CN108191746B - 一种羟基吡啶酮类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，公开了一种羟基吡啶酮类化合物及其制备方法和用途。该化合物具有如式(Ⅰ)、(II)或(III)所示的化学结构，其中R1为丙基、丁基、戊基、己基、庚基、十一烷酮基、环丙基、换丁基、环戊基、环已基、呋喃基、苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、萘基、甲苯基、对氯甲苯基、对氟甲苯基或甲基环已基；R2为已基；R3为苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基、联苯基或1,2,3,4‑四氢喹啉基。上述的羟基吡啶酮类化合物具有细菌生物膜形成抑制活性和铁螯合活性，可应用于制备具有细菌生物膜形成抑制作用的抗耐药菌药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种羟基吡啶酮类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的全身性感染，临床上以寒颤、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为特征，部分可有感染性休克和迁徙性病灶。临床上细菌感染有急性和慢性两种，急性细菌感染可引起急性全身性感染，慢性细菌感染则常转化为难治愈症状。尿路感染、伤口感染是临床常见的慢性细菌感染，约占医院感染病的10％-16％(Wiley,2008,pp.pp.73-105)。临床慢性细菌感染的特点是：治愈时间长、治疗成本高、易复发、引发并发症等。因此，慢性细菌感染给人类的经济和社会带来了巨大负担。葡萄球菌和假单胞菌是引起慢性细菌感染的两类主要菌株。目前临床上用于抗细菌感染药物主要有抗生素，主要包括：β-内酰胺类、头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类等。但是，抗生素滥用导致临床上出现了两大问题：一是细菌耐药性逐年增加，致使一些抗生素对某些细菌疗效降低，甚至无效(当代医药论丛,2014,12:295-296)，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和多耐性结核杆菌等；二是一些非致病菌逐渐转变为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。
目前，细菌耐药性已成为抗菌药物面临的最严重的问题。细菌耐药主要有三种机制：酶降解，药物外排泵及细菌生物膜(BBF)形成。研究表明，很多久治不愈的慢性细菌感染与细菌生物膜的形成密切相关(N.Engl.J.Med.,347:1110-1111)，如肺囊性纤维化、弥漫性广泛性细支气管炎、牙周炎、慢性前列腺炎、胆道感染、心辨膜性心内膜炎等疾病都与BBF有关(Ann Rev Micro.biol,2003,57:677-701)。鉴于细菌生物膜在慢性及顽固性细菌感染和细菌耐药性中的重要影响，开发具有细菌生物膜形成抑制作用的抗菌药物具有很好的研究前景，可能为克服细菌耐药提供一种新策略。
铁离子在细菌的生长和细菌生物膜的形成中都起到了重要作用。铁离子在细菌内需要维持在一个平衡水平才有利于细菌的生长和生物膜形成。微生物学研究显示，适量铁离子的存在有利于大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿杆菌等细菌生物膜的形成及其胞外聚合物(EPS)的产生。缺铁环境会使细菌的生长受到抑制(Science,1984,225:401-402)，同时，低铁环境下细菌生物膜的形成也会受到抑制(Int.J Lab.Med.,2013,34:1351-1356)。因此，抑制细菌内铁的浓度，可以起到抑制细菌生物膜形成的作用。已有研究显示，临床上应用去铁敏、去铁酮等铁螯合剂有助于慢性细菌感染伤口的愈合(Mol.Cell.Bio.chem.,2002,241:1–2；Lower Extremity Wounds,2013,10:260–264)。因此，铁螯合剂是潜在的抗细菌生物膜药物，有望用于治疗细菌生物膜耐药导致的慢性难愈合性细菌感染。
为满足临床需求，开发新型细菌生物膜抑制剂是当务之急。细菌生物膜抑制剂有望应用于临床克服部分细菌耐药问题，开发成新型的抗耐药菌药物。本研究设计的羟基吡啶酮类化合物，具有铁螯合能力并显示出优良的细菌生物膜抑制活性。有望作为抗耐药菌药物在临床上用于慢性细菌感染，即可以通过抑制细菌生物膜形成，促进细菌生物膜耐药导致的慢性细菌感染伤口的愈合。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种羟基吡啶酮类化合物。该类化合物含有羟基吡啶酮结构单元，可以螯合细菌生存环境中的铁离子，抑制细菌生物膜的形成，促进慢性细菌感染伤口的愈合。
本发明的另一目的在于提供上述羟基吡啶酮类化合物的制备方法。该方法通过引入具有铁螯合能力的羟基吡啶酮结构单元，同时，结合抗菌药物的特点，引入通过酰胺键或磺胺键相连的侧链，合成制备得到具有细菌生物膜形成抑制活性和铁螯合活性的化合物，可应用于抗耐药菌药物的制备中。
本发明的再一目的在于提供上述羟基吡啶酮类化合物在制备具有抑制细菌生物膜形成作用的抗耐药菌药物中的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种羟基吡啶酮类化合物，具有如式(I)、(II)或(III)所示的化学结构：
其中，R1为丙基、丁基、戊基、己基、庚基、十一烷酮基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、呋喃基、苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、萘基、甲苯基、对氯甲苯基、对氟甲苯基或甲基环已基；R2为已基；R3为苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基、联苯基或1,2,3,4-四氢喹啉基。
上述的羟基吡啶酮类化合物的合成路线如图1所示，其制备方法具体包括以下步骤：
(1)将曲酸(1eq)加入到反应容器中，加入SOCl2(5-6eq)室温下搅拌反应1-2h，反应结束后，反应液有大量固体析出，加入石油醚搅拌10-30分钟，将反应液过滤收集滤饼，所得固体用石油醚洗涤，得黄色固体；将所得黄色固体(1eq)用水溶解，加热到50-55℃后加入锌粉(2eq)，滴加36wt％的浓盐酸(3eq)，滴加浓盐酸时控制温度在70-80℃，滴加完毕后70-80℃反应3-5小时，反应完毕后，热过滤，收集滤液，滤液用二氯甲烷萃取，将得到的有机层减压浓缩得粗产物，粗产物用异丙醇/石油醚重结晶，得化合物2；
步骤(1)中，所用的曲酸和SOCl2的摩尔比为1:5-6；所述的黄色固体、锌粉和浓盐酸的用量满足黄色固体、锌粉、浓盐酸的溶质HCl的摩尔比为1:2:3；所述的滴加浓盐酸是指滴加速度为0.5-5mL/min；
(2)将化合物2(1eq)溶于水中，加入NaOH(1.1eq)和甲醛水溶液(1.1-1.5eq)，室温搅拌反应过夜；反应结束后用酸调pH＝1，冷却到5-0℃，待固体不再析出时，过滤得滤饼，滤饼烘干得化合物3；
步骤(2)中所述的甲醛水溶液的浓度为35wt％-38wt％；
步骤(2)中所述的化合物2、NaOH和甲醛水溶液的用量满足化合物2、NaOH和甲醛水溶液中的甲醛的摩尔比为1:1.1:1.1-1.5；
(3)将化合物3(1eq)溶于甲醇中，加入NaOH(1.1eq)，加热到75-80℃回流，回流状态下滴加苄溴(1eq)，滴加完毕后75-80℃回流反应过夜，反应结束后将所得反应液减压旋干得残渣，残渣用水溶解后再用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，再次减压浓缩得粗产物，粗产物用二氯甲烷/石油醚重结晶，即得化合物4；
步骤(3)中所述的化合物3、NaOH和苄溴的摩尔比为1:1.1:1；步骤(3)中所述的滴加苄溴是指滴加速度为0.5-2mL/min；
(4)将化合物4(1eq)溶于无水二氯甲烷中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(2-2.5eq)和催化量的对甲苯磺酸，室温反应1-3小时，反应结束后将所得反应液用5％NaCO3和水洗涤，收集二氯甲烷层，然后减压浓缩除去二氯甲烷得粘稠液体；将粘稠液体溶于乙醇中，加入甲胺水溶液，70-75℃封管反应过夜，反应结束后将所得反应液减压旋干得棕色液体，棕色液体用适量的乙醇溶解，加入2mol/L的盐酸在75-80℃回流反应3-5小时；反应结束后将所得反应液减压旋干，旋干后的残余物溶于水中，用10mol/L氢氧化钠调水相的pH＝9，水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产物，粗产物用甲醇/乙醚重结晶，得化合物5；
步骤(4)中所述的化合物4和3,4-二氢-2H-吡喃的摩尔比为1:2-2.5，优选为1:2；步骤(4)中所述的粘稠液体和甲胺水溶液中甲胺的用量满足每1g粘稠液体对应加入5mL33wt％-35wt％的甲胺水溶液；步骤(4)中所述的“将粘稠液体溶于乙醇”中乙醇的用量满足每1g粘稠液体加入5mL乙醇；步骤(4)中所述的棕色液体与盐酸的用量满足每1g棕色液体加入1mL2mol/L的盐酸；
(5)将化合物5(1eq)溶于无水THF溶液中，加入Ph3P(1.2eq)和邻苯二甲酰亚胺(1.2eq)，冰浴10～30min后，0.5-2mL/min滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.2eq)(DEAD)，滴加完毕后缓慢升至室温，室温搅拌过夜；反应完后有大量固体析出，过滤，滤饼用10-0℃的THF洗涤2-3次，收集滤饼得化合物6；
步骤(5)中所述的化合物5、Ph3P、邻苯二甲酰亚胺和偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1.2:1.2:1.2；步骤(5)中所述的滴加是指滴加速度为0.5-2mL/min；
(6)将化合物6(1eq)溶于乙醇中，加入5.5wt％的水合肼(0.1eq)，75-80℃加热回流3-5小时，反应结束后将所得反应液用酸调pH＝1,过滤收集滤液，滤液减压浓缩得残余物，残余物溶于水，用碱调pH＝12,再用DCM萃取，收集DCM层，减压浓缩，柱层析，得化合物7；
步骤(6)中，所述的化合物6和水合肼的摩尔比为1:0.1；
(7)氮气保护下，将化合物7(1eq)溶于无水DMF中，在0℃滴加无水吡啶(5eq)，搅拌5min后，滴加酰氯试剂(1.2eq)或者磺酰氯(1eq)，滴加完毕后，室温反应2～4h，然后加水淬灭停止反应，用DCM萃取，将有机相旋干，再硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(V:V)＝20:1)，得化合物8或化合物9；
步骤(7)中所述的酰氯试剂为丁酰氯、戊酰氯、已酰氯、庚酰氯、辛酰氯、环丙基甲酰氯、环丁甲基酰氯、环戊基甲酰氯、环已基甲酰氯、2-呋喃甲酰氯、苯甲酰氯、对氟苯甲酰氯、对三氟甲基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、萘甲酰氯、苯乙酰氯、对氟苯乙酰氯或对氯苯乙酰氯；上述的酰氯试剂对应得到的化合物8依次命名为8a、8b、8c、8d、8e、8g、8h、8i、8j、8k、8l、8m、8n、8o、8p、8q、8r、8s；
步骤(7)中所述的磺酰氯试剂为对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对叔丁基苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、联苯磺酰氯或喹啉磺酰氯；上述的磺酰氯试剂对应得到的化合物9依次命名为9a、9b、9c、9d、9e、9f、9g。
步骤(7)中所述的吡啶的滴加速度为0.5-1mL/min；所述的酰氯或磺酰氯的滴加速度为0.2-0.5mL/min；
步骤(7)中所述的化合物7、吡啶和酰氯试剂的摩尔比为1:5:1.2；步骤(7)中所述的化合物7、吡啶和磺酰氯试剂的摩尔比为1:5:1；
(8)将化合物7(1eq)、环已基乙酸(1eq)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(1eq)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)(1eq)置于反应器中，然后加入溶剂无水二氯甲烷，室温反应4-6小时，反应结束后，加入二氯甲烷，然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析，得化合物8t；
步骤(8)所述的化合物7、环已基乙酸、EDCI和DMAP的摩尔比为1:1:1:1；
(9)将步骤(7)得到的化合物8或9、以及步骤(8)得到的化合物8t分别用甲醇溶解，再分别加入10wt％Pd/C(钯碳催化剂)，抽真空，反应体系在氢气保护下室温反应过夜，反应完毕后，反应液用硅藻土助滤，收集滤液减压旋蒸得粗产物，粗产物用甲醇/乙醚重结晶，分别得目标化合物HOPO1、HOPO2、HOPO3、HOPO4、HOPO5、HOPO7、HOPO8、HOPO9、HOPO10、HOPO11、HOPO12、HOPO13、HOPO14、HOPO15、HOPO16、HOPO17、HOPO18、HOPO19、HOPO20、HOPO21、HOPO22、HOPO23、HOPO24、HOPO25、HOPO26、HOPO27；
(10)将化合物7(1eq)、2-(2-壬基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(1eq)、EDCI(1eq)、DMAP(1eq)置于反应器中，然后加入溶剂无水二氯甲烷，室温反应4-6小时，反应结束后，加入二氯甲烷，然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析，得化合物8f；
步骤(10)中所述的化合物7、2-(2-壬基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸、EDCI和DMAP的摩尔比为1:1:1:1；
(11)用三氟乙酸/H2O(v:v＝1:1)溶解化合物8f(1eq)，室温搅拌4-6小时后，反应完毕后，用饱和的碳酸氢钠中和过量的三氟乙酸，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗产物，粗产物直接投下一步反应，粗产物在甲醇中溶解，加入10wt％Pd/C(钯碳催化剂)，抽真空，反应体系在氢气保护下室温反应过夜，反应完毕后，反应液用硅藻土助滤，收集滤液减压旋蒸得粗产物，粗产物用甲醇/乙醚重结晶，分别得目标化合物HOPO6；
步骤(11)中所用的三氟乙酸的用量满足每1克的化合物8f对应加入10ml三氟乙酸；
(12)将化合物1(1eq)溶于甲醇中，加入NaOH(1eq)，加热到75-80℃滴加苄溴(1eq)，75-80℃回流反应过夜，反应结束后将所得反应液减压旋干得残渣，将所得残渣用水洗涤过滤，烘干得粗产物，粗产物用甲醇/乙醚重结晶的化合物10；
步骤(12)中所述的滴加苄溴是指滴加速度为0.5-2mL/min；步骤(12)中所述的化合物1、NaOH和苄溴的摩尔比为1:1:1；
(13)将化合物10溶于甲醇和甲胺水溶液的混合溶液中，室温搅拌4-6小时；反应完后有固体析出，过滤收集滤饼，滤饼用石油醚洗涤，粗产物用甲醇/乙醚重结晶，过滤得滤饼，滤饼烘干得化合物11；
步骤(13)中所述的甲醇和甲胺水溶液的混合溶液是指体积比为1:2.5的甲醇和33-35wt％的甲胺水溶液的混合溶液；实施例(13)中所述的化合物10和甲胺水溶液的用量满足化合物10和甲胺的摩尔比为1:20；
(14)将化合物11(1eq)溶于SOCl2(5eq)，室温搅拌反应1-2小时，反应结束后有大量固体析出，加入石油醚搅拌10-30min，反应液过滤收集滤饼，滤饼用石油醚洗涤，烘干得固体，固体(1eq)溶于水中，加入29-32wt％的氨水(5-10eq)，搅拌过夜；反应完后，减压浓缩得残余物，柱层析，得化合物12；
步骤(14)中所述的化合物11和SOCl2的摩尔比为1:5；步骤(14)中所述的固体与氨水的用量满足固体与氨水中的氨的摩尔比为1:5-10；
(15)化合物12溶于无水DMF中，在0℃滴加无水吡啶(5eq)，搅拌5min后，滴加庚酰氯(1.2eq)，滴加完毕后，室温反应2-4小时；反应完后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，收集二氯甲烷减压浓缩，柱层析，得化合物13；
步骤(15)中所述的滴加无水吡啶是指滴加速度为0.5-1mL/min；所述的滴加庚酰氯是指滴加速度为0.2-0.5mL/min；步骤(15)中所述的化合物12、无水吡啶和庚酰氯的摩尔比为1:5:1.2；
(16)将化合物13在甲醇中溶解，加入10wt％Pd/C，抽真空，反应体系在氢气保护下反应过夜，完毕后于室温下搅拌反应；反应完毕后，硅藻土助滤，收集滤液减压旋干得粗产物，粗产物用甲醇/乙醚重结晶，得目标化合物HOPO28。
上述的目标化合物的结构式如下所示：
上述的羟基吡啶酮类化合物在制备具有抑制细菌生物膜形成的抗耐药细菌药物中的应用。
本发明的机理为：
本发明通过引入具有铁螯合能力的羟基吡啶酮结构单元，以QS系统中的信号分子PQS结构作为新药设计模板化合物，结合抗菌药物的特点侧链通过酰胺键和磺胺键相连，设计了两个系列的化合物。通过逆合成分析，采用实际可行的合成方法与适当的试剂设计了目标化合物的合成路线。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明所采用的合成路线应用了绿色化学反应，更环保，更具有原子经济性。使用的原料曲酸廉价易得。本发明的化合物将具有细菌生物膜形成抑制活性和铁螯合活性，可应用于制备具有细菌生物膜形成抑制作用的抗耐药菌药物。应用于临床慢性细菌感染性疾病，可有效解决目前临床慢性细菌感染难愈合疾病无药可用的窘境。
附图说明
图1为本发明的合成路线图，其中反应条件：(a)i:SOCl2(5eq)，rt.,1-2h；ii:Zn(1eq),质量分数36％HCl(3eq),H2O,70-80℃,3-5h；(b)Formaldehyde(1.1-1.5eq),NaOH(1.1eq),H2O,r.t.,overnight；(c)NaOH(1.1eq),BnCl(1eq),MeOH,75-80℃,overnight；(d)i:THP(2-2.5eq),PTS,dry DCM,rt.,1-3h；ii:质量分数33％-35％CH3NH2,EtOH,70-75℃封管,overnight；iii:2mol/L HCl,EtOH,75-80℃,3-5h；(e)Phthalimide(1.2eq),Ph3P(1.2eq),DEAD(1.2eq),dry THF,0℃-rt.,overnight；(f)质量分数5.5％NH2NH2,EtOH,75-80℃,3-5h；(g)R-CO2Cl(1.2eq)or R-SO2Cl(1.2eq),dry DMF,Pyridine(5eq),0℃-rt,2-4h；or RCOOH(1eq),EDCI(1eq)，DMAP(1eq),rt.,4-6h；(h)H2,10％Pd/C,MeOH,overnight；or i:ATF:H2O(1:1),rt.,4-6h；ii：H2,10％Pd/C,MeOH,overnight；(i)CH3NH2-MeOH(1:2.5),rt,4-6h；(j)i:SOCl2(5eq),rt,1-2h；ii:质量分数33％-35％NH3H2O,H2O,rt,overnight。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
实施例1：5-羟基-2-甲基-4-吡喃酮(2)的制备
往500mL的双口瓶加入曲酸(50g，0.35mol)，加入127mL的SOCl2(5eq)，室温条件下搅拌1-2小时，反应完后得到黄色固体，加入石油醚搅拌10-30分钟后，过滤得滤饼56g；滤饼(56g，0.35mol)溶于200mL水中，加热到50-55℃后加入锌粉(45.5g，0.70mol)，以0.5-5mL/min滴加浓盐水105mL，温度控制在70℃～80℃，滴加完毕后70-80℃反应3-5小时。停止反应，热过滤除去不溶物，滤液用二氯甲烷萃取3次，收集的二氯甲烷用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产物，粗产物用异丙醇/石油醚重结晶，得白色固体化合物2(37g，84.1％)，熔点：165.8-166.9℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.26(s,3H,CH3),6.22(s,1H,C＝CH),7.63(s,1H),8.87(s,1H,C＝C-OH)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ174.37,165.09,149.87,141.72,111.61,19.76.
实施例2：3-羟基-2-(羟甲基)-6-甲基-4-吡喃酮(3)的制备
将化合物2(37g，0.29mol)，置于反应瓶中，加入NaOH(13g，0.32mol)，并加入200mL的水，加入35％-38％的甲醛水溶液27mL，室温下搅拌过夜。反应完毕后，用质量分数36％浓盐酸调pH＝1，然后冷却到5-0℃有大量固体析出，待固体不再析出时，过滤得滤饼，滤饼烘干,得白色固体化合物3(42.7g，93.2％)，熔点：158.3-159.2℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.26(s,3H,CH3),4.39(s,2H,CH2OH),5.36(brs,1H,CH2OH),6.22(s,1H,C＝CH),8.87(s,1H,C＝C-OH)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ174.36,165.08,149.88,141.73,111.60,55.45,19.75
实施例3：3-(苄氧基)-2-(羟甲基)-6-甲基-4-吡喃酮(4)的制备
将化合物3(42.7g，0.27mol)溶于150mL甲醇中，加入NaOH(12g，0.30mol)，加热到75-80℃回流后，以0.5-2mL/min滴加苄溴(46.2g，0.27mol)，75-80℃回流反应过夜；反应完毕后，加压浓缩得残渣，残渣溶于200mL水中，用二氯甲烷萃取三次，收集的二氯甲烷用5％的氢氧化钠水溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的粗产物，粗产物用二氯甲烷/石油醚重结晶，得白色固体化合物4(56.6g,85.2％)，熔点：113.2-114.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.26(s,3H,CH3),4.28(d,2H,J＝6.0Hz,CH2OH),5.02(s,2H,OCH2Ph),5.36(t,1H,J＝6.0Hz,CH2OH),6.27(s,1H,C＝CH),7.3-7.45(m,5H,Ph-H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ175.41,165.42,159.68,142.14,137.31,128.98,128.79,128.61,114.63,73.76,55.73,19.52.
实施例4：3-(苄氧基)-2-(羟甲基)-1，6-二甲基-4-吡啶酮(5)的制备
将化合物4(50g，0.20mol)溶于无水二氯甲烷200mL中，加入3,4-二氢吡喃(33.3g，0.40mol)和催化量的对甲苯磺酸，室温反应1-3小时后，反应液用5％的Na2CO3的水溶液洗涤2次，水洗涤2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得黄色液体；黄色液体溶于50mL乙醇和50mL甲胺水溶液(33wt％-35wt％)中，70-75℃封管反应过夜，把反应液旋干得棕色液体；棕色液体溶于100mL乙醇中，加入25mL 2mol/L盐酸75-80℃回流反应3-5小时，停止反应把反应液旋干后加入100mL水，用10mol/L的氢氧化钠调pH＝9，用二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产物，用MeOH/Et2O重结晶得白色固体化合物5(39.6g，76.5％)，熔点：145.2-146.4℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(s,3H,CH3),3.60(s,3H,NCH3),4.56(d,2H,J＝6.0Hz,CH2OH),5.03(s,2H,OCH2Ph),5.50(t,1H,J＝6.0Hz,CH2OH),6.17(s,1H,C＝CH),7.20-7.45(m,5H,Ph-H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.78,148.34,145.10,143.30,138.23,128.67,128.24,117.75,73.11,54.30,35.92,20.41.
实施例5：1,6-二甲基-2-邻苯二甲酰亚胺基-3-苄氧基-4-吡啶酮(6)的制备
将化合物5(39g，0.15mol)，邻苯二甲酰亚胺(26.5g，0.18mol)，三苯基膦(47.2g，0.18mol)置于干燥的500mL双口瓶中，氮气保护下，加入200mL无水THF溶，冰浴10-30分钟后，以0.5-2mL/min滴加偶氮二甲酸二乙酯(31.3g，0.18mol)，滴加完后慢慢升至室温，室温搅拌过夜，反应液产生大量沉淀，过滤，滤饼用10-0℃左右的THF洗涤2-3次，得白色的固体产物化合物6(49.4g，84.5％)直接投下一步。
实施例6：2-氨甲基-3-苄氧基-6-甲基-4-吡啶酮(7)的制备
将化合物6(48g，0.12mol)溶于200mL乙醇中，加入10.9mL 5.5％的水合肼，加热75-80℃回流3-5小时,反应完后反应液用酸调pH＝1,过滤收集滤液，滤液减压浓缩得残余物，残余物溶于200mL水，然后用10mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝12，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥二氯甲烷，过滤，滤液减压浓缩，柱层析，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10：1，白色固体化合物7(25g，78.1％)，熔点：147.2-148.6℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,3H,CH3),3.59(s,3H,NCH3),3.73(s,2H,CH2NH2),5.08(s,2H,OCH2Ph),6.14(s,1H,C＝CH),7.20-7.45(m,5H,Ph-H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.64,147.90,145.31,144.50,138.32,128.99,128.71,128.29,117.60,72.58,36.92,35.59,20.56.
实施例7：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)丁酰胺(8a)的制备
将化合物7(500mg，2.0mmol)置于25mL干燥的双口瓶，氮气保护下，加入10mL无水DMF，在0℃下0.5-1mL/min滴加0.8mL无水吡啶，然后以0.2-0.5mL/min滴加丁酰氯(256mg，2.4mmol)，室温反应2-4小时，加20mL水淬灭反应，用二氯甲烷(20×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液减压浓缩，柱层析，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(V:V)＝20：1，得无色粘稠状液体化合物8a(541mg,82.5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH3),1.19-1.30(m,2H,(CH2)3CH3),1.44-1.60(m,2H,COCH2CH2),2.08(t,J＝7.3Hz,2H,COCH2CH2),2.29(s,3H,CH3),3.44(s,3H,N-CH3),4.38(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),5.09(s,2H,OCH2Ph),6.21(s,1H,C＝CH),7.29-7.45(s,5H,Ph-H),8.05(t,J＝4.5Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.55,172.45,148.36,146.12,140.90,138.83,128.83,128.68,128.30,117.89,114.99,72.76,37.44,36.1,34.81,20.57,19.08,14.09.
实施例8：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)戊酰胺(8b)的制备
以中间体化合物7和戊酰氯原料，制备方法同实施例7，得无色粘稠状液体化合物8b(583mg,84.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J＝6.9Hz,3H,CH2CH3),1.12-1.30(m,2H,(CH2)3CH3),1.41-1.53(m,2H,COCH2CH2),2.11(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2CH2),2.29(s,3H,CH3),3.43(s,3H,N-CH3),4.37(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),5.09(s,2H,OCH2Ph),6.19(s,1H,C＝CH),7.33-7.49(s,5H,Ph-H),8.07(t,J＝4.8Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.65,172.50,148.28,146.16,140.79,138.18,128.80,128.67,128.28,117.92,72.71,36.09,35.23,34.81,27.81,22.29,20.7,14.16.
实施例9：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)已酰胺(8c)的制备
以中间体化合物7和已酰氯原料，制备方法同实施例7，得无色粘稠状液体化合物8c(605mg,84.9％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝6.9Hz,3H,CH2CH3),1.12-1.30(m,4H,(CH2)3CH3),1.41-1.53(m,2H,COCH2CH2),2.10(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2CH2),2.29(s,3H,CH3),3.43(s,3H,N-CH3),4.37(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),5.09(s,2H,OCH2Ph),6.20(s,1H,C＝CH),7.33-7.49(s,5H,Ph-H),8.06(t,J＝4.8Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.66,172.50,148.27,146.16,140.81,138.18,128.80,128.67,128.28,117.92,72.72,36.10,35.48,34.82,31.36,25.34,22.30,20.57,14.30.
实施例10：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)庚酰胺(8d)的制备
以中间体化合物7和庚酰氯原料，制备方法同实施例7，得无色粘稠状液体化合物8d(663mg,89.6％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝6.6Hz,3H,CH2CH3),1.18-1.29(m,6H,(CH2)3CH3),1.44-1.55(m,2H,COCH2CH2),2.10(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2CH2),2.29(s,3H,CH3),3.43(s,3H,N-CH3),4.38(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),5.09(s,2H,OCH2Ph),6.19(s,1H,C＝CH),7.30-7.50(s,5H,Ph-H),8.04(t,J＝4.8Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.65,172.49,148.25,146.16,140.80,138.19,128.78,128.65,128.26,117.92,72.72,36.10,35.53,34.82,31.43,28.80,25.62,22.43,20.57,14.55.
实施例11：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)辛酰胺(8e)的制备
以中间体化合物7和辛酰氯原料，制备方法同实施例7，得无色粘稠状液体化合物8e(619mg,80.5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J＝6.7Hz,3H,CH2CH3),1.15-1.30(m,8H,(CH2)3CH3),1.44-1.55(m,2H,COCH2CH2),2.10(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2CH2),2.28(s,3H,CH3),3.43(s,3H,N-CH3),4.38(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),5.09(s,2H,OCH2Ph),6.19(s,1H,C＝CH),7.29-7.51(s,5H,Ph-H),8.07(t,J＝4.8Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.66,172.51,148.25,146.16,140.82,138.18,128.78,128.65,128.65,128.26,117.92,72.72,36.09,35.52,34.81,31.63,29.10,28.88,25.67,22.51,20.56,14.38.
实施例12：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-2-(2-壬基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酰胺(8f)的制备
将化合物7(500mg，2.0mmol)和2-(2-壬基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(参照文献Eur.JMed.Chem.，93(2015)：321-329合成)(516mg，2.0mmol)置于25mL干燥的双口瓶，加入EDCI(500mg，2.0mmol),DMAP(500mg，2.0mmol)，并加入无水二氯甲烷20mL，室温搅拌4-6小时，反应结束后加入30mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析，得白色固体化合物8f(582mg,58.4％)，熔点：110.6-111.7℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(t,J＝5.7Hz,3H,CH2CH3),1.15-1.30(m,14H,(CH2)3CH3),1.49(t,J＝7.4Hz,1H,CH),1.70(s,1H,CH),2.07(t,J＝7.4Hz,1H,COCH2CH2),2.12(s,3H,CH3),2.41(s,1H,CH),3.33-3.40(m,2H,OCH2),3.45(s,3H,N-CH3),3.79-3.85(m,2H,OCH2),4.37(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),5.09(s,2H,OCH2Ph),6.20(s,1H,C＝CH),7.30-7.40(s,5H,Ph-H),8.00(t,J＝4.8Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.65,172.48,168.63,148.21,146.23,140.83,140.70,138.19,128.80,128.65,128.26,117.95,109.62,72.76,64.72,43.49,37.50,36.06,31.77,29.70,29.50,29.51,29.43,29.36,29.17,25.67,23.46,22.57,20.59,14.40.
实施例13：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)环丙烷甲酰胺(8g)的制备。
以中间体化合物7和环丙甲酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8g(496mg,76.0％)，熔点：198.1-199.7℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.62-0.72(m,4H,环丙基-H),1.53-1.65(m,1H,环丙基-H),2.29(s,3H,CH3),3.44(s,3H,N-CH3),4.39(d,J＝5.0Hz,2H,CONHCH2),5.09(s,2H,OCH2Ph),6.18(s,1H,C＝CH),7.32-7.51(m,5H,Bn-H),8.35(t,J＝5.0Hz,1H,CONHCH2)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.08,172.51,148.31,146.10,140.80,138.13,128.87,128.69,128.32,117.95,72.71,36.14,35.02,20.58,13.83,6.94.
实施例14：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)环丁烷甲酰胺(8h)的制备
以中间体化合物7和环丁甲酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8h(508mg,74.7％)，熔点：183.6-184.7℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.71-1.22(m,6H,环丁基-H),2.28(s,3H,CH3),2.97-3.08(m,1H,环丁基-H),3.41(s,3H,N-CH3),4.27(d,J＝5.0Hz,2H,CONHCH2),5.08(s,2H,OCH2Ph),6.19(s,1H,C＝CH),7.30-7.46(m,5H,Bn-H),7.92(t,J＝5.0Hz,1H,CONHCH2)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ174.34,172.48,148.28,146.12,140.80,138.15,128.85,128.68,128.30,117.90,72.71,40.24,36.10,34.83,25.07,20.57,18.27.
实施例15：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)环戊烷甲酰胺(8i)的制备
以中间体化合物7和环戊甲酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8i(578mg,81.6％)，熔点：180.1-180.7℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42-1.79(m,8H,环戊基-H),2.29(s,3H,CH3),2.55-2.63(m,1H,环戊基-H),3.42(s,3H,N-CH3),4.37(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),5.08(s,2H,OCH2Ph),6.19(s,1H,C＝CH),7.32-7.51(m,5H,Bn-H),8.05(t,J＝4.9Hz,1H,CONHCH2)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ175.80,172.50,148.31,145.14,140.87,138.15,128.15,128.69,128.30,117.91,72.76,44.41,36.08,34.87,30.46,26.12,20.57
实施例16：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)环已烷甲酰胺(8j)的制备
以中间体化合物7和环已甲酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8j(617mg,83.8％)，熔点：197.3-198.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.39(m,6H,环己基-H),1.61-1.80(m,4H,环己基-H),2.21-2.30(m,H,环己基-H),2.29(s,3H,CH3),3.41(s,3H,N-CH3),4.36(d,J＝5.0Hz,2H,CONHCH2),5.08(s,2H,OCH2Ph),6.19(s,1H,C＝CH),7.30-7.46(m,5H,Bn-H),7.95(t,J＝5.0Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ175.63,172.50,148.29,146.17,140.87,138.20,128.81,128.67,128.27,117.89,72.77,44.24,36.08,29.60,25.87,25.68,20.55.
实施例17：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(8k)的制备
以中间体化合物7和2-呋喃甲酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8k(526mg,74.7％)，熔点：178.7-179.6℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H,CH3),3.47(s,3H,N-CH3),4.56(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),5.14(s,2H,OCH2Ph),6.21(s,1H,C＝CH),6.62(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H,呋喃-H),7.19(dd,J＝3.5,0.8Hz,1H,呋喃-H),7.30-7.50(m,5H,Bn-H),7.85(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H,呋喃-H),8.58(t,J＝4.9Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.52,158.20,148.30,147.66,146.31,145.75,140.29,138.25,128.84,128.67,128.25,117.92,114.39,112.29,72.50,36.31,35.04,20.58.
实施例18：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺(8l)的制备
以中间体化合物7和苯甲酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8l(647mg,89.3％)，熔点：172,1-172.8℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(s,3H,CH3),3.50(s,3H,N-CH3),4.62(d,J＝4.6Hz,2H,CONHCH2),5.14(s,2H,OCH2Ph),6.23(s,1H,C＝CH),7.26-7.35(m,3H,Bn-H),7.42-7.55(m,5H,Ph-H),7.85-7.93(m,2H,Ph-H),8.72(t,J＝4.7Hz,1H,CONHCH2)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.50,166.92,148.32,146.37,140.52,138.27,134.30,131.85,128.80,128.67,128.24,127.94,117.91,72.67,36.30,35.86,20.59.
实施例19：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-氟苯甲酰胺(8m)的制备
以中间体化合物7和对氟苯甲酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8m(653mg,85.9％)，熔点：204.9-205.6℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(s,3H,CH3),3.49(s,3H,N-CH3),4.61(d,J＝4.6Hz,2H,CONHCH2),5.13(s,2H,OCH2Ph),6.22(s,1H,C＝CH),7.26-7.50(m,7H,Ph-H),7.90-8.01(m,2H,Ph-H),8.78(t,J＝4.7Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.56,166.09,165.85,162.79,148.34,146.39,140.40,138.23,130.76,130.59,128.78,128.65,128.23,117.93,115.73,115.45,72.68,49.06,36.27,25.91,20.57.
实施例20：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(8n)的制备
以中间体化合物7和对三氟甲基苯甲酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8n(672mg,78.1％)，熔点：236.2-236.9℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.64(s,3H,CH3),3.92(s,3H,N-CH3),4.85(d,J＝4.6Hz,2H,CONHCH2),5.22(s,2H,OCH2Ph),7.36-7.55(m,6H,Ph-H,C＝CH),7.85(d,J＝8.3Hz,Ph-H),8.13(d,J＝8.1Hz,Ph-H),9.15(t,J＝4.7Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ165.82,164.19,153.10,147.92,143.46,136.76,129.08,128.99,128.92,125.80,114.74,75.03,36.28,21.36.
实施例21：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺(8o)的制备
以中间体化合物7和对甲氧基苯甲酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8o(639mg,81.5％)，熔点：205.4-206.9℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(s,3H,CH3),3.48(s,3H,N-CH3),3.80(s,3H,OCH3),4.59(d,J＝4.6Hz,2H,CONHCH2),5.13(s,2H,OCH2Ph),6.22(s,1H,C＝CH),6.98(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.19(dd,J＝3.5Hz),7.25-7.49(m,5H,Bn-H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H,Ph-H),8.55(t,J＝4.7Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.51,166.33,162.17,148.30,146.33,140.68,138.26,129.81,128.83,128.67,128.25,126.43,117.88,113.87,72.66,55.82,36.26,35.74,20.59.
实施例22：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-1-奈甲酰胺(8p)的制备
以中间体化合物7和1-萘甲酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8p(658mg,79.8％)，熔点：206.9-208.1℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.31(s,3H,CH3),3.60(s,3H,N-CH3),4.72(d,J＝4.7Hz,2H,CONHCH2),5.15(s,2H,OCH2Ph),6.22(s,1H,C＝CH),7.26-7.40(m,3H,PH-H),7.46-7.62(m,6H,Ph-H),7.92-8.06(m,2H,Ph-H),8.15-8.22(m,1H,Ph-H),8.88(t,J＝4.6Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.52,169.03,148.35,146.40,140.44,138.33,134.30,133.55,130.51,130.20,128.74,128.70,128.26,127.25,126.69,126.09,125.71,125.33,117.97,72.72,36.38,35.67,20.61.
实施例23：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-2-苯乙酰胺(8q)的制备
以中间体化合物7和苯乙酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8q(607mg,80.7％)，熔点：189.6-190.9℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H,CH3),3.38(s,3H,N-CH3),3.45(s,2H,COCH2),4.38(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),5.08(s,2H,OCH2Ph),6.21(s,1H,C＝CH),7.15-7.45(m,10H,Ph-H),8.40(t,J＝4.9Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.48,170.61,148.31,146.19,140.63,138.11,136.60,129.43,128.83,128.68,128.31,126.87,117.97,72.76,42.47,36.08,35.10,20.58.
实施例24：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺(8r)的制备
以中间体化合物7和2-(4-氯苯基)乙酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8r(669mg,81.6％)，熔点：209.5-210.8℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H,CH3),3.39(s,3H,N-CH3),3.46(s,2H,COCH2),4.37(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),5.08(s,2H,OCH2Ph),6.21(s,1H,C＝CH),7.26-7.44(m,9H,Ph-H),8.41(t,J＝4.9Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.47,170.24,148.31,146.20,140.53,138.09,135.57,131.61,131.31,128.82,128.68,128.60,128.30,117.99,72.75,41.61,40.81,36.09,35.13,20.59.
实施例25：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(8s)的制备
以中间体化合物7和2-(4-氟苯基)乙酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物8s(614mg,77.9％)，熔点：199.6-200.8℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H,CH3),3.39(s,3H,N-CH3),3.44(s,2H,COCH2),4.37(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),5.08(s,2H,OCH2Ph),6.21(s,1H,C＝CH),7.06-7.12(m,2H,Ph-H),7.25-7.45(m,7H,Ph-H),8.39(t,J＝4.9Hz,1H,CONHCH2)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.45,170.50,148.32,146.19,140.59,138.10,132.75,131.31,131.21,128.82,128.68,128.31,117.98,115.51,115.23,109.98,72.75,41.46,36.09,35.10,20.59.
实施例26：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-2-环已基乙酰胺(8t)的制备
以中间体化合物7和环已基乙酸原料，制备方法同实施例12，得白色固体化合物8t(588mg,76.9％)，熔点：190.3-191.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82-0.95(m,2H,环己基-H),1.16-1.27(m,3H,环己基-H),1.53-1.72(m,6H,环己基-H),1.99(d,J＝6.9Hz,2H,COCH2),2.29(s,3H,CH3),3.43(s,3H,N-CH3),4.37(d,J＝4.8Hz,2H,CONHCH2),5.08(s,2H,OCH2Ph),6.2(s,1H,C＝CH),7.30-7.49(m,5H,Ph-H),8.07(t,J＝4.9Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.49,171.88,148.27,146.19,140.73,138.18,128.74,128.67,128.27,72.70,43.35,36.08,35.14,32.99,26.29,26.07,20.57.
实施例27：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-溴苯磺酰胺(9a)的制备
以中间体化合物7和对溴苯磺酰氯原料，且化合物7和对溴苯磺酰氯的摩尔数相同，制备方法同实施例7，得白色固体化合物9a(704mg,73.9％)，熔点：249.6-251.4℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H,CH3),3.54(s,3H,N-CH3),4.05(d,J＝5.6Hz,2H,CONHCH2),4.95(s,2H,OCH2Ph),6.18(s,1H,C＝CH),7.11-7.31(m,5H,Bn-H),7.69-7.64(m,2H,Ph-H),7.76-7.81(m,2H,Ph-H),8.20(t,J＝5.6Hz,1H,CONHCH2)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.35,148.54,146.24,138.90,138.47,137.90,132.82,129.10,128.62,128.47,128.17,127.12,36.00,20.48.
实施例28：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-氟苯磺酰胺(9b)的制备
以中间体化合物7和对氟苯磺酰氯原料，且中间体化合物7和对氟苯磺酰氯的摩尔数相同，制备方法同实施例7，得白色固体化合物9b(647mg,77.7％)，熔点：233.1-233.9℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H,CH3),3.55(s,3H,N-CH3),4.03(d,J＝5.6Hz,2H,CONHCH2),4.96(s,2H,OCH2Ph),6.17(s,1H,C＝CH),7.14-7.33(m,5H,Ph-H),7.36-7.45(m,2H,Ph-H),7.82-7.88(m,2H,Ph-H),8.14(t,J＝5.7Hz,1H,CONHCH2)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.37,148.54,146.19,138.57,136.03,135.99,130.21,130.08,128.57,128.43,128.17,118.01,117.02,116.72,72.59,36.00 29.50,20.48.
实施例29：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺(9c)的制备
以中间体化合物7和对甲基苯磺酰氯原料，且中间体化合物7和对甲基苯磺酰氯的摩尔数相同，制备方法同实施例7，得白色固体化合物9c(603mg,73.2％)，熔点：244.9-245.8℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),3.55(s,3H,N-CH3),4.03(d,J＝5.6Hz,2H,CONHCH2),4.95(s,2H,OCH2Ph),6.17(s,1H,C＝CH),7.15-7.39(m,5H,Ph-H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),8.01(t,J＝5.7Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.39,148.51,146.19,143.43,138.77,137.96,136.79,130.15,128.56,128.45,127.10,117.99,72.55,40.53,35.97,21.50,20.48.
实施例30：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-叔丁基苯磺酰胺(9d)的制备
以中间体化合物7和对叔丁基苯磺酰氯原料，且中间体化合物7和对叔丁基苯磺酰氯摩尔数相同，制备方法同实施例7，得白色固体化合物9d(623mg,68.6％)，熔点：224.4-225.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(s,9H,CH3),2.27(s,3H,CH3),3.55(s,3H,N-CH3),4.05(d,J＝5.8Hz,2H,CONHCH2),4.99(s,2H,OCH2Ph),6.16(s,1H,C＝CH),7.21-7.31(m,5H,Ph-H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),8.09(t,J＝5.8Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.37,156.04,148.47,146.13,138.84,138.04,137.00,128.59,128.54,128.10,126.94,126.51,117.96,72.52,36.02,35.31,31.25,20.51.
实施例31：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基磺酰胺(9e)的制备
以中间体化合物7和4-甲氧基磺酰氯原料，且中间体化合物7和4-甲氧基磺酰氯摩尔数相同，制备方法同实施例7，得白色固体化合物9e(614mg,71.7％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H,CH3),3.55(s,3H,N-CH3),3.85(s,3H,OCH3),4.42(d,J＝5.8Hz,2H,CONHCH2),4.95(s,2H,OCH2Ph),6.17(s,1H,C＝CH),7.08(d,J＝8.9Hz,2H,Ph-H),7.15-7.31(m,5H,Ph-H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H,Ph-H),8.50(t,J＝5.8Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.38,162.80,148.53,146.16,138.84,157.97,131.26,129.29,1288.55,128.47,128.13,117.98,114.84,72.58,56.14,35.98,20.48.
实施例32：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-[1,1’-二苯基]-4-磺酰胺(9f)的制备
以中间体化合物7和[1,1’-二苯基]-4-磺酰氯原料，且中间体化合物7和[1,1’-二苯基]-4-磺酰氯的摩尔数相同，制备方法同实施例7，得白色固体化合物9f(644mg,67.9％)，熔点：205.0-205.8℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,3H,CH3),3.56(s,3H,N-CH3),4.09(d,J＝5.7Hz,2H,CONHCH2),4.97(s,2H,OCH2Ph),6.18(s,1H,C＝CH),7.15-7.20(m,5H,Ph-H),7.45-7.69(m,3H,Ph-H),7.72-7.78(m,2H,Ph-H),7.76-7.78(m,4H,Ph-H),8.17(t,J＝5.7Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.36,148.53,146.21,144.61,138.88,138.73,138.45,137.96,129.62,129.05,128.54,128.05,127.85,127.76,127.53,117.98,72.60,36.04,20.49.
实施例33：N-((3-苄氧基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-喹啉-8-磺酰胺(9g)的制备
以中间体化合物7和喹啉-8-磺酰氯原料，且中间体化合物7和喹啉-8-磺酰氯的摩尔数相同，制备方法同实施例7，得白色固体化合物9g(673mg,74.9％)，熔点：210.1-211.8℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.16(s,3H,CH3),3.53(s,3H,N-CH3),4.12(d,J＝6.1Hz,2H,CONHCH2),4.85(s,2H,OCH2Ph),6.04(s,1H,C＝CH),6.92-6.98(m,2H,Bn-H),7.10-7.25(m,3H,Bn-H),7.61(t,J＝6.1Hz,1H,CONHCH2),7.65-7.74(m,2H,喹啉-H),8.31(d,J＝7.8Hz,2H,喹啉-H),8.55(dd,J＝8.4Hz,J＝1.8Hz,2H,喹啉-H),9.00(dd,J＝4.2Hz,J＝1.8Hz,2H,喹啉-H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.19,151.84,148.13,145.90,143.01,138.90,137.51,135.64,134.44,131.69,128.45,127.97,126.15,123.07,117.88,72.10,36.07,20.42.
实施例34：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)丁酰胺(HOPO1)的制备
将化合物8a(300mg，1.40mmol)置于单口反应瓶中，用25mL甲醇溶解，加入50mg10％Pd/C(钯碳催化剂)，抽真空，反应体系在氢气保护下室温反应过夜，完毕后于室温下搅拌反应过夜；反应完毕后，反应液用硅藻土助滤，收集滤液减压浓缩得粗产物，粗产物用甲醇/乙醚重结晶，得化合物HOPO1(297mg，89.2％)，熔点：218.6.1-219.9℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J＝7.2Hz,3H,CH2CH3),1.45-1.60(m,2H,CH2CH3),2.09(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2CH2),2.29(s,3H,C＝C-CH3),3.48(s,3H,N-CH3),4.43(s,2H,CONHCH2),6.13(s,1H,C＝CH),8.17(t,J＝5.2Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.65,169.84,146.54,146.18,129.34,129.34,112.81,37.41,35.94,34.46,20.70,19.10,14.10；ESI-HRMS m/z:239.1389[M+H]+,calcd for C12H19N2O3 239.1390.
实施例35：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)戊酰胺(HOPO2)的制备
以中间体化合物8b为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO2(319mg，90.6％)，熔点：231.8-232.9℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH3),1.17-1.29(m,2H,CH2CH3),1.42-1.52(m,2H,COCH2CH2),2.15(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2CH2),2.57(s,3H,C＝C-CH3),3.89(s,3H,N-CH3),4.58(d,J＝5.2Hz,2H,CONHCH2),7.34(s,1H,C＝CH),8.85(t,J＝5.2Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.95,159.88,149.01,143.11,140.65,113.16,35.14,35.02,27.67,22.21,21.06,14.12；ESI-HRMS m/z:253.1547[M+H]+,calcdfor C13H21N2O3 253.1547.
实施例36：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)已酰胺(HOPO3)的制备
以中间体化合物8c为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO3(342mg，91.8％)，熔点：210.1-211.8℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J＝6.9Hz,3H,CH2CH3),1.15-1.35(m,3H,(CH2)2CH3),1.44-1.57(m,2H,COCH2CH2),2.10(t,J＝7.5Hz,2H,COCH2CH2),2.29(s,3H,C＝C-CH3),3.47(s,3H,N-CH3),4.42(d,J＝5.0Hz,2H,CONHCH2),6.13(s,1H,C＝CH),8.15(t,J＝5.0Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.75,169.81,146.51,146.16,129.27,112.79,35.90,35.45,34.45,31.37,25.37,22.30,20.71,14.32；ESI-HRMS m/z:267.1702[M+H]+,calcd for C14H23N2O3 267.1703.
实施例37：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)庚酰胺(HOPO4)的制备
以中间体化合物8d为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO4(365mg，93.1％)，熔点：211.3-212.1℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J＝6.0Hz,3H,CH2CH3),1.21-1.29(m,6H,(CH2)3CH3),1.46-1.52(m,2H,COCH2CH2),2.11(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2CH2),2.29(s,3H,CH3),3.47(s,3H,N-CH3),4.42(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),6.12(s,1H,C＝CH),8.17(t,J＝5.0Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.74,169.83,146.48,129.31,112.81,35.91,35.49,34.44,31.45,28.81,25.65,22.45,20.70,14.37；ESI-HRMS m/z:281.1865[M+H]+,calcd for C15H25N2O3 281.1860.
实施例38：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)辛酰胺(HOPO5)的制备
以中间体化合物8e为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO5(383mg，93.0％)，熔点：197.3-198.8℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(t,J＝7.5Hz,3H,CH2CH3),1.15-1.33(m,8H,(CH2)4CH3),1.44-1.58(m,2H,COCH2CH2),2.10(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2CH2),2.29(s,3H,C＝C-CH3),3.59(s,3H,N-CH3),4.22(d,J＝5.0Hz,2H,CONHCH2),6.13(s,1H,C＝CH),8.17(t,J＝5.0Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.75,169.82,146.50,146.17,129.30,112.79,109.99,35.91,35.48,34.43,31.62,29.10,28.87,25.69,22.51,20.70,14.38；ESI-HRMS m/z:295.2006[M+H]+,calcd for C16H27N2O3 295.2016.
实施例39：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-2-(2-壬基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酰胺(HOPO6)的制备
以中间体8f为原料，三氟乙酸/H2O(1:1)10mL溶解8f原料(500mg)，室温搅拌4-6小时后，用饱和的碳酸氢钠中和过量的三氟乙酸，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗产物，粗产物直接投下一步反应，按照实施例34的制备方法，得白色固体HOPO6(419mg，82.3％)，熔点：162.9-163.7℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(t,J＝6.0Hz,3H,CH2CH3),1.10-1.26(m,12H,CH2CH3),1.44(t,J＝6.0Hz,2H,COCH2CH2),2.30(s,3H,C＝C-CH3),3.36(s,2H,COCH2CO),3.51(s,3H,N-CH3),4.45(s,2H,CONHCH2),6.14(s,1H,C＝CH),8.39(s,1H,CONHCH2)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ205.42,169.82,166.64,146.33,128.95,112.88,50.58,42.64,40.54,35.96,34.59,31.75,29.34,29.14,28.92,23.37,33.56,20.74,15.60,14.41；ESI-HRMSm/z:365.2435[M+H]+,calcd for C20H33N2O4 365.2435.
实施例40：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)环丙烷甲酰胺(HOPO7)的制备
以中间体化合物8g为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO7(317mg,，96.1％)，熔点：240.2-241.6℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.62-0.70(m,4H,环丙基-H),1.58-1.67(m,1H,环丙基-H),2.30(s,3H,C＝C-CH3),3.49(s,3H,N-CH3),4.45(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),6.13(s,1H,C＝CH),8.44(t,J＝5.0Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.17,169.85,146.53,146.17,129.34,112.68,35.96,34.71,20.72,13.76,6.87；ESI-HRMS m/z:237.1234[M+H]+,calcd for C12H17N2O3 237.1234.
实施例41：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)环丁烷甲酰胺(HOPO8)的制备
以中间体化合物8h为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO8(309mg，88.2％)，熔点：225.0-226.9℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.91(m,2H,环丁基-H),1.95-2.05(m,2H,环丁基-H),2.09-2.20(m,2H,环丁基-H),2.30(s,3H,C＝C-CH3),3.10-3.15(m,1H,环丁基-H),3.46(s,3H,N-CH3),4.42(d,J＝4.7Hz,2H,CONHCH2),6.12(s,1H,C＝CH),8.05(t,J＝5.0Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ174.42,169.86,146.24,129.29,112.79,35.92,34.50,25.07,20.70,18.28；ESI-HRMS m/z:251.1396[M+H]+,calcd for C13H19N2O3251.1390.
实施例42：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)环戊烷甲酰胺(HOPO9)的制备
以中间体化合物8i为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO9(337mg，91.2％)，熔点：272.0-273.2℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.48-1.74(m,8H,环戊基-H),2.29(s,3H,C＝C-CH3),2.51-2.53(m,1H,环戊基-H),3.46(s,3H,N-CH3),4.43(s,2H,CONHCH2),6.13(s,1H,C＝CH),8.15(t,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ175.89,169.84,146.53,146.16,129.22,112.74,44.34,35.87,34.52,30.48,26.16,20.71；ESI-HRMS m/z:265.1548[M+H]+,calcdfor C14H21N2O3 265.1547.
实施例43：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)环已烷甲酰胺(HOPO10)的制备
以中间体化合物8j为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO10(352mg，90.4％)，熔点：277.5-278.6℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02-1.40(m,5H,环己基-H),1.55-1.75(m,5H,环己基-H),2.19(t,J＝7.0Hz,1H,环己基-H),2.56(s,3H,C＝C-CH3),2.51-2.53(m,1H,环己基-H),3.86(s,3H,N-CH3),4.46(s,J＝4.7Hz,2H,CONHCH2),7.29(s,1H,C＝CH),8.65(t,J＝5.2Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ176.75,160.18,148.99,143.20,140.43,113.15,44.09,35.04,29.53,25.82,25.61,21.02；ESI-HRMS m/z:279.1702[M+H]+,calcdforC15H23N2O3279.1703.
实施例44：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)二氢呋喃-2-甲酰胺(HOPO11)的制备
以中间体化合物8k为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO11(309mg，83.0％)，熔点：226.4-227.7℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.92(m,3H,四氢呋喃-H),2.05-2.16(m,1H,四氢呋喃-H),2.29(s,3H,C＝C-CH3),3.47(s,3H,N-CH3),3.60-3.76(m,1H,四氢呋喃-H),3.84-3.91(m,1H,四氢呋喃-H),4.22-4.26(m,1H,四氢呋喃-H),4.44(d,J＝4.7Hz,2H,CONHCH2),6.12(s,1H,C＝CH),8.04(t,J＝5.1Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.08,169.80,146.27,129.03,112.82,77.96,36.04,34.53,30.39,25.53,20.74；ESI-HRMS m/z:267.1333[M+H]+,calcd for C13H19N2O4 267.1339.
实施例45：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺(HOPO12)的制备
以中间体化合物8l为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO12(357mg，93.7％)，熔点：270.7-271.9℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.57(s,3H,C＝C-CH3),3.96(s,3H,N-CH3),4.82(d,J＝4.8Hz,2H,CONHCH2),7.35(s,1H,C＝CH),7.42-7.50(m,2H,Ph-H),7.52-7.58(m,2H,Ph-H),7.90-7.96(m,2H,Ph-H),9.31(t,J＝4.8Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.45,159.85,149.04,143.31,140.54,133.54,132.23,128.80,128.01,113.17,35.99,21.07；ESI-HRMS m/z:273.1233[M+H]+,calcd for C15H17N2O3273.1234.
实施例46：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-氟苯甲酰胺(HOPO13)的制备
以中间体化合物8m为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO13(388mg，95.5％)，熔点：269.3-270.5℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.58(s,3H,C＝C-CH3),3.95(s,3H,N-CH3),4.81(d,J＝4.7Hz,2H,CONHCH2),7.25-7.33(m,2H,Ph-H),7.36(s,1H,C＝CH),7.96-8.06(m,2H,Ph-H),9.34(t,J＝4.9Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.25,162.94,159.93,148.99,143.33,140.48,130.72,130.15,115.58,113.16,35.96,21.06；ESI-HRMS m/z:291.1139[M+H]+,calcd for C15H16FN2O3 291.1139.
实施例47：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(HOPO14)的制备
以中间体化合物8n为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO14(404mg，84.9％)，熔点：286.9-288.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.59(s,3H,C＝C-CH3),3.95(s,3H,N-CH3),4.85(d,J＝4.7Hz,2H,CONHCH2),7.37(s,1H,C＝CH),7.85(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),8.13(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),9.50(t,J＝4.8Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.02,159.83,148.96,143.37,140.27,137.50,128.96,125.74,113.15,49.01,35.99,21.07；ESI-HRMSm/z:341.1108[M+H]+,calcd for C16H16F3N2O3 341.1108.
实施例48：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺(HOPO15)的制备
以中间体化合物8o为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO15(411mg，97.2％)，熔点：234.6-235.7℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(s,3H,C＝C-CH3),3.52(s,3H,N-CH3),3.80(s,3H,OCH3),4.64(d,J＝4.4Hz,2H,CONHCH2),6.15(s,1H,C＝CH),6.98(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),8.64(t,J＝4.5Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.83,166.34,162.12,146.53,129.82,129.04,126.49,113.85,112.72,55.80,36.04,35.46,20.73；ESI-HRMS m/z:303.1338[M+H]+,calcd for C16H19N2O4 303.1339.
实施例49：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-1-奈甲酰胺(HOPO16)的制备
以中间体化合物8p为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO16(406mg，90.1％)，熔点：253.9-355.1℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.13(s,3H,C＝C-CH3),3.63(s,3H,N-CH3),4.76(d,J＝4.7Hz,2H,CONHCH2),6.15(s,1H,C＝CH),7.50-7.65(m,4H,萘-H),7.95-8.05(m,2H,萘-H),8.20-8.25(m,1H,萘-H),8.94(t,J＝4.7Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.08,169.80,146.27,129.03,112.82,77.96,36.04,34.53,30.39,25.53,20.74；ESI-HRMS m/z:323.1386[M+H]+,calcd for C19H19N2O3 323.1390.
实施例50：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-2-苯乙酰胺(HOPO17)的制备
以中间体化合物8q为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO17(376mg，93.9％)，熔点：231.0-232.4℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H,C＝C-CH3),3.42(s,3H,N-CH3),3.46(s,2H,Ph-CH2),4.44(d,J＝4.8Hz,2H,CONHCH2),5.77(s,1H,C＝C-OH),6.14(s,1H,C＝CH),7.18-7.34(m,5H,Ph-H),8.48(t,J＝6.0Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.66,169.82,146.53,146.25,136.71,129.43,129.12,128.83,126.83,112.87,55.39,42.45,35.87,34.70,20.72；ESI-HRMS m/z:287.1391[M+H]+,calcd for C16H19N2O3 287.1390.
实施例51：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺(HOPO18)的制备
以中间体化合物8r为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO18(396mg，88.4％)，熔点：261.5-262.6℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.56(s,3H,C＝C-CH3),3.52(s,2H,CH2Ph),3.87(s,3H,N-CH3),4.61(d,J＝5.1Hz,2H,CONHCH2),7.25-7.37(m,5H,C＝CH,Ph-H),9.13(t,J＝5.1Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ171.18,159.80,148.92,143.16,140.46,135.32,131.68,131.43,129.52,128.60,113.17,49.02,35.28,21.08；ESI-HRMS m/z:321.1002[M+H]+,calcd for C16H18ClN2O3 321.1000.
实施例52：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(HOPO19)的制备
以中间体化合物8s为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO19(381mg，90.1％)，熔点：231.7-211.6℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H,C＝C-CH3),3.42(s,3H,N-CH3),3.45(s,2H,Ph-CH2),4.43(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),6.14(s,1H,C＝CH),7.06-7.17(m,2H,Ph-H),7.24-7.32(m,2H,Ph-H),8.48(t,J＝5.0Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.58,169.83,163.07,159.86,146.54,146.26,132.86,131.30,129.11,115.50,115.22,112.89,49.06,35.87,34.71,20.71；ESI-HRMS m/z:305.1299[M+H]+,calcd forC16H18FN2O3305.1296.
实施例53：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-2-环已基乙酰胺(HOPO20)的制备
以中间体化合物8t为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO20(362mg，88.6％)，熔点：242.2-243.9℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81-0.95(m,2H,环己基-H),1.05-1.27(m,3H,环己基-H),1.50-1.72(m,5H,环己基-H),2.00(d,J＝6.8Hz,2H,COCH2),2.29(s,3H,C＝C-CH3),3.47(s,3H,N-CH3),4.41(d,J＝4.9Hz,2H,CONHCH2),6.13(s,1H,C＝CH),8.16(t,J＝4.9Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ171.96,169.81,146.51,146.18,129.23,112.81,43.32,35.90,35.14,34.46,32.99,26.31,26.08,20.71；ESI-HRMS m/z:293.1866[M+H]+,calcd for C16H25N2O3 293.1860.
实施例54：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)苯磺酰胺(HOPO21)的制备
以中间体化合物9a为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO21(371mg，86.0％)，熔点：210.7-211.6℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,3H,C＝C-CH3),3.72(s,3H,N-CH3),4.25(s,2H,CONHCH2),6.59(s,1H,C＝CH),7.60-7.69(m,3H,Ph-H),7.82-7.85(m,2H,Ph-H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ164.63,148.13,144.17,139.88,133.27,129.73,127.07,112.84,37.92,37.60,20.77；ESI-HRMS m/z:309.0904[M+H]+,calcd for C14H17N2O4S 309.0904.
实施例55：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-氟苯磺酰胺(HOPO22)的制备
以中间体化合物9b为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO22(389mg，85.2％)，熔点：222.5-223.8℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,3H,C＝C-CH3),3.54(s,3H,N-CH3),4.14(s,2H,CONHCH2),6.08(s,1H,C＝CH),7.40-7.58(m,2H,Ph-H),7.85-7.94(m,2H,Ph-H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.74,163.03,146.79,146.19,136.46,130.20,126.99,116.97,116.67,112.76,109.99,38.18,35.75,20.63；ESI-HRMS m/z:327.0809[M+H]+,calcd forC14H16FN2O4S327.0908
实施例56：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺(HOPO23)的制备
以中间体化合物9c为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO23(394mg，87.4％)，熔点：246.3-247.2℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,3H,CH3),2.40(s,3H,C＝C-CH3),3.54(s,3H,N-CH3),4.10(s,2H,CONHCH2),6.09(s,1H,C＝CH),7.42(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.74,146.78,146.20,143.43,137.16,130.13,127.13,112.76,38.23,35.73,21.48,20.62；ESI-HRMS m/z:323.1060[M+H]+,calcd forC15H19N2O4S 323.1060.
实施例57：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-叔丁基基苯磺酰胺(HOPO24)的制备
以中间体化合物9d为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO24(436mg，85.7％)，熔点：229.2-231.1℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(s,9H,(CH3)3),2.26(s,3H,C＝C-CH3),3.54(s,3H,N-CH3),4.14(s,2H,CONHCH2),6.07(s,1H,C＝CH),7.62(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.71,162.63,156.01,146.74,146.13,137.37,127.13,126.92,126.48,112.71,109.99,38.19,35.75,35.33,31.26,20.65；ESI-HRMSm/z:365.1530[M+H]+,calcd for C18H25N2O4S 36.1530.
实施例58：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺(HOPO25)的制备
以中间体化合物9e为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO25(399mg，83.5％)，熔点：216.7-218.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,3H,C＝C-CH3),3.54(s,3H,N-CH3),3.86(s,3H,OCH3),4.09(s,2H,CONHCH2),6.09(s,1H,C＝CH),7.14(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.75,162.76,146.77,146.16,131.66,129.29,127.16,114.82,112.74,56.11,38.24,35.74,20.63；ESI-HRMS m/z:339.1009[M+H]+,calcd for C15H19N2O4S 339.1009.
实施例59：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)--[1,1’-二苯基]-4-磺酰胺(HOPO26)的制备
以中间体化合物9f为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO26(431mg，80.5％)，熔点：241.1-242.6℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.25(s,3H,C＝C-CH3),3.56(s,3H,N-CH3),4.19(s,2H,CONHCH2),6.07(s,1H,C＝CH),7.42-7.56(m,3H,Ph-H),7.76(d,J＝7.3Hz,2H,Ph-H),7.86-7.94(m,4H,Ph-H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.74,146.77,146.23,144.59,139.02,138.90,129.58,128.97,127,87,127.74,127.59,112.74,38.24,35.79,20.63；ESI-HRMSm/z:385.1220[M+H]+,calcd for C20H21N2O4S 385.1217.
实施例60：N-((3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)--1,2,3,4-四氢喹啉-8-磺酰胺(HOPO27)的制备
以中间体化合物9g为原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO27(431mg，80.5％)，熔点：230.2-231.1℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.73-1.87(m,2H,哌啶-H),2.25(s,3H,C＝C-CH3),2.73(t,2H,J＝6.2Hz,哌啶-H),3.30-3.60(m,2H,哌啶-H),3.49(s,3H,N-CH3),4.08(s,2H,CONHCH2),6.03(t,J＝2.7Hz,1H,哌啶-NH),6.07(s,1H,C＝CH),6.50(t,J＝7.6Hz,1H,Ph-H),7.08(dd,J＝7.2Hz,J＝1.5Hz,J＝7.3Hz,1H,Ph-H),7.39(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H,Ph-H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.74,146.64,146.16,142.91,133.97,128.03,127.17,122.90,118.59,114.08,112.73,37.77,35.59,27.68,20.65；ESI-HRMS m/z:364.1326[M+H]+,calcd for C17H22N3O4S 364.1326.
实施例61：5-(苄氧基)-2-(羟甲基)-4-氢-4吡喃酮(10)的制备
将化合物曲酸1(10g，0.07mol)溶于50mL甲醇中，加入NaOH(3g，0.077mol)，加热到75-80℃后，以0.5-2mL/min滴加苄溴(12g，0.07mol)，滴加完毕后，75-80℃回流反应过夜；反应完毕后，加压浓缩得残渣，残渣溶于200mL水中，不溶物过滤得到滤饼，滤饼烘干的粗产物，粗产物用甲醇/乙醚重结晶，得棕色固体化合物10(12g,74.1％)。熔点：132.3-133.8℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.31(d,J＝4.3Hz,2H,CH2OH)，4.95(s,1H,Bn-H),5.71(t,J＝5.9Hz,2H,CH2OH),6.34(s,1H)7.35-7.44(m,5H,Ph-H),8.18(s,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.67,168.51,147.08,141.64,136.61,128.89,128.64,128.59,111.62,71.02,59.79.
实施例62：5-(苄氧基)-2-(羟甲基)-1-甲基四吡啶酮(11)的制备
将化合物10(9.3g，0.04mol)溶于30mL甲醇和75mL甲胺水溶液中，室温搅拌4-6小时，反应完毕后有固体析出，过滤收集滤饼，滤饼用石油醚洗涤粗产物用甲醇/乙醚重结晶得白色固体，化合物11(7.6g,77.6％)。熔点：223.9-224.3℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.59(s,3H,N-CH3),4.37(d,J＝4.7Hz,2H,CH2OH)，5.00(s,1H,Bn-H),5.56(t,J＝5.2Hz,2H,CH2OH),6.33(s,1H)7.32-7.44(m,5H,Ph-H),7.57(s,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.04,149.16,147.42,137.67,129.68,128.76,128.42,128.28,115.49,71.03,59.71,38.04.
实施例63：5-(苄氧基)-2-(氨甲基)-1-甲基四吡啶酮(12)的制备
将化合物11(7.3g，0.03mol)溶于11mL SOCl2中，室温搅拌1小时，反应液产生黄色固体。加入50mL石油醚搅拌，过滤得到黄色固体，烘干后。黄色固体用100mL水溶解，加入20mL氨水，室温反应过夜。减压浓缩，柱层析，得白色固体化合12(5.3g,72.6％)。熔点：185.8-187.2℃。
实施例65：N-((5-苄氧基-1-甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-庚酰胺(13)的制备
以中间体化合物12和庚酰氯原料，制备方法同实施例7，得白色固体化合物13(608mg,83.4％)，熔点：128.2-129.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(t,J＝6.0Hz,3H,CH2CH3),1.22-1.33(m,6H,(CH2)3CH3),1.46-1.58(m,2H,COCH2CH2),2.18(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2CH2),3.59(s,3H,NCH3),4.21(d,J＝7.4Hz,2H,CH2CONH),4.99(s,2H,OCH2Ph),6.10(s,1H,C＝CH),7.32-7.46(s,5H,Ph-H),7.60(s,1H,C＝CH),8.39(t,J＝5.7Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.85,171.80,147.48,146.89,137.59,129.58,128.75,128.38,128.29,115.44,71.02,35.63,31.47,28.82,25.65,22.47,14.38.
实施例64：N-((5-羟基基-1-甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)-庚酰胺(HOPO28)的制备
以中间体化合物13原料，制备方法同实施例34，得白色固体化合物HOPO28(318mg,85.4％)，熔点：168.0-168.9℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(t,J＝6.0Hz,3H,CH2CH3),1.20-1.32(m,6H,(CH2)3CH3),1.46-1.60(m,2H,COCH2CH2),2.17(t,J＝7.4Hz,2H,COCH2CH2),3.59(s,3H,N-CH3),4.21(d,J＝5.4Hz,2H,CONHCH2),6.10(s,1H,C＝CH-N),6.12(s,1H,C＝CH),8.38(t,J＝5.8Hz,1H,CONHCH2)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.74,170.81,147.22,145.82,124.89,124.89.112.35,35.62,31.46,28.81,25.65,22.46,14.38；ESI-HRMS m/z:267.1703[M+H]+,calcd for C14H23N2O3 267.1703.
实施例65：羟基吡啶酮类化合物的生物活性评价
对实施例1-64制备得到的目标化合物进行生物活性测试，具体包括：1.化合物对铜绿假单胞菌(PAO1)生物膜形成的抑制率(％)；2.化合物螯合Fe3+离子的螯合常数(pFe(III))。(结果见表1)
1、用结晶紫染色法进行细菌生物膜形成的定量分析(Journal of Bacteriology,2005,187(14):4707-4719)：实验测试设置三个组分别是：空白、对照和样品组。其中，空白组：仅加入ABTGC培养基(华益生物有限公司)；对照：加入铜绿假单胞菌PAO1(购置于ATCC公司)及ABTGC培养基；样品组：加入20μm/mL浓度受试药物、铜绿假单胞菌PAO1及ABTGC培养基。空白组、对照组和样品组均置于96孔板中，于37℃条件下培养24h后，洗去浮游细菌后用甲醇固定30min后晾干，用0.2％的结晶紫溶液对生物膜进行染色，洗去残留结晶紫染液后，用33％醋酸以溶解生物膜-结晶紫复合物，用酶标仪测定570nm处吸光值。定量计算生物膜抑制率(％)＝(OD对照-OD样品)/OD对照×100。空白组主要是排除培养基对实验结果的影响。
2、化合物螯合Fe3+离子的螯合常数(pFe(III))：利用荧光方法测定铁离子螯合常数(Analyst,2013,138：96)，实验以去铁酮作为阳性对照药。具体方法：把荧光分子CP645用20mL MOPS缓冲溶液(pH＝7.4)配成浓度6μm/mL的溶液，分装成四个样品(5mL/个)，分别编号为A、B、C、D。A样品不做处理，B、C、D样品各加入Fe-NTA使混合溶液中的铁离子浓度为2μm/mL。A、B、C、D样品避光静置一个小时；随后A、B样品不做处理，C样品加入阳性对照药去铁酮使去铁酮的浓度为60μm/mL，D样品加入被测物质(羟基吡啶酮衍生物)使被测物的浓度为60μm/mL。样品A、B、C、D避光静置24小时后利用Perkin-Elmer荧光分光度仪进行荧光测定，测定条件：激发波长为435nm，扫描速度120nm/min，激发波长和发射波长宽度5.0nm。用上述条件分别测定样品A、B、C、D激发的荧光强度并记为A％、B％、C％、D％。去铁酮的FI(％)＝(C％-B％)/(A％-B％)，被测物的FI(％)＝(D％-B％)/(A％-B％)。把相应FI(％)带入y＝11.743x-169方程中的x算出y值即为相应化合物的螯合常数。根据上述实验操作和换算方法可以测得去铁酮和被测物质的螯合常数。其它衍生物按照上述方法进行逐个进行测定。得羟基吡啶酮衍生物的螯合常数(如表1所示)。文献报道去铁酮螯合常数20.6(Metallomics,2011,3:239–249)。
表1实施例1-64制备得到的羟基吡啶酮类化合物的生物活性
a所有活性数据来源于三次独立实验数据的平均值，方差是通过三次独立的实验数据计算处理得到
b生物膜抑制率测定时，选择化合物的浓度是20μm/mL.
由表1可见，化合物HOPO1、HOPO2、HOPO3、HOPO4、HOPO5、HOPO6、HOPO7、HOPO8、HOPO9、HOPO10、HOPO11、HOPO12、HOPO13、HOPO14、HOPO15、HHOPO16、HOPO17、HOPO18、HOPO19、HOPO20、HOPO21、HOPO22、HOPO23、HOPO24、HOPO25、HOPO26、HOPO27和HOPO28在20μm/mL浓度下，对铜绿假单胞菌(PAO1)生物膜形成有较好的抑制活性。其中化合物HOPO4、HOPO15对铜绿假单胞菌生物膜抑制率大于50％。目标化合物HOPO1、HOPO2、HOPO3、HOPO4、HOPO5、HOPO6、HOPO7、HOPO8、HOPO9、HOPO10、HOPO11、HOPO12、HOPO13、HOPO14、HOPO15、HHOPO16、HOPO17、HOPO18、HOPO19、HOPO20和HOPO28的pFe(III)螯合常数为20至23，显示它们对三价铁有较好的螯合能力，HOPO21、HOPO22、HOPO23、HOPO24、HOPO25、HOPO26和HOPO27的pFe(III)螯合常数18至20。从以上活性结果可以看出具HOPO4、HOPO15有较好的生物膜抑制活性，抑制率分别为58.52％±0.98和56.05％±0.33，同时具有较强的Fe3+螯合能力，螯合常数分别为22.00±0.14和22.73±0.25。化合物HOPO4和HOPO15优秀的生物膜抑制活性及铁离子螯合能力提示其有望开发成能为有效治疗临床慢性细菌感染疾病的药物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种羟基吡啶酮类化合物，其特征在于：所述的羟基吡啶酮类化合物具有如式：(I)、(II)或(III)所示的化学结构：
其中，R1为丙基、丁基、戊基、己基、庚基、十一烷酮基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、呋喃基、苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、萘基、甲苯基、对氯甲苯基、对氟甲苯基或甲基环已基；R2为已基；R3为苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基、联苯基或1,2,3,4-四氢喹啉基。
2.一种根据权利要求1所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
(1)将曲酸加入到反应容器中，加入SOCl2室温下搅拌反应1-2h，反应结束后，反应液有大量固体析出，加入石油醚搅拌10-30分钟，将反应液过滤收集滤饼，所得固体用石油醚洗涤，得黄色固体；将所得黄色固体用水溶解，加热到50-55℃后加入锌粉，滴加36wt％的浓盐酸，滴加浓盐酸时控制温度在70-80℃，滴加完毕后70-80℃反应3-5小时，反应完毕后，热过滤，收集滤液，滤液用二氯甲烷萃取，将得到的有机层减压浓缩得粗产物，粗产物用异丙醇/石油醚重结晶，得化合物2；
(2)将化合物2溶于水中，加入NaOH和甲醛水溶液，室温搅拌反应过夜；反应结束后用酸调pH＝1，冷却到0-5℃，待固体不再析出时，过滤得滤饼，滤饼烘干得化合物3；
(3)将化合物3溶于甲醇中，加入NaOH，加热到75-80℃回流，回流状态下滴加苄溴，滴加完毕后75-80℃回流反应过夜，反应结束后将所得反应液减压旋干得残渣，残渣用水溶解后再用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，再次减压浓缩得粗产物，粗产物用二氯甲烷/石油醚重结晶，即得化合物4；
(4)将化合物4溶于无水二氯甲烷中，加入3,4-二氢-2H-吡喃和催化量的对甲苯磺酸，室温反应1-3小时，反应结束后将所得反应液用5％NaCO3和水洗涤，收集二氯甲烷层，然后减压浓缩除去二氯甲烷得粘稠液体；将粘稠液体溶于乙醇中，加入甲胺水溶液，70-75℃封管反应过夜，反应结束后将所得反应液减压旋干得棕色液体，棕色液体用适量的乙醇溶解，加入2mol/L的盐酸在75-80℃回流反应3-5小时；反应结束后将所得反应液减压旋干，旋干后的残余物溶于水中，用10mol/L氢氧化钠调水相的pH＝9，水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产物，粗产物用甲醇/乙醚重结晶，得化合物5；
(5)将化合物5溶于无水THF溶液中，加入Ph3P和邻苯二甲酰亚胺，冰浴10～30min后，0.5-2mL/min滴加偶氮二甲酸二乙酯，滴加完毕后缓慢升至室温，室温搅拌过夜；反应完后有大量固体析出，过滤，滤饼用0-10℃的THF洗涤2-3次，收集滤饼得化合物6；
(6)将化合物6溶于乙醇中，加入5.5wt％的水合肼，75-80℃加热回流3-5小时，反应结束后将所得反应液用酸调pH＝1,过滤收集滤液，滤液减压浓缩得残余物，残余物溶于水，用碱调pH＝12,再用DCM萃取，收集DCM层，减压浓缩，柱层析，得化合物7；
(7)氮气保护下，将化合物7溶于无水DMF中，在0℃滴加无水吡啶，搅拌5min后，滴加酰氯试剂或者磺酰氯试剂，滴加完毕后，室温反应2～4h，然后加水淬灭停止反应，用DCM萃取，将有机相旋干，再硅胶柱层析纯化，得化合物8或化合物9；
(8)将化合物7、环已基乙酸、EDCI、DMAP置于反应器中，然后加入溶剂无水二氯甲烷，室温反应4-6小时，反应结束后，加入适量的二氯甲烷，然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析，得化合物8t；
(9)将步骤(7)得到的化合物8或9、以及步骤(8)得到的化合物8t分别用甲醇溶解，再分别加入与10wt％Pd/C，抽真空，反应体系在氢气保护下室温反应过夜，反应完毕后，反应液用硅藻土助滤，收集滤液减压旋蒸得粗产物，粗产物用甲醇/乙醚重结晶，分别得目标化合物HOPO1、HOPO2、HOPO3、HOPO4、HOPO5、HOPO7、HOPO8、HOPO9、HOPO10、HOPO11、HOPO12、HOPO13、HOPO14、HOPO15、HOPO16、HOPO17、HOPO18、HOPO19、HOPO20、HOPO21、HOPO22、HOPO23、HOPO24、HOPO25、HOPO26、HOPO27；
(10)将化合物7、2-(2-壬基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸、EDCI、DMAP置于反应器中，然后加入溶剂无水二氯甲烷，室温反应4-6小时，反应结束后，加入二氯甲烷，然后依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析，得化合物8f；
(11)用体积比为1:1的三氟乙酸/H2O溶液溶解化合物8f，室温搅拌4-6小时后，反应完毕后，用饱和的碳酸氢钠中和过量的三氟乙酸，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得粗产物，粗产物直接投下一步反应，粗产物在甲醇中溶解，加入10wt％Pd/C，抽真空，反应体系在氢气保护下室温反应过夜，反应完毕后，反应液用硅藻土助滤，收集滤液减压旋蒸得粗产物，粗产物用甲醇/乙醚重结晶，分别得目标化合物HOPO6；
(12)将化合物1溶于甲醇中，加入NaOH，加热到75-80℃滴加苄溴，75-80℃回流反应过夜，反应结束后将所得反应液减压旋干得残渣，将所得残渣用水洗涤过滤，烘干得粗产物，粗产物用甲醇/乙醚重结晶的化合物10；
(13)将化合物10溶于甲醇和甲胺水溶液的混合溶液中，室温搅拌4-6小时；反应完后有固体析出，过滤收集滤饼，滤饼用石油醚洗涤，粗产物用甲醇/乙醚重结晶，过滤得滤饼，滤饼烘干得化合物11；
(14)将化合物11溶于SOCl2，室温搅拌反应1-2小时，反应结束后有大量固体析出，加入石油醚搅拌10-30min，反应液过滤收集滤饼，滤饼用石油醚洗涤，烘干得固体，固体溶于水中，加入29-32wt％的氨水，搅拌过夜；反应完后，减压浓缩得残余物，柱层析，得化合物12；
(15)化合物12溶于无水DMF中，在0℃滴加无水吡啶，搅拌5min后，滴加庚酰氯，滴加完毕后，室温反应2-4小时；反应完后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，收集二氯甲烷减压浓缩，柱层析，得化合物13；
(16)将化合物13在甲醇中溶解，加入10wt％Pd/C在甲醇中溶解，抽真空，反应体系在氢气保护下反应过夜，完毕后于室温下搅拌反应；反应完毕后，硅藻土助滤，收集滤液减压旋干得粗产物，粗产物用甲醇/乙醚重结晶，得目标化合物HOPO28；
上述的HOPO1-HOPO28即为所述的羟基吡啶酮类化合物，其结构式分别如下：
3.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所用的曲酸和SOCl2的摩尔比为1:5-6；所述的黄色固体、锌粉和浓盐酸的用量满足黄色固体、锌粉、浓盐酸的溶质HCl的摩尔比为1:2:3；所述的滴加浓盐酸是指滴加速度为0.5-5mL/min；
步骤(2)中所述的甲醛水溶液的浓度为35wt％-38wt％；所述的化合物2、NaOH和甲醛水溶液的用量满足化合物2、NaOH和甲醛水溶液中的甲醛的摩尔比为1:1.1:1.1-1.5；
步骤(3)中所述的化合物3、NaOH和苄溴的摩尔比为1:1.1:1；步骤(3)中所述的滴加苄溴是指滴加速度为0.5-2mL/min。
4.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：
步骤(4)中所述的化合物4和3,4-二氢-2H-吡喃的摩尔比为1:2-2.5；步骤(4)中所述的粘稠液体和甲胺水溶液中甲胺的用量满足每1g粘稠液体对应加入5mL33wt％-35wt％的甲胺水溶液；步骤(4)中所述的“将粘稠液体溶于乙醇”中乙醇的用量满足每1g粘稠液体加入5mL乙醇；步骤(4)中所述的棕色液体与盐酸的用量满足每1g棕色液体加入1mL2 mol/L的盐酸。
5.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：
步骤(5)中所述的化合物5、Ph3P、邻苯二甲酰亚胺和偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1.2:1.2:1.2；步骤(5)中所述的滴加是指滴加速度为0.5-2mL/min；
步骤(6)中，所述的化合物6和水合肼的摩尔比为1:0.1。
6.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：
步骤(7)中所述的酰氯试剂为丁酰氯、戊酰氯、已酰氯、庚酰氯、辛酰氯、环丙基甲酰氯、环丁甲基酰氯、环戊基甲酰氯、环已基甲酰氯、2-呋喃甲酰氯、苯甲酰氯、对氟苯甲酰氯、对三氟甲基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、萘甲酰氯、苯乙酰氯、对氟苯乙酰氯或对氯苯乙酰氯；
步骤(7)中所述的磺酰氯试剂为对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对叔丁基苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、联苯磺酰氯或喹啉磺酰氯；
步骤(7)中所述的吡啶的滴加速度为0.5-1mL/min；所述的酰氯或磺酰氯的滴加速度为0.2-0.5mL/min；
步骤(7)中所述的化合物7、吡啶和酰氯试剂的摩尔比为1:5:1.2；步骤(7)中所述的化合物7、吡啶和磺酰氯试剂的摩尔比为1:5:1。
7.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：
步骤(8)所述的化合物7、环已基乙酸、EDCI和DMAP的摩尔比为1:1:1:1。
8.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：
步骤(10)中所述的化合物7、2-(2-壬基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸、EDCI和DMAP的摩尔比为1:1:1:1；
步骤(11)中所用的三氟乙酸的用量满足每1克的化合物8f对应加入10ml三氟乙酸。
9.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：
步骤(12)中所述的滴加苄溴是指滴加速度为0.5-2mL/min；步骤(12)中所述的化合物1、NaOH和苄溴的摩尔比为1:1:1；
步骤(13)中所述的甲醇和甲胺水溶液的混合溶液是指体积比为1:2.5的甲醇和33-35wt％的甲胺水溶液的混合溶液；实施例(13)中所述的化合物10和甲胺水溶液的用量满足化合物10和甲胺的摩尔比为1:20；
步骤(14)中所述的化合物11和SOCl2的摩尔比为1:5；步骤(14)中所述的固体与氨水的用量满足固体与氨水中的氨的摩尔比为1:5-10；
步骤(15)中所述的滴加无水吡啶是指滴加速度为0.5-1mL/min；所述的滴加庚酰氯是指滴加速度为0.2-0.5mL/min；步骤(15)中所述的化合物12、无水吡啶和庚酰氯的摩尔比为1:5:1.2。
10.根据权利要求1所述的羟基吡啶酮类化合物在制备具有细菌生物膜形成抑制作用的抗耐药菌药物中的应用。
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