TW202246256A - 週期素依賴型激酶抑制劑之結晶形式 - Google Patents

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Abstract

本文提供週期素依賴型激酶(CDK)抑制劑之結晶形式、其組合物、其製備方法及其使用方法。

Description

週期素依賴型激酶抑制劑之結晶形式
本文提供週期素依賴型激酶(cyclin-dependent kinase；CDK)抑制劑之結晶形式、其組合物、其製備方法及其使用方法。
細胞週期為在細胞連續分裂之間的時段。在此時段期間，細胞之內容物必須準確複製。允許細胞分裂之過程受多種酶反應之極精確控制，其中蛋白激酶觸發之蛋白質磷酸化起主要作用。在真核細胞中，細胞週期存在四個主要階段/期，即Gap-1 (G1)期、合成(S)期、Gap-2 (G2)期及有絲分裂(M)期。Gap-1期之擴展期被稱為Gap-0 (G0)期或靜止期(Cancers 2014, 6, 2224-2242)。
不受控之增殖係癌症及其他增生性病症之標誌，且因此異常細胞週期調節常見於此等疾病中。週期素依賴型激酶(CDK)構成參與細胞週期及轉錄之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶之異二聚體家族。其包括兩個主要群組：細胞週期CDK及轉錄CDK。CDK之功能取決於與稱為週期素之調節蛋白的特異性相互作用而，該等調節蛋白與其搭配物形成異二聚體複合物。此等複合物為細胞過程之重要調節劑，尤其是在細胞週期進程中。
人類蛋白質組含有20種CDK以及29種週期素。CDK1、CDK2、CDK4及CDK6通常被視為細胞週期CDK，而CDK7、CDK8、CDK9及CDK11主要涉及轉錄調節(Genome Biol 2014;15(6):122，Nat Cell Biol 2009;11(11):1275-6)。CDK5為非典型CDK之原型：其經非週期素蛋白p35 (或Cdk5R1)及p39 (或Cdk5R2)活化且在神經元生物學、血管生成及細胞分化中具有獨特的有絲分裂後功能。增生性信號經由活化結構相關之CDK4及CDK6而誘導自G0或G1期轉變為S期[Development, 2013;140 (15):3079-93, Biochem Pharmacol 2012;84(8):985-93, Nature 2014;510(7505):393-6]。週期素D與CDK4及與CDK6之結合促進轉錄抑制因子視網膜母細胞瘤蛋白(RB1)之磷酸化。
CDK高活性通常在癌症中觀測到，反映其在細胞週期及轉錄調節中之顯著作用。在癌細胞中，細胞分裂過程變得不受調節，引起不受控生長，從而導致腫瘤發展。多種機制促成惡性細胞中細胞週期之失調，包括CDK4/6之擴增及高活性，或其基因體不穩定性，此可能會使CDK4/6變為細胞複製之致癌驅動因子。盜用此等機制，癌細胞可藉由觸發G1期轉變為S期而繼續複製。此過程看來係藉由縮短G1期來促進。在癌細胞中，CDK4/6拮抗固有腫瘤抑制機制，包括細胞衰老及細胞凋亡，由此進一步增進腫瘤之生長。癌細胞亦上調其他CDK及週期素且降低抑制機制，諸如固有CDK抑制劑及腫瘤抑制蛋白。此類細胞週期失調之整體效應為惡性細胞增殖及癌症發展(Clinical Breast Cancer, 2016, 1526-8209)。
因此，極需要研發用於治療增生性病症的療法，包括單藥療法，該等療法使用一般靶向CDK或特異性靶向CDK4及CDK6之雙重抑制的治療劑。美國專利公開案第US 2019/0248774 A1號揭示具有以下所示之結構的5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-6-基)-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(下文中稱作「化合物1」)，其為強效CDK4/6抑制劑。
Figure 02_image004
本文揭示化合物1之結晶形式。本文所揭示之結晶形式可提供生物可用性及穩定性之優點且可適用作醫藥組合物中之活性劑。醫藥用藥物物質之晶體結構的變化可影響醫藥用藥品之溶解速率(其可影響生物可用性等)、可製造性(例如處理便利性、純化便利性、一致地製備已知濃度之劑量的能力等)及穩定性(例如熱穩定性、存放期(包括抗降解性)等)。此類變化可影響呈不同劑量或遞送形式，諸如呈包括錠劑及膠囊在內之固體口服劑型之醫藥組合物的製備或調配方法。相較於其他形式，諸如非結晶或非晶形式，結晶形式可提供所需或適合的吸濕性、粒度控制、溶解速率、溶解度、純度、物理及化學穩定性、可製造性、產率、再現性及/或製程控制。因此，本文中所揭示之結晶形式可提供改良活性劑之製造製程、或活性劑之藥品形式之穩定性或儲存性、或具有作為活性劑之適合生物可用性及/或穩定性的優點。
在一個態樣中，本文提供一種如本文所揭示之化合物1之結晶形式。
在另一態樣中，本文提供一種製備如本文所揭示之化合物1之結晶形式的方法。
在另一態樣中，本文提供一種包含化合物1之結晶形式的組合物，諸如包含如本文所揭示之化合物1之結晶形式的醫藥組合物。
在另一態樣中，本文提供一種包含如本文所揭示之化合物1之結晶形式的套組。
在另一態樣中，提供一種治療有需要之個體之增生性病症(諸如癌症)的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如本文所詳述之化合物1之結晶形式。亦提供一種調節個體體內之CDK1/及/或CDK2及/或CDK4及/或CDK6的方法，其包含向該個體投與如本文所詳述之化合物1之結晶形式。亦提供如本文所詳述之化合物1之結晶形式，其用於療法中。亦提供如本文所詳述之化合物1之結晶形式，其用於治療增生性病症(諸如癌症)之方法中。亦提供如本文所詳述之化合物1之結晶形式在製造用於治療增生性病症(諸如癌症)之藥劑中的用途。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張於2021年2月3日申請之美國臨時申請案第63/145,362號之優先權，其內容以全文引用之方式併入本文中。 定義
如本文所使用，除非另外明確指示，否則使用術語「一(a/an)」以及類似術語係指一或多個(種)。
如本文所使用，本文中提及「約」某值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。如本文所使用，且除非另有規定，否則術語「約」及「大約」當與組合物或劑型之成分的劑量、量或重量百分比結合使用時，意謂一般熟習此項技術者所認可的提供與由指定劑量、量或重量百分比獲得之藥理學作用相當之藥理學作用的劑量、量或重量百分比。具體而言，當在此情形中使用時，術語「約」及「大約」涵蓋在指定劑量、量或重量百分比之20%內、15%內、10%內、5%內、4%內、3%內、2%內、1%內或0.5%內之劑量、量或重量百分比。類似地，術語「約」及「大約」當與數值或數值範圍結合使用時，表示數值或數值範圍可在給定值或範圍之20%內、15%內、10%內、5%內、4%內、3%內、2%內、1%內或0.5%內變化。
如本文所使用，術語「結晶形式」係指化合物之結晶固體形式，包括但不限於單組分或多組分晶體形式，例如化合物之多晶型物；或化合物之溶劑合物、水合物、籠形物、共晶體、鹽或其多晶型物。本文中之術語「晶體形式」及相關術語係指給定物質之各種結晶變體，包括但不限於多晶型物、溶劑合物、水合物、共晶體及其他分子複合物，以及鹽、鹽之溶劑合物、鹽之水合物、鹽之其他分子複合物及其多晶型物。物質之晶體形式可藉由此項技術中已知之多種方法獲得。此類方法包括但不限於熔融再結晶；熔融冷卻；溶劑再結晶；在侷限空間中，諸如在奈米孔或毛細管中再結晶；在表面或模板上，諸如在聚合物上再結晶；在添加劑，諸如共晶體抗衡分子存在下再結晶；去溶劑化；脫水；快速蒸發；快速冷卻；緩慢冷卻；蒸氣擴散；昇華；研磨；及溶劑滴加研磨。
除非另外明確指示，否則如本文所使用之「個體」意指哺乳動物，包括但不限於靈長類動物、人類、牛、馬、貓、犬或嚙齒動物。在一種變化形式中，個體為人類。
如本文所使用，「治療(treatment/treating)」係用於獲得包括臨床結果在內之有益或所需結果的方法。有益或所需結果包括但不限於以下一或多種：減少由疾病引起之一或多種症狀、減輕疾病之程度、使疾病穩定(例如預防或延遲疾病之惡化)、預防或延遲疾病之擴散、延遲疾病之發生或復發、延遲或減緩疾病之進展、改善疾病狀態、提供疾病之緩解(無論為部分抑或完全緩解)、減少治療疾病所需之一或多種其他藥物之劑量、增強另一藥物之作用、延遲疾病之進展、提高生活品質及/或延長存活期。「治療」亦涵蓋纖維化之病理後果之減少。本發明之方法涵蓋此等治療態樣中之任一個或多個。
如本文所使用，術語「有效量」意指以既定治療形式應有效的本發明之化合物或結晶形式的此類量。如此項技術中所理解，有效量可以為一或多次劑量，亦即，達成所需治療終點可能需要單次劑量或多次劑量。在投與一或多種治療劑(例如化合物或結晶形式)之情形下可考慮有效量，且若單一藥劑與一或多種其他藥劑結合可達成或達成所需或有益結果，則可認為其係以有效量給與。共投與之化合物或結晶形式中之任一者之適合劑量可因化合物或結晶形式之組合作用(例如累加或協同作用)而視情況降低。
如本文所使用，「治療有效量」係指足以產生所需治療結果之化合物或結晶形式的量。應理解，「治療有效量」與「有效量」可互換使用。
如本文所使用，「單位劑型」係指適合作為單位劑量之物理離散單元，各單元含有與所需醫藥載劑結合的經計算以產生所需治療作用的預定量之活性成分。單位劑型可含有單一或組合療法。
如本文所使用，術語「控制釋放」係指含藥物調配物或其一部分，其中該藥物並非立即釋放，亦即就「控制釋放」調配物而言，投與不會使藥物立即釋放至吸收池中。該術語涵蓋積存式調配物，其經設計以在延長的時間段內逐漸釋放藥物化合物或結晶形式。控制釋放調配物可包括多種藥物遞送系統，通常涉及將藥物化合物或結晶形式與具有所需釋放特徵(例如pH依賴性或非pH依賴性溶解度、不同程度之水溶性及其類似特徵)的載劑、聚合物或其他化合物混合且根據所需遞送途徑調配該等混合物(例如經包覆之膠囊、植入式儲集囊、含有可生物降解膠囊之可注射溶液及其類似物)。
如本文所使用，「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂在生物學上或在其他方面無不合需要作用之材料，例如，該材料可併入投與患者之醫藥組合物中而不會引起任何顯著不合需要之生物學作用或以有害方式與含有其之組合物中的任何其他組分相互作用。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑較佳地滿足毒理學及製造測試之必需標準及/或包括於美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug administration)制定之非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。
如本文所使用，術語「賦形劑」意謂可用於製造藥物或醫藥(諸如含有本發明之化合物作為活性成分的錠劑)的惰性或非活性物質。術語賦形劑可涵蓋各種物質，包括但不限於用作以下之任何物質：黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/囊封助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、用於非經腸投與之溶液、用於咀嚼錠之材料、甜味劑或調味劑、懸浮劑/膠凝劑，或濕式造粒劑。黏合劑包括例如卡波姆(carbomer)、聚維酮(povidone)、三仙膠等；包衣包括例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、結蘭膠(gellan gum)、麥芽糊精、腸溶包衣等；壓縮/囊封助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖dc (dc=「可直接壓縮」)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或單水合物；視情況與阿斯巴甜糖(aspartame)、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、結蘭膠、乙醇酸澱粉鈉等；乳膏或洗劑包括例如麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等；用於咀嚼錠之材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(單水合物，視情況與阿斯巴甜糖或纖維素組合)等；懸浮劑/膠凝劑包括例如角叉菜膠、乙醇酸澱粉鈉、三仙膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜糖、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；且濕式造粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。
除非另外說明，否則「實質上純」意指含有不超過約10%雜質的組合物，諸如包含低於約9%、約7%、約5%、約3%、約1%或約0.5%雜質的組合物。
如本文所使用，當提及例如XRPD圖、DSC圖、TGA圖或GVS圖時，術語「實質上如……中所示」包括未必與本文中所描繪之圖案或圖一致，但一般熟習此項技術者認為在實驗誤差或偏差之限值內的圖案或圖。
應理解，在本文中描述為「包含」之態樣及實施例包括「由實施例組成」及「基本上由實施例組成」。 結晶形式形式I
在一些實施例中，本文提供化合物1之結晶形式(形式I)。
在一些實施例中，本文提供化合物1之實質上無水之結晶形式(例如含有低於約2重量%、約1重量%、約0.5重量%、約0.1重量%或約0.01重量%之水) (形式I)。
在一些實施例中，形式I具有實質上如圖1A中所示之XRPD圖。可使用XRPD觀測到的結晶形式之峰之位置及相對峰強度展示於表1中。 表1
位置[°2θ] 相對強度[%]
5.1 1.69
6.6 100
9.1 3.71
10.1 1.94
11.1 72.9
11.6 70.13
12.1 2.08
13.1 6.75
14.1 1.88
15.3 14.76
15.7 1
16.9 38.95
17.7 6.38
18.1 1.18
18.7 6.61
19.0 1.41
19.7 5.53
20.1 1.15
20.7 1.62
21.0 0.89
21.4 1.77
21.8 1.77
22.2 5.61
22.5 5.87
23.1 1.99
23.3 1.78
23.7 0.39
24.1 0.84
24.6 1.22
25.1 4.84
25.9 2.95
26.4 1.67
27.6 2.27
28.5 3.46
28.9 1.73
29.2 0.47
29.7 0.28
30.5 0.13
31.5 0.39
32.9 0.38
33.5 0.89
35.0 0.66
36.5 0.4
37.4 1.22
37.9 0.26
39.7 1.83
在一些實施例中，形式I具有包含表1中所提供之峰的XRPD圖。在一些實施例中，形式I具有包含一或多個(例如至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個)在實質上如圖1A中所示XRPD圖中或如所表1所提供的2θ角處之峰的XRPD圖。應理解，相對強度及峰分配可取決於多種因素而變化，包括樣品製備、安裝、用於獲得光譜之儀器以及分析程序及設定、對單位晶胞之溫度影響及樣品之溶合(例如水合)程度。舉例而言，相對峰強度及峰分配可在實驗誤差範圍內變化。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配，包括關於形式I所列之峰分配在內，可獨立地變化±0.4度、±0.3度、±0.2度或±0.1度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.4度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.3度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.2度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.1度2θ。亦應理解，實質上如圖1A中所示之XRPD圖涵蓋一或多個峰之峰強度不同於圖1A中對應峰之峰強度的XRPD圖。
在一些實施例中，形式I具有XRPD圖，其包含分配於如表1中所列2θ角(以度計)處之一或多個峰，其中每個峰可在如本文中所描述之2θ角(以度計)處之分配中獨立地變化。舉例而言，形式I具有的XRPD圖可包含分別分配於約6.6 (例如6.6±0.2)度、約11.1 (例如11.1±0.2)度、約11.6 (例如11.6±0.2)度、約13.1 (例如13.1±0.2)度、約15.3 (例如15.3±0.2)度、約16.9 (例如16.9±0.2)度、約17.7 (例如17.7±0.2)度、約18.7 (例如18.7±0.2)度、約22.2 (例如22.2±0.2)度及/或約22.5 (例如22.5±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式I具有的XRPD圖包含一或多個(例如至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個)分別分配於約6.6 (例如6.6±0.2)度、約11.1 (例如11.1±0.2)度、約11.6 (例如11.6±0.2)度、約13.1 (例如13.1±0.2)度、約15.3 (例如15.3±0.2)度、約16.9 (例如16.9±0.2)度、約17.7 (例如17.7±0.2)、約18.7 (例如18.7±0.2)度、約22.2 (例如22.2±0.2)度及/或約22.5 (例如22.5±0.2)度之2θ角處的峰。在一些實施例中，形式I具有的XRPD圖包含分別分配於約6.6 (例如6.6±0.2)度、約11.1 (例如11.1±0.2)度、約11.6 (例如11.6±0.2)度、約15.3 (例如15.3±0.2)度及/或約16.9 (例如16.9±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式I具有的XRPD圖包含分別分配於約6.6 (例如6.6±0.2)度、約11.1 (例如11.1±0.2)度、約11.6 (例如11.6±0.2)度及/或約16.9 (例如16.9±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式I具有的XRPD圖包含分別分配於約6.6 (例如6.6±0.2)度、約11.1 (例如11.1±0.2)度及/或約11.6 (例如11.6±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式I具有的XRPD圖包含分別分配於約6.6 (例如6.6±0.2)度及/或約11.6 (例如11.6±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式I具有的XRPD圖包含分別分配於約6.6 (例如6.6±0.2)度及/或約11.1 (例如11.1±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式I具有的XRPD圖包含分配於約6.6 (例如6.6±0.2)度之2θ角處之峰。
在一些實施例中，形式I具有實質上如圖1B中所示之DSC圖。在一些實施例中，形式I之特徵為具有如藉由DSC所測定的在約206.3℃ (例如206.3±5℃、206.3±4℃、206.3±3℃、206.3±2℃、206.3±1℃或206.3±0.5℃)及/或約228.5℃ (例如228.5±5℃、228.5±4℃、228.5±3℃、228.5±2℃、228.5±1 ℃或228.5±0.5℃)處之吸熱峰。
在一些實施例中，形式I具有實質上如圖1B中所示之TGA圖。在一些實施例中，形式I之特徵為展示出如藉由TGA所測定的在自室溫加熱至約192.4℃ (例如192.4±5℃、192.4±4℃、192.4±3℃、192.4±2℃、192.4±1℃或192.4±0.5℃)之後約0.31% (例如0.31±0.10%、0.31±0.09%、0.31±0.08%、0.31±0.07%、0.31±0.06%、0.31±0.05%、0.31±0.04%、0.31±0.03%、0.31±0.02%或0.31±0.01%)之重量損失。
在一些實施例中，形式I具有實質上如圖1C中所示之DVS圖。
在形式I之一些實施例中，以下(a)至(g)中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部適用： (a)形式I具有包含以下之XRPD圖： (i)分配於約6.6 (例如6.6±0.2)度之2θ角處之峰， (ii)分別分配於約6.6 (例如6.6±0.2)度及/或約11.6 (例如11.6±0.2)度之2θ角處之峰， (iii)在約6.6 (例如6.6±0.2)度、約11.1 (例如11.1±0.2)度及/或約11.6 (例如11.6±0.2)度之2θ角處之峰， (iv)分別分配於約6.6 (例如6.6±0.2)度、約11.1 (例如11.1±0.2)度、約11.6 (例如11.6±0.2)度及/或約16.9 (例如16.9±0.2)度之2θ角處之峰， (v)在約6.6 (例如6.6±0.2)度、約11.1 (例如11.1±0.2)度、約11.6 (例如11.6±0.2)度、約15.3 (例如15.3±0.2)度及/或約16.9 (例如16.9±0.2)度之2θ角處之峰，或 (vi)在約6.6 (例如6.6±0.2)度、約11.1 (例如11.1±0.2)度、約11.6 (例如11.6±0.2)度、約13.1 (例如13.1±0.2)度、約15.3 (例如15.3±0.2)度、約16.9 (例如16.9±0.2)度、約17.7 (例如17.7±0.2)度、約18.7 (例如18.7±0.2)度、約22.2 (例如22.2±0.2)度及/或約22.5(例如22.5±0.2)度之2θ角處之峰； (b)形式I具有實質上如圖1A中所示之XRPD圖； (c)形式I之特徵為具有如藉由DSC所測定的在約206.3℃ (例如206.3±5℃、206.3±4℃、206.3±3℃、206.3±2℃、206.3±1℃或206.3±0.5℃)及/或約228.5℃ (例如228.5±5℃、228.5±4℃、228.5±3℃、228.5±2℃、228.5±1℃或228.5±0.5℃)處之吸熱峰； (d)形式I具有實質上如圖1B中所示之DSC圖； (e)形式I之特徵為展示出如藉由TGA所測定的在自室溫加熱至約192.4℃ (例如192.4±5℃、192.4±4℃、192.4±3℃、192.4±2℃、192.4±1℃或192.4±0.5℃)之後約0.31% (例如0.31±0.10%、0.31±0.09%、0.31±0.08%、0.31±0.07%、0.31±0.06%、0.31±0.05%、0.31±0.04%、0.31±0.03%、0.31±0.02%或0.31±0.01%)之重量損失； (f)形式I具有實質上如圖1B中所示之TGA圖；及 (g)形式I具有實質上如圖1C中所示之DVS圖。 形式II
在一些實施例中，本文提供化合物1之結晶形式(形式II)。
在一些實施例中，本文提供化合物1之三氯甲烷溶劑合物之結晶形式。
在一些實施例中，形式II具有實質上如圖2A中所示之XRPD圖。可使用XRPD觀測到的結晶形式之峰之位置及相對峰強度展示於表2中。 表2
位置[°2θ] 相對強度[%]
4.7 50.75
5.7 100
8.6 3.03
9.4 6.24
10.9 4.46
11.7 5.81
14.1 2.45
15.0 1.9
16.3 2.81
17.2 5.83
17.9 2.92
18.9 2.33
20.6 1.88
21.4 2.1
22.2 5.76
23.1 2.76
24.9 3.96
25.8 3.13
26.0 2.04
27.7 1.31
29.7 1.4
33.1 0.8
34.1 0.73
在一些實施例中，形式II具有包含表2中所提供之峰的XRPD圖。在一些實施例中，形式I具有包含一或多個(例如至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個)在實質上如圖2A中所示XRPD圖中或如所表2所提供的2θ角處之峰的XRPD圖。應理解，相對強度及峰分配可取決於多種因素而變化，包括樣品製備、安裝、用於獲得光譜之儀器以及分析程序及設定、對單位晶胞之溫度影響及樣品之溶合(例如水合)程度。舉例而言，相對峰強度及峰分配可在實驗誤差範圍內變化。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配，包括關於形式II所列之峰分配在內，可獨立地變化±0.4度、±0.3度、±0.2度或±0.1度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.4度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.3度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.2度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.1度2θ。亦應理解，實質上如圖2A中所示之XRPD圖涵蓋一或多個峰之峰強度不同於圖2A中對應峰之峰強度的XRPD圖。
在一些實施例中，形式II具有XRPD圖，其包含分配於如表2中所列2θ角(以度計)處之峰，其中每個峰可在分配於如本文中所描述之2θ角(以度計)處之分配中獨立地變化。舉例而言，形式II具有的XRPD圖可包含分別分配於約4.7 (例如4.7±0.2)度、約5.7 (例如5.7±0.2)度、約8.6 (例如8.6±0.2)度、約9.4 (例如9.4±0.2)度、約10.9 (例如10.9±0.2)度、約11.7 (例如11.7±0.2)度、約17.2 (例如17.2±0.2)度、約22.2 (例如22.2±0.2)度、約24.9 (例如24.9±0.2)度及/或約25.8 (例如25.8±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式II具有的XRPD圖包含一或多個(例如至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個)分別分配於約4.7 (例如4.7±0.2)度、約5.7 (例如5.7±0.2)度、約8.6 (例如8.6±0.2)度、約9.4 (例如9.4±0.2)度、約10.9 (例如10.9±0.2)度、約11.7 (例如11.7±0.2)度、約17.2 (例如17.2±0.2)度、約22.2 (例如22.2±0.2)度、約24.9 (例如24.9±0.2)度及/或約25.8 (例如25.8±0.2)度之2θ角處的峰。在一些實施例中，形式II具有的XRPD圖包含分別分配於約4.7 (例如4.7±0.2)度、約5.7 (例如5.7±0.2)度、約9.4 (例如9.4±0.2)度、約11.7 (例如11.7±0.2)度及/或約17.2 (例如17.2±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式II具有的XRPD圖包含分別分配於約4.7 (例如4.7±0.2)度、約5.7 (例如5.7±0.2)度及/或約9.4 (例如9.4±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式II具有的XRPD圖包含分別分配於角度為約4.7 (例如4.7±0.2)度及/或約5.7 (例如5.7±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式II具有的XRPD圖包含分配於約5.7 (例如5.7±0.2)度之2θ角處之峰。
在一些實施例中，形式II具有實質上如圖2B中所示之DSC圖。在一些實施例中，形式II之特徵為具有如藉由DSC所測定的在約90.3℃ (例如90.3±5℃、90.3±4℃、90.3±3℃、90.3±2℃、90.3±1℃或90.3±0.5℃)、約205.1℃ (例如205.1±5℃、205.1±4℃、205.1±3℃、205.1±2℃、205.1±1℃或205.1±0.5℃)及/或約228.1℃ (例如228.1±5℃、228.1±4℃、228.1±3℃、228.1±2℃、228.1±1℃或228.1±0.5℃)處之吸熱峰。
在一些實施例中，形式II具有實質上如圖2B中所示之TGA圖。在一些實施例中，形式II之特徵為展示出如藉由TGA所測定的在自室溫加熱至約212.8℃ (例如212.8±5℃、212.8±4℃、212.8±3℃、212.8±2℃、212.8±1℃或212.8±0.5℃)之後約5.81% (例如5.81±1%、5.81±0.9%、5.81±0.8%、5.81±0.7%、5.81±0.6%、5.81±0.5%、5.81±0.4%、5.81±0.3%、5.81±0.2%或5.81±0.1%)之重量損失。
在形式II之一些實施例中，以下(a)至(f)中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部適用： (a)形式II具有包含以下之XRPD圖： (i)在約4.7 (例如4.7±0.2)度及/或約5.7 (例如5.7±0.2)度之2θ角處之峰， (ii)在約4.7 (例如4.7±0.2)度、約5.7 (例如5.7±0.2)度、約9.4 (例如9.4±0.2)度、約11.7 (例如11.7±0.2)度及/或約17.2 (例如17.2±0.2)度處之峰，或 (iii)在約4.7 (例如4.7±0.2)度、約5.7 (例如5.7±0.2)度、約8.6 (例如8.6±0.2)度、約9.4 (例如9.4±0.2)度、約10.9 (例如10.9±0.2)度、約11.7 (例如11.7±0.2)度、約17.2 (例如17.2±0.2)度、約22.2 (例如22.2±0.2)度、約24.9 (例如24.9±0.2)度及/或約25.8 (例如25.8±0.2)度處之峰； (b)形式II具有實質上如圖2A中所示之XRPD圖； (c)形式II具有實質上如圖2B中所示之DSC圖； (d)形式II之特徵為具有如藉由DSC所測定的在約90.3℃ (例如90.3±5℃、90.3±4℃、90.3±3℃、90.3±2℃、90.3±1℃或90.3±0.5℃)、約205.1℃ (例如205.1±5℃、205.1±4℃、205.1±3℃、205.1±2℃、205.1±1℃或205.1±0.5℃)及/或約228.1℃ (例如228.1±5℃、228.1±4℃、228.1±3℃、228.1±2℃、228.1±1℃或228.1±0.5℃)處之吸熱峰。 (e)形式II具有實質上如圖2B中所示之TGA圖；及 (f)形式II之特徵為展示出如藉由TGA所測定的在自室溫加熱至約212.8℃ (例如212.8±5℃、212.8±4℃、212.8±3℃、212.8±2℃、212.8±1℃或212.8±0.5℃)之後約5.81% (例如5.81±1%、5.81±0.9%、5.81±0.8%、5.81±0.7%、5.81±0.6%、5.81±0.5%、5.81±0.4%、5.81±0.3%、5.81±0.2%或5.81±0.1%)之重量損失。 形式III
在一些實施例中，本文提供化合物1之結晶形式(形式III)。
在一些實施例中，形式III具有實質上如圖3A中所示之XRPD圖。可使用XRPD觀測到的結晶形式之峰之位置及相對峰強度展示於表3中。 表3
位置[°2θ] 相對強度[%]
5.5 100
6.5 33.36
10.9 12.27
11.5 9.05
14.0 2.77
15.3 7.09
16.8 4.81
17.6 12.48
18.5 3.47
22.4 10.73
27.6 1.9
在一些實施例中，形式III具有包含表3中所提供之峰的XRPD圖。在一些實施例中，形式III具有包含一或多個(例如至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個)在實質上如圖3A中所示之XRPD圖中或如所表3所提供的2θ角處之峰的XRPD圖。應理解，相對強度及峰分配可取決於多種因素而變化，包括樣品製備、安裝、用於獲得光譜之儀器以及分析程序及設定、對單位晶胞之溫度影響及樣品之溶合(例如水合)程度。舉例而言，相對峰強度及峰分配可在實驗誤差範圍內變化。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配，包括關於形式III所列之峰分配在內，可獨立地變化±0.4度、±0.3度、±0.2度或±0.1度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.4度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.3度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.2度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.1度2θ。亦應理解，實質上如圖3A中所示之XRPD圖涵蓋一或多個峰之峰強度不同於圖3A中對應峰之峰強度的XRPD圖。
在一些實施例中，形式III具有XRPD圖，其包含分配於如表3中所列2θ角(以度計)處之峰，其中每個峰可在如本文中所描述之2θ角(以度計)處之分配中獨立地變化。舉例而言，形式III具有的XRPD圖可包含分別分配於約5.5 (例如5.5±0.2)度、約6.5 (例如6.5±0.2)度、約10.9 (例如10.9±0.2)度、約11.5 (例如11.5±0.2)度、約14.0 (例如14.0±0.2)度、約15.3 (例如15.3±0.2)度、約16.8 (例如16.8±0.2)度、約17.6 (例如17.6±0.2)度、約18.5 (例如18.5±0.2)度及/或約22.4 (例如22.4±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式III具有的XRPD圖包含一或多個(例如至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個)分別分配於約5.5 (例如5.5±0.2)度、約6.5 (例如6.5±0.2)度、約10.9 (例如10.9±0.2)度、約11.5 (例如11.5±0.2)度、約14.0 (例如14.0±0.2)度、約15.3 (例如15.3±0.2)度、約16.8 (例如16.8±0.2)度、約17.6 (例如17.6±0.2)度、約18.5 (例如18.5±0.2)度及/或約22.4 (例如22.4±0.2)度之2θ角處的峰。在一些實施例中，形式III具有的XRPD圖包含分配於約5.5 (例如5.5±0.2)度之2θ角處之峰。
在一些實施例中，形式III具有實質上如圖3B中所示之DSC圖。在一些實施例中，形式III之特徵為具有如藉由DSC表徵的在約206.0℃ (例如206.0±5℃、206.0±4℃、206.0±3℃、206.0±2℃、206.0±1℃或206.0±0.5℃)及/或約228.3℃ (例如228.3±5℃、228.3±4℃、228.3±3℃、228.3±2℃、228.3 ±1℃或228.3 ±0.5℃)處之吸熱峰。
在一些實施例中，形式III具有實質上如圖3B中所示之TGA圖。在一些實施例中，形式III之特徵為展示出如藉由TGA所測定的在自室溫加熱至約207.6℃ (例如207.6±5℃、207.6±4℃、207.6±3℃、207.6±2℃、207.6±1℃或207.6±0.5℃)之後約0.34% (例如0.34±0.10%、0.34±0.09%、0.34±0.08%、0.34±0.07%、0.34±0.06%、0.34±0.05%、0.34±0.04%、0.34±0.03%、0.34±0.02%或0.34±0.01%)之重量損失。
在形式III之一些實施例中，以下(a)至(f)中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部適用： (a)形式III具有包含在約5.5 (例如5.5±0.2)度之2θ角處之峰的XRPD圖； (b)形式III具有實質上如圖3A中所示之XRPD圖； (c)形式III具有實質上如圖3B中所示之DSC圖； (d)形式III之特徵為具有如藉由DSC所測定的在約206.0℃ (例如206.0±5℃、206.0±4℃、206.0±3℃、206.0±2℃、206.0±1℃或206.0±0.5℃)及/或約228.3℃ (例如228.3±5℃、228.3±4℃、228.3±3℃、228.3±2℃、228.3±1℃或228.3±0.5℃)處之吸熱峰； (e)形式III具有實質上如圖3B中所示之TGA圖；及 (f)形式III之特徵為展示出如藉由TGA所測定的在自室溫加熱至約207.6℃ (例如207.6±5℃、207.6±4℃、207.6±3℃、207.6±2℃、207.6±1℃或207.6±0.5℃)之後約0.34% (例如0.34±0.10%、0.34±0.09%、0.34±0.08%、0.34±0.07%、0.34±0.06%、0.34±0.05%、0.34±0.04%、0.34±0.03%、0.34±0.02%或0.34±0.01%)之重量損失。 形式IV
在一些實施例中，本文提供化合物1之結晶形式(形式IV)。
在一些實施例中，本文提供化合物1之水合物之結晶形式(形式IV)。
在一些實施例中，形式IV具有實質上如圖4A中所示之XRPD圖。可使用XRPD觀測到的結晶形式之峰之位置及相對峰強度展示於表4中。 表4
位置[°2θ] 相對強度[%]
4.3 34.62
4.9 100
6.5 11.18
8.4 4.09
8.7 6.55
9.7 3.16
11.1 6.16
12.1 1.78
12.8 1.1
13.5 0.89
14.5 2.1
16.9 2.69
17.5 2.44
19.4 1.45
25.5 0.83
在一些實施例中，形式IV具有包含表4中所提供之峰的XRPD圖。在一些實施例中，形式IV具有包含一或多個(例如至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個)在實質上如圖4A中所示之XRPD圖中或如所表4所提供的2θ角處之峰的XRPD圖。應理解，相對強度及峰分配可取決於多種因素而變化，包括樣品製備、安裝、用於獲得光譜之儀器以及分析程序及設定、對單位晶胞之溫度影響及樣品之溶合(例如水合)程度。舉例而言，相對峰強度及峰分配可在實驗誤差範圍內變化。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配，包括關於形式IV所列之峰分配在內，可獨立地變化±0.4度、±0.3度、±0.2度或±0.1度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.4度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.3度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.2度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.1度2θ。亦應理解，實質上如圖4A中所示之XRPD圖涵蓋一或多個峰之峰強度不同於圖4A中對應峰之峰強度的XRPD圖。
在一些實施例中，形式IV具有XRPD圖，其包含分配於如表4中所列2θ角(以度計)處之峰，其中每個峰可在如本文中所描述之2θ角(以度計)處之分配中獨立地變化。舉例而言，形式IV具有的XRPD圖可包含分別分配於約4.3 (例如4.3±0.2)度、約4.9 (例如4.9±0.2)度、約6.5 (例如6.5±0.2)度、約8.4 (例如8.4±0.2)度、約8.7 (例如8.7±0.2)度、約9.7 (例如9.7±0.2)度、約11.1 (例如11.1±0.2)度、約14.5 (例如14.5±0.2)度、約16.9 (例如16.9±0.2)度及/或約17.5 (例如17.5±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式IV具有的XRPD圖包含一或多個(例如至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個)分別分配於約4.3 (例如4.3±0.2)度、約4.9 (例如4.9±0.2)度、約6.5 (例如6.5±0.2)度、約8.4 (例如8.4±0.2)度、約8.7 (例如8.7±0.2)度、約9.7 (例如9.7±0.2)度、約11.1 (例如11.1±0.2)度、約14.5 (例如14.5±0.2)度、約16.9 (例如16.9±0.2)度及/或約17.5 (例如17.5±0.2)度之2θ角處的峰。在一些實施例中，形式IV具有的XRPD圖包含分別分配於約4.3 (例如4.3±0.2)度、約4.9 (例如4.9±0.2)度、約6.5 (例如6.5±0.2)度、約8.7 (例如8.7±0.2)度及/或約11.1 (例如11.1±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式IV具有的XRPD圖包含分別分配於約4.3 (例如4.3±0.2)度、約4.9 (例如4.9±0.2)度及/或約6.5 (例如6.5±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式IV具有的XRPD圖包含分配於約4.3 (例如4.3±0.2)度之2θ角處之峰。在一些實施例中，形式IV具有的XRPD圖包含分配於約4.9 (例如4.9±0.2)度之2θ角處之峰。
在一些實施例中，形式IV具有實質上如圖4B中所示之DSC圖。在一些實施例中，形式IV之特徵為具有如藉由DSC所測定的在約80.0℃ (例如80.0±5℃、80.0±4℃、80.0±3℃、80.0±2℃、80.0±1℃或80.0±0.5℃)處之吸熱峰、在約128.5℃(例如128.5±5℃、128.5±4℃、128.5±3℃、128.5±2℃、128.5±1℃或128.5±0.5℃)處之放熱峰及/或在約225.6℃(例如225.6±5℃、225.6±4℃、225.6±3℃、225.6±2℃、225.6±1℃或225.6±0.5℃)處之吸熱峰。
在一些實施例中，形式IV具有實質上如圖4B中所示之TGA圖。在一些實施例中，形式IV之特徵為展示出如藉由TGA所測定的在自室溫加熱至約171.3℃ (例如171.3±5℃、171.3±4℃、171.3±3℃、171.3±2℃、171.3±1℃或171.3±0.5℃)之後約0.69% (例如0.69±0.15%、0.69±0.14%、0.69±0.13%、0.69±0.12%、0.69±0.11%、0.69±0.10%、0.69±0.09%、0.69±0.08%、0.69±0.07%、0.69±0.06%、0.69±0.05%、0.69±0.04%、0.69±0.03%、0.69±0.02%或0.69±0.1%)之重量損失。
在形式IV之一些實施例中，以下(a)至(g)中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部適用： (a)形式IV具有包含以下之XRPD圖： (i)在約4.3 (例如4.3±0.2)度、約4.9 (例如4.9±0.2)度及/或約6.5 (例如6.5±0.2)度之2θ角處之峰， (ii)在約4.3 (例如4.3±0.2)度、約4.9 (例如4.9±0.2)度、約6.5 (例如6.5±0.2)度、約8.7 (例如8.7±0.2)度及/或約11.1 (例如11.1±0.2)度之2θ角處之峰，或 (iii)在約4.3 (例如4.3±0.2)度、約4.9 (例如4.9±0.2)度、約6.5 (例如6.5±0.2)度、約8.4 (例如8.4±0.2)度、約8.7 (例如8.7±0.2)度、約9.7 (例如9.7±0.2)度、約11.1 (例如11.1±0.2)度、約14.5 (例如14.5±0.2)度、約16.9 (例如16.9±0.2)度及/或約17.5 (例如17.5±0.2)度之2θ角處之峰； (b)形式IV具有實質上如圖4A中所示之XRPD圖； (c)形式IV具有實質上如圖4B中所示之DSC圖； (d)形式IV之特徵為具有如藉由DSC所測定的在約80.0℃ (例如80.0±5℃、80.0±4℃、80.0±3℃、80.0±2℃、80.0±1℃或80.0±0.5℃)處之吸熱峰、在約128.5℃(例如128.5±5℃、128.5±4℃、128.5±3℃、128.5±2℃、128.5±1℃或128.5±0.5℃)處之放熱峰及/或在約225.6℃(例如225.6±5℃、225.6±4℃、225.6±3℃、225.6±2℃、225.6±1℃或225.6±0.5℃)處之吸熱峰； (e)形式IV具有實質上如圖4B中所示之TGA圖；及 (f)形式IV之特徵為展示出如藉由TGA所測定的在自室溫加熱至約171.3℃ (例如171.3±5℃、171.3±4℃、171.3±3℃、171.3±2℃、171.3±1℃或171.3±0.5℃)之後約0.69% (例如0.69±0.15%、0.69±0.14%、0.69±0.13%、0.69±0.12%、0.69±0.11%、0.69±0.10%、0.69±0.09%、0.69±0.08%、0.69±0.07%、0.69±0.06%、0.69±0.05%、0.69±0.04%、0.69±0.03%、0.69±0.02%或0.69±0.1%)之重量損失。 形式V
在一些實施例中，提供化合物1之實質上無水之結晶形式(例如含有低於約1重量%、約0.5重量%、約0.1重量%或約0.01重量%之水) (形式V)。
在一些實施例中，形式V具有實質上如圖5中所示之XRPD圖。可使用XRPD觀測到的結晶形式之峰之位置及相對峰強度展示於表5中。 表5
位置[°2θ] 相對強度[%]
6.4 100
8.8 2.75
10.8 71.95
11.0 39.56
11.3 93.45
11.5 37.3
12.9 5.76
13.9 2.25
15.0 16.62
16.7 56.46
16.8 27.76
17.3 11.58
18.2 10.27
19.4 8.01
20.2 5.74
20.9 4.55
21.5 7.79
22.0 12.18
22.7 5.16
24.0 3.35
24.6 6.05
25.3 4.52
25.9 2.58
27.0 3.44
27.5 2.67
28.2 6.77
33.2 1.03
34.4 0.51
37.0 1.12
39.2 2
在一些實施例中，形式V具有包含表5中所提供之峰的XRPD圖。在一些實施例中，形式V具有包含一或多個(例如至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個)在實質上如圖5中所示之XRPD圖中或如所表5所提供的2θ角處具有最大強度之峰的XRPD圖。應理解，相對強度及峰分配可取決於多種因素而變化，包括樣品製備、安裝、用於獲得光譜之儀器以及分析程序及設定、對單位晶胞之溫度影響及樣品之溶合(例如水合)程度。舉例而言，相對峰強度及峰分配可在實驗誤差範圍內變化。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配，包括關於形式V所列之峰分配在內，可獨立地變化±0.4度、±0.3度、±0.2度或±0.1度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.4度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.3度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.2度2θ。在一些實施例中，本文中所列之各峰分配可獨立地變化±0.1度2θ。亦應理解，實質上如圖5中所示之XRPD圖涵蓋一或多個峰之峰強度不同於圖5中對應峰之峰強度的XRPD圖。 鹽
在一些實施例中，提供化合物1之鹽形式，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、蘋果酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、甲苯磺酸鹽、草酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽或甲烷磺酸鹽。在一些實施例中，鹽形式為結晶形式。 製備方法形式I
形式I可根據實例2中所揭示之方法製備。舉例而言，在一些實施例中，提供一種製備形式I之方法，其包含攪拌化合物1於溶劑中之混合物，其中該溶劑包含水、THF、二㗁烷、環己烷、EtOAc、正庚烷、DMF、異丁醇、2-MeTHF、異丙苯、甲苯、EtOH、MEK、MIBK、n-BuOAc、DCM、ACN、MeOH、苄醇、1-丁醇、IPA、IPAc、丙酮、2-丁醇、正庚烷或其組合。在一些實施例中，將混合物製備為漿液。在某些實施例中，將混合物於包含以下之溶劑中製備為漿液：水、THF、二㗁烷、環己烷、EtOAc、正庚烷、DMF、異丁醇、2-MeTHF、異丙苯、甲苯、EtOH、MEK、MIBK、n-BuOAc、DCM與ACN之1:1混合物、DCM與MeOH之1:1混合物或苄醇與1-丁醇之1:1混合物。在一些實施例中，攪拌係在室溫下進行。在一些實施例中，該方法係在高溫下，諸如在約60℃下進行。 形式II
形式II可根據實例2中所揭示之方法製備。舉例而言，在一些實施例中，提供一種製備形式II之方法，其包含緩慢蒸發化合物1於溶劑中之混合物，其中該溶劑為三氯甲烷。 形式III
形式III可根據實例2中所揭示之方法製備。舉例而言，在一些實施例中，提供一種製備形式III之方法，其包含將反溶劑添加至化合物1於溶劑中之溶液中，其中該溶劑包含三氯甲烷且反溶劑包含正庚烷。 形式IV
形式IV可根據實例2中所揭示之方法製備。舉例而言，在一些實施例中，提供一種製備形式IV之方法，其包含緩慢冷卻化合物1於溶劑中之溶液，其中該溶劑包含DCM與MeOH之混合物(8:2 v/v)。 形式V
在一些實施例中，提供一種製備形式V之方法，其包含將形式I加熱到至少約205℃之溫度。 醫藥組合物及調配物
本發明涵蓋本文中詳述之任何結晶形式之醫藥組合物。因此，本發明包括包含本文所揭示之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物係用於控制釋放本文中詳述之任何結晶形式的組合物。
在一些實施例中，提供一種包含形式I之組合物。在一些實施例中，組合物實質上不含化合物1之非晶形或非結晶形式。在包含形式I之組合物的一些實施例中，至少約0.1重量%、至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.8重量%、至少約1.0重量%、至少約5.0重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少99.9重量%之總組合物為形式I。在包含形式I之組合物的一些實施例中，至少約0.1重量%、至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.8重量%、至少約1.0重量%、至少約5.0重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少99.9重量%之化合物1係以形式I存在。
在一些實施例中，提供一種包含形式II之組合物。在一些實施例中，組合物實質上不含化合物1之非晶形或非結晶形式。在包含形式II之組合物的一些實施例中，至少約0.1重量%、至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.8重量%、至少約1.0重量%、至少約5.0重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少99.9重量%之總組合物為形式II。在包含形式II之組合物的一些實施例中，至少約0.1重量%、至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.8重量%、至少約1.0重量%、至少約5.0重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少99.9重量%之化合物1係以形式II存在。
在一些實施例中，提供一種包含形式III之組合物。在一些實施例中，組合物實質上不含化合物1之非晶形或非結晶形式。在包含形式III之組合物的一些實施例中，至少約0.1重量%、至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.8重量%、至少約1.0重量%、至少約5.0重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少99.9重量%之總組合物為形式III。在包含形式III之組合物的一些實施例中，至少約0.1重量%、至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.8重量%、至少約1.0重量%、至少約5.0重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少99.9重量%之化合物1係以形式III存在。
在一些實施例中，提供一種包含形式IV之組合物。在一些實施例中，組合物實質上不含化合物1之非晶形或非結晶形式。在包含形式IV之組合物的一些實施例中，至少約0.1重量%、至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.8重量%、至少約1.0重量%、至少約5.0重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少99.9重量%之總組合物為形式IV。在包含形式IV之組合物的一些實施例中，至少約0.1重量%、至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.8重量%、至少約1.0重量%、至少約5.0重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少99.9重量%之化合物1係以形式IV存在。
在一些實施例中，提供一種包含形式V之組合物。在一些實施例中，組合物實質上不含化合物1之非晶形或非結晶形式。在包含形式V之組合物的一些實施例中，至少約0.0001重量%、0.001重量%、0.01重量%、0.1重量%、至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.8重量%、至少約1.0重量%、至少約5.0重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少99.9重量%之總組合物為形式V。在包含形式V之組合物的一些實施例中，至少約0.1重量%、至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.8重量%、至少約1.0重量%、至少約5.0重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約96重量%、至少約97重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少99.9重量%之化合物1係以形式V存在。
本文所揭示之結晶形式或組合物可調配用於任何可用的遞送途徑，包括經口、經黏膜(例如經鼻、舌下、經陰道、經頰或經直腸)、非經腸(例如肌肉內、皮下或靜脈內)、局部或經皮遞送形式或適於吸入之形式。本文所揭示之結晶形式或組合物可用適合載劑調配以提供遞送形式，其包括但不限於錠劑、囊片、膠囊(諸如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑、糖衣錠、口含錠、膠、分散液、栓劑、軟膏、泥罨劑(粥狀敷劑)、糊劑、粉劑、敷料、乳膏、溶液、貼片、氣霧劑(例如鼻用噴霧劑或吸入劑)、凝膠劑、懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑。
本文所揭示之結晶形式可用於藉由將作為活性成分之結晶形式與醫藥學上可接受之載劑(諸如上文所提及者)組合來製備調配物，諸如醫藥調配物。取決於系統之治療形式(例如經皮貼片相對於口服錠劑)，載劑可呈各種形式。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑及用於滲透壓調節之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含化合物之調配物亦可含有具有寶貴治療特性之其他物質。醫藥調配物可藉由已知醫藥方法製備。適合調配物可見於例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 第21版(2005)中，其以引用的方式併入本文中。
本文所揭示之結晶形式可以普遍接受之口服組合物形式，諸如以錠劑、包衣錠劑及硬殼或軟殼凝膠膠囊、乳液或懸浮液形式投與個體，例如人類。可用於製備此類組合物之載劑之實例為乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其鹽等。用於具有軟殼之凝膠膠囊的可接受載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑及用於滲透壓調節之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。 使用方法
本文詳述之結晶形式及組合物，諸如含有本文所揭示之化合物1之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物可用於如本文所提供之投與及治療方法中。結晶形式及組合物亦可用於活體外方法中，諸如向細胞投與結晶形式或組合物以用於篩選目的及/或用於進行品質控制分析之活體外方法。在本文詳述之方法之一些實施例中，該等方法包含投與本文詳述之結晶形式作為單藥療法。
本文提供一種治療個體之疾病的方法，其包含向個體投與有效量之本文所揭示之結晶形式。本文進一步提供一種治療個體之增生性疾病的方法，其包含向個體投與有效量之結晶形式。本文亦提供一種治療個體之癌症的方法，其包含向個體投與有效量之結晶形式。在一些實施例中，該結晶形式係根據本文所描述之投與劑量及/或方法投與個體。
在一些實施例中，個體之癌症具有編碼週期素之基因或編碼CDK之基因的一或多個突變或者擴增或過度表現，或因基因缺失、突變或啟動子高甲基化而導致的內源性INK4抑制劑之缺失，或導致CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及CDK9中之一或多者之過度活性的其他遺傳事件。在一些實施例中，個體之癌症具有編碼週期素之基因或編碼CDK之基因的一或多個突變或者擴增或過度表現，或因基因缺失、突變或啟動子高甲基化而導致的內源性INK4抑制劑之缺失，或導致CDK4/6以及CDK1、CDK2及CDK9中之一或多者之過度活性的其他遺傳事件。
在一些實施例中，提供一種治療個體之癌症之方法，其包含(a)基於以下選擇個體進行治療：(i)癌症中視網膜母細胞瘤( Rb)蛋白質之磷酸化之存在，或(ii)癌症中CDK4或CDK6之突變或者擴增或過度表現之存在；及(b)向個體投與有效量之本文所揭示之結晶形式。在一些實施例中，分析癌症中磷酸化Rb之表現。在一些實施例中，分析癌症中CDK4或CDK6之表現。在一些實施例中，對癌症之 CDK4或 CDK6基因進行定序以偵測一或多個突變或擴增。在一些實施例中， CDK4或 CDK6基因係藉由對該癌症進行切片檢查並對經切片檢查之癌症中之 CDK4或 CDK6基因定序來定序。在一些實施例中， CDK4或 CDK6基因係藉由對來自個體之循環腫瘤DNA (ctDNA)進行定序來定序。在一些實施例中，對腫瘤進行切片檢查以上調週期素2E，其中升高之週期素2E含量可以指示對CDK4/CDK6抑制劑治療之抗性。
在一些實施例中，本文提供本文所揭示之結晶形式在製造用於治療如本文所揭示之疾病之藥劑中的用途。在一些實施例中，本文提供本文所揭示之結晶形式在製造用於治療增生性疾病(諸如癌症)之藥劑中的用途。
在一些實施例中，本文所揭示之結晶形式係用於治療患有增生性疾病(諸如本文所描述之癌症)之個體。在一些實施例中，個體有發展增生性疾病(諸如癌症)之風險。在一些此等實施例中，基於一或多種風險因素確定個體有發展癌症之風險。在一些此等實施例中，風險因素為與癌症相關之家族史及/或基因。
咸信本發明結晶形式可有效治療多種疾病及病症。舉例而言，在一些實施例中，本文所揭示之結晶形式可用於治療增生性疾病，諸如癌症。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為以下任一者：成年及兒科腫瘤；黏液及圓形細胞癌瘤；局部晚期腫瘤；轉移性癌症；人類軟組織肉瘤，包括尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；癌症轉移，包括淋巴轉移；鱗狀細胞癌瘤，尤其是頭頸部鱗狀細胞癌瘤、食道鱗狀細胞癌瘤；口腔癌瘤；血球惡性病，包括多發性骨髓瘤；白血病，包括急性淋巴球性白血病、急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病；滲出性淋巴瘤(基於體腔之淋巴瘤)；胸腺淋巴瘤；皮膚T細胞淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)；非霍奇金氏淋巴瘤；腎上腺皮質癌；產生ACTH之腫瘤；肺癌，包括小細胞癌瘤及非小細胞癌症；乳癌，包括小細胞癌瘤及乳腺管癌；胃腸癌，包括胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、與結腸直腸瘤形成相關之息肉；胰臟癌；肝癌；泌尿系統癌症，包括膀胱癌(包括原發性淺表性膀胱腫瘤、膀胱侵襲性移行細胞癌瘤及肌肉侵襲性膀胱癌)、前列腺癌；女性生殖道之惡性病，包括卵巢癌、原發性腹膜上皮贅瘤、子宮頸癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌及卵巢濾泡實體腫瘤；男性生殖道之惡性病，包括睪丸癌及陰莖癌；腎癌，包括腎細胞癌瘤；腦癌，包括固有腦腫瘤、神經母細胞瘤、星形細胞腦腫瘤、神經膠質瘤、中樞神經系統中之轉移性腫瘤細胞侵襲；骨癌，包括骨瘤及骨肉瘤；皮膚癌，包括黑素瘤、人類皮膚角質細胞之腫瘤進展、鱗狀細胞癌；甲狀腺癌；視網膜母細胞瘤；神經母細胞瘤；腹膜積液、惡性肋膜積液；間皮瘤；威爾姆斯氏腫瘤(Wilms's tumor)；膽囊癌；滋養細胞贅瘤；血管外皮瘤；及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
在一些實施例中，癌症係由分子特徵定義。在一些實施例中，癌症為雌激素受體陽性乳癌。在一些實施例中，乳癌為三陰性乳癌。在一些實施例中，癌症為KRAS突變型非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症係由涉及CCND1之移位，導致週期素D1過度表現而定義的套細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，本文所描述之結晶形式及組合物引起細胞(諸如癌細胞)中之G 1-S細胞週期停滯。在一些實施例中，癌細胞係來自本文所描述之癌症類型中之任一者的癌細胞。在一些實施例中，停滯之細胞進入細胞凋亡狀態。在一些實施例中，停滯之細胞進入衰老狀態。在一些實施例中，本文提供一種引起細胞中之G 1-S檢查點停滯的方法，其包含向該細胞投與有效量的本文所揭示之結晶形式。在一些實施例中，G 1-S細胞週期停滯發生在細胞群中約40%或更多、約50%或更多、約60%或更多、約70%或更多、約80%或更多、約85%或更多、約90%或更多、約95%或更多、約96%或更多、約97%或更多、約98%或更多或約99%或更多之細胞中。在一些實施例中，G 1-S細胞週期停滯發生在細胞群中至多約99%、至多約98%、至多約97%、至多約96%、至多約95%、至多約90%、至多約85%或至多約80%之細胞中。
在一些實施例中，本文提供一種誘導細胞衰老之方法，其包含向細胞投與有效量的本文所揭示之結晶形式。在一些實施例中，在細胞群中約40%或更多、約50%或更多、約60%或更多、約70%或更多、約80%或更多、約85%或更多、約90%或更多、約95%或更多、約96%或更多、約97%或更多、約98%或更多或約99%或更多之細胞中誘導衰老。在一些實施例中，在細胞群中至多約99%、至多約98%、至多約97%、至多約96%、至多約95%、至多約90%、至多約85%或至多約80%之細胞中誘導衰老。
在一些實施例中，本文提供一種誘導細胞之細胞凋亡的方法，其包含向細胞投與有效量的本文所揭示之結晶形式。在一些實施例中，在細胞群中約40%或更多、約50%或更多、約60%或更多、約70%或更多、約80%或更多、約85%或更多、約90%或更多、約95%或更多、約96%或更多、約97%或更多、約98%或更多或約99%或更多之細胞中誘導細胞凋亡。在一些實施例中，在細胞群中至多約99%、至多約98%、至多約97%、至多約96%、至多約95%、至多約90%、至多約85%或至多約80%之細胞中誘導細胞凋亡。
在一些實施例中，本文提供一種抑制細胞中之CDK4或CDK6的方法，其包含向細胞投與有效量的本文所揭示之結晶形式。在一些實施例中，將CDK4或CDK6抑制約10%或更多、約20%或更多、約30%或更多、約40%或更多、約50%或更多、約60%或更多、約70%或更多、約75%或更多、約80%或更多、約90%或更多、約95%或更多、約96%或更多、約97%或更多、約98%或更多或約99%或更多。在一些實施例中，將CDK4或CDK6抑制至多約99%、至多約98%、至多約97%、至多約96%、至多約95%、至多約90%、至多約85%、至多約80%、至多約70%或至多約60%。在一些實施例中，CDK4或CDK6之活性係根據激酶分析來量測。
在一些實施例中，本文提供一種抑制細胞中之CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及CDK9中之一或多者的方法，其包含向細胞投與有效量的本文所揭示之結晶形式。在一些實施例中，將CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及CDK9中之一或多者抑制約10%或更多、約20%或更多、約30%或更多、約40%或更多、約50%或更多、約60%或更多、約70%或更多、約75%或更多、約80%或更多、約90%或更多、約95%或更多、約96%或更多、約97%或更多、約98%或更多或約99%或更多。在一些實施例中，將CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及CDK9中之一或多者抑制至多約99%、至多約98%、至多約97%、至多約96%、至多約95%、至多約90%、至多約85%、至多約80%、至多約70%或至多約60%。在一些實施例中，CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及CDK9中之一或多者之活性係根據激酶分析來量測。
在一些實施例中，本文提供一種抑制CDK4或CDK6之方法，其包含使CDK4或CDK6與有效量的衍生自本文中所揭示之結晶形式的化合物1接觸。在一些實施例中，衍生自結晶形式之化合物1以小於1 µM、小於900 nM、小於800 nM、小於700 nM、小於600 nM、小於500 nM、小於400 nM、小於300 nM、小於200 nM、小於100 nM、小於50 nM、小於10 nM、小於5 nM、小於1 nM或小於0.5 nM之IC 50結合至CDK4或CDK6。在一些實施例中，衍生自結晶形式之化合物1以在0.1 nM與1 nM之間、在1 nM與5 nM之間、在5 nM與10 nM之間、在10 nM與50 nM之間、在50 nM與100 nM之間、在100 nM與200 nM之間、在200 nM與300 nM之間、在300 nM與400 nM之間、在400 nM與500 nM之間、在500 nM與600 nM之間、在600 nM與700 nM之間、在700 nM與800 nM之間、在800 nM與900 nM之間或在900 nM與1 µM之間之IC 50結合至CDK4或CDK6。在一些實施例中，IC 50係根據激酶分析來量測。在一些實施例中，IC 50係根據細胞增殖分析來量測。
在一些實施例中，本文提供一種抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及CDK9中之一或多者的方法，其包含使CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及CDK9中之一或多者與有效量的衍生自本文所揭示之結晶形式的化合物1接觸。在一些實施例中，衍生自本文所揭示之結晶形式的化合物1以小於1 µM、小於900 nM、小於800 nM、小於700 nM、小於600 nM、小於500 nM、小於400 nM、小於300 nM、小於200 nM、小於100 nM、小於50 nM、小於10 nM、小於5 nM、小於1 nM或小於0.5 nM之IC 50結合至CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及CDK9中之一或多者。在一些實施例中，衍生自本文所揭示之結晶形式的化合物1以在0.1 nM與1 nM之間、在1 nM與5 nM之間、在5 nM與10 nM之間、在10 nM與50 nM之間、在50 nM與100 nM之間、在100 nM與200 nM之間、在200 nM與300 nM之間、在300 nM與400 nM之間、在400 nM與500 nM之間、在500 nM與600 nM之間、在600 nM與700 nM之間、在700 nM與800 nM之間、在800 nM與900 nM之間或在900 nM與1 µM之間之IC 50結合至CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及CDK9中之一或多者。在一些實施例中，IC 50係根據激酶分析來量測。在一些實施例中，IC 50係根據細胞增殖分析來量測。
在一些實施例中，本文提供一種調節個體體內之CDK4/6之方法，其包含向個體投與本文所揭示之結晶形式。在一些實施例中，本文提供一種調節個體體內之CDK4及CDK 6的方法，其包含向個體投與本文所揭示之結晶形式。在一些實施例中，本文提供一種調節個體體內之CDK4/6以及CDK1、CDK2及CDK9中之一或多者的方法，其包含向個體投與本文所揭示之結晶形式。在一些實施例中，本文提供一種調節個體體內之CDK4及CDK 6以及CDK1、CDK2及CDK9中之一或多者的方法，其包含向個體投與本文所揭示之結晶形式。在一些實施例中，衍生自結晶形式之化合物1以小於1 µM、小於900 nM、小於800 nM、小於700 nM、小於600 nM、小於500 nM、小於400 nM、小於300 nM、小於200 nM、小於100 nM、小於50 nM、小於10 nM、小於5 nM、小於1 nM或小於0.5 nM之IC 50結合至CDK4/6中之一或多者。在一些實施例中，衍生自結晶形式之化合物1以小於1 µM、小於900 nM、小於800 nM、小於700 nM、小於600 nM、小於500 nM、小於400 nM、小於300 nM、小於200 nM、小於100 nM、小於50 nM、小於10 nM、小於5 nM、小於1 nM或小於0.5 nM之IC 50結合至CDK4及CDK6中之一或多者。在一些實施例中，衍生自結晶形式之化合物1以在0.1 nM與1 nM之間、在1 nM與5 nM之間、在5 nM與10 nM之間、在10 nM與50 nM之間、在50 nM與100 nM之間、在100 nM與200 nM之間、在200 nM與300 nM之間、在300 nM與400 nM之間、在400 nM與500 nM之間、在500 nM與600 nM之間、在600 nM與700 nM之間、在700 nM與800 nM之間、在800 nM與900 nM之間或在900 nM與1 µM之間之IC 50結合至CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及CDK9中之一或多者。在一些實施例中，IC 50係根據激酶分析來量測。在一些實施例中，IC 50係根據細胞增殖分析來量測。
在一個實施例中，本文所揭示之結晶形式可藉由增加腫瘤細胞呈現抗原之功能性能力或藉由抑制T Reg群增殖以減少免疫抑制性T Reg群來增強抗腫瘤免疫。
在一些實施例中，本文提供一種抑制細胞增殖之方法，其包含使細胞與有效量之本文所揭示之結晶形式接觸。在一些實施例中，本文所揭示之結晶形式以小於5 µM、小於2 µM、小於1 µM、小於900 nM、小於800 nM、小於700 nM、小於600 nM、小於500 nM、小於400 nM、小於300 nM、小於200 nM、小於100 nM或小於50 nM之EC 50有效抑制細胞增殖。在一些實施例中，本文所揭示之結晶形式以在10 nM與20 nM之間、在20 nM與50 nM之間、在50 nM與100 nM之間、在100 nM與500 nM之間、在500 nM與1 µM之間、在1 µM與2 µM之間或在2 µM與5 µM之間之EC 50有效抑制細胞增殖。在一些實施例中，EC 50係根據細胞增殖分析來量測。 組合療法
如本文所提供，本發明所揭示之結晶形式可影響免疫系統。因此，本發明結晶形式可與其他抗癌劑或免疫療法組合使用。在一些實施例中，本文提供一種治療個體之疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之本文所揭示之結晶形式及額外治療劑。在一些實施例中，第二治療劑為癌症免疫療法藥劑或內分泌療法藥劑或化學治療劑。在一些實施例中，疾病為增生性疾病，諸如癌症。
在一些實施例中，額外治療劑為癌症免疫療法藥劑。在一些實施例中，額外治療劑為免疫刺激劑。在一些實施例中，額外治療劑靶向檢查點蛋白(例如免疫檢查點抑制劑)。在一些實施例中，額外治療劑有效刺激、增強或改良針對腫瘤之免疫反應。
在另一態樣中，本文提供一種用於治療諸如癌症之疾病的組合療法。在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含投與有效量之本文所揭示之結晶形式以及輻射療法。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之內分泌療法藥劑。在一些實施例中，內分泌療法為抗雌激素療法。在一些實施例中，內分泌療法係抗激素。在一些實施例中，抗激素為選擇性雌激素受體降解劑(SERD，諸如氟維司群(fulvestrant))。在一些實施例中，抗激素為選擇性雌激素受體調節劑。在一些實施例中，選擇性雌激素調節劑為他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)或氯米芬(clomiphene)。在一些實施例中，內分泌療法為芳香酶抑制劑(諸如來曲唑(letrozole))。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑與內分泌療法之組合引起G1-S細胞週期停滯之增強。在一些實施例中，抗激素為抗雄激素。在一些實施例中，抗雄激素為雄激素生物合成抑制劑，諸如阿比特龍(abiraterone)。在一些實施例中，抗雄激素為雄激素受體拮抗劑，諸如恩雜魯胺(enzalutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)或比卡魯胺(bicalutamide)。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑與內分泌療法之組合引起進入衰老狀態之增強。在一些實施例中，結晶形式係在內分泌療法藥劑之前、之後投與或與內分泌療法藥劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在內分泌療法藥劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之第二化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑為另一種激酶抑制劑。在一些實施例中，結晶形式係在第二化學治療劑之前、之後投與或與第二化學治療劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在第二化學治療劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
可與本文所揭示之結晶形式組合使用之化學治療劑的實例包括靶向DNA之藥劑、DNA烷基化劑(諸如環磷醯胺、氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法侖(melphalan)、達卡巴嗪(dacarbazine)或亞硝基脲)、拓樸異構酶抑制劑(諸如拓樸異構酶I抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)或拓樸替康(topotecan))或拓樸異構酶II抑制劑(例如依託泊苷(etoposide)或替尼泊苷(teniposide)))、蒽環黴素(諸如道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)或伐柔比星(valrubicin))、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(諸如伏林司他(vorinostat)或羅米地辛(romidepsin))、溴域(bromodomain)抑制劑、其他表觀遺傳抑制劑、紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多西他賽(docetaxel))、激酶抑制劑(諸如硼替佐米(bortezomib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、維羅非尼(vemurafenib)、維莫德吉(vismodegib)、依魯替尼(ibrutinib))、抗血管生成抑制劑、核苷酸類似物或前驅體類似物(諸如阿紮胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、5-氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、羥基脲(hydroxyurea)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)或硫鳥嘌呤(tioguanine))或鉑類化學治療劑(諸如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)或奧沙利鉑(oxaliplatin))、培美曲塞(pemetrexed)或其組合。在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之激酶抑制劑(諸如硼替佐米、埃羅替尼、吉非替尼、伊馬替尼、維羅非尼、維莫德吉或依魯替尼)。在一些實施例中，結晶形式係在激酶抑制劑之前、之後投與或與激酶抑制劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在激酶抑制劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之DNA損傷劑。在一些實施例中，結晶形式係在DNA損傷劑之前、之後投與或與DNA損傷劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在DNA損傷劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之DNA烷基化劑(諸如環磷醯胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法侖、達卡巴嗪或亞硝基脲)。在一些實施例中，結晶形式係在DNA烷基化劑之前、之後投與或與DNA烷基化劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在DNA烷基化劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之拓樸異構酶抑制劑(諸如拓樸異構酶I抑制劑(例如伊立替康或拓樸替康)或拓樸異構酶II抑制劑(例如依託泊苷或替尼泊苷))。在一些實施例中，結晶形式係在拓樸異構酶抑制劑之前、之後投與或與拓樸異構酶抑制劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在拓樸異構酶抑制劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之蒽環黴素(諸如道諾黴素、小紅莓、表柔比星、艾達黴素、米托蒽醌或伐柔比星)。在一些實施例中，結晶形式係在蒽環黴素之前、之後投與或與蒽環黴素同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在蒽環黴素之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(諸如伏林司他或羅米地辛)。在一些實施例中，結晶形式係在組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之前、之後投與或與組蛋白脫乙醯基酶抑制劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇或多西他賽)。在一些實施例中，結晶形式係在紫杉烷之前、之後投與或與紫杉烷同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在紫杉烷之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之核苷酸類似物或前驅體類似物(諸如阿紮胞苷、硫唑嘌呤、卡培他濱、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基脲、巰基嘌呤、甲胺喋呤或硫鳥嘌呤)。在一些實施例中，結晶形式係在核苷酸類似物或前驅體類似物之前、之後投與或與核苷酸類似物或前驅體類似物同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在核苷酸類似物或前驅體類似物之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之鉑類化學治療劑(諸如順鉑、卡鉑或奧沙利鉑)。在一些實施例中，結晶形式係在鉑類化學治療劑之前、之後投與或與鉑類化學治療劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在鉑類化學治療劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之培美曲塞。在一些實施例中，結晶形式係在培美曲塞之前、之後投與或與培美曲塞同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在培美曲塞之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase；BTK)抑制劑。在一些實施例中，結晶形式係在BTK抑制劑之前、之後投與或與BTK抑制劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在BTK抑制劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之PI3K或Akt抑制劑。在一些實施例中，結晶形式係在PI3K或Akt抑制劑之前、之後投與或與PI3K或Akt抑制劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在PI3K或Akt抑制劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之DNA損傷修復(DDR)路徑抑制劑。在一些實施例中，結晶形式係在DDR路徑抑制劑之前、之後投與或與DDR路徑抑制劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在DDR路徑抑制劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。DDR路徑抑制劑之實例包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑(諸如奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)或拉唑帕尼(talazoparib))、共濟失調毛細管擴張突變(ataxia telangiectasia mutated；ATM)蛋白抑制劑、共濟失調毛細管擴張及Rad3相關(ATR)蛋白抑制劑、檢查點激酶1 (Chk1)抑制劑或其組合。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之PARP抑制劑(諸如奧拉帕尼、盧卡帕尼、尼拉帕尼或拉唑帕尼)。在一些實施例中，結晶形式係在PARP抑制劑之前、之後投與或與PARP抑制劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在PARP抑制劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之ATM蛋白抑制劑。在一些實施例中，結晶形式係在ATM蛋白抑制劑之前、之後投與或與ATM蛋白抑制劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在ATM蛋白抑制劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之ATR蛋白抑制劑。在一些實施例中，結晶形式係在ATR蛋白抑制劑之前、之後投與或與ATR蛋白抑制劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在ATR蛋白抑制劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之Chk1抑制劑。在一些實施例中，結晶形式係在Chk1抑制劑之前、之後投與或與Chk1抑制劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在Chk1抑制劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體之疾病的方法，其包含(a)投與有效量之本文所揭示之結晶形式，及(b)投與有效量之另一種CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，結晶形式係在另一種CDK4/6抑制劑之前、之後投與或與另一種CDK4/6抑制劑同時共投與。在一些實施例中，結晶形式係在另一種CDK4/6抑制劑之前或之後1小時或更長時間(諸如2小時或更長時間、4小時或更長時間、8小時或更長時間、12小時或更長時間、24小時或更長時間、或48小時或更長時間)投與。
在另一態樣中，本文提供一種組合療法，其中本文所揭示之結晶形式與一或多種有效刺激免疫反應之額外藥劑共投與(其可分開投與或同時投與)，從而進一步增強、刺激或上調個體之免疫反應。舉例而言，提供一種刺激個體之免疫反應的方法，其包含向個體投與本文所揭示之結晶形式及一或多種免疫刺激性抗體，諸如抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體及/或抗CTLA-4抗體，由此刺激個體之免疫反應，例如以抑制腫瘤生長。在一個實施例中，向個體投與本文所揭示之結晶形式以及抗PD-1抗體。在另一實施例中，向個體投與本文所揭示之結晶形式以及抗PD-L1抗體。在又另一實施例中，向個體投與本文所揭示之結晶形式以及抗CTLA-4抗體。在另一實施例中，免疫刺激性抗體(例如抗PD-1抗體、抗PD-L1及/或抗CTLA-4抗體)為人類抗體。可替代地，免疫刺激性抗體可為例如嵌合抗體或人類化抗體(例如由小鼠抗PD-1、抗PD-L1及/或抗CTLA-4抗體製備)。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療增生性疾病(例如癌症)之方法，其包含向個體投與本文所揭示之結晶形式以及抗PD-1抗體。在其他實施例中，結晶形式係以亞治療劑量投與，抗PD-1抗體係以亞治療劑量投與，或兩者均以亞治療劑量投與。在另一實施例中，本發明提供一種用於改變與用免疫刺激劑治療過度增生性疾病相關之不良事件的方法，其包含向個體投與本文所揭示之結晶形式以及亞治療劑量之抗PD-1抗體。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，抗PD-1抗體為人類序列單株抗體。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療過度增生性疾病(例如癌症)之方法，其包含向個體投與本文所揭示之結晶形式以及抗PD-L1抗體。在其他實施例中，結晶形式係以亞治療劑量投與，抗PD-L1抗體係以亞治療劑量投與，或兩者均以亞治療劑量投與。在另一實施例中，本發明提供一種用於改變與用免疫刺激劑治療過度增生性疾病相關之不良事件的方法，其包含向個體投與本文所揭示之結晶形式以及亞治療劑量之抗PD-L1抗體。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，抗PD-L1抗體為人類序列單株抗體。
在某些實施例中，本文所論述之治療劑之組合可以於醫藥學上可接受之載劑中之單一組合物形式同時投與，或以各自於醫藥學上可接受之載劑中之獨立組合物形式同時投與。在另一實施例中，治療劑之組合可依序投與。舉例而言，抗CTLA-4抗體及本文所揭示之結晶形式可依序投與，諸如首先投與抗CTLA-4抗體且其次投與結晶形式，或首先投與結晶形式且其次投與抗CTLA-4抗體。另外地或可替代地，抗PD-1抗體及本文所揭示之結晶形式可依序投與，諸如首先投與抗PD-1抗體且其次投與結晶形式，或首先投與結晶形式且其次投與抗PD-1抗體。另外地或可替代地，抗PD-L1抗體及本文所揭示之結晶形式可依序投與，諸如首先投與抗PD-L1抗體且其次投與結晶形式，或首先投與結晶形式且其次投與抗PD-L1抗體。
此外，若依序投與多於一次劑量之組合療法，則依序投與之次序在每個投與時間點可顛倒或保持相同次序，依序投與可與同時投與組合，或其任何組合。
視情況，包含本文所揭示之結晶形式的組合可進一步與免疫原性劑組合，該免疫原性劑諸如癌細胞、純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染的細胞。
本文所揭示之結晶形式亦可進一步與標準癌症治療組合。舉例而言，結晶形式可與化學治療方案有效組合。在此等情況下，可減少與本發明之組合一起投與的其他化學治療劑之劑量。使用結晶形式化合物之其他組合療法包括輻射、手術或激素剝奪。血管生成抑制劑亦可與結晶形式組合。抑制血管生成導致腫瘤細胞死亡，此可為饋至宿主抗原呈現路徑中之腫瘤抗原之來源。
在另一實例中，本文所揭示之結晶形式可與抗贅生性抗體結合使用。藉助於實例且不希望受理論束縛，用抗癌抗體或與毒素結合之抗癌抗體進行之治療可導致癌細胞(例如腫瘤細胞)死亡，此將增強由CTLA-4、PD-1、PD-L1或結晶形式介導之免疫反應。在一個例示性實施例中，過度增生性疾病(例如癌症腫瘤)之治療可包括與本文所揭示之結晶形式以及抗CTLA-4及/或抗PD-1及/或抗PD-L1抗體組合之抗癌抗體，同時或依序投與或其任何組合，此可增強宿主之抗腫瘤免疫反應。可用於活化宿主免疫反應性之其他抗體可進一步與本文所揭示之結晶形式組合使用。
在一些實施例中，本文所揭示之結晶形式可與抗CD73療法，諸如抗CD73抗體組合。
在又其他實施例中，本文所揭示之結晶形式係與另一種CDK4或CDK6抑制劑或其他CDK抑制劑，例如CDK2E選擇性抑制劑組合投與。在一些實施例中，CDK2E抑制劑在CDK酶活性分析中對CDK1具有至少5倍、10倍、50倍、100倍或＞100倍的效力選擇性。 套組
本發明進一步提供用於進行本發明之方法的套組，其包含本文所描述之一或多種結晶形式或包含本文所描述之結晶形式的組合物。套組可採用本文所揭示之結晶形式中之任一者。套組可用於本文所描述之用途中之任一者或多者，且因此可含有用於治療癌症之說明書。
套組通常包含適合的包裝。套組可包含一或多個包含本文所描述之任何結晶形式的容器。各組分(若存在多於一種組分)可包裝於獨立容器中，或在交叉反應性及存放期允許的情況下，可以將一些組分組合於一個容器中。
套組可呈單位劑型、散裝包裝(例如多劑量包裝)或次單位劑量。舉例而言，可提供含有足夠劑量的如本文所揭示之結晶形式及/或可用於本文所詳述疾病之第二醫藥活性化合物的套組以提供對個體之延長時段的有效治療，該延長時段諸如一週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間中之任一者。套組亦可包括複數個單位劑量之結晶形式及使用說明書且以對於儲存及在藥房(例如醫院藥房及混配藥房)中使用足夠之量包裝。
套組可視情況包括一組關於本發明之方法中各組分之使用的說明書，通常為書面說明書，但含有說明書之電子儲存媒體(例如磁碟或光碟)亦為可接受的。套組所包括的說明書通常包括關於組分及其投與個體的資訊。
可參照以下實例進一步理解本發明，該等實例係以說明方式提供且不意欲為限制性的。 實例
提供以下實例以幫助進一步理解本申請案中所揭示之實施例，且預想對一般熟習此項技術者熟知的與實例有關之習知方法之理解。下文描述之特定材料及條件意欲例示本文中所揭示之實施例之特定態樣且不應解釋為限制其合理的範圍。
在本文中可使用以下縮寫：
XRPD X射線粉末繞射
DSC 差示掃描熱量測定
TGA 熱解重量分析
DVS 動態蒸氣吸附
equiv.或eq. 當量
RH 相對濕度
RT 室溫
MEK 甲基乙基酮
IPAc 乙酸異丙酯
MIBK 4-甲基-2-戊酮
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
DMSO 二甲亞碸
DMF 二甲基甲醯胺
TBME或MTBE 三級丁基甲基醚
THF 四氫呋喃
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
H 2O 水
DCM 二氯甲烷
MeOH  甲醇
ACN 乙腈
IPA 異丙醇
NPA 正丙醇
n-BuOAc 乙酸正丁酯
API 活性醫藥成分
HPLC 高效液相層析
結晶形式係藉由包括XRPD、DSC、TGA及DVS在內之各種分析技術，使用下文所描述之程序表徵。 XRPD
使用Panalytical X' Pert 3X-ray Powder XRPD在Si零背景固持器上進行XRPD。相對於Panalytical Si參考標準盤，校準2θ位置。所用XRPD參數列於下表中。 XRPD測試之參數
參數 反射模式
      X射線波長 Cu，Kα； Kα1 (Å)：1.540598 Kα2 (Å)：1.544426 Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設定 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8°
掃描模式 連續
掃描範圍(2θ/°) 3°~40°
步長(2θ/°) 0.0131°
掃描步進時間(s) 18.87
測試時間(s) 約4分鐘15秒
TGA及DSC
TGA資料係使用來自TA Instruments之TA Discovery550 TGA收集。DSC係使用來自TA Instruments之TA Q2000 DSC執行。所使用之詳細參數列於下表中。 TGA及DSC測試之參數
參數 TGA DSC
方法 勻變 勻變
樣品盤 鉑，敞開 鋁，旋緊
溫度 室溫至所需溫度 室溫至所需溫度
加熱速率 10℃/min 10℃/min
沖洗氣體 N 2 N 2
DVS
DVS係經由表面量測系統(SMS) DVS Intrinsic來量測。針對LiCl、Mg(NO 3) 2及KCl之潮解點校準在25℃下之相對濕度。DVS測試之參數列於下表中。 DVS測試之參數
參數 DVS
溫度 25℃
樣品大小 10至20 mg
氣體及流速 N 2，200 mL/min
dm/dt 0.002%/min
最小dm/dt穩定性持續時間 10 min
最大平衡時間 180 min
RH範圍 0%-95% RH-0% RH-95% RH
RH步長 10%
實例1.化合物1之製備
化合物1係如美國專利公開案第US 2019/0248774 A1號中所揭示來製備。 實例2.多晶型物篩選
多晶型物篩選實驗係使用不同結晶或固相轉變方法進行。所利用之方法及所鑑別之晶體類型概述於下表中。
方法 實驗次數 晶體類型
添加反溶劑 10 形式I、形式III、凝膠
在60℃下漿化 20 形式I、凝膠
在室溫下漿化 20 形式I、凝膠
固體蒸氣擴散 10 形式I、形式II
液體蒸氣擴散 10 形式I、形式II
緩慢蒸發 2 形式I、形式II
溫度循環 20 形式I、凝膠
緩慢冷卻 8 形式I、形式II、形式IV、有限樣品
漿料實驗係在室溫下於不同溶劑系統中進行。將約20 mg化合物1懸浮於2 mL玻璃小瓶中之0.15至0.3 mL溶劑中。在將懸浮液在室溫下磁力攪拌一天之後，分離出剩餘固體用於XRPD分析。結果概述於下表中。
溶劑 固體形式
H 2O 形式I
THF 形式I
二㗁烷 形式I
環己烷 形式I
EtOAc 形式I
正庚烷 形式I
DMF 形式I
異丁醇 形式I
2-MeTHF 形式I
異丙苯 形式I
甲苯 形式I
EtOH 形式I
MEK 形式I
MIBK 形式I
n-BuOAc 形式I
DCM/ACN (1:1) 形式I
DCM/MeOH (1:1) 形式I
苄醇/1-丁醇(1:1) 形式I
乙酸/IPA (1:5) 凝膠
乙酸/IPAc (1:5) 凝膠
漿料實驗係在60℃下於不同溶劑系統中進行。將約20 mg化合物1懸浮於2 mL玻璃小瓶中之0.3 mL溶劑中。在將懸浮液在60℃下磁力攪拌一天之後，分離出剩餘固體用於XRPD分析。結果概述於下表中。
溶劑 固體形式
MeOH 形式I
EtOH 形式I
IPA 形式I
1-丁醇 形式I
IPAc 形式I
DMSO 形式I
EtOAc 形式I
ACN 形式I
MIBK 形式I
THF 形式I
2-MeTHF 形式I
正庚烷 形式I
H 2O 形式I
甲苯 形式I
MEK 形式I
苄醇/MIBK (1:1) 形式I
三氯甲烷/環己烷(1:1) 形式I
三氯甲烷/DMF (1:1) 形式I
乙酸/n-BuOAc (1:5) 凝膠
乙酸/2-丁醇(1:5) 凝膠
進行液體蒸氣擴散實驗。在3 mL小瓶中，將大約15 mg化合物1溶解於0.3至0.4 mL溶劑中以獲得澄清溶液。將此溶液置放於具有3 mL揮發性反溶劑之20 mL小瓶中。將20 mL小瓶用蓋密封且保持在室溫，允許有機蒸氣與溶液相互作用足夠時間。分離沈澱物以用於XRPD分析。結果概述於下表中。
溶劑 反溶劑 固體形式
三氯甲烷 2-MeTHF 形式I
三氯甲烷 EtOAc 形式I
三氯甲烷 MEK 形式I
DCM H 2O 形式I
DCM 正庚烷 形式I
三氯甲烷 MeOH 形式II
三氯甲烷 IPA 形式II
三氯甲烷 EtOH 形式II
三氯甲烷 環己烷 形式II
DCM 環己烷 形式I
進行固體蒸氣擴散實驗。將大約15 mg化合物1稱量至3 mL小瓶中，將其置放於具有3 mL揮發性溶劑之20 mL小瓶中。將20 mL小瓶用蓋密封且在室溫下保持7天，允許溶劑蒸氣與樣品相互作用。藉由XRPD測試固體。結果概述於下表中。
溶劑 固體形式
2-丁醇 形式I
MTBE 形式I
IPA 形式I
丙酮 形式I
MeOH 形式I
EtOAc 形式I
DCM 形式I
EtOH 形式I
環己烷 形式I
三氯甲烷 形式II
進行反溶劑添加實驗。將大約20 mg化合物1溶解於0.45至1.35 mL溶劑中以獲得澄清溶液。磁力攪拌溶液，隨後逐步添加0.2 mL反溶劑直至出現沈澱物或反溶劑之總量達到15.0 mL。分離沈澱物以用於XRPD分析。結果概述於下表中。
溶劑 反溶劑 固體形式
三氯甲烷 正庚烷 形式III
DCM* 2-MeTHF 形式I
苄醇* 2-丁醇 形式III
乙酸* H 2O n/a**
三氯甲烷 環己烷 形式I
DCM* THF n/a**
苄醇* 甲苯 n/a**
乙酸* IPA n/a**
乙酸* EtOAc 凝膠
苄醇* MIBK n/a**
*：經由在室溫下緩慢蒸發獲得固體。 **：無足夠固體用於表徵。
進行緩慢蒸發實驗。將大約15 mg化合物1溶解於2 mL玻璃小瓶中之0.3 mL溶劑中。使目測澄清之溶液在室溫下緩慢蒸發。分離固體以用於XRPD分析。結果概述於下表中。
溶劑 固體形式
DCM 形式I
三氯甲烷 形式II
進行溫度循環實驗。在室溫下，將大約20 mg化合物1懸浮於2 mL玻璃小瓶中之0.3 mL溶劑中。隨後，將懸浮液加熱至50℃且平衡2小時。使漿液以0.1℃/min之速率緩慢冷卻至5℃，且隨後在一小時內加熱至50℃。重複該循環一次，隨後以0.1℃/min之速率冷卻至5℃。將樣品儲存在5℃下。分離固體且使用XRPD分析。結果概述於下表中。
溶劑 固體形式
ACN 形式I
IPA 形式I
甲苯 形式I
2-MeTHF 形式I
丙酮 形式I
MEK 形式I
DMF 形式I
n-BuOAc 形式I
異丙苯 形式I
THF 形式I
IPAc 形式I
異丁醇 形式I
H 2O 形式I
2-丁醇 形式I
正庚烷 形式I
苄醇/1-丁醇(1:1) 形式I
苄醇/EtOH (1:1) 形式I
乙酸/IPA (1:5) 凝膠
三氯甲烷/MIBK (1:1) 形式I
DCM/EtOAc (1:1) 形式I
進行緩慢冷卻實驗。將大約20 mg化合物1溶解於0.15至0.2 mL溶劑中以獲得澄清溶液。隨後，將懸浮液加熱至50℃且平衡2小時。使用PTFE膜(0.20 µm之孔隙尺寸)過濾懸浮液。以0.1℃/min之速率將濾過物緩慢冷卻至5℃。分離固體且使用XRPD分析。結果概述於下表中。
溶劑 固體形式
三氯甲烷 形式II
DCM* 形式I
DCM/ACN (8:2)* 形式I
DCM/MeOH (8:2)* 形式IV***
苄醇/1-丁醇(8:2)* n/a**
乙酸/IPA (1:5)* 有限樣品
苄醇/MIBK (8:2)* n/a**
三氯甲烷/環己烷(8:2) 形式II
*：經由在室溫下緩慢蒸發獲得固體。 **：無足夠固體用於表徵。 ***：固體在50℃下加熱之後完全溶解。 實例3.製備形式I
根據實例2製備形式I。藉由XRPD、DSC、TGA及DVS分析產物。XRPD圖展示於圖1A中。TGA及DSC圖展示於圖1B中。DVS圖展示於圖1C中。 實例4.製備形式II
根據實例2，藉由緩慢蒸發化合物1於三氯甲烷中之溶液來製備形式II。藉由XRPD、DSC及TGA分析產物。XRPD圖展示於圖2A中。TGA及DSC圖展示於圖2B中。基於XPRD量測值，形式II在加熱後開始轉化為形式I。 實例5.製備形式III
根據實例2，藉由添加反溶劑來製備形式III，其中三氯甲烷作為溶劑且正庚烷作為反溶劑。藉由XRPD、DSC及TGA分析產物。XRPD圖展示於圖3A中。TGA及DSC圖展示於圖3B中。基於XPRD量測值，形式III在加熱後開始轉化為形式I。 實例6.製備形式IV
根據實例2，藉由緩慢冷卻化合物1於DCM/MeOH (8:2, v:v)中之溶液來製備形式IV。藉由XRPD、DSC及TGA分析產物。XRPD圖展示於圖4A中。TGA及DSC圖展示於圖4B中。基於XPRD量測值，形式IV在加熱後開始轉化為形式I。 實例7.製備形式V
藉由將形式I之樣品加熱至205℃來製備形式V。藉由XRPD分析產物。在冷卻至室溫之後，形式V轉化為形式I。形式I之XRPD圖與形式V之XRPD圖之間的比較展示於圖5中。
本說明書中提及之所有公開案，包括專利、專利申請案及科學論文在內皆以全文引用之方式併入本文中用於所有目的，其引用程度如同特定地且個別地指示每一個別公開案，包括專利、專利申請案或科學論文在內皆以引用的方式併入。
圖1A展示化合物1之實質上無水之結晶形式(形式I)的X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖1B展示形式I之差示掃描熱量測定(DSC)圖及熱解重量分析(TGA)圖。
圖1C展示形式I之動態蒸氣吸附(DVS)圖。
圖2A展示化合物1之三氯甲烷溶劑合物之結晶形式(形式II)的XRPD圖。
圖2B展示形式II之DSC圖及TGA圖。
圖3A展示化合物1之結晶形式(形式III)之XRPD圖。
圖3B展示形式III之DSC圖及TGA圖。
圖4A展示化合物1之水合物之結晶形式(形式IV)的XRPD圖。
圖4B展示形式IV之DSC圖及TGA圖。
圖5展示形式I之XRPD圖與形式V之XRPD圖之間的比較。
Figure 111104432-A0101-11-0001-1

Claims (49)

  1. 一種式(1)化合物之結晶形式：
    Figure 03_image002
    。
  2. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為實質上無水的。
  3. 如請求項1或2之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有包含在約6.6度之2θ角處之峰的XRPD圖。
  4. 如請求項3之結晶形式，其中該XRPD圖進一步包含在約11.6度之2θ角處之峰。
  5. 如請求項3或4之結晶形式，其中該XRPD圖進一步包含在約11.1度之2θ角處之峰。
  6. 如請求項3至5中任一項之結晶形式，其中該XRPD圖進一步包含在約16.9度之2θ角處之峰。
  7. 如請求項3至6中任一項之結晶形式，其中該XRPD圖進一步包含在約15.3度之2θ角處之峰。
  8. 如請求項2至7中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖1A中所示之XRPD圖。
  9. 如請求項2至8中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有如藉由DSC所測定的在約206.3℃及/或約228.5℃處之吸熱峰。
  10. 如請求項2至9中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖1B中所示之DSC圖。
  11. 如請求項2至10中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為展示出如藉由TGA所測定的在自室溫加熱至約192.4℃之後約0.31%之重量損失。
  12. 如請求項2至11中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖1B中所示之TGA圖。
  13. 如請求項2至12中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖1C中所示之DVS圖。
  14. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為三氯甲烷溶劑合物之結晶形式。
  15. 如請求項1或14之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有包含在約4.7及約5.7度之2θ角處之峰的XRPD圖。
  16. 如請求項14或15之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖2A中所示之XRPD圖。
  17. 如請求項14至16中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有如藉由DSC所測定的在約90.3℃、約205.1℃及/或約228.1℃處之吸熱峰。
  18. 如請求項14至17中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖2B中所示之DSC圖。
  19. 如請求項14至18中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為展示出如藉由TGA所測定的在自室溫加熱至約212.8℃之後約5.81%之重量損失。
  20. 如請求項14至19中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖2B中所示之TGA圖。
  21. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有包含在約5.5度之2θ角處之峰的XRPD圖。
  22. 如請求項21之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖3A中所示之XRPD圖。
  23. 如請求項21或22之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有如藉由DSC表徵的在約206.0℃及/或約228.3℃處之吸熱峰。
  24. 如請求項21至23中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖3B中所示之DSC圖。
  25. 如請求項21至24中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為展示出如藉由TGA所測定的在自室溫加熱至約207.6℃之後約0.34%之重量損失。
  26. 如請求項21至25中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖3B中所示之TGA圖。
  27. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為水合物之結晶形式。
  28. 如請求項1或27之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有包含在約4.3、約4.9及約6.5度之2θ角處之峰的XRPD圖。
  29. 如請求項27或28之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖4A中所示之XRPD圖。
  30. 如請求項27至29中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有如藉由DSC所測定的在約80.0℃處之吸熱峰、在約128.5℃處之放熱峰及/或在約225.6℃處之吸熱峰。
  31. 如請求項27至30中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖4B中所示之DSC圖。
  32. 如請求項27至31中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為展示出如藉由TGA所測定的在自室溫加熱至約171.3℃之後約0.69%之重量損失。
  33. 如請求項27至32中任一項之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有實質上如圖4B中所示之TGA圖。
  34. 一種製備如請求項2至13中任一項之結晶形式之方法，其包含攪拌該化合物於溶劑中之混合物，其中該溶劑包含水、THF、二㗁烷、環己烷、EtOAc、正庚烷、DMF、異丁醇、2-MeTHF、異丙苯、甲苯、EtOH、MEK、MIBK、n-BuOAc、DCM、ACN、MeOH、苄醇、1-丁醇、IPA、丙酮、IPAc、2-丁醇、正庚烷或其組合。
  35. 一種製備如請求項14至20中任一項之結晶形式之方法，其包含緩慢蒸發該化合物於溶劑中之混合物，其中該溶劑為三氯甲烷。
  36. 一種製備如請求項21至26中任一項之結晶形式之方法，其包含將反溶劑添加至該化合物於溶劑中之溶液中，其中該溶劑包含三氯甲烷且該反溶劑包含正庚烷。
  37. 一種製備如請求項27至33中任一項之結晶形式之方法，其包含緩慢冷卻該化合物於溶劑中之溶液，其中該溶劑包含DCM與MeOH之混合物(8:2 v/v)。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至33中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  39. 一種套組，其包含如請求項1至33中任一項之結晶形式。
  40. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至33中任一項之結晶形式。
  41. 如請求項40之方法，其中該癌症為乳癌、腦癌、結腸直腸癌、肺癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、成人造血系統或實體腫瘤、或兒科腫瘤。
  42. 如請求項40或41之方法，其進一步包含向該個體投與輻射療法。
  43. 如請求項40或41之方法，其進一步包含向該個體投與治療有效量之第二治療劑。
  44. 如請求項43之方法，其中該第二治療劑為癌症免疫療法藥劑、內分泌療法藥劑或化學治療劑。
  45. 如請求項44之方法，其中該癌症免疫療法藥劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
  46. 如請求項44之方法，其中該內分泌療法藥劑為抗雌激素療法、選擇性雌激素受體降解劑(SERD)、芳香酶抑制劑、雄激素生物合成抑制劑或雄激素受體拮抗劑。
  47. 如請求項44之方法，其中該化學治療劑為DNA烷基化劑、鉑類化學治療劑、紫杉烷、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、另一種激酶抑制劑或DNA損傷修復(DDR)路徑抑制劑。
  48. 如請求項40至47中任一項之方法，其中該癌症包含突變或過度表現之CDK基因。
  49. 如請求項1至33中任一項之結晶形式，其用於療法中。
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