KR20230159363A

KR20230159363A - Cdk 억제제의 공결정

Info

Publication number: KR20230159363A
Application number: KR1020237024297A
Authority: KR
Inventors: 우데이 바트; 라나딥 보칼리알; 상가메시 에시와라파 바디게르; 크리시나스와미 데바나탄
Original assignee: 오리진 온콜로지 리미티드
Priority date: 2020-12-18
Filing date: 2021-12-17
Publication date: 2023-11-21
Also published as: IL303738A; WO2022130304A1; CO2023009368A2; CA3202198A1; JP2023554492A; CR20230261A; DOP2023000126A; CN116685326A; EP4263534A1; US20240059669A1; AU2021402415A1; PE20231441A1; CL2023001753A1; TW202241881A; ECSP23054131A; MX2023007218A

Abstract

본 발명은 화학식 (I) 푸마레이트의 화합물 및 이의 결정형 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

(I)
본 발명은 또한 CDK7에 의해 매개되는 다양한 질환 또는 장애, 특히 암 또는 기타 증식성 질병의 치료를 위한 약제학적 용도에 적합한 제제에 관한 것이다.

Description

CDK 억제제의 공결정

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 12월 18일에 출원된 인도 가출원 제202041055174호의 이익을 주장하며, 상기 가출원의 전문은 본 명세서에 참조로 통합된다.

발명의 분야

본 발명은 결정형을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 결정형 및 치료제로서의 이들의 사용 방법에 관한 것이다.

발명의 배경

사이클린 H 및 MAT1과 복합체를 형성하는, CDK7은 T-루프의 활성화에서 세포 주기 CDK를 인산화하여, 이들의 활성을 촉진한다(Fisher et al., Cell., Aug 26;78(4):713-24, 1994). 그래서, CDK7을 억제하는 것이 세포 주기 진행을 억제하는 강력한 수단을 제공할 것이라고 제안되었으며, 이는 적어도 대부분의 세포 유형에서, 세포 주기에 대한 CDK2, CDK4 및 CDK6의 절대적 요구사항의 결여에 대한 마우스의 유전자 녹아웃 연구로부터의 강력한 증거를 감안하면 특히 적절할 수 있으며(Malumbres et al., Nature Cell Biology,11, 1275 - 1276, 2009), 다른 종양은 일부를 필요로 하지만, 다른 간기 CDK(CDK2, CDK4, CDK6)와는 독립적인 것으로 보인다. 최근 유전적 및 생화학적 연구는 세포 주기 진행에 대한 CDK7의 중요성을 확인했다(Larochelle et al., Mol Cell., M ar 23;25(6):839-50. 2007; Ganuza et al., EM BO J., M ay 30; 31(11): 2498-510, 2012).

사이클린-의존성 키나제 7(CDK7)은 세포 주기 CDK를 활성화하고 일반적인 TFIIH(Transcription factor II Human)의 구성원이다. CDK7은 또한 전사 및 아마도 DNA 복구에서 역할을 한다. 삼량체 Cak 복합체 CDK7/사이클린H/MAT1은 또한 일반적인 전사/DNA 복구 인자 IIH인 TFIIH의 성분이다(Morgan, D. 0., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 13, 261-91, 1997). TFIIH 서브유닛으로서, CDK7은 RNA 중합효소 II(pol II)의 가장 큰 서브유닛의 CTD(카복시-말단-도메인)를 인산화한다. 포유류 pol II의 CTD는 공통 서열 ¹YSPTSPS⁷을 갖는 52개의 헵타드(heptad) 반복부로 구성되며, 위치 2 및 5에서 Ser 잔기의 인산화 상태는 RNAP-II의 활성화에 중요한 것으로 밝혀졌으며 이는 CTD의 기능에 결정적인 역할을 할 가능성이 있음을 시사한다. CDK7는, 전사 개시의 일부로 프로모터에서 RNAP-II의 Ser-5(PSS)를 주로 인산화하며(Gomes et al., Genes Dev. 2006 Mar l; 20(5):601-12, 2006), 대조적으로 CDK9는 CTD 헵타드의 Ser-2와 Ser-5를 모두 인산화한다(Pinhero et al., Eur. J. Biochem., 271, pp. 1004-1014, 2004).

CDK7 이외에, 다른 CDK가 RNA pol(II) CTD를 인산화하고 조절하는 것으로 보고되었다. 다른 CDK에는 양성 전사 신장 인자(P-TEFb)의 활성 형태를 구성하는 Cdk9/사이클린 T1 또는 T2(Peterlin and Price, Mol Cell., Aug 4; 23(3): 297-305,2006)와 RNAPII CTD 키나제의 최신 구성원인 Cdk12/사이클린 K 및 Cdk13/ㅅCyclin사이클린 K가 포함된다(Bartkowiak et al., Genes Dev., Oct l 5;24(20):2303-16, 2010; Blazek et al., Genes Dev. Oct 15;25(20):2158-72, 2011).

RNAP II CTD 인산화의 파괴는 항-아폽토시스 BCL-2 계열의 단백질을 포함하는, 반감기가 짧은 단백질에 우선적으로 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. (Konig et al.,Blood, 1, 4307-4312, 1997; 전사 비-선택적 사이클린-의존성 키나제 억제제 플라보피리돌은 Mcl-1의 전사 억제 및 하향-조절을 통해 다발성 골수종 세포에서 아폽토시스를 유도한다; (Gojoet al., Clin. Cancer Res. 8, 3527-3538, 2002).

이것은 CDK7 효소 복합체가, 세포 주기 제어, 전사 조절 및 DNA 복구와 같은 세포의 여러 기능에 관여한다는 것을 시사한다. 그러한 다양한 세포 과정에 관련된 하나의 키나아제를 발견한 것은 놀라운 일이며, 이들 중 일부는 심지어 상호 배타적이다. 또한 CDK7 키나제 활성의 세포 주기 의존성 변화를 찾기 위한 다수의 시도가 성공하지 못한 체 남아 있다는 사실도 당혹스러운 일이다. 이는 기질인 CDC2의 활성 및 인산화 상태가 세포 주기 동안 변동하기 때문에 예상치 못한 일이다. 사실, cdk7 활성은 Cdc2/사이클린 A 및 Cdc2/사이클린 B 복합체 모두의 활성화와, 세포 분열에 필요한 것으로 나타났다. (Larochelle, S. et al. Genes Dev 12,370-81, 1998). 실제로, CTD 키나제를 표적으로 하는 비-선택적 범(pan)-CDK 억제제인 플라보피리돌은 만성 림프구성 백혈병(CLL) 치료에 효능이 있는 것으로 입증되었지만 독성 프로파일이 좋지 않다(Lin et al.,]. Clin. Oncol.27, 6012-6018, 2009; Christian et al.,Clin.Lymphoma Myeloma,9, Suppl. 3, Sl79-S185, 2009).

국제 공개공보 WO2016193939는 CDK7 억제제, 이의 제조 방법, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 다양한 장애, 특히 암 및 기타 증식성 장애의 치료에서 단백질 키나제 억제제로서의 치료제로서의 이들의 용도를 기술하고 있으며, 상기 공개공보는 본 명세서에 모든 목적을 위해 참조로 통합된다. CDK7 억제제는 현재 암 치료를 위해 개발되고 있다. 약물 개발의 경우, 제조, 정제, 재현성, 안정성, 생체이용률, 및 기타 특성과 관련하여 바람직한 특성을 갖는 약물 형태를 사용하는 것이 일반적으로 유리하다.

따라서, 예를 들어, 안전하고 효과적며 고품질의 의약품(drug products)의 제조를 용이하게 하는 것과 관련된 적합한 특성을 갖는 약제학적으로 유용한 제형 및 투여 형태를 제조하기 위한 CDK7-억제 분자의 새로운 형태, 염 및/또는 공결정에 대한 요구가 있다.

발명의 요약

화학식 (I)의 화합물은 (S, E)-N-(5-(3-(1-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아마이드로도 알려져 있다. 본 개시는 높은 수율과 순도를 갖는 화학식 (I)의 화합물에 대한 공정 및 합성을 제공한다. 개발된, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 이의 유리 염기 형태에 비해, 예를 들어, 더 큰 안정성, 더 높은 순도 및 더 적은 흡습성과 같은 예상치 못한 물리화학적 특성을 나타낸다.

일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제공한다:

(I).

일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 푸마르산을 포함하는 결정을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 (1:1) 공결정을 제공한다:

.

추가 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조 방법에 관한 것이다.

추가 양태에서, 본 발명은 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조 방법에 관한 것이다.

추가 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 다양한 질환, 장애, 또는 병태의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 용도를 제공한다.

도 1은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 단일 결정의 비대칭 단위를 나타낸다.
도 2는 25℃에서 수집된 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 형태 1의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 시차주사열량계 (DSC) 써모그램을 나타낸다.
도 4는 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 열중량 분석 (TGA)을 나타낸다.
도 5a는 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 광학 및 편광 현미경 연구를 보여준다.
도 5b는 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 편광 현미경 연구를 보여준다.
도 6a는 25℃, 40℃ 및 60℃에서 수집한 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 형태 1의 VT-XRD 패턴의 오버레이를 보여준다.
도 6b는 다양한 습도 조건에서 수집한 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 형태 1의 VH-XRPD 패턴의 오버레이를 보여준다.
도 7은 다양한 조건에 노출시킨 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 형태 1의 XRPD 패턴의 오버레이를 보여준다.
도 8은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 형태 1의 동적증기흡착(DVS, dynamic vapor sorption)을 보여준다.

발명의 상세한 설명

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다음 단어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥이 달리 나타내는 범위를 제외하고는 아래에 제시된 의미를 갖도록 의도된다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "대상체(subject)", "개체(individual)" 또는 "환자(patient)"는 상호교환적으로 사용되며 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류를 포함하는 임의의 동물을 지칭하며, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 (1) 질환을 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태, 증후군 또는 장애를 억제(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 저지)하는 것; (2) 질병을 개선하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애를 개선 또는 폐기(즉, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것)시키는 것, 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다. 한 실시형태에서, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 병태, 증후군 또는 장애의 개시 또는 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"이라는 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제나 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"라는 어구는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 부형제 또는 담체는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 달리 비바람직하지 않으며 수의학 용도뿐 아니라 인간 약제학적 용도로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 한 실시형태에서, 각각의 성분은 본 명세서에 정의된 바와 같이 "약제학적으로 허용가능"하다. 예를 들어, 다음 문헌 참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al, Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009.

본 명세서에 사용된, "약제학적으로 허용가능한 염"은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 모 화합물이 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함한다. 본 개시의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 본 개시의 약제학적으로 허용가능한는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물에서 반응시켜 제조할 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올 또는 아세토니트릴(ACN)과 같은 비수성 매체가 선호된다.

"암"은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포 증식성 질환 상태를 지칭한다: 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 두경부: 두경부의 편평 세포 암종, 후두암 및 하인두암, 비강 및 부비동암, 비인두암, 침샘암, 구강암 및 인두암; 폐: 기관지 암종(편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종, 비소세포 폐암), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 결장: 결장직장암, 선암종, 위장관 간질 종양, 림프종, 유암종, 터코트(Turcot) 증후군; 위장관: 위암, 위식도 접합부 선암종, 식도(편평 세포 암종, 선암종, 평활근 육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근 육종), 췌장(관 선암종, 인슐린종, 포도당종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카르포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 유방: 전이성 유방암, 상피내관 암종, 침윤성 관 암종, 관상 암종, 수질 암종, 점액성 암종, 소엽 상피내 암종, 삼중 음성 유방암; 비뇨생식기: 신장(선암종, 윌름 종양[신모세포종], 림프종, 백혈병, 신장 세포 암종), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종, 요로상피암종), 전립선(선암종, 육종, 거세 저항성 전립선암), 고환(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종), 투명 세포 암종, 유두상 암종; 간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 뼈: 골육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유윙 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 골양 골종 및 거대 세포 종양; 갑상선: 갑상선 수질암, 분화 갑상선암, 유두상 갑상선암, 여포성 갑상선암, 해플 세포암 및 역형성 갑상선암; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경아교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경아교종, 뇌실막종, 배아종[송과체종], 다형 교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막암), 자궁경부(자궁경부암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소(난소암종[장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립막 표피 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 배아세포종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 보트로이드 육종(배아 횡문근육종), 나팔관(암종); 혈액학: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종[악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카르포시 육종, 점 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부 섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종. 따라서, 본 명세서에서 제공되는 용어 "암성 세포(cancerous cell)"는 상기 확인된 병태 중 임의의 하나에 의해 영향을 받고 있는 세포를 포함한다.

본 명세서에 사용된, "공결정(들)(cocrystal(s))"은 특정 화학양론적(몰) 비율로 동일한 결정 격자에 적어도 2개의 비휘발성 성분을 포함하는 단상 결정질 물질을 지칭하며, 여기서 결정 격자의 배열은 이온 결합(염과 마찬가지로) 또는 공유 상호작용에 기초하지 않으며 성분 중 적어도 2개는 실온에서 고체이다. 공결정은 고유한 특성을 갖는 고유한 결정 구조를 형성하는 2개 이상의 성분으로 구성된다. 공결정은 수화물, 용매화물 및 포접물(clathrates)을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된, "결정성(crystalline)" 또는 "결정형(crystalline form)"은 결정성 물질의 특정 격자 구성을 지칭하는 것을 의미한다. 동일한 물질의 상이한 결정형은 전형적으로 각각의 결정형의 특징인 상이한 물리적 특성에 기인하는 상이한 결정 격자(예를 들어, 단위 셀)를 갖는다. 일부 경우, 다른 격자 구성(configurations)은 상이한 물 또는 용매 함량을 갖는다.

본 명세서에서 사용된, "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 때 치료를 수행하기에 충분한 양을 의미한다. 치료 유효량은 치료되는 대상체, 대상체의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있고, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

본 명세서에 사용된, 용어 "실질적으로 순수한(substantially pure)"은 90% 이상 순수한 결정성 다형체를 지칭하며, 이는 임의의 다른 화합물을 10% 이하로 함유함을 의미하거나 결정형의 대안적인 다형체를 의미한다. 바람직하게는, 결정성 다형체는 95% 이상 순수하거나, 심지어 98% 이상 순수하다.

"실질적으로 도면에 나타낸 것과 같이(substantially as shown in FIG.)"라는 문구는 도면에 제시된 값의 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95% 또는 적어도 99%가 나타나는 패턴을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는, 용어 "약(about)"은 숫자 또는 수치 범위를 언급할 때 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내)의 근사치임을 의미하며, 따라서 숫자 또는 수치 범위는, 예를 들어, 명시된 숫자 또는 숫자 범위의 1%에서 15% 사이에서 달라질 수 있다.

각각의 실시형태는 본 발명을 설명하기 위해 제공되며 본 발명을 제한하지 않는다. 실제로, 본 발명의 범위 또는 정신을 벗어나지 않고 본 명세서에 기술된 화합물, 조성물 및 방법에 대해 다양한 변형 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.

예를 들어, 하나의 실시형태의 일부로서 예시되거나 설명된 특징은 또 다른 실시형태에 적용되어 또 다른 실시형태를 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 수정 및 변경 및 그 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 다른 목적, 특징 및 양태는 이하의 상세한 설명에서 개시되거나 이로부터 명백하다. 당업자는 본 논의가 예시적인 실시형태의 설명일 뿐이며 본 발명의 더 넓은 양태를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염

한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제공한다:

(I).

한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정을 제공한다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 푸마르산의 몰비는 1:1이다.

한 실시형태에서, 본 발명은 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제공한다.

한 실시형태에서, 본 발명은 형태 1을 갖는 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제공한다.

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 식별 분석

상이한 결정형은 X-선 분말 회절(XRPD)과 같은 고체 상태 특성화 방법에 의해 식별될 수 있다. 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석(TGA), 동적증기흡착(DVS) 등과 같은 기타 특성규명 방법은 형태를 식별하고 안정성 및 용매/물 함량을 결정하는 데 추가로 도움이 된다.

반사(피크)의 XRPD 패턴은 일반적으로 특정 결정 형태의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대 강도는, 특히, 샘플 준비 기술, 결정 크기 분포, 사용된 다양한 필터, 샘플 장착 절차, 및 사용된 특정 기기에 따라 광범위하게 달라질 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 일부 경우, 기기 유형이나 설정에 따라 새로운 피크가 관찰되거나, 기존 피크가 사라질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "피크(peak)"라는 용어는 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 4%의 상대 높이 강도를 갖는 반사를 의미한다. 또한, 기기 변동 및 기타 요인이 2-쎄타 값에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 본 명세서에 보고된 것과 같은 피크 할당은 ±약 0.2°(2-쎄타)까지 변동될 수 있으며, 본 명세서에서 XRPD와 관련하여 사용되는 용어 "실질적으로" 및 "약"은 상기-언급된 변동을 포함하는 것을 의미한다.

한 실시형태에서, 결정성 화합물의 다형체는 분말 X-선 회절(XRD)을 특징으로 한다. θ는 도 단위로 측정되는 회절각을 나타낸다. 한 실시형태에서, XRD에 사용되는 회절계는 회절각 쎄타(θ)의 2배로서 회절각을 측정한다. 따라서, 한 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 회절 패턴은 각도 2쎄타(2θ)에 대해 측정된 X-선 강도를 지칭한다.

같은 방식으로, DSC, TGA, 또는 기타 열 실험과 관련된 온도 판독값은 기기, 특정 설정, 샘플 준비 등에 따라 약 ±3℃ 변동될 수 있다. 따라서, "실질적으로" 임의의 도면에 나타낸 것과 같은 DSC 서모그램을 갖는 본 명세서에 보고된 결정형 또는 용어 "약"은 이러한 변동을 수용하는 것으로 이해된다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 결정형이다. 한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 실질적으로 결정성이다.

한 실시형태에서, "실질적으로 결정성"은 적어도 특정 중량 백분율의 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 지칭한다. 특정 중량 백분율은 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 및 99.9%를 포함한다. 한 실시형태에서, 실질적으로 결정성은 적어도 70% 결정성인 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 지칭한다. 한 실시형태에서, 실질적으로 결정성은 적어도 80% 결정성인 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 지칭한다. 한 실시형태에서, 실질적으로 결정성은 적어도 85% 결정성인 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 지칭한다. 한 실시형태에서, 실질적으로 결정성은 적어도 적어도 90% 결정성인 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 실질적으로 결정성은 적어도 95% 결정성인 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 지칭한다. 한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 99.9% 결정성이다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 결정성 형태 1로 존재한다.

한 실시형태에서, 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 무정형(anhydrous)이다.

한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 공결정을 제공한다.

한 실시형태에서, 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 X선 회절 분석으로 특성규명된다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마레이트 공결정은 2θ 각도 약 5.0±0.2에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마레이트 공결정은 2θ 각도 약 10.0±0.2에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마레이트 공결정은 2θ 각도 약 15.0±0.2에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마레이트 공결정은 2θ 각도 약 12.0±0.2에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마레이트 공결정은 2θ 각도 약 18.0±0.2에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마레이트 공결정은 2θ 각도 약 22.0±0.2에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마레이트 공결정은 2θ 각도 약 24.0±0.2에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 약 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 15.0±0.2, 18.7±0.2, 및 19.8±0.2에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴으로 특징지워지는 2-쎄타 값을 갖는다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 약 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 15.0±0.2, 18.7±0.2, 및 19.8±0.2에서 적어도 1, 2 또는 3개의 피크(들)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴으로 특징지워지는 2-쎄타 값을 갖는다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 약 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 15.0±0.2, 18.7±0.2, 19.8±0.2, 20.0±0.2, 22.0±0.2 및 22.5±0.2에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴으로 특징지워지는 2-쎄타 값을 갖는다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 약 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 15.0±0.2, 18.7±0.2, 19.8±0.2, 20.0±0.2, 22.0±0.2 및 22.5±0.2에서 적어도 4개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴으로 특징지워지는 2-쎄타 값을 갖는다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 12.0±0.2, 13.6±0.2, 14.8±0.2, 15.0±0.2, 17.6±0.2, 18.7±0.2, 19.8±0.2, 20.0±0.2, 21.2±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 24.0±0.2, 25.0±0.2, 26.1±0.2, 및 27.4±0.2의 2-쎄타 값을 갖는다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 약 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 12.0±0.2, 14.8±0.2, 15.0±0.2, 15.6±0.2, 17.6±0.2, 18.7±0.2, 19.8±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 21.2±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 23.4±0.2, 24.0±0.2, 25.0±0.2, 26.1±0.2, 26.8±0.2, 27.4±0.2, 및 36.6±0.2에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴으로 특징지워지는 2-쎄타 값을 갖는다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 약 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 12.0±0.2, 13.6±0.2, 14.8±0.2, 15.0±0.2, 15.6±0.2, 16.5±0.2, 17.6±0.2, 18.7±0.2, 19.3±0.2, 19.8±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 21.2±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 23.0±0.2, 23.4±0.2, 24.0±0.2, 25.0±0.2, 25.6±0.2, 26.1±0.2, 26.8±0.2, 27.4±0.2, 28.9±0.2, 29.3±0.2, 30.1±0.2, 30.5±0.2, 31.4±0.2, 32.2±0.2, 33.4±0.2, 36.1±0.2, 36.6±0.2, 38.0±0.2, 39.2±0.2, 40.2±0.2, 40.6±0.2, 및 41.0±0.2에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴으로 특징지워지는 2-쎄타 값을 갖는다.

표 1. 형태 1의 예시적인 피크

인덱스	위치 [°2 쎄타]	d-스페이싱 [Å]	상대 강도 [%]
1	5.011	17.62253	100.0
2	9.992	8.84506	8.2
3	10.535	8.39092	6.3
4	11.953	7.39805	4.5
5	13.617	6.49743	1.3
6	14.748	6.00196	4.5
7	14.994	5.90370	42.0
8	15.557	5.69151	1.2
9	16.533	5.35770	0.6
10	17.673	5.01457	2.7
11	18.741	4.73116	7.3
12	19.306	4.59393	0.4
13	19.865	4.46590	6.3
14	20.000	4.43594	5.3
15	20.094	4.41548	1.8
16	21.194	4.18871	3.8
17	22.090	4.02072	5.7
18	22.509	3.94690	5.6
19	23.026	3.85933	0.7
20	23.420	3.79539	1.7
21	24.034	3.69975	3.7
22	25.005	3.55820	3.1
23	25.628	3.47313	0.6
24	26.077	3.41440	3.1
25	26.812	3.32242	1.0
26	27.412	3.25102	2.6
27	28.932	3.08358	0.8
28	29.250	3.05084	0.7
29	30.116	2.96499	0.6
30	30.542	2.92463	0.3
31	31.360	2.85014	0.4
32	32.235	2.77479	0.3
33	33.418	2.67917	0.5
34	36.070	2.48804	0.6
35	36.634	2.45103	1.2
36	37.951	2.36896	0.8
37	39.161	2.29852	0.4
38	40.245	2.23904	0.5
39	40.590	2.22082	0.7
40	40.953	2.20195	0.4

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 임의의 고체 형태를 설명하기 위한 특성규명 정보가 본 명세서에 제공된다. 그러나, 이러한 특정 형태가 소정의 조성물에 존재하는지를 결정하기 위해 당업자에게 이러한 모든 정보가 요구되는 것은 아니지만, 특정 형태의 결정은 당업자가 특정 형태의 존재를 확립하기에 충분하다고 인식할 수 있는 특징 정보의 임의의 부분을 사용하여 달성될 수 있으며, 예를 들어, 구별되는 피크조차도 당업자가 이러한 특정 형태가 존재함을 인식하기에 충분할 수 있다는 것을 이해해야 한다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 실질적으로 도 2에 나타낸 것과 같은 XPRD 패턴을 갖는다.

한 실시형태에서, 시차 주사 열량계(DSC)에 의한 화학식 I의 화합물-푸마르산 공결정은 용융에 상응하는 약 190℃ 내지 약 210℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 용융에 상응하는 약 195℃ 내지 약 210℃에서 선택된 범위의 피크 온도로 흡열을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 용융에 상응하는 DSC에 의해 약 195℃ 내지 약 205℃, 약 198℃ 내지 약 205℃ 및 약 199℃ 내지 약 204℃로부터 선택된 범위의 피크 온도를 갖는 흡열을 나타낸다. 한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 203℃±3℃에서 피크 온도로 흡열을 나타낸다. 도 3 참조.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 실질적으로 도 4에 나타낸 것과 같은 열중량 분석을 나타낸다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 실질적으로 도 8에 나타낸 것과 같은 동적증기흡착을 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법

한 실시형태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법을 제공한다:

a) 푸마르산을 화학식 (I)의 화합물과 용매를 포함하는 혼합물에 첨가하는 단계

(I); 및

b) 상기 혼합물로부터 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 수득하는 단계.

한 실시형태에서, 혼합물은 화학식 (I)의 화합물의 용액을 포함한다. 한 실시형태에서, 용액은 용매에 용해된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 조(crude) 물질을 포함한다. 한 실시형태에서, 고체 조 물질은 약 70% 내지 약 90%의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조의 단계 a)에서, 푸마르산은 용매에 용해된다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조에서, 용매는 메탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 아니솔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에탄올, 메틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 알코올, 이소프로필 아세테이트, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소부틸렌 아세테이트, 메틸사이클로헥산, 메틸 tert-부틸 에테르, n-헥산, n-헵탄, 테트라하이드로푸란, 또는 물, 또는 이들의 임의의 혼합물이다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조에서, 용매는 메탄올, 아세톤, 디클로로에탄, 에탄올, 메틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 알코올, 이소프로필 아세테이트, 프로판올, 부탄올, n-부틸 아세테이트, 메틸사이클로헥산, 메틸 tert-부틸 에테르, n-헥산, n-헵탄, 테트라하이드로푸란, 또는 물, 또는 이들의 임의의 혼합물이다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 메틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 이소프로필 아세테이트, 프로판올, 부탄올, n-부틸 아세테이트, 메틸사이클로헥산, 또는 물, 또는 이들의 임의의 혼합물이다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 메틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 이소프로필 아세테이트, 프로판올, n-헥산, n-헵탄 또는 물, 또는 이들의 임의의 혼합물이다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 이소프로필 아세테이트 또는 물, 또는 이들의 임의의 혼합물이다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조에서, 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조에서, 용매는 메탄올이다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 수득하는 단계는 다음을 포함한다:

i. 화학식 (I)의 화합물 및 푸마르산을 포함하는 혼합물을 교반하는 단계;

ii. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 현탁액을 형성시키는 단계;

iii. 현탁액으로부터 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 분리하는 단계.

한 실시형태에서, 단계 (i)의 화학식 (I)의 화합물 및 푸마르산을 포함하는 혼합물은 50℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 교반된다. 한 실시형태에서, 단계 (i)의 교반 온도는 55℃ 내지 65℃이다. 한 실시형태에서, 단계 (i)의 교반 온도는 60℃ 내지 65℃이다.

한 실시형태에서, 단계 (i)의 교반 시간은 2 내지 16시간이다. 한 실시형태에서, 단계 (i)의 교반 시간은 4 내지 10시간이다. 한 실시형태에서, 단계 (i)의 교반 시간은 4 내지 10시간이다. 한 실시형태에서, 단계 (i)의 교반 시간은 4시간이다.

한 실시형태에서, 현탁액으로부터 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 분리하는 단계는 현탁액으로부터 수득된 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 여과하는 단계를 포함한다. 한 실시형태에서, 현탁액으로부터 수득된 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 여과하는 단계는 다음을 추가로 포함한다: 현탁액으로부터 수득된 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 세척하고 건조하는 단계. 한 실시형태에서, 현탁액으로부터 여과된 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 용매로 세척된다. 한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 메탄올로 세척된다.

한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 실질적으로 순수한 형태이다. 한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 순도는 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 및 약 99%로부터 선택된다. 한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 순도는 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 및 약 98%로부터 선택된다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 1 내지 1 또는 1 내지 >1, 예를 들어, 1 내지 1.3 또는 1 내지 2 등의 유리 염기 대 산 몰비를 가질 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 결정화하기 위한 방법

본 명세서에 기술된 고체 형태(예를 들어, 결정형)는 특정 이점을 가질 수 있으며, 예를 들어, 이들은 취급 용이성, 가공 용이성, 저장 안정성 및 정제 용이성과 같은 바람직한 특성을 가질 수 있다. 또한, 결정형은 용해 프로파일, 저장 수명 및 생체이용률과 같은 의약품의 성능 특성을 개선하는 데 유용할 수 있다.

한 실시형태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법을 제공한다:

a) 임의로 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염과 용매를 포함하는 혼합물을 가열하는 단계; 및

b) 혼합물로부터 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 결정화하는 단계.

한 실시형태에서, 본 발명은은 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물 및 푸마르산의 공결정을 제조하는 방법을 제공한다:

결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법의 한 실시형태에서, 혼합물은 용매에 용해된 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 용액이다.

결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법의 한 실시형태에서, 용액은 용매 또는 용매의 혼합물에 용해된 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용액은 반응 혼합물을 포함한다.

한 실시형태에서, 혼합물은 슬러리 또는 현탁액이다. 한 실시형태에서, 슬러리 또는 현탁액은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 미정제 고체 물질을 포함한다.

결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법의 한 실시형태에서, 용매는 알코올, 에테르 케톤, 에스테르, 염소화된 용매, 니트릴 또는 탄화수소; 또는 이들의 조합이다.

결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법의 한 실시형태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 펜탄올, 아니솔, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 에틸렌 글리콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디메틸포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, 디메틸 설폭사이드, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 클로로포름, 이소부틸렌 아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 메틸사이클로헥산, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, n-헥산, n-헵탄, 물, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법의 한 실시형태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 아니솔, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 에틸렌 글리콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디메틸포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, 디메틸 설폭사이드, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 또는 이들의 임의의 조합이다.

결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법의 한 실시형태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 또는 2-에톡시 에탄올이다.

결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법의 한 실시형태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올이다. 한 실시형태에서, 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.

결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법의 한 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 아니솔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에탄올, 메탄올, 메틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소부틸렌 아세테이트, 메틸사이클로헥산, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), n-헥산, n-헵탄, 테트라하이드로푸란, 물, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

한 실시형태에서, 혼합물로부터 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 결정화하는 단계는 용매를 주위 온도에서 증발시켜 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 용액으로부터 침전시키는 단계를 포함한다. 한 실시형태에서, 혼합물로부터 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 결정화하는 단계는 혼합물을 주위 온도 이하로 냉각시켜 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 공결정을 침전시키는 단계를 포함한다.

한 실시형태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법을 제공한다:

(I)

a) 반용매를 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염과 용매를 포함하는 혼합물에 첨가하는 단계; 및

한 실시형태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 공결정을 제조하는 방법을 제공한다:

(I)

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염과 용매를 포함하는 혼합물은 가열되어 용액을 형성한다.

결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법의 한 실시형태에서, 용매는 아세톤, n-프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 이소-프로필 아세테이트, 이소-부탄올, 2-부탄올, 1-부탄올, n-부틸 아세테이트, 1-펜탄올, 1-프로판올, 클로로포름, 메틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소-부탄올 또는 에탄올이다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 포함하는 혼합물은 용액이고, 혼합물로부터 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 결정화하는 단계는 용액을 과포화시켜 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 용액으로부터 침전시키는 단계를 포함한다.

한 실시형태에서, 용액을 과포화시키는 단계는 반용매를 첨가하는 단계를 포함한다.

한 실시형태에서, 용액을 과포화시키는 단계는 용액을 주위 온도 이하로 냉각시키는 단계를 포함한다.

한 실시형태에서, 용액을 과포화시키는 단계는 용액 온도를 약 20 ℃ 이상으로 유지하는 단계를 포함한다.

본 명세서에서 사용된, "반용매(anti-solvent)"는 화합물 결정이 불용성, 최소 가용성, 또는 부분 가용성인 용매, 즉 (1 mg/mL 이하의 용해도) 용매를 의미한다. 실제로, 결정이 용해된 용액에 반용매를 첨가하면 용액에서 결정의 용해도, 즉 과포화를 감소시켜 대상 화합물의 침전을 자극하게 된다. 한 실시형태에서, 결정은 반용매 및 유기 용매의 조합으로 세척된다. 한 실시형태에서 반용매는 물인 반면, 다른 실시형태에서는 헥산 또는 펜탄과 같은 알칸 용매, 또는 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 메틸사이클로헥산 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소 용매이다.

한 실시형태에서, 반용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 이소부틸 아세테이트, 이소부틸렌 아세테이트, 메틸사이클로헥산, n-헥산, n-헵탄, 테트라하이드로푸란, 및 이들의 혼합물이다.

한 실시형태에서, 반용매는 1,2-디클로로에탄, n-헥산 및 메틸사이클로헥산이다.

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 결정성 형태를 제조하는 방법은 화학식 (I)의 화합물-푸마르산의 샘플로부터 1종 이상의 불순물을 제거하는데 사용된다.

한 실시형태에서, 결정화 후, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 실질적으로 순수하다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 결성성 형태의 순도는 90% 이상이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 결정성 형태의 순도는 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 및 99% 이상으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 결정성 형태의 순도는 95% 이상이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 결정성 형태의 순도는 98% 이상이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 결정성 형태의 순도는 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 및 약 99%로부터 선택된다.

한 실시형태에서, 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 본 명세서에 기재한 것과 같은 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염이다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 실질적으로 단리된 것이다.

"실질적으로 단리된(substantially isolated)"은 염, 공결정, 또는 화합물이 그것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 염이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본 명세서에 기재된 염 또는 이의 염의 중량을 기준으로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99% 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.

한 실시형태에서, 제조 방법은 결정화를 유도하는 단계를 추가로 포함한다. 방법은 또한, 예를 들어, 감압 하에서 결정을 건조시키는 단계를 포함할 수 있다. 한 실시형태에서, 침전 또는 결정화를 유도하는 단계는 2차 핵형성을 포함하며, 여기서 핵형성은 종결정의 존재 또는 환경과의 상호작용(결정화제 벽(crystallizer walls), 교반 임펠러, 초음파처리 등)에서 발생한다.

약제학적 조성물

한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정 (1:1) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

한 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 기타 치료제 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 용도

한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예컨대 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제)를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정 (1:1) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제(예컨대 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제)를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명에 기재된, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은, 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예컨대 담체 또는 희석제)와 연관될 수 있거나 담체에 의해 희석되거나 또는 캡슐, 샤쉐(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 운반체 내에 동봉될 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 선택적 전사 CDK의 비정상적인 활성과 관련된 질환 및/또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 선택적 전사 CDK의 비정상적인 활성과 관련된 질환 및/또는 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정 (1:1)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

한 실시형태에서, 본 발명은 선택적 전사 CDK의 비정상적인 활성과 관련된 질환 및/또는 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 적어도 하나의 기타 치료제와 조합하여 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 선택적 전사 CDK를 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 선택적 전사 CDK에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 전사 CDK9, CDK12, CDK13 또는 CDK18의 비정상적인 활성과 관련된 질환 및/또는 장애를 앓고 있는 대상체는 치료하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 전사 CDK7의 비정상적인 활성과 관련된 질환 및/또는 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 선택적선택적 전사 CDK(CDK9, CDK12, CDK13 또는 CDK18)에 의해 매개되는 장애 및/또는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 전사 CDK7에 의해 매개되는 장애 및/또는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 선택적 전사 CDK를 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 대상체에 그러한 수용체/키나아제의 억제를 야기하기에 효과적인 양으로 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 특히 전사 CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 또는 CDK18; 더 특별하게는 CDK7를 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 한 실시형태에서, 키나제는 선택적 전사 CDK이다. 또 다른 실시형태에서, 선택적 전사 CDK는 CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 또는 CDK18이다. 또 다른 실시형태에서, 선택적 전사 CDK는 특히 CDK7이다.

한 실시형태에서, 질환 및/또는 장애는 암, 염증성 장애, 자가-염증성 장애 및 감염성 질환이다.

한 실시형태에서, 키나제의 활성의 억제는 불가역적이다. 다른 실시형태에서, 키나제의 활성의 억제는 가역적이다.

본 발명에 기재된 화합물은 전형저으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 그러한 조성물은 약제학 분야에 잘 알려진 절차를 이용하여 제조될 수 있고 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일반적으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 규제 당국의 승인을 받았거나 일반적으로 사람이나 동물이 사용하기에 안전한 것으로 간주된다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 이로만 제한되는 것을 아니지만, 담체, 희석제, 활택제 및 윤활제, 방부제, 완충제, 킬레이트제, 중합체, 겔화제, 점성화제, 용매 등을 포함한다.

약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 흡입 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여의 예는 주사에 의한 투여, 경피, 경점막, 경비 및 경폐 투여를 포함한다.

적합한 담체의 예에는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토오스, 테라 알바, 수크로스, 덱스트린, 탄산 마그네슘, 설탕, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방 산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌을 포함한다.

약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제, 습윤제, 현탁제, 보존제, 완충제, 감미제, 풍미제, 착색제 또는 전술한 것들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

약제학적 조성물은 통상적인 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 주사제 또는 국소 적용을 위한 제품일 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 원하는 방출 프로파일을 제공하도록 제형화될 수 있다.

순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물로, 본 발명의 화합물의 투여는 임의의 허용되는 약제학적 조성물 투여 경로를 사용하여 수행될 수 있다. 투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 적절하거나 원하는 작용 부위로 효과적으로 수송하는 임의의 경로일 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구, 비강, 협측, 진피, 피내, 경피, 비경구, 직장, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내 또는 국소를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

고체 경구 제형은 정제, 캡슐(연질 또는 경질 젤라틴), 당의정(분말 또는 펠렛 형태의 활성 성분 함유), 트로키 및 마름모꼴을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

액체 제형은 시럽, 에멀젼 및 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사 가능한 액체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

화합물의 국소 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 분말, 용액, 눈 또는 귀 점적(drops), 함침 드레싱을 포함하고, 약물 침투를 돕기 위한 방부제, 용매와 같은 적절한 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 문헌에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.

본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 적합한 용량은 관련 기술분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 치료 용량은 일반적으로 동물 연구에서 파생된 예비 증거를 기반으로 인간에 대한 용량 범위 연구를 통해 확인된다. 투여량은 원치 않는 부작용을 일으키지 않고 원하는 치료 효과를 얻기에 충분해야 한다. 투여 방식, 투여 형태 및 적합한 약제학적 부형제는 또한 당업자에 의해 잘 사용되고 조정될 수 있다. 모든 변경 및 수정은 본 발명의 범위 내에서 구상된다.

한 실시형태에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 약제학적 투여용으로 제제화된다.

본 발명의 또 다른 실시형태는, 특히 선택적 전사 CDK가 CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 또는 CDK18이고; 특히 CDK7인, 선택적 전사 CDK의 이상 활성과 관련된 질환 및/또는 장애의 치료 및 예방에 있어서 본 발명에 개시된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시형태는, 특히 선택적 전사 CDK가 CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 또는 CDK18; 더 특히 CDK7인, 선택적 전사 CDK의 억제에 의해 그 증상이 치료, 개선, 감소 및/또는 예방되는 질환을 치료 및/또는 예방하는데 있어서 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 용도를 제공한다.

또 다른 실시형태에 따르면, 선택적 전사 CDK 매개 장애 및/또는 질환 또는 병태는 증식성 질환 또는 장애 또는 병태이다.

또 다른 실시형태에서, 선택적 전사 CDK에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애는 암, 염증성 질환, 자가-염증성 질환 또는 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.

다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 사용하여 치료 또는 예방되는 증식성 질환은 일반적으로 CDK, 더 특히 CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 또는 18의 비정상적 활성과 관련되어 있다. CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 or CDK18의 비정상적 활성은 CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 또는 CDK18의 상승 및/또는 부적절한(예를 들어, 비정상적) 활성일 수 있다. 한 실시형태에서, CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 또는 CDK18는 과발현되지 않으며, CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 또는 CDK18의 활성은 상승 및/또는 부적절하다. 특정 다른 실시형태에서, CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 또는 CDK18는 과발현되며, CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 또는 CDK18의 활성은 상승 및/또는 부적절하다.

또 다른 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 증식성 질환, 예컨대 바이러스성 질환, 진균성 질환, 신경학적/신경퇴행성 장애, 자가면역, 염증, 관절염, 항-증식성(예를 들어, 안구 망막병증) 질환, 신경 질환, 탈모증 및 심혈관 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.

또 다른 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 소세포폐암, 비소세포폐암을 포함하는, 유방, 간, 폐, 결장, 신장, 방광, 편평 세포 암종을 포함하는, 두경부, 갑상선, 식도, 위, 췌장, 난소, 담낭, 자궁경부, 전립선 및 피부의 암종을 포함하는, 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발 세포 림프종, 골수종, 맨틀 세포 림프종 및 버켓 림프종을 포함하는, 림프 계통의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 간엽 기원의 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경초종을 포함하는, 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 정상피종, 흑색종, 골육종, 기형암, 각화극종, 색소성 건피종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함하는, 기타 종양을 포함하는, 다양한 암의 치료에 유용하다.

또 다른 실시형태에 따르면, 대상체는 인간을 포함하는 포유동물이다.

또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 약제(medicament)로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제공한다.

또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 약제 제조에서의 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 용도를 제공한다.

또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제공한다.

또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 선택적 전사 CDK의 이상 활성과 관련된 질환 및/또는 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 용도를 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 용도를 제공한다.

또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 선택적 전사 CDK의 비정상적인 활성과 관련된 질환 및/또는 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염를 제공한다.

또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 항-증식제, 항암제, 면역억제제 및 진통제로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 화학요법제와 함께 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 치료 방법(들)은 이를 필요로 하는 환자(특히 인간)에게 안전하고 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 투여하는 것을 포함한다.

한 실시형태에서, 본 발명은 (S, E)-N-(5-(3-(1-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물을 제공한다.

한 실시형태에서, 본 발명은 (S, E)-N-(5-(3-(1-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아마이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

병용 요법

특정 실시형태에서, 예를 들어, 질환, 장애 및 암과 같은 상태의 치료를 위한 상승적 또는 부가적 치료 효과를 제공하기 위해 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정과 화학요법제, 치료용 항체, 및/또는 방사선 치료의 병용 요법 방법이 본 명세서에 제공된다. 특정 실시형태에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 인터칼레이팅 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬, 혈관신생 억제제, 및 항 안드로겐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

예를 들어, 추가 치료제는 클로람부실, 사이클로포스파미드, 시스플라틴과 같은 알킬화제; 도세탁셀 또는 파클리탁셀과 같은 유사분열 억제제; 5-플루오로우라실, 시타라빈, 메토트렉세이트 또는 페메트렉세드와 같은 항대사물질; 다우노루비신 또는 독소루비신과 같은 항종양 항생제; 프레드니손 또는 메틸프레드니손과 같은 코르티코스테로이드; 베네토클락스와 같은 BCL-2 억제제; 또는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 아벨루맙, BMS 936559 또는 MPDL3280A 또는 이들의 조합과 같은 면역치료 화합물을 포함할 수 있다. 한 실시형태에서, 면역치료 화합물은 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR T-세포)를 포함한다.

특정 실시형태에서, 추가 치료제는 도세탁셀이다. 도세탁셀은 항미세소관제로 알려진 화학요법제의 일종이다. 도세탁셀은 전이성 전립선암과 같은 다양한 암 치료에 사용된다. 도세탁셀 치료는 종종 정맥 주사로 투여되며, 종종 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드로 전처치를 포함한다. 특정 실시형태에서, 추가 치료제는 암 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있는 BCL-2 억제제인 베네토클락스이다. 베네토클락스는 일반적으로 경구 투여된다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정은 하나 이상의 화학요법제(chemotherapeutic agents), 예컨대 에를로티닙, 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG(겔다나마이신), 라디시콜, 젖산 탈수소 효소 A(LDH-A), 풀베스트란트, 수니티닙, 레트로졸, 이마티닙 메실레이트, 프마수네이트(fmasunate), 옥살리플라틴, 5-FET(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신, 라파티닙, 로나파밉 소라페닙, 게피티닙, 메토트렉세이트와 같은 항대사물질 및 5-플루오로우라실(5-FU); 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀, ABRAXANE®(Cremophor-free), 파클리탁셀의 알부민 가공 나노입자 제형(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ⅲ), 및 도세탁셀/독세탁셀; 클로람부실(chloranmbucil); 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체; 레티노산과 같은 레티노이드; 및 임의의 상기의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체과 조합하여 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정은 하나 이상의 추가 약제학적 제제, 예컨대, 화학요법제, 항염증제, 스테로이드, 면역억제제, 면역-종양제, 대사 효소 억제제, 케모카인 수용체 억제제, 및 포스파타제 억제제뿐만 아니라 암과 같은 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 표적 요법과 조합하여 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 푸마레이트 또는 이의 공결정은 암 치료를 위해 하나 이상의 키나제 억제제와의 병용 요법에 사용될 수 있다. 예시적인 키나제 억제제는 이마티닙, 바리시티닙 게피티닙, 엘로티닙, 소라페닙, 다사티닙, 수니티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 피르페니돈, 파조파닙, 크리조티닙, 베무라페닙, 반데타닙, 룩솔리티닙, 악시티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 토파시티닙, 카보잔티닙, 포나티닙, 트라메티닙, 다브라페닙, 아파티닙, 이브루티닙, 세리티닙, 이델라리십, 닌테다닙, 팔보시클립, 렌바티닙, 코비메티닙, 아베마시클립, 아칼라브루티닙, 알렉티닙, 비니메티닙, 브리가티닙, 엔코라페닙, 에르다피티닙, 에베로리무스, 포스타마티닙, 길터, 라로트렉티닙, 로라티닙, 네타르수딜, 오시머티닙, 페미가티닙, 펙시다르티닙, 리보시클립, 템시롤리무스, XL-092, XL-147, XL-765, XL-499 및 XL-880을 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정은 HSP90 억제제(예를 들어, XL888), 간 X 수용체(LXR) 조절제, 레티노이드-관련 고아 수용체 감마(RORy) 조절제, CK1 억제제 또는 aCK1α 억제제와 같은 체크포인트 억제제, Wnt 경로 억제제(예를 들어, SST-215), 또는 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제(예를 들어, 에삭세레논), XL-888 또는 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 예컨대, 암 치료를 위한 올라파립, 루카립 니라파립, 탈조파립과 조합하여 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 암 치료를 위해, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정은 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어, PD-1의 억제제 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어, 항-PD-1 단일클론 항체 또는 항-PD-L1 단일클론 항체, 예를 들어, 니볼루맙(옵디보), 펨브롤리주맙(키트루다, MK-3475), 아테졸리주맙, 아벨루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 세트렐리맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, AB122, JTX-4014, BGB-108, BCD-100, BAT1306, LZM009, AK105, HLX10, 및 TSR-042, AMP-224, AMP-514, PDR001, 더발루맙, 피딜리주맙(Imfinzi®, CT-011), CK-301, BMS 936559 및 MPDL3280A과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, 또는 AMP-224이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시형태에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시형태에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙이다.

일부 실시형태에서, 암 치료를 위해, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정을 PD-L1의 억제제와 조합하여 사용할 수 있다. 인간 PD-L1에 결합하는 항체에는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 티스렐리주맙, BMS-935559, MEDI4736, FAZ053, KN035, CS1001, CBT-502, A167, STI-A101, CK-301, BGB-A333, MSB-2311, HLX20, KN035, AUNP12, CA-170, BMS-986189 및 LY3300054를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 모노클로날 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A, 또는 MSB0010718C이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 모노클로날 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙이다.

일부 실시형태에서, 암 치료를 위해, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정은 CTLA-4 억제제, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙(Yervoy), 트레멜리무맙 및 AGEN1884; 및 포스파티딜세린 억제제, 예를 들어, 바비툭시맙(PGN401); 사이토카인에 대한 항체(IL-10, TGF-b 등); 세미플리맙과 같은 다른 항암제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-L1 및 CTLA-4의 억제제, 예를 들어, 항-PD-LI/CTLA-4 이중특이적 항체 또는 항-PD-1/CTLA-4 이중특이적 항체이다. PD-L1 및 CTLA-4에 결합하는 이중특이적 항체는 AK104를 포함한다.

특정 실시형태에서, 본 발명은 다른 치료제 및 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합된 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정을 포함하는 조성물을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정은, (1) 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 약물 효과의 예방 및/또는 치료 효능을 보완 및/또는 강화하기 위해, (2) 본 발명의 예방 및/또는 치료 화합물의 약력학을 조절하거나, 흡수 개선을 개선하거나, 또는 투여량 감소를 감소시키기 위해, 및/또는 (3) 본 발명의 예방 및/또는 치료 화합물의 부작용을 감소 또는 개선하기 위해, 하나 이상의 다른 치료제(바람직하게는 하나 또는 둘, 더 바람직하게는 하나)와 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된, "공동 투여(conjoint administration)"라는 어구는 이전에 투여된 치료 화합물이 여전히 체내에서 효과적인 동안 제2 화합물이 투여되도록 하는 2개 이상의 상이한 치료 화합물의 임의의 투여 형태를 지칭한다(예를 들어, 두 화합물은 환자에게 동시에 효과적이며 두 화합물의 시너지 효과를 포함할 수 있다).

예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상이한 치료 화합물은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 또는 1주 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 그러한 치료를 받는 개체는 상이한 치료 화합물의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다. 각각의 화합물은 동일하거나 상이한 경로 및 동일하거나 상이한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 다른 치료 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정의 투여 전 또는 후 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 또는 1주 이내에 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 다른 치료 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정의 투여 전 또는 후에 0.5시간 내지 24시간 이내에 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 다른 치료 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정의 투여 전 또는 후에 0.5시간 내지 72시간 이내에 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 다른 치료 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정의 투여 전 또는 후에 2시간 이내에 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 다른 약물을 포함하는 병용 의약(concomitant medicine)는 두 성분이 단일 제형에 함유된 조합 제제로서 투여될 수 있거나, 또는 별도의 제형으로서 투여될 수 있다. 별도의 제형에 의한 투여는 동시 투여 및/또는 일정한 시간 간격으로 분리된 제형의 투여를 포함한다. 일정 시간 간격을 두고 투여하는 경우, 2개의 화합물이 공동 요법(conjoint therapy) 동안 적어도 몇시간 동안 환자에서 동시에 활성화되는 한, 본 발명의 화합물을 먼저 투여한 후, 이어서 다른 약물을 투여하거나 또는 다른 약물을 먼저 투여한 후 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 각각의 약물의 투여 방법은 동일하거나 상이한 경로 및 동일하거나 상이한 방법으로 투여될 수 있다.

다른 약물의 투여량은, 임상적으로 사용된 투여량에 기초하여, 적절하게 선택될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 때 효과적인 감소된 투여량일 수 있다. 본 발명의 화합물과 다른 약물의 배합 비율은 투여 대상체의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간, 치료될 장애, 증상 및 이들의 조합에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 다른 약물은 본 발명의 화합물 1질량부에 대해 약 0.01 내지 약 100질량부의 양으로 사용될 수 있다. 다른 약물은 2종 이상의 임의의 약물을 적절한 비율로 조합한 것일 수 있다. 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효능을 보완 및/또는 증강시키는 다른 약물은 상기 메커니즘에 기초하여 이미 발견된 것 뿐만 아니라 장래에 발견될 약물을 포함한다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정은 비화학적 암 치료 방법과 공동으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정은 비화학적 암 치료 방법과 공동으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정은 방사선 요법과 공동으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 이의 공결정은 수술, 열절제술, 집속 초음파 요법, 동결 요법 또는 이들의 임의의 조합과 공동으로 투여될 수 있다.

실시예

본 발명은 적절한 물질을 사용하여 하기 실시예의 절차에 따라 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법을 제공한다. 당업자는 하기 제조 절차의 조건 및 공정의 공지된 변형을 사용하여 이들 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 상세히 기술된 절차를 이용하여, 당업자는 본 발명의 추가 화합물을 제조할 수 있다.

분석 방법

X선 분말 회절:

X선 분말 회절 패턴을 CuKa 방사선(45kV, 40mA)을 이용하여 X'Pert3 PRO MPD 회절계에서 수집했다.

데이터 수집의 세부 사항은 다음과 같이 요약된다.

X선 분말 회절 파라미터

기기	PANalytical
모델	X' Pert3 PRO MPD 회절계 (전송 모드)
X-선 파장	Cu, kα, Kα1 (Å): 1.540598, Kα2/Kα1 강도 비: 0.50
X-선 튜브 설정	45 kV, 40 mA
발산 슬릿	고정 1/2°
스캔 모드	연속
스캔 범위(°2 쎄타)	3°- 40°
스캔 속도 [°/분]	1.2
스텝 크기 (°2 쎄타)	0.017
테스트 시간 (초)	2078 초
온도	25 ℃ (주위 온도)

HPLC:

다이오드 어레이 검출기가 장착되고 ChemStation 소프트웨어 vB.04.03을 사용하는 Agilent HP1100 시리즈 시스템에서 아래에 설명된 방법을 사용하여 순도 분석을 수행했다.

HPLC 파라미터

파라미터	값
방법의 유형	기울기 용리를 이용한 역상
샘플 제조	희석제, 아세토니트릴/H₂O (55:45 v/v)
컬럼	Sunfire C18, 250 Х 4.6 mm, 5 μm
컬럼 온도	45 ℃
주입 부피	10 μL
검출기 파장, 밴드폭	210 nm에서 UV
유속	1.0 mL/min
이동상 A	H₂O 중 10mM KH₂PO₄ (pH 6.20)
이동상 B	아세토니트릴
기울기 시간표	시간 (분)	이동상 A %
	0.0	65
	3.0	65
	30.0	40
	55.0	20
	65.0	20
	66.0	65
	75.0	65

열중량 분석 및 시차주사열량계:

열중량 분석(TGA) 데이터는 TA Instruments의 Q5000 TGA를 이용하여 수집했다. TA Instruments의 TA Q2000 DSC를 이용하여 시차 주사 열량계(DSC)를 수행했다. 본 방법의 파라미터는 아래에 제공되어 있다.

TGA 및 DSC 파라미터

파라미터	TGA	DSC
방법	램프	램프
팬	백금, 개방형(open)	알루미늄 플레이트, 절곡형(crimped)
온도	RT-표적 온도	25℃-표적 온도
램프 속도	10℃/분	10℃/분
퍼지 가스	N₂	N₂

화학식 (I)의 화합물은 무정형인 것으로 밝혀졌다. 화학식 (I)의 화합물의 제조에서, 최종 정제는 지루한 컬럼 크로마토그래피 절차를 필요로 했으며, 이는 불순물이 근접하게 용출되고 불순한 분획의 다중 정제가 요구되었기 때문에 화합물의 원하는 수율을 얻기에 극도의 어려움을 초래했다.

더 나은 수율을 얻고 화학식 (I)의 화합물 제조의 마지막 단계에서 지루한 컬럼 정제를 피하기 위해, 본 발명자들은 다양한 용매 시스템을 이용하여 화학식 (I)의 최종 화합물을 결정화/침전시키기 위해 몇 가지 시도를 수행했지만 어느 방법도 성공적이지 않았다. 에탄올, 메탄올, IPA, DMSO, DMF 등과 같은 다양한 용매 시스템과 온도 범위에서 시트르산, 숙신산, 타르타르산 등과 같은 다양한 산을 이용하는 염 스크리닝 방법에서도 더 나은 순도로 유망한 수율을 얻지 못했다. 이후 놀랍게도 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염이 순도가 우수한 결정성 성질을 갖고 있다는 것을 밝혀냈다.

또한, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 여과성, 흡습성, 순도 및 안정성과 같은 다양한 원하는 특성에서 화학식 (I)의 화합물의 다른 염/공결정과 비교하여 예상치 못한 이점을 갖는다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 결정 형태만을 나타내었다. 이러한 결정성 물질은 다른 산 첨가 염/공결정으로 얻어지지 않았다.

실시예-1: 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조

단계-1: 2-(3-브로모페닐)-3-메틸부탄산의 합성

2M LDA(698mL, 1.38mol)를 -78℃에서 30분의 기간에 걸쳐 THF(700mL) 중 2-(3-브로모페닐)아세트산(150g, 0.69mol) 용액에 첨가했다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음 -78℃에서 30분의 기간에 걸쳐 이소프로필 브로마이드(255g, 2.07mol)를 한 방울씩 첨가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 1N HCl(pH 2)로 켄칭하고 생성물을 에틸 아세테이트(500mL x 3)로 추출했다. 합한 유기층을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 조 화합물을 수득하고, 이를 0-10% 에틸 아세테이트-헥산 시스템으로 용리함으로써 실리카 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 2(150g, 83% 수율)를 수득했다. LCMS: m/z = 254.80 (M-2H)^-

단계-2: tert-부틸 3-(2-(3-브로모페닐)-3-메틸부탄아미도)-5-사이클로프로필-1H-피라졸-1-카복실레이트의 합성

2-(3-브로모페닐)-3-메틸부탄산(70g, 0.0.27mol)을 건조 DCM(500mL)에 용해하고 옥살릴 클로라이드(68mL, 0.78mol)를 0℃에서 적가한 다음, 촉매량의 DMF(0.8mL)를 첨가하고 반응물을 같은 온도에서 30분 동안 유지했다. 반응물을 실온에 도달하게 하고 4시간 동안 교반했다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공 하에 증류 제거했다. 수득된 잔류물을 DCM(250mL)에 재용해하고 0℃에서 30분 동안 THF(250 mL) 중의 tert-부틸 3-아미노-5-사이클로프로필-1H-피라졸-1-카복실레이트(화합물-3, 49g, 0.218mol) 및 TEA(55 mL, 0.546mol)의 냉각된 용액을 천천히 첨가했다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후 반응물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 DCM에 용해시키고 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축했다. 얻어진 조 물질을 15% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4(90g, 71%)를 얻었다. LCMS: m/z = 363.80 (M-Boc₊₂).

단계-3: tert-부틸 5-사이클로프로필-3-(3-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부탄아미도)-1H-피라졸-1-카복실레이트의 합성

1,4-디옥산(500 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(3-브로모페닐)-3-메틸부탄아미도)-5-사이클로프로필-1H-피라졸-1-카복실레이트(90g, 0.193mol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(62g, 0.251mol)의 탈기된 용액에 아세트산칼륨(37.80g, 0.386mol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 탈기시키면서 10분 동안 교반하고 PdCl₂(dppf)·DCM 착물(12.5g, 0.015mol)을 첨가했다. 반응 물질을 100℃에서 3-4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite® 베드에서 여과하고, 여액을 증발시켜 암갈색 액체를 얻었다. 미정제 물질을 헥산 중내 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(90g, 86%)를 얻었다. LCMS: m/z = 410 (M-Boc+1)⁺.

단계-4: (E)-N-(5-(3-(1-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모폴리노부트-2-엔아미드의 합성

1,4 -디옥산(100mL)과 물(40mL) 중 tert-부틸 5-사이클로프로필-3-(3-메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부탄아미도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(10g, 0.019mol) 및 (E)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-모폴리노부트-2-엔아미드(7.7g, 0.023mol)의 탈기 용액에, Cs₂CO₃(14.5g, 0.045mol)를 첨가했다. 반응물을 탈기하면서 10분 동안 교반하고 Pd(PPh₃)₄(1.1g, 0.00095mol)를 첨가했다. 밀봉된 튜브에서 반응 물질을 100℃에서 4시간 동안 가열했다. 그런 다음, 반응물을 냉각시키고 염수 용액으로 희석했다. 얻어진 수성층을 분리하고 에틸아세테이트로 재추출했다. 합한 유기층을 증발 건조시키고 미정제 물질을 DCM 중 10-15% 메탄올로 용리함으로써 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 8(4.5g, 44%)을 얻었다. LCMS: m/z = 529.15 (M+H)+; HPLC: 95.17%, rt: 6.34 min.

단계-5: 키랄 분리

화합물 (E)-N-(5-(3-(1-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드를 키랄 제조 HPLC 컬럼을 이용하여 분리(방법: 컬럼: Chiral Pak IA (20mm X 250 mm, 5 micron), 용리: 등용매(50:50), A=ACN, B= MeOH, 유속: 20mL/분)하여 순수한 S 및 R-이성질체를 얻었으며, 이들은 각각 (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모폴리노부트-2-엔아미드 및 (R,E)-N-(5-(3-(1-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모폴리노부트-2-엔아미드이다.

S-이성질체: (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드(화학식(I)의 화합물)

¹HNMR (DMSO-d₆, 400MHz): δ 12.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.41-2.32 (m, 5H), 1.82-1.76 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.67 (d, 3H), 0.62-0.59 (m, 2H); LCMS: m/z = 529.15 (M+H)⁺; HPLC: 96.72%, rt: 6.39 분; 키랄 HPLC: 97.68%, rt: 14.47.

R-이성질체: (R, E)-N-(5-(3-(1-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아마이드

¹HNMR (DMSO-d₆, 400MHz): δ 12.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.40-2.39 (m, 5H), 1.82-1.76 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.67 (d, 3H), 0.62-0.60 (m, 2H); LCMS: m/z = 529.15 (M+H)⁺; HPLC: 96.24%, rt: 6.39 분; 키랄 HPLC: 97.92%, rt: 8.80.

단계-6: 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 제조

화학식 (I)의 조 화합물을 메탄올(4 부피(vol))에 용해시키고 용액을 60-65℃로 가열하고 여기에 푸마르산 용액(1.1, 예를 들어, 푸마르산을 메탄올에 용해, ~6 부피 w.r.t 화학식 (I)의 조 화합물 주입)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60-65℃에서 4시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고 2 부피의 메탄올로 세척하고, 3시간 동안 빨아들여 건조시켰다. 물질을 진공 하에 4시간 동안 45-50℃에서 추가로 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수율: 85%.

실시예-2: 다형체 스크리닝 방법

A. 메탄올/아세톤 혼합물로부터의 결정화

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염(200mg)을 실온에서 유리관에서 메탄올과 아세톤(15mL:15mL)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 실온에서 서서히 증발시키고 10일 후에 결정을 관찰하여 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 고체 형태를 얻었다.

B. 용액 결정화

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염(15 mg)을 용매(15 mL)(아세톤, 에탄올, 아세토니트릴, 이소부틸렌 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, n-헥산)에 용해시켰다. 투명한 용액이 형성될 때까지 용매를 끓는점 근처에서 가열했다. 용액을 실온에서 증발시켰다. 10일 후에 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 결정성 형태를 얻었다.

C. 반용매 결정화

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염(10 mg)을 원뿔 플라스크에서 용매(10 mL)(메틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 1-부탄올 및 아세토니트릴)에 용해시켰다. 투명한 용액이 형성되면, 해당 반용매(1mL)(1,2-디클로로에탄, n-헥산 및 메틸사이클로헥산) 중 하나를 투명한 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 서서히 증발시키고 10일 후에 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 필요한 고체 형태를 얻었다.

D. 냉각 결정화

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염(10 mL)을 각 용매의 끓는점 근처에서 투명한 용액이 형성될 때까지 원뿔 플라스크 중의 용매(10mL)(메틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 1-펜탄올, 메탄올 및 메틸사이클로헥산)에 용해시켰다. 용액을 2-8℃로 유지되는 얼음 수조로 옮긴 다음 결정이 성장하도록 했다. 그런 다음 용액을 여과하여 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 고체 형태를 얻었다.

E. 슬러리 결정화

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염(20 mg)을 실온의 유리 바이알 중의 유기 용매(5 mL)(1,2-디클로로에탄, 메틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 이소부탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-헥산)에 첨가했다. 생성된 슬러리를 200rpm에서 24시간 동안 교반했다. 24시간 후, 슬러리를 여과하여 필요한 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 고체 형태를 얻었다.

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 특성규명

본 명세서에 기재된 바와 같이 제조된, 고체를 X선 분말 회절 연구(XPRD), 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석(TGA), 동적증기흡착(DVS) 및 단결정 구조 연구에 의해 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염인 것으로 확인했다.

i. 단결정 X선 결정학적 분석

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 단결정을 편광 현미경으로 선택했다. 선택된 결정을 100K에서 Bruker Kappa Apex2 CCD 회절계에서 데이터 수집에 사용했다. X선 발생기는 Cu Kα(λ = 1.5418Å) 방사선을 사용하여 40kV 및 30mA에서 작동시켰다. 데이터를 1.0 도의 ω 스캔 폭으로 수집했다. 경험적 흡수 보정에 따른 데이터 감소를 Apex2 소프트웨어 제품군 내의 다양한 모듈에 적용했다. 구조를 SHELXTL 패키지를 이용하여 직접적인 방법으로 해석했고 동일한 F2에서 전체 행렬 최소 제곱으로 조정(refinement)했다. 모든 비-수소 원자를 이방성으로 조정했고, 수소 원자를 라이딩(riding) 모델로 조정했다. Mercury 3.1과 Pymol을 사용하여 구조를 작도했다.

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 단결정 푸마레이트 회절 X-선은 1.5 Å 이상의 분해능 및 양호한 통계치(표-2)를 갖는 회절 데이터 세트를 실온에서 수집했다. 구조를 직접적인 방법으로 해석했고, 양질의 기하학으로 조정했다. 이 연구는 화학식 (I)의 화합물의 완전한 3차원 구조를 성공적으로 결정하고 화합물에 존재하는 단독 키랄 중심에 대한 절대 배열을 나타냈다. 푸마르산염은 피리딘 고리 및 인접한 아미드-NH와 H-결합 접촉을 만들고 이러한 상호 작용을 통해 화합물의 2분자를 연결한다. 유사하게 이것은 또한 피라졸 고리 N-원자와 인접 아미드-NH 그룹과 H-결합을 형성하고 화합물의 두 인접 분자 사이에 가교 접촉을 확립한다.

표-2: 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 구조 정보 및 조정 파라미터

결정 데이터	구조 조정 파라미터
실험식	C₃₄H₄₀N₆O₇
분자량	644.73
용매	메탄올: 아세톤 (1:1)
온도/K	100K
결정 시스템	단사정
스페이스 그룹	P1211
a/Å	9.7757
b/Å	35.3419
c/Å	9.8641
α/°	90
β/°	104.69
γ/°	90.0
부피/Å³	3296.56
Z	2

단결정 X-선 연구는 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 구조를 확인했다. 이 연구는 화학식 (I)의 화합물과 관련된 푸마르산 분자를 공결정으로 확인하였고, 화학식 (I)의 화합물 1분자와 푸마르산 1분자가 비대칭 단위(몰비 1:1)로 존재함을 밝혀냈다. 푸마르산염 원자와 화학식 (I)의 화합물의 N-원자 사이의 측정된 수소 결합 거리는 2.6 내지 2.9 Å 사이였으며, 이는 공결정에 대해 전형적으로 관찰된 거리였다. 도 1.

ii. X선 분말 회절 연구

한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 푸마르산 공결정은 2-쎄타 값 5.02, 9.99, 10.52, 11.93, 14.98, 18.71, 22.08, 22.51 및 24.03에서 특징적인 브래그 피크를 나타내었다. X선 분말 회절 연구 스캔은 도 2에 나타나 있다. X선 분말 회절 연구의 피크는 표 1에 제시되어 있다.

iii. 시차주사열량계

화학식 (I)의 화합물 푸마르산 공결정의 시차 주사 열량계(DSC)는 200.2℃에서 시작하여 용융/분해 전에 203.9℃(피크 온도)에서 흡열을 나타냈다(도 3).

iv. 열중량 분석 (TGA)

화학식 (I)의 화합물 푸마르산 공결정의 TGA 분석을 Q5000 TA TGA 기기에서 수행했다. 정확하게 계량된(5-15mg) 샘플을 백금 팬에 넣고 50mL/분의 질소 퍼지 하에서 30 내지 300℃의 온도 범위에서 10℃/분의 속도로 가열했다. TGA 써모그램은 175℃ 이후에 중량 감소가 시작되었음을 나타냈으며 이는 흡착된 용매/수분의 부재를 나타낸다. 도 4.

광학 및 편광 현미경

분말 샘플을 광학 및 편광 현미경(Nikon ECLIPSE, Linkam THMSE 600: TMS94 핫 스테이지가 장착된 LV100POL)에서 100x 배율로 관찰했다. 현미경사진을 미디어 사이버네틱스 비디오 카메라와 Qcapture 소프트웨어를 이용하여 획득했다. 광학 현미경에서, 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정은 불규칙한 모양/플레이트 모양의 결정 습성을 보인 반면(도 5a), 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정의 편광 현미경은 복굴절 패턴의 존재를 나타내어 이의 결정성 속성을 확인시켰다(도 5b).

실시예 - 4: 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정의 안정성

가변 온도 X선 회절(VT-XRD)

Anton Paar 온도-습도 챔버(THC)를 사용하여 습도의 함수로 현장 XRPD 패턴을 수집했다. 습도는 VTI Inc.에서 제조한 RH-200으로 생성되었으며 질소 가스의 흐름에 의해 운반되었다. 습도와 온도는 THC 내부의 표본 옆에 위치한 Rotronic에서 제조한 HygroClip 센서로 모니터링되었다. XRPD 패턴은 대칭 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 반사 기하에서 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 수집했다. 지정된 온도에서 60분간의 등온을 유지했다. 가열 속도를 10℃/분으로 유지했다. 대략 200mg 샘플을 VT-XRD 분석에 사용했다. Cu Kα 방사선을 45kV 및 40mA에서 작동되는 길고 미세 초점 소스를 사용하여 생성했다. 입사 빔을 니켈 필터, 0.02-rad 솔러 슬릿, 11.6mm 고정 입사 빔 마스크, 고정 0.76mm ½° 산란방지 슬릿, 및 고정 0.38mm ¼° 발산 슬릿을 이용하여 컨디셔닝했다. 회절된 빔을 0.04-rad 솔러 슬릿인 5mm 산란방지 슬릿을 이용하여 컨디셔닝했다. 회절 패턴을 샘플에서 240mm에 위치한 스캐닝 위치 감지 검출기(X'Celerator)를 이용하여 수집했다. Data Collector 소프트웨어 v. 5.5를 사용하여 데이터를 수집하고 분석했다.

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 다양한 온도에 노출시켰고 물리적으로 안정한 것으로 밝혀졌다. VT-XRD 분석으로 화학식 (I)의 화합물-푸마르산 공결정이 안정적으로 유지되고 더 높은 온도 조건에서도 고체 형태변환/상 변화가 발생하지 않음을 확인했다. 이러한 관찰로부터, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 상이한 온도 조건에서 물리적으로 안정한 것으로 밝혀졌다. 도 6a 참조.

가변 습도 X선 회절(VH-XRD)

온도의 함수로서 현장 XRPD 패턴을 수집하기 위해 Anton Paar TTK 450 스테이지를 사용했다. 샘플은 샘플 홀더 바로 아래에 위치한 저항 히터로 가열되었고 온도는 샘플 홀더에 위치한 백금-100 저항 센서로 모니터링했다. 히터는 데이터 수집기와 인터페이스되는 Anton Paar TCU 100에 의해 전원이 공급되고 제어되었다. 대략 200mg 샘플을 VH-XRD 분석에 사용했다.

본 발명의 화합물을 다양한 습도 조건에 노출시켰다. 샘플, 즉 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 40% RH에서 85% RH로 노출시킨 후 85%에서 40% RH로 탈착 사이클을 수행하였다. 샘플을 각 RH 수준(흡착 및 탈착 모두)에서 1시간 동안 평형화했다. 이 흡착-탈착 주기 동안 수집된 PXRD 패턴은 상대 습도 노출의 함수로서 어떠한 변화도 나타내지 않았다. 이러한 관찰로부터 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 상이한 상대습도 조건에서 물리적으로 안정한 상태를 유지함을 확인할 수 있었다. 도 6b 참조.

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 25℃/60% 상대 습도(RH) 및 40℃/75% RH 조건에서 6개월 동안 추가로 처리하였을 때, 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염은 상기 조건에서 6개월 후에도 고체 형태 및 입자 형태의 측면에서 변하지 않은체로 유지되는 것으로 관찰되었다. 도 7 참조.

동적증기흡착(DVS)

본 발명의 화합물의 수분 흡수 연구를 수분에 대한 본 발명의 화합물의 물리적 안정성 또는 수분을 흡착하는 경향을 평가하기 위해 25℃에서 DVS 기기(Q5000SA, TA Instruments, New Castle, Delaware, USA)로 수행했다. 기기는 온도 제어 챔버 내부에 수용된 마이크로 저울로 구성되었다. 습도는 가습 단계를 통해 건조 가스(질소)의 흐름을 제어하는, 스위칭 밸브를 통해 제어되었다. 기기는 평형 조건을 사용하여 25±0.1℃에서 10% RH 단계로 40에서 90%까지의 RH의 수분 흡수를 위해 프로그래밍되었다. 평형 조건은 10분 이내에 전체 질량 변화가 0.01% 미만이고 최대 체류 시간이 60분인 후 90% RH에서 10% RH 단계로 탈착되도록 설정되었다. 탈착을 위한 평형 조건은 10분 이내에 총 질량 변화가 0.01% 미만이고 최대 체류 시간은 60분으로 설정되었다.

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염에 의한 중량 증가/수분 흡수는 습도 증가에 따라 증가하였고 전형적인 "S"자형 곡선을 나타냈다. 약 0.646% w/w 중량/수분은 90% RH에서 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염에 의해 얻어졌다. 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 공결정의 DVS 흡착-탈착 등온선(25℃에서)은 도 8에 도시되어 있다.

실시예 - 5: 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 용해도

화학식 (I)의 화합물 유리 염기 및 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 평형 용해도를 다양한 매질에서 측정했다. 과량의 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 상이한 매질을 함유하는 유리 바이알에 첨가했다. 이 바이알을 200rpm의 적절한 온도(물의 경우 25℃, 버퍼의 경우 37℃)의 셰이커 수조에서 진탕을 위해 보관했다. 얻어진 제조물을 여과하고 HPLC를 이용하여 분석했다. 결과는 아래와 같다.

매질	pH	용해도 (mg/ml)±SD
매질	pH	화학식(I) 유리 염기	화학식(I) 푸마르산염
pH 2.8 산 프탈레이트 버퍼 USP^#	2.8	0.065±0.004	0.114±0.017
pH 4.5 아세테이트 버퍼 USP^#	4.5	0.07±0.004	0.171±0.001
pH 5.8 포스페이트 버퍼 USP^#	5.8	0.002±0.0001	0.014±0.004
pH 6.8 포스페이트 버퍼 USP^#	6.8	0.0005±0.0002	0.014±0.009
정제수^**	-	0.0013±0.0001	0.280±0.004

^# 37℃에서 수행된 용해도 및 24시간 데이터가 기록됨;

**25℃에서 수행된 용해도 및 24시간 데이터가 기록됨.

참조에 의한 통합

본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시되는 것처럼 전체적으로 참조로 통합된다. 상충하는 경우, 본 명세서의 모든 정의를 포함하여 본 출원이 우선한다.

등가물

본 발명의 특정 실시형태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적인 것이며 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 균등물의 전체 범위와 함께 청구항을 참조하고, 그러한 변형과 함께 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims

화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염인 염:
(I).
제1항에 있어서,
염이 결정성인, 염.
제2항에 있어서,
형태 1을 갖는 것인, 염.
화학식 (I)의 화합물과 푸마르산의 공결정:
(I)
제4항에 있어서,
화학식 (I)의 화합물 대 푸마르산의 몰비가 1:1인, 공결정.
제4항 또는 제5항에 있어서,
X-선 분말 회절 패턴이 약 15.0±0.2인 2θ 각도에서의 적어도 하나의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공결정.
제4항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
X-선 분말 회절 패턴이 약 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 15.0±0.2, 18.7±0.2, 및 19.8±0.2로부터 선택되는 2θ 각도에서의 적어도 하나의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공결정.
제4항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
X-선 분말 회절 패턴이 약 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 15.0±0.2, 18.7±0.2, 및 19.8±0.2로부터 선택되는 2θ 각도에서의 적어도 2개의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공결정.
제4항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
X-선 분말 회절 패턴이 약 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 15.0±0.2, 18.7±0.2, 및 19.8±0.2로부터 선택되는 2θ 각도에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공결정.
제4항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
X-선 분말 회절 패턴이 약 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 15.0±0.2, 18.7±0.2, 및 19.8±0.2로부터 선택되는 2θ 각도에서의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공결정.
제4항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
X-선 분말 회절 패턴이 약 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 15.0±0.2, 18.7±0.2, 19.8±0.2, 20.0±0.2, 22.0±0.2 및 22.5±0.2로부터 선택되는 2θ 각도에서의 적어도 4개의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공결정.
제4항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
X-선 분말 회절 패턴이 약 5.0±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 15.0±0.2, 18.7±0.2, 19.8±0.2, 20.0±0.2, 22.0±0.2 및 22.5±0.2로부터 선택되는 2θ 각도에서의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공결정.
제4항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
X-선 분말 회절 패턴이 약 5.0±0.2, 10.0±0.2 10.5±0.2, 12.0±0.2, 14.8±0.2, 15.0±0.2, 15.6±0.2, 17.6±0.2, 18.7±0.2, 19.8±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 21.2±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 23.4±0.2, 24.0±0.2, 25.0±0.2, 26.1±0.2, 26.8±0.2, 27.4±0.2, 및 36.6±0.2로부터 선택되는 2θ 각도에서의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공결정.
제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
실질적으로 도 2에 나타낸 것과 같은 XRD 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, 공결정.
제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
시차 주사 열량계로 측정시, 약 195℃ 내지 약 210℃에서 흡열 전이를 나타내는, 공결정.
제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
시차 주사 열량계로 측정시, 195℃ 내지 약 205℃, 약 198℃ 내지 약 205℃ 및 약 199℃ 내지 약 204℃로부터 선택되는 흡열 전이를 나타내는, 공결정.
제15항 또는 제16항에 있어서,
흡열 전이가 203℃±3℃인, 공결정.
제4항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
실질적으로 도 4에 나타낸 것과 같은 열중량 분석을 나타내는, 공결정.
제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
실질적으로 도 8에 나타낸 것과 같은 동적증기흡착을 나타내는, 공결정.
화학식 (I)의 푸마레이트 화합물의 제조 방법으로서,
a) 푸마르산을 화학식 (I)의 화합물과 용매를 포함하는 혼합물에 첨가하는 단계; 및
b) 혼합물로부터 화학식 (I)의 푸마레이트 화합물을 얻는 단계,
를 포함하는 방법:
(I).
제20항에 있어서,
혼합물이 화학식 (I)의 화합물의 용액을 포함하는 것인, 방법.
제20항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 푸마르산이 용매에 용해되는 것인, 방법.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용매가 메탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 아니솔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에탄올, 메틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 알코올, 이소프로필 아세테이트, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소부틸렌 아세테이트, 메틸사이클로헥산, 메틸 tert-부틸 에테르, n-헥산, n-헵탄, 테트라하이드로푸란, 또는 물, 또는 이들의 임의의 혼합물인, 방법.
제20항에 있어서,
화학식 (I)의 푸마레이트 화합물을 얻는 단계가,
i. 상기 화학식 (I)의 화합물과 푸마르산을 포함하는 혼합물을 교반하는 단계;
ii. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 현탁액을 형성하는 단계;
iii. 상기 현탁액으로부터 화학식 (I)의 푸마레이트의 화합물을 분리하는 단계,
를 포함하는, 방법.
제24항에 있어서,
상기 화학식 (I) 푸마레이트의 화합물을 분리하는 단계가 상기 혼합물로부터 화학식 (I) 푸마레이트의 화합물을 여과하는 단계를 포함하는, 방법.
제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 (I)의 푸마레이트의 화합물이 실질적으로 순수한 형태인, 방법.
제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 순도가 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 및 약 99%로부터 선택되는, 방법.
화학식 (I)의 결정성 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물과 푸마르산의 공결정을 제조하는 방법으로서,
(I)
a) 임의로 상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염과 용매를 포함하는 혼합물을 가열하는 단계; 및
b) 상기 혼합물로부터 상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 결정화하는 단계,
를 포함하는, 방법.
제28항에 있어서,
혼합물이 상기 용매에 용해된 상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 용액인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서,
상기 용매가 메탄올, 에탄올, 아니솔, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 에틸렌 글리콜, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디메틸포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, 디메틸 설폭사이드, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 방법.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 혼합물로부터 상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 결정화하는 단계가 상기 용매를 주위 온도에서 증발시켜 상기 공결정을 용액으로부터 침천시키는 단계를 포함하는, 방법.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 혼합물로부터 상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 결정화하는 단계가 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 공결정을 침전시키는 단계를 포함하는, 방법.
푸마르산 하기 화학식 (I)의 결정형 화합물 또는 하기 화학식 (I)의 화합물과 푸마르산의 공결정의 제조 방법으로서,
(I)
a) 상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염과 용매를 포함하는 혼합물에 반용매(anti-solvent)를 첨가하는 단계; 및
b) 상기 혼합물로부터 상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 결정화하는 단계,
를 포함하는, 방법.
제33항에 있어서,
상기 혼합물은 가열되어 용액을 형성하는, 방법.
제34항에 있어서,
상기 용매가 아세톤, n-프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올, 이소-프로필 아세테이트, 이소-부탄올, 2-부탄올, 1-부탄올, n-부틸 아세테이트, 1-펜탄올, 1-프로판올, 클로로포름, 메틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소-부탄올 또는 에탄올인, 방법.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 포함하는 혼합물이 용액이고, 상기 혼합물로부터 상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 결정화하는 단계가 상기 용액을 과포화시켜 상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 상기 용액으로부터 침전시키는 단계를 포함하는, 방법.
제36항에 있어서,
상기 용액을 과포화시키는 단계가 반용매를 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
제36항에 있어서,
상기 용액을 과포화시키는 단계가 상기 용액을 주위 온도 이하로 냉각시키는 단계를 포함하는, 방법.
제36항에 있어서,
상기 용액을 과포화시키는 단계가 용액 온도를 약 20℃ 이상으로 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 반용매가 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 이소부틸 아세테이트, 이소부틸렌 아세테이트, 메틸사이클로헥산, n-헥산, n-헵탄, 테트라하이드로푸란, 및 이들의 혼합물인, 방법.
제40항에 있어서,
상기 반용매가 1,2-디클로로에탄, n-헥산 및 메틸사이클로헥산인, 방법.
제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 포함하는 혼합물이 슬러리인, 방법.
제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 푸마르산 화학식 (I)의 결정성 화합물을 분리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제43항에 있어서,
상기 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 분리하는 단계가 상기 혼합물로부터 상기 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 여과하는 단계를 포함하는, 방법.
제28항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염이 실질적으로 순수한 형태인, 방법.
제45항에 있어서,
상기 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염이 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 및 약 99%로부터 선택되는 순도를 갖는 것인, 방법.
제28항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염이 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 결정성 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염인, 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염 또는 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염의 공결정 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 푸마르산염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 선택적 전사 CDK에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법.
제49항에 있어서,
상기 선택적 전사 CDK가 CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 또는 CDK18인, 방법.
제50항에 있어서,
상기 선택적 전사 CDK에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애가 암, 염증성 장애, 자가염증성 장애 및 감염성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제51항에 있어서,
상기 암이 상기 암이 소세포폐암, 비소세포폐암을 포함하는, 유방, 간, 폐, 결장, 신장, 방광, 편평 세포 암종을 포함하는, 두경부, 갑상선, 식도, 위, 췌장, 난소, 담낭, 자궁경부, 전립선 및 피부의 암종을 포함하는, 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발 세포 림프종, 골수종, 맨틀 세포 림프종 및 버켓 림프종을 포함하는, 림프 계통의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 간엽 기원의 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경초종을 포함하는, 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 정상피종, 흑색종, 골육종, 기형암, 각화극종, 색소성 건피종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함하는, 기타 종양으로부터 선택되는, 방법.
(S, E)-N-(5-(3-(1-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일) 아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
(S, E)-N-(5-(3-(1-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아마이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.