CN102875560A - 5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属制药领域，涉及对粉防己碱的结构修饰及其逆转肿瘤细胞多药耐药性的用途，具体涉及式I的5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途。本发明公开了5-取代粉防己碱类化合物及其在药学上可接受的盐，其制备方法和药物组合，以及它们在抗癌药物增敏剂的应用。所述的化合物中，R为取代的芳基，五元或六元的杂环，氰基，氨基，叠氮基，羧基及其酯。本发明所提供的5-取代粉防己碱类化合物及其在药学上可接受的盐，对肿瘤细胞多药耐药性具有良好的逆转活性，可用于制备抗癌药物的增敏剂。

Description

5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途

技术领域

本发明属制药领域，涉及对粉防己碱的结构修饰及其逆转肿瘤细胞多药耐药性的用途，具体涉及5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途。

背景技术

据美国癌症协会估计，每年癌症患者约49万的死亡病例中90%以上不同程度与耐药有关，肿瘤细胞的多药耐药性使抗肿瘤药物难以发挥预想的效果。肿瘤细胞对抗癌药物产生抗药性,尤其是多药抗药性(multidrug resistance,MDR)是指肿瘤细胞对一种来源于天然抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的多种天然来源的抗肿瘤药物产生交叉抗药性。因此,逆转肿瘤细胞多药耐药,提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性已成为临床亟待解决的问题。研究表明，多种机制参与了肿瘤细胞MDR的形成，已知有药物外排增加，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、多药耐药相关蛋白(MRP)等介导的药物外排增加;拓扑异构酶II的活性降低，细胞解毒功能增强；凋亡过程受抑；DNA修复能力增强等。

粉防己碱(Tetrandrine，TTD)，又名汉防已甲素，是从防己科植物粉防已(Stephamiatetlandra S．Moore)的块根中提取的双苄基异喹啉类生物碱，是粉防己的主要有效成分，具有抗炎、镇痛、降压、阻断钙通道及大电导钙激活钾通道等广泛的药理作用[KwanCY，Achike FL.Tetrandrine and related bisbenylisquinoline a1kaloids frommedicinal herbs：cardiovascular effects and mechanisms of action[J]．ActaPhammcol Sin，2002，23(12)：1057．]，临床用于治疗高血压病、心律失常、肺纤维化等疾病具有较好的疗效，研究证实TTD对肝癌、白血病、乳腺癌等也有良好疗效，而且对多种多药耐药细胞株具有敏感性[许文林等，汉防己甲素对柔红霉素和长春新碱增效作用的实验研究中华血液学杂志，1994；15：256；夏薇等.一种有效的肿瘤耐药逆转剂―汉防己甲素逆转白血病耐药的实验研究[J].南京医科大学学报,1995,15(3):543]，是目前肿瘤化疗研究的热点药物之一[Fu L,et al.Characterization oftetrandrine,a potent inhibitor of P-glycoprotein-mediated multidrugtesistance[J].Cancer Chemother Pharmacol,2004,53(4):349；叶霈智等.白血病多药耐药逆转剂研究进展:[D].北京中医药大学东直门医院肿瘤血液科,2007.]。

与粉防己碱药理作用相关的专利如WO 04/009106 A1，其制备物用于化疗增敏、升高机体白细胞水平、抗肿瘤、抗过敏；专利WO9424107 A1公开了该化合物Zosuquidar与粉防己碱类似结构具有P-糖蛋白的抑制作用和多药耐药的逆转作用，该化合物作为抗肿瘤药物和化疗增敏剂已用于临床骨髓性白血病和乳腺癌患者；专利US 6,528,519 B1公开了粉防己碱及其衍生物的抗疟疾和疟疾耐药增敏、逆转作用；专利CN 1293196A，也从其它角度致力于粉防己碱结构修饰。

发明内容

本发明的目的旨在针对粉防己碱5位的结构修饰，寻求更简易、更易于规模化的制备方法和筛选出更高生物利用度，更低毒性，更高逆转多药耐药药理作用的新结构5-取代粉防己碱类化合物。

本发明的进一步目的是提供所述的新结构5-取代粉防己碱类化合物在制备抗癌药增敏剂中的用途。

本发明以先导化合物粉防己碱为原料，通过5位的结构修饰，设计并制备了5-取代粉防己碱类化合物，通过动物体内外逆转多药耐药活性筛选，如耐阿霉素、5-氟脲嘧啶、长春新碱等多种药物的慢性白血病K562细胞株，人乳腺癌MCF-7细胞株，人肝癌BEL-7402细胞株，人口腔鳞癌KB细胞株等，进一步制得活性更高、毒性更低的抗癌药物增敏剂。

本发明所述的5-取代粉防己碱类化合物具有通式（I）的结构：

式（I)中，R为取代的杂环基，取代芳香基，氰基，胺基，叠氮基，羧基及其酯。

本发明中，所述杂环基包括但不限于哌啶，四氢吡咯，吗啉基，恶唑烷酮基，呋喃基，噻吩基，取代吡啶基，咪唑基，噻唑基，吡唑基，恶唑基，异恶唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，咪唑并吡啶基，N-甲基哌嗪基，嘧啶基或哒嗪基。

本发明中，于所述取代芳香基如式(II)所示：

式（II）中R₁为连接在苯环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯；R₂为连接在苯环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯；R₃为连接在苯环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯；R₄为连接在苯环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯;R₅为连接在苯环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯。

本发明中，所述取代胺基如式（III）所示：

式（III）中R₆为氢原子或1到6个碳原子的烷基；R₇为氢原子或1到6个碳原子的烷基。

本发明中，所述吡啶上氮原子在环上的位置如式（IV）所示：

式（IV）中R₈为连接环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯；R₉为连接环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯；R₁₀为连接环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯。

本发明中，所述的取代芳香基中，R₁，R₂，R₃，R₄及R₅所述的杂环基包括但不限于哌啶，四氢吡咯，吗啉基，恶唑烷酮基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，咪唑基，噻唑基，吡唑基，恶唑基，异恶唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，咪唑并吡啶基，N-甲基哌嗪基，嘧啶基或哒嗪基。

本发明中，所述的取代芳香基中，R₁，R₂，R₃，R₄及R₅所述的胺基为式（V）所示：

式（V）中R11为氢原子或1到3个碳原子的烷基；R12为氢原子或1到3个碳原子的烷基。

本发明的式（I)的化合物通过如下合成流程合成：

本发明所合成的5-位结构修饰的粉防己碱类化合物包括化合物1-38，其结构、名称以及分子量如表1所示。

表15-位结构修饰的粉防己碱化合物

本发明制得的化合物进行了药理学研究，其中，包括化疗药物阿霉素（ADM）对K562、K562/ADM和MCF-7、MCF-7/ADM的细胞增殖影响，5-氟尿嘧啶（5-FU）对BEL-7402、BEL-7402/5-FU的细胞增殖影响,长春新碱（VCR）对KB、KBV的细胞增殖影响,进行了编号为2、21、35、22、24、28、17、27等化合物以及TTD在敏感细胞株K562、MCF-7、BEL-7402、KB，耐药细胞株K562/ADM、MCF-7/ADM、BEL-7402/5-FU、KBV上的细胞增殖影响和药物敏感试验。实验结果显示，本发明的5-取代粉防己碱类编号21（代号T021）、22（代号FP22）、24（代号TFP24）、35(代号PY35)化合物均能有效逆转K562/ADM、MCF-7/ADM、KBV对化疗药物阿霉素和长春新碱的耐药性，且逆转倍数（RVF）均明显高于TTD；该系列化合物在BEL-7402/5-FU细胞株上均无逆转作用，提示了非P-gp底物的化疗药物5-氟尿嘧啶与该类化合物联用没有逆转作用。本发明进一步进行了TTD、PY35分别和阿霉素联用对药物蓄积和细胞周期的影响对比试验，从药理机制上给予了部分验证。

本发明的化合物及其药用盐与一种和多种药用辅加剂和赋形剂可制成药物组合；或转化成适宜的给药剂型，其中包括必要的辅加剂和赋形剂，用于治疗白血病、乳腺癌、人口腔鳞癌等癌症。

本发明的化合物及其药用盐可进一步用于制备抗癌药物增敏剂。用于治疗白血病、乳腺癌、人口腔鳞癌等癌症。

表2是本发明的T021、PY35对K562/ADM、MCF-7/ADM细胞敏感性的影响

其中，非毒剂量不同浓度的化疗药物阿霉素（ADM）分别同非毒剂量的T021、PY35（0.625mg/L）联合用药，TTD为阳性对照药，联合用药浓度同T021、PY35。

表2

*P＜0.05，**P＜0.01VS K562/ADM+ADM，*P＜0.05VS MCF-7/ADM+ADM，n=3。

表3是本发的明T021、FP22、TFP24、PY35对KBV细胞敏感性的影响

其中，非毒剂量不同浓度的化疗药物长春新碱（VCR）分别同非毒剂量的T021、FP22、TFP24、PY35（0.94mg/L）联合用药，TTD为阳性对照药，联合用药浓度同T021、FP22、TFP24、PY35。

表3

*P＜0.05，VS KBV+VCR，n=4。

表4是本发明的T021、PY35对K562/ADM细胞周期的影响，TTD为阳性对照。

TTD、TO21、PY35与ADM联合用药24小时,各联合用药组可出现明显的细胞周期改变，G₂/M期细胞明显增多，G₀/G₁期细胞明显减少，与ADM单独用药组相比，差异具有统计学意义。

表4

*P＜0.05，**P＜0.01VS K562/ADM+ADM，n=3。

表5是本发明的T021、PY35对MCF-7/ADM细胞周期的影响，TTD为阳性对照。

TTD、TO21、PY35与ADM联合用药24小时，各联合用药组可出现明显的细胞周期改变，S期细胞明显增多，G₀/G₁期细胞明显减少，与ADM单独用药组相比，差异具有统计学意义。

表5

附图说明

图1是原料TTD和本发明T021、FP22、TFP24、PY35的质谱图。

TTD（MW=622）、T021（MW=712）、FP22（MW=716）、TFP24（MW=766）、PY35（MW=699）

图2是TTD和本发明T021、FP22、TFP24、PY35对KBV细胞化疗药物敏感性影响对比。

图3是本发明PY35对K562/ADM、MCF-7/ADM细胞内ADM蓄积的影响，TTD为阳性对照。

细胞内的ADM平均荧光强度（MFI）：PY35+ADM>TTD+ADM>ADM

图4是流式细胞仪检测本发明PY35对K562/ADM、MCF-7/ADM细胞周期的影响，TTD为阳性对照。

具体实施方式

实施例1按下述流程合成式（I）所示化合物：

合成化合物1：将1当量溴粉防己碱，2当量叠氮化钠，10%当量的碘化亚铜，30%当量的L-脯氨酸钠及30%当量的氢氧化钠放置于圆底烧瓶中，加入乙醇；50度下，反应4小时，搅拌下趁热将反应液缓慢滴加至50ml冷水中，白色固体析出，抽滤，得到白色固体。TLC检测（或HPLC检测），在甲醇中精制。

合成化合物2：将1当量溴粉防己碱和5当量氰化亚铜放置于圆底烧瓶中，加入DMF。用惰性气体置换3次，惰气保护下加热至135度(底物全部溶解)，反应5小时后，搅拌下趁热将反应液缓慢滴加至50ml冷水中，白色固体析出，抽滤，固体置于50mL丙酮的圆底烧瓶中，加热回流30分钟，趁热抽滤。滤液减压浓缩，得到白色固体。TLC检测（或HPLC检测），在甲醇中精制。

合成化合物3：将化合物1溶于甲醇，置于氢化瓶中加入催化量5%的靶碳在10Kpa下催化氢化，5小时后，过滤，滤液浓缩得到白色固体，重结晶得到化合物3

合成化合物4，化合物5或化合物13至化合物20：将1当量溴粉防己碱，1.2当量相应的胺，1%当量Pd（dba），5%当量的三苯基磷，1.2当量的叔丁醇钠放置于圆底烧瓶中，加入甲苯。用惰性气体置换3次，惰气保护下加热至90度，反应5小时后，搅拌下趁热将反应液缓慢滴加至50ml冷水中，白色固体析出，抽滤，得到白色固体。TLC检测（或HPLC检测），在甲醇中精制。

合成化合物6：将220毫克（0.3毫摩尔）5-溴-粉防己碱溶于无水四氢呋喃中，低温下滴加2M的正丁基锂，搅拌30分钟后，加入2毫升氮氮二甲基甲酰胺，室温搅拌1小时后，加入过量40%甲胺溶液，室温搅拌2小时后，加入85毫克（0.6毫摩尔）碳酸钾，搅拌下加入80毫克（0.45毫摩尔）对甲基苯磺酰甲基异氰，室温搅拌12小时，加入饱和氯化铵水溶液，用15毫升乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得到90毫克化合物6，产率43%。

合成化合物7：将70毫克（0.1毫摩尔）化合物1溶于5毫升DMF中，加入0.5当量的维生素C的钠盐和0.01当量的硫酸铜，冷至零度，搅拌下滴入1.2乙炔基三甲基硅烷，零度下搅拌至原料消失，室温下继续30分钟，加入10毫升水，过滤，收集固体，固体在乙酸乙酯中重结晶得到50毫克化合物7，产率73%.

合成化合物8：将68毫克（0.1毫摩尔）化合物1溶于5毫升DMF中，加入3当量的氯化铵，搅拌下滴入1.2当量三甲基硅氰，缓慢加热至100度，100度下反应5小时，放冷，加入10毫升水，过滤，收集固体，固体在乙酸乙酯中重结晶得到38毫克化合物8，产率56%.

合成化合物9：将70毫克（0.1毫摩尔）化合物1溶于5毫升DMF中，加入3当量的氯化铵，搅拌下滴入1.2当量三氟乙氰，加热至100度反应5小时，放冷，加入10毫升水，过滤，收集固体，固体在乙酸乙酯中重结晶得到50毫克化合物9，产率65%.

合成化合物10：将66毫克（0.1毫摩尔）化合物2溶于5毫升DMF中，加入3当量的氯化铵，搅拌下滴入1.2当量叠氮化钠，加热至100度反应5小时，放冷，加入10毫升水，过滤，收集固体，固体经制备薄层硅胶得到22毫克化合物10，产率31%.

合成化合物11或化合物12：将200毫克（0.3毫摩尔）化合物2溶于20毫升DMF中，加入3当量的氯化铵，搅拌下滴入24毫克（0.36当量）叠氮化钠，加热至100度反应5小时，冷至零度，加入过量的三乙胺，搅拌下滴加52毫克（0.36毫摩尔）的碘甲烷，经制备薄层硅胶分离得到40毫克化合物11，产率19%。32毫克化合物12，产率15%

合成化合物21至38：将1当量溴粉防己碱，1.2当量相应的硼酸化合物，1%当量Pd（dba），5%当量的三苯基磷，1.2当量的碳酸钾放置于圆底烧瓶中，加入氮氮二甲酰亚胺。用惰性气体置换3次，惰气保护下加热至60度，反应12小时后，搅拌下趁热将反应液缓慢滴加至50ml冷水中，白色固体析出，抽滤，得到白色固体。TLC检测（或HPLC检测），在甲醇中精制。

实施例2化疗药物阿霉素（ADM）对K562和K562/ADM、MCF-7和MCF-7/ADM细胞增殖影响

取对数生长期的K562和K562/ADM、MCF-7和MCF-7/ADM细胞离心，吸弃上清，用含10%小牛血清的RPMI1640培养基调整细胞数为2×10⁴/ml，加入96孔培养板，每孔加入100μl，每种细胞各分为3组：试验组(不同浓度化疗药物ADM)，阴性对照组(不加药物)，空白对照组(不加细胞仅加培养液)。将96孔板置于37℃，5%CO₂饱和湿度培养箱中，培养48小时后，每孔加入5g/L MTT20μl，继续培养4小时后，加入三联液100μl/孔，培养过液，选择570nm波长，在酶标仪上测定OD值，计算细胞存活率，化疗药物IC50值，耐药倍数（RsF）。

细胞存活率(%)=

(试验组OD值-空白对照组OD值)/(阴性对照组OD值-空白对照组OD值)×100%

耐药倍数=耐药细胞IC50值/敏感细胞IC50值

表6为ADM在K562、MCF-7细胞的用药浓度，表7是ADM在K562/ADM、MCF-7/ADM细胞的用药浓度。

表6

表7

实验结果表明，化疗药物ADM在K562和K562/ADM细胞上的IC50值分别为0.45mg/L，68.12mg/L，耐药倍数149.95。在MCF-7和MCF-7/ADM细胞上的IC50值分别为4.50mg/L，112.81mg/L，耐药倍数25.05。

实施例3化疗药物长春新碱（VCR）对KB和KBV细胞增殖影响

取对数生长期的KB细胞及KBV细胞离心，吸弃上清，用含10%小牛血清的DMEM培养基调整细胞数为5×10⁴/ml，加入96孔培养板，每孔加入100μl，每种细胞各分为3组：试验组(不同浓度化疗药物VCR)，阴性对照组(不加药物)，空白对照组(不加细胞仅加培养液)。将96孔板置于37℃，5%CO₂饱和湿度培养箱中，培养48小时后，每孔加入5g/L MTT20μl，继续培养4小时后，加入三联液100μl/孔，培养过液，选择570nm波长，在酶标仪上测定OD值，计算细胞存活率，化疗药物IC50值，耐药倍数（RsF）。

细胞存活率(%)=

(试验组OD值-空白对照组OD值)/(阴性对照组OD值-空白对照组OD值)×100%

耐药倍数=耐药细胞IC50值/敏感细胞IC50值

表8为VCR在KB细胞的用药浓度，表9是VCR在KBV细胞的用药浓度。

表8

表9

实验结果表明，化疗药物VCR在KB和KBV细胞上的IC50值分别为0.156mg/L，19.97mg/L，耐药倍数128.01。

实施例4化合物TTD、T021、PY35对K562/ADM、MCF-7/ADM细胞增殖影响

取对数生长期的K562/ADM、MCF-7/ADM细胞离心，吸弃上清，用含10%小牛血清的RPMI1640培养基调整细胞数为2×104/ml，加入96孔培养板，每孔加入100μl，每种细胞各分为3组：试验组(不同浓度化合物TTD、T021、PY35)，阴性对照组(不加药物)，空白对照组(不加细胞仅加培养液)。将96孔板置于37℃，5%CO₂饱和湿度培养箱中，培养48小时后，每孔加入5g/L MTT20μl，继续培养4小时后，加入三联液100μl/孔，培养过液，570nm波长，在酶标仪上测定OD值，计算细胞存活率。

表10是化合物TTD、T021、PY35在K562/ADM、MCF-7/ADM细胞上的用药浓度。

表10

实验结果表明，化合物TTD、T021、PY35在浓度0.625mg/L对K562/ADM、MCF-7/ADM细胞的抑制率小于10%，以此剂量进行联合用药耐药逆转实验。

实施例5TTD、T021、FP22、TFP24、PY35对KBV细胞增殖影响

取对数生长期的KBV细胞离心，吸弃上清，用含10%小牛血清的DMEM培养基调整细胞数为5×10⁴/ml，加入96孔培养板，每孔加入100μl，每种细胞各分为3组：试验组(不同浓度化合物TTD、T021、FP22、TFP24、PY35)，阴性对照组(不加药物)，空白对照组(不加细胞仅加培养液)。将96孔板置于37℃，5%CO₂饱和湿度培养箱中，培养48小时后，每孔加入5g/L MTT20μl，继续培养4小时后，加入三联液100μl/孔，培养过液，570nm波长，在酶标仪上测定OD值，计算细胞存活率。

表11是化合物TTD、T021、FP22、TFP24、PY35在KBV细胞的用药浓度。

表11

实验结果表明，化合物TTD、T021、FP22、TFP24、PY35在浓度0.94mg/L对KBV细胞的抑制率小于10%，以此剂量进行联合用药耐药逆转实验。

实施例6化合物TTD、T021、PY35对K562/ADM、MCF-7/ADM细胞化疗药物敏感性影响

化合物TTD、T021、PY35对K562/ADM、MCF-7/ADM细胞增殖影响实验，以其对细胞存活率大于90%的剂量(0.625mg/L)为非细胞毒剂量，进行联合用药耐药逆转实验。

取对数生长期的K562/ADM、MCF-7/ADM细胞离心，吸弃上清，用含10%小牛血清的RPMI1640培养基调整细胞数为2×10⁴/ml，加入96孔培养板，每孔加入100μl，每种细胞各分为3组：试验组(不同浓度化疗药物ADM+非细胞毒剂量浓度的逆转剂；阴性对照组(不加药物)，空白对照组(不加细胞仅加培养液)。

将96孔板置于37℃，5%CO₂饱和湿度培养箱中，培养48小时后，每孔加入5g/L MTT20μl，继续培养4小时后，加入三联液100μl/孔，培养过液，选择570nm波长，在酶标仪上测定OD值，计算逆转倍数（Reveral Fold,RVF）。

实验结果显示，TTD、T021、PY35对K562/ADM、MCF-7/ADM细胞耐化疗药物ADM的逆转倍数（RVF）依次为5.24、12.55、29.14；22.91、32.96、37.83，表明本发明的化合物T021、PY35在K562/ADM、MCF-7/ADM细胞株上具有很好的逆转作用，且活性明显高于TTD,可进一步制成新的抗癌药物增敏剂。

实施例7TTD、T021、FP22、TFP24、PY35对KBV细胞化疗药物敏感性影响

根据化合物TTD、T021、FP22、TFP24、PY35对KBV细胞增殖影响实验，以其对细胞存活率大于90%的剂量(0.94mg/L)为非细胞毒剂量，进行联合用药耐药逆转实验。

取对数生长期的KBV细胞离心，吸弃上清，用含10%小牛血清的DMEM培养基调整细胞数为5×10⁴/ml，加入96孔培养板，每孔加入100μl，每种细胞各分为3组：试验组(不同浓度化疗药物VCR+非细胞毒剂量浓度的逆转剂；阴性对照组(不加药物)，空白对照组(不加细胞仅加培养液)。

将96孔板置于37℃，5%CO₂饱和湿度培养箱中，培养48小时后，每孔加入5g/L MTT20μl，继续培养4小时后，加入三联液100μl/孔，培养过液，选择570nm波长，在酶标仪上测定OD值，计算逆转倍数（Reveral Fold,RVF）。

实验结果显示，化合物TTD、T021、FP22、TFP24、PY35对KBV细胞耐化疗药物VCR的逆转倍数（RVF）依次为74.90、122.86、128.65、153.53、187.58，表明本发明的化合物T021、FP22、TFP24、PY35具有很好的逆转作用，且活性明显高于TTD,可进一步制成新的抗癌药物增敏剂。

Claims (11)

1.式（I)结构的5-取代粉防己碱类化合物，

其中，R为取代的杂环基，取代芳香基，氰基，胺基，叠氮基，羧基及其酯。

2.如权利要求1所述的5-取代粉防己碱类化合物，其特征在于，所述杂环基包括但不限于哌啶，四氢吡咯，吗啉基，恶唑烷酮基，呋喃基，噻吩基，取代吡啶基，咪唑基，噻唑基，吡唑基，恶唑基，异恶唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，咪唑并吡啶基，N-甲基哌嗪基，嘧啶基或哒嗪基。

3.如权利要求1所述的5-取代粉防己碱类化合物，其特征在于，所述取代芳香基为式(II)所示：

其中，R₁为连接在苯环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯；R₂为连接在苯环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯；R₃为连接在苯环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯；R₄为连接在苯环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯;R₅为连接在苯环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基或羧基及其酯。

4.如权利要求1所述的5-取代粉防己碱类化合物，其特征在于，所述取代胺基为式（III）所示：

其中，R₆为氢原子或1到6个碳原子的烷基；R₇为氢原子或1到6个碳原子的烷基。

5.如权利要求2所述的5-取代粉防己碱类化合物，其特征在于，所述的取代吡啶基中，吡啶上氮原子在环上的位置为式（IV）所示：

其中，R₈为连接环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯；R₉为连接环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基，羧基及其酯；R₁₀为连接环上的氢原子，卤原子，苯基，杂环基，胺基，甲基，乙基，三氟甲基，氰基，叠氮基，巯基或羧基及其酯。

6.如权利要求3所述的5-取代粉防己碱类化合物，其特征在于，所述的取代芳香基中，R₁，R₂，R₃，R₄及R₅所述的杂环基包括但不限于哌啶，四氢吡咯，吗啉基，恶唑烷酮基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，咪唑基，噻唑基，吡唑基，恶唑基，异恶唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，咪唑并吡啶基，N-甲基哌嗪基，嘧啶基或哒嗪基。

7.如权利要求3所述的5-取代粉防己碱类化合物，其特征在于，所述的取代芳香基中，R₁，R₂，R₃，R₄及R₅所述的胺基为式（V）所示：

其中，R11为氢原子或1到3个碳原子的烷基；R12为氢原子或1到3个碳原子的烷基。

8.含有权利要求1-7中任一的至少一种的化合物及其药用盐的药物组合，以及其中含有一种和多种药用辅加剂和赋形剂。

9.制备权利要求1-7中任一的至少一种的化合物及其药用盐的药物的方法，其特征是转化成适宜的给药剂型，包括必要的辅加剂和赋形剂。

10.含有权利要求1-7中任一的至少一种的化合物及其药用盐在制备抗癌药物增敏剂中的用途。

11.含有权利要求1-7中任一的至少一种的化合物及其药用盐在制备治疗白血病、乳腺癌或肝癌的药物组合物中的用途。

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