CN103910738A - 一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103910738A CN103910738A CN201410116495.4A CN201410116495A CN103910738A CN 103910738 A CN103910738 A CN 103910738A CN 201410116495 A CN201410116495 A CN 201410116495A CN 103910738 A CN103910738 A CN 103910738A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cooc
- ethyl
- methyl
- cooch
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Bisbenzylisoquinoline quaternary ammonium salt Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 96
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 32
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 10
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N hexyl acetate Chemical compound CCCCCCOC(C)=O AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 claims description 4
- YRHYCMZPEVDGFQ-UHFFFAOYSA-N methyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC YRHYCMZPEVDGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 2-bromohexanoic acid Chemical compound CCCCC(Br)C(O)=O HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GURAWRUJYKNGQZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyl acetate Chemical compound CCC(Br)COC(C)=O GURAWRUJYKNGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTGTXZRPJHDASG-UHFFFAOYSA-N 2-bromooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(Br)C(O)=O GTGTXZRPJHDASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QWKXQNCQBRMOKQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopentyl acetate Chemical compound CCCC(Br)COC(C)=O QWKXQNCQBRMOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCOBTKAHXPWRJI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropyl acetate Chemical compound CC(Br)COC(C)=O XCOBTKAHXPWRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNOINVRQRONWLG-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutyl propanoate Chemical compound CCC(Cl)COC(=O)CC NNOINVRQRONWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEFKNRVOMTXTSC-KTKRTIGZSA-N 2-chloroethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCCl VEFKNRVOMTXTSC-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- WRIOEJKKXQEEFB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCCl WRIOEJKKXQEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AONJJABQELWVAE-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC(C)Cl AONJJABQELWVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-M 2-iodoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- MEZFCJJZKJRFJF-UHFFFAOYSA-N 2-iodopentanoic acid Chemical compound CCCC(I)C(O)=O MEZFCJJZKJRFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPWYSGKVQNDCGJ-UHFFFAOYSA-N 2-iodopentyl acetate Chemical compound CCCC(I)COC(C)=O IPWYSGKVQNDCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000005640 Methyl decanoate Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- GNCLPIAYAPQPOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromoheptanoate Chemical compound CCCCCC(Br)C(=O)OCC GNCLPIAYAPQPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRGUXQDGMDZYSQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloroheptanoate Chemical compound CCCCCC(Cl)C(=O)OCC ZRGUXQDGMDZYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAOIIUSDMKVQJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloropentanoate Chemical compound CCCC(Cl)C(=O)OCC ZAOIIUSDMKVQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- MGMWQSVSOGNGPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OC MGMWQSVSOGNGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFJFGBSFTBCENV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloropentanoate Chemical compound CCCC(Cl)C(=O)OC DFJFGBSFTBCENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 2
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C([O-])=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- YBTOZKSGFHEAPX-UHFFFAOYSA-N IC(C(=O)O)CCCCC Chemical compound IC(C(=O)O)CCCCC YBTOZKSGFHEAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NQRFAUVGDLHPGH-UHFFFAOYSA-N 2-bromoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(Br)C(O)=O NQRFAUVGDLHPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKDQHBXHIDQBQR-UHFFFAOYSA-N 2-chloroheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(Cl)C(O)=O QKDQHBXHIDQBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HKAGPQUVIAEHSO-UHFFFAOYSA-M 2-iodobutanoate Chemical compound CCC(I)C([O-])=O HKAGPQUVIAEHSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FKVOVCOMMPSNRJ-UHFFFAOYSA-N CCC(COC(=O)C)I Chemical compound CCC(COC(=O)C)I FKVOVCOMMPSNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical group CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBJUJEMIPBHZGB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodopentanoate Chemical compound CCCC(I)C(=O)OC NBJUJEMIPBHZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N (+)-Tetrandrine Natural products C([C@H]1C=2C=C(C(=CC=2CCN1C)OC)O1)C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2C[C@@H]2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N 0.000 abstract description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 abstract description 6
- BJWWOUUGCAPHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzylisoquinoline Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC=CC=2)=NC=1CC1=CC=CC=C1 BJWWOUUGCAPHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 abstract description 2
- WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N rac-Tetrandrin Natural products O1C(C(=CC=2CCN3C)OC)=CC=2C3CC(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 28
- 230000004044 response Effects 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- INYYVPJSBIVGPH-UHFFFAOYSA-N 14-episinomenine Natural products C1CN(C)C2CC3=CC=C(OC)C(O)=C3C31C2C=C(OC)C(=O)C3 INYYVPJSBIVGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- INYYVPJSBIVGPH-QHRIQVFBSA-N Sinomenine Chemical compound C([C@@H]1N(CC2)C)C3=CC=C(OC)C(O)=C3[C@@]32[C@@H]1C=C(OC)C(=O)C3 INYYVPJSBIVGPH-QHRIQVFBSA-N 0.000 description 11
- RARWEROUOQPTCJ-RBUKOAKNSA-N cepharamine Natural products C1CC2=CC=C(OC)C(O)=C2[C@@]2(CCN3C)[C@]13C=C(OC)C(=O)C2 RARWEROUOQPTCJ-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 11
- 229930002966 sinomenine Natural products 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- HPEUJPJOZXNMSJ-UHFFFAOYSA-N Methyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC HPEUJPJOZXNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- UOXQMZZKOZTCKU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=C3C(=CC(OC3=C2)=O)C)C=CC=1 UOXQMZZKOZTCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001407408 Berberis fortunei Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010021844 H-Tyr-Ser-Leu-OH Proteins 0.000 description 2
- 241000218164 Menispermaceae Species 0.000 description 2
- FLIACVVOZYBSBS-UHFFFAOYSA-N Methyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC FLIACVVOZYBSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- CAMHHLOGFDZBBG-UHFFFAOYSA-N epoxidized methyl oleate Natural products CCCCCCCCC1OC1CCCCCCCC(=O)OC CAMHHLOGFDZBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N ethyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABYDNTFEQUKFPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorooctanoate Chemical compound CCCCCCC(Cl)C(=O)OC ABYDNTFEQUKFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000088 plastic resin Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 2
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- RHBHXHXNWHTGSO-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylbutane Chemical compound CCC(C)CI RHBHXHXNWHTGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMWUBHBIMREMR-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methyloctane Chemical compound CCCCCCC(C)CI WHMWUBHBIMREMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- WMFATTFQNRPXBQ-UHFFFAOYSA-M 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C([O-])=O WMFATTFQNRPXBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCBKTQWFIBVEQP-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC(C)Br YCBKTQWFIBVEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRKUDYZEVQXTE-UHFFFAOYSA-N 2-chloropentane Chemical compound CCCC(C)Cl NFRKUDYZEVQXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 2-methylbutyrate Chemical compound CCC(C)C([O-])=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WNPGSEJRPYSCDQ-UHFFFAOYSA-N 3-(iodomethyl)heptane Chemical compound CCCCC(CC)CI WNPGSEJRPYSCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- DFOCUWZXJBAUSQ-URLMMPGGSA-N Berbamine Chemical compound C([C@@H]1N(C)CCC=2C=C(C(OC=3C(OC)=C(OC)C=C4CCN(C)[C@@H](C=34)CC=3C=C(C(=CC=3)O)O3)=CC=21)OC)C1=CC=C3C=C1 DFOCUWZXJBAUSQ-URLMMPGGSA-N 0.000 description 1
- DFOCUWZXJBAUSQ-UHFFFAOYSA-N Berbamine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=CC=2CC(C=23)N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C=2OC(=CC=23)C(OC)=CC=2CCN(C)C3CC2=CC=C1C=C2 DFOCUWZXJBAUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 0 C*c1cc(CCN(C)C2Cc(cc3)ccc3Oc3cc(CC4N(C)CC5)ccc3*)c2cc1Oc1c4c5cc(C*)c1* Chemical compound C*c1cc(CCN(C)C2Cc(cc3)ccc3Oc3cc(CC4N(C)CC5)ccc3*)c2cc1Oc1c4c5cc(C*)c1* 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 241000345998 Calamus manan Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- VQAWRQZAAIQXHM-UHFFFAOYSA-N Cepharanthine Natural products O1C(C=C2)=CC=C2CC(C=23)N(C)CCC3=CC=3OCOC=3C=2OC(=CC=23)C(OC)=CC=2CCN(C)C3CC2=CC=C(O)C1=C2 VQAWRQZAAIQXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 240000000790 Cyclea barbata Species 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical class OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N Proflavine Chemical compound C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218201 Ranunculaceae Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 241001369613 Stephania tetrandra Species 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000205578 Thalictrum Species 0.000 description 1
- 241001119316 Thalictrum petaloideum Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YETHWGOYCQLNKG-FHERGOJNSA-N alpha-D-Manp-(1->3)-[alpha-D-Manp-(1->6)]-alpha-D-Manp-(1->2)-alpha-D-Manp-(1->2)-D-Manp Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YETHWGOYCQLNKG-FHERGOJNSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- YVPXVXANRNDGTA-WDYNHAJCSA-N cepharanthine Chemical compound C1C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2C[C@H](C2=C3)N(C)CCC2=CC(OC)=C3OC2=C(OCO3)C3=CC3=C2[C@H]1N(C)CC3 YVPXVXANRNDGTA-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- PXXYOLIWFSWZNP-KYJUHHDHSA-P curarine Chemical compound C([C@@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[N+]3(C)C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 PXXYOLIWFSWZNP-KYJUHHDHSA-P 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- RLRZHUQZXWJUQE-QXMHVHEDSA-N ethyl (Z)-2-iodooctadec-9-enoate Chemical compound C(C)OC(C(CCCCCC\C=C/CCCCCCCC)I)=O RLRZHUQZXWJUQE-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- BEKQSWCOHDSDPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-iodobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(I)CC BEKQSWCOHDSDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGQCRLZYRSUMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-iodoheptanoate Chemical compound CCCCCC(C(=O)OCC)I VSGQCRLZYRSUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWKYQKHEXVXOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-iodopentanoate Chemical compound CCCC(I)C(=O)OCC RSWKYQKHEXVXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- IIQSJHUEZBTSAT-VMPREFPWSA-N fangchinoline Chemical compound C([C@H]1C=2C=C(C(=CC=2CCN1C)OC)O1)C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2C[C@@H]2N(C)CCC3=CC(OC)=C(O)C1=C23 IIQSJHUEZBTSAT-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- IIQSJHUEZBTSAT-UHFFFAOYSA-N fangchinoline Natural products O1C(C(=CC=2CCN3C)OC)=CC=2C3CC(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC(OC)=C(O)C1=C23 IIQSJHUEZBTSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229930005325 imidazole alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- OJIFYBKFIOKLGR-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydroiodide Chemical compound I.COC OJIFYBKFIOKLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLPDRIMFIXNBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromohexanoate Chemical compound CCCCC(Br)C(=O)OC YGLPDRIMFIXNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCMQQTUVWBXJQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromooctanoate Chemical compound CCCCCCC(Br)C(=O)OC RCMQQTUVWBXJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQQXAOBIZQEGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorobutanoate Chemical class CCC(Cl)C(=O)OC BHQQXAOBIZQEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKEGALQDZGNQIK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorohexanoate Chemical compound CCCCC(Cl)C(=O)OC ZKEGALQDZGNQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N methyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- VODRWDBLLGYRJT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCl VODRWDBLLGYRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- RBVQVFCQUWIIAM-UHFFFAOYSA-N propyl 2-iodopropanoate Chemical compound CCCOC(=O)C(C)I RBVQVFCQUWIIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 235000012950 rattan cane Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940055725 xarelto Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，结构如通式（Ⅰ）所示，取代基如说明书所述。本发明双苄基异喹啉季铵盐能应用在制备抗肿瘤药物中，本发明化合物因具有双苄基异喹啉母核结构同时具有酯基季铵盐特征，在0.5ug/mL对人胰腺癌细胞SW1990增殖的抑制率高于50%，对人肝癌细胞株HepG2的抑制率也高于50%，其活性远高于现有的粉防己碱化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型抗肿瘤双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在药物中的应用，属于药物合成技术领域。
背景技术
胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，5年生存率<1%。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，是预后最差的恶性肿瘤之一。目前主要的治疗药物有氟尿嘧啶、多柔比星、异环磷酰胺、司莫司汀、紫杉醇、吉西他滨、顺铂等，但临床上的治愈率很低，因此，研究开发疗效更好的抗胰腺癌药物是非常有必要的。
肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，成年人发病率高，发现时多为晚期，病死率高，俗称“癌中之王”。我国大陆每年约11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45%。目前我国肝癌的治疗有很大进，使肝癌由过去的“不治之症”转变为“部分可治”，5年生存率也由2.6%提高到20.6%。目前主要的治疗方法为（1）外科手术治疗，（2）化疗或和放射治疗，（3）肝移植等。其中，分子药物靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。药物进入体内后，会特异地选择致癌位点，使肿瘤细胞特异性死亡，而不波及其周围的正常组织细胞。这类药物有索拉非尼（sorafenib，商品名：nexavar，多吉美），PI-88（澳大利亚Progen公司开发，通过半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，属于硫酸肝素类似物），酪丝亮肽（tyroserleutide，深圳市康哲药业有限公司从猪脾脏水解液中分离纯化得到的活性超短肽，其化学结构为L-酪氨酰-L-丝氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其纯度在98%以上）等。尽管如此，目前我国临床上应用于肝癌治疗的药物大多数疗效都难尽人意，因此，研究开发新疗效更好的抗肝肿瘤药物是非常有必要的。
双苄基异喹啉化合物（bisBenzylisoquinoline compounds）具有抗癌、抗菌、抗炎、降压、肌肉松弛、调节免疫功能等名方面的作用，其中比较重要的天然双苄基异喹啉化合物包括粉防己碱、防己诺林碱、小檗胺、千金藤素、轮环藤宁、箭毒碱等，如粉防己碱又称汉防己碱或汉防己甲素，临床上主要用于风湿痛、关节痛、神经痛，亦用于矽肺病。汉肌松（碘化二甲基粉防己碱，是汉防己碱的季铵盐）是一种横纹肌松弛药，临床上可用于外科手术中使横纹肌松弛。实验研究证明，汉防己碱在抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关。通过体外实验证明（徐萌，等.汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药和凋亡抗性的实验研究[J].新中医，2006，38(6)：90），汉防己碱作用于耐药肺癌细胞后,耐药指数(RF)由用阿霉素时的5.43降至1.89，说明汉防己碱可以逆转GLC-82/ADR耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药。汉防己碱可以诱导细胞凋亡（①荆绪斌，等.汉防己甲素诱导肝癌细胞氧化损伤的实验研究[J].临床肝胆病杂志，2002，8(6)：366；②Quan ri Jin,et al.etrandrine cytotoxicity and itsdual effect on oxidative stress-induced apoptosis through modulating cellular redox states inNeuro-2a mouse neuroblastoma cells[J].Life Sciences，2002，71(17)：2053；③李巍松，等.汉防己甲素诱导神经母细胞瘤株TGW凋亡作用的实验研究[J].临床儿科杂志，2006,24(6)：512）。
已申请专利的双苄基异喹啉化合物主要有如下几种，汉防己碱在制备防治肝脏损伤的药物中的用途（CN101199529A），汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用（CN1720232A），含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用（CN1785192A），粉防己碱在制备预防和/或治疗抑郁症药物中的应用（CN102274227A），粉防己碱在制备抑制肝星状细胞迁移的药物中的应用（CN102988367A），汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用（CN1328280C），粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用（CN1504469A），含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用（CN101836989A），5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途（CN102875560A），一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途（CN102898433A），双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物（CN1293196A），双苄基异喹啉-(7-0-11')-单醚键生物碱衍生物及类似物在治疗纤维化有关疾病中的用途（CN1548423A），双苄基异喹啉化合物及制备方法和应用（CN101284792A），双苄基异喹啉类生物碱的新用途（CN101371839A），双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途（CN101735230A），双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途（CN102002050B），双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐在制备改善睡眠的药品或保健品中的应用（CN102552266A），通式Ⅰ所述的双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物的新用途（CN102657652A）。双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐治疗和改善抑郁症状的新用途(CN103356620A)。这些化合物主要是生物碱衍生物，并没有在抗癌方面特别是肝癌和胰腺癌方面取得理想的效果的。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足而提供一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法。本发明的另一目的是提供该季铵盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明采取的技术方案为：
一种双苄基异喹啉季铵盐，结构如通式（Ⅰ）所示：
其中，X为-OH、-OCH3或-OCOCH3；
R1为-H或脂肪酸酯基；
R2为-H或脂肪酸酯基；
R1、R2相同或不同，但不同时为-H；
Z为氯或溴或碘。
上述结构式中R1所述的脂肪酸酯基选自-CH2COOCH3，-CH2COOC2H5，-CH2COOC3H7，-CH2COOC4H9，-CH2COOC5H11，-CH2COOC6H13，-CH(CH3)COOCH3，-CH(C2H5)COOCH3，-CH(C3H7)COOCH3，-CH(C4H9)COOCH3，-CH(C6H13)COOCH3，-CH(C8H17)COOCH3，-CH(C10H21)COOCH3，-CH(C12H25)COOCH3，-CH(C14H29)COOCH3，-CH(C16H33)COOCH3，-CH(C16H31)COOCH3，-CH(CH3)COOC2H5，-CH(C2H5)COOC2H5，-CH(C3H7)COOC2H5，-CH(C4H9)COO C2H5，-CH(C6H13)COOC2H5，-CH(C8H17)COOC2H5，-CH(C10H21)COOC2H5，-CH(C12H25)COOC2H5，-CH(C14H29)COOC2H5，-CH(C16H33)COOC2H5，-CH(C16H31)COOC2H5，-CH(CH3)COOC3H7，-CH(CH3)COOC4H9。其中优选-CH2COOCH3，-CH2COOC2H5，-CH2COOC3H7。
上述结构式中R2所述的脂肪酸酯基选自-CH2COOCH3，-CH2COOC2H5，-CH2COOC3H7，-CH2COOC4H9，-CH2COOC5H11，-CH2COOC6H13，-CH(CH3)COOCH3，-CH(C2H5)COOCH3，-CH(C3H7)COOCH3，-CH(C4H9)COOCH3，-CH(C6H13)COOCH3，-CH(C8H17)COOCH3，-CH(C10H21)COOCH3，-CH(C12H25)COOCH3，-CH(C14H29)COOCH3，-CH(C16H33)COOCH3，-CH(C16H31)COOCH3，-CH(CH3)COOC2H5，-CH(C2H5)COOC2H5，-CH(C3H7)COOC2H5，-CH(C4H9)COO C2H5，-CH(C6H13)COOC2H5，-CH(C8H17)COOC2H5，-CH(C10H21)COOC2H5，-CH(C12H25)COOC2H5，-CH(C14H29)COOC2H5，-CH(C16H33)COOC2H5，-CH(C16H31)COOC2H5，-CH(CH3)COOC3H7，-CH(CH3)COOC4H9。其中优选-CH2COOCH3，-CH2COOC2H5，-CH2COOC3H7。
上述双苄基异喹啉季铵盐的制备方法，包括步骤如下：
将通式（Ⅱ）化合物溶解在溶剂中，加入卤代脂肪酸酯Y和催化剂，反应物的摩尔配比为通式（Ⅱ）化合物：反应物Y：催化剂=（1）：（0.1～100）：（0.1～10），搅拌或振荡混合均匀，在-20℃～300℃反应0.1h～72h，中和反应产物，分离纯化制得目的产物。
所述的卤代脂肪酸酯Y为：2-氯乙酸甲酯或2-溴乙酸甲酯或2-碘乙酸甲酯或2-氯乙酸乙酯或2-溴乙酸乙酯或2-碘乙酸乙酯或2-氯乙酸丙酯或2-溴乙酸丙酯或2-碘乙酸丙酯或2-氯乙酸丁酯或2-溴乙酸丁酯或2-碘乙酸丁酯或2-氯乙酸戊酯或2-溴乙酸戊酯或2-碘乙酸戊酯或2-氯乙酸己酯或2-溴乙酸己酯或2-碘乙酸己酯或2-氯丙酸甲酯或2-溴丙酸甲酯或2-碘丙酸甲酯或2-氯丙酸乙酯或2-溴丙酸乙酯或2-碘丙酸乙酯或2-氯丙酸丙酯或2-溴丙酸丙酯或2-碘丙酸丙酯或2-氯丙酸丁酯或2-溴丙酸丁酯或2-碘丙酸丁酯或2-氯丁酸甲酯或2-溴丁酸甲酯或2-碘丁酸甲酯或2-氯丁酸乙酯或2-溴丁酸乙酯或2-碘丁酸乙酯或2-氯戊酸甲酯或2-溴戊酸甲酯或2-碘戊酸甲酯或2-氯戊酸乙酯或2-溴戊酸乙酯或2-碘戊酸乙酯或2-氯己酸甲酯或2-溴己酸甲酯或2-碘己酸甲酯或2-氯己酸乙酯或2-溴己酸乙酯或2-碘己酸乙酯或2-氯庚酸甲酯或2-溴庚酸甲酯或2-碘庚酸甲酯或2-氯庚酸乙酯或2-溴庚酸乙酯或2-碘庚酸乙酯或2-氯辛酸甲酯或2-溴辛酸甲酯或2-碘辛酸甲酯或2-氯辛酸乙酯或2-溴辛酸乙酯或2-碘辛酸乙酯或2-氯癸酸甲酯或2-溴癸酸甲酯或2-碘癸酸甲酯或2-氯癸酸乙酯或2-溴癸酸乙酯或2-碘癸酸乙酯或2-氯十二酸甲酯或2-溴十二酸甲酯或2-碘十二酸甲酯或2-氯十二酸乙酯或2-十二酸乙酯或2-碘十二酸乙酯或2-氯十四酸甲酯或2-溴十四酸甲酯或2-碘十四酸甲酯或2-氯十四酸乙酯或2-十四酸乙酯或2-碘十四酸乙酯或2-氯十六酸甲酯或2-溴十六酸甲酯或2-碘十六酸甲酯或2-氯十六酸乙酯或2-十六酸乙酯或2-碘十六酸乙酯或2-氯十八酸甲酯或2-溴十八酸甲酯或2-碘十八酸甲酯或2-氯十八酸乙酯或2-溴十八酸乙酯或2-碘十八酸乙酯或2-氯油酸甲酯或2-溴油酸甲酯或2-碘油酸甲酯或2-氯油酸乙酯或2-溴油酸乙酯或2-碘油酸乙酯。
所述的通式（Ⅱ）化合物为：
式中X为-H、-OH、-OCH3或-OCOCH3。
所述的溶剂为水或甲醇或乙醇或丙醇或丁醇或戊醇或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或苯或甲苯或二甲苯或1,4-二氧六环或1,2-二氯乙烷或四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。每摩尔通式（Ⅱ）化合物溶于10～100L溶剂。
所述的催化剂为γ-Al2O3-Na碱或γ-Al2O3-K碱或γ-Al2O3-NaOH-Na碱或γ-Al2O3-NaOH-K碱或γ-Al2O3-KOH-Na碱或γ-Al2O3-KOH-K碱或甲醇钠或乙醇钠或丙醇钠或丁醇钠或氨基钠或金属钠或氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钙或氧化钠或氧化钾或氧化钙或碳酸钾或碳酸钠或氨水或乙胺或二乙胺或三乙胺或甲胺或二甲胺或三甲胺或吡啶或哌啶。
中和所用的酸是硫酸或氢溴酸或盐酸或硝酸或磷酸或碳酸或草酸或柠檬酸或甲酸或苯甲酸或乙酸或丙酸。所述的分离与纯化是过滤或树脂处理或水洗或蒸馏或萃取或活性炭处理或分子筛处理或层析。
其中，结构通式（Ⅱ）的化合物为从植物毛茛科花唐松草(Thalictrum petaloideum)、小檗科狭叶十大功劳(Mahonia fortunei)、防己科汉防己(Stephania tetrandra S.Moore)、防己科毛叶轮环藤(Cyclea barbata)中经提取、分离制得或者分离提取后的化合物卤代制得。提取、分离为现有技术，即中药采用乙酸乙酯等有机溶剂，加热回流提取，然后采用层析分离或根据生物碱溶解度的差异进行分离制得，参见资料《生物碱类天然药物的提取及生产工艺》（科学出版社：2009年10月第1版），乙酰化方法也为现有技术，醋酐直接与含酚羟基的生物碱原料进行乙酰化反应制得。
本发明双苄基异喹啉季铵盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明双苄基异喹啉季铵盐在制备抗肝癌、胰腺癌药物中的应用。
一种抗肿瘤药物，含有本发明制得的双苄基异喹啉季铵盐。
本发明的有益效果是：
本发明化合物因具有双苄基异喹啉母核结构同时具有酯基季铵盐特征，对人肝癌细胞株HepG2增殖具有较好的抑制活性，对人胰腺癌细胞SW1990增殖也具有较好的抑制活性，粉防己碱类化合物抗肝癌的有效剂量都在8ug/mL以上，未见抗胰腺癌活性的报道，本发明化合物在0.5ug/mL对人胰腺癌细胞SW1990增殖的抑制率高于50%，对人肝癌细胞株HepG2的抑制率高于50%，即活性远高于现已知的粉防己碱化合物。
具体实施方式
实施例1
称取7-羟基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OH）6.10g、2-氯乙酸甲酯3mL和碳酸钾1.50g溶于200mL乙醇中，加入500mL三口烧瓶中，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应24h，减压蒸出乙醇，降温至室温，加水50mL，10%盐酸中和至中性，用氯仿萃取3次（50mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，回收氯仿，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.87g。目的产物的熔点：147-148℃，13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ21.61(C-4),23.12(C-4’),35.63(C-15),41.67(C-15’),49.72(-COO*CH3),53.48(NCH3),54.12(N’CH3),56.16(C-3),56.24(C-3’),59.70(6-OCH3),59.74(6’-OCH3),59.84(12-OCH3),61.88(C-1),62.78(C-1’),70.25(N*CH2COO),107.21(C-5),112.69(C-5’),113.55(C-13),115.75(C-10),120.80(C-8’),121.13(C-13’),122.85(C-11’),123.59(C-14),124.50(C-8a),128.50(C-4a),130.09(C-4a’),131.68(C-8a’),132.19(C-14’),132.78(C-10’),133.25(C-9),134.74(C-9’),137.70(C-7’),144.90(C-7),147.37(C-12),148.14(C-8),149.22(C-6’),150.65(C-11),151.63(C-6),154.44(C-12’),165.33(NCH2 *COO),飞行时间质谱：M/e(341.1628)，分子式C40H46O8N2Cl2，即表1中的化合物1。
实施例2
称取7-羟基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OH）6.10g、2-氯丙酸甲酯5mL和碳酸钠1.50g溶于200mL丙醇中，加入500mL三口烧瓶中，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应12h，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，10%盐酸中和至中性，并用丙酮萃取3次（60mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，回收丙酮，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.65g。目的产物的熔点：145-146℃，13CNMR实验，飞行时间质谱：M/e(348.1077)，分子式C41H48O8N2Cl2，即表1中的化合物7。
实施例3
称取7-羟基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OH）6.10g、2-碘十八酸甲酯10.00g，量取乙酸乙酯200mL、三乙胺10mL，加入500mL三口烧瓶中，搅拌，-20℃下并保温反应72h，用稀氢碘酸中和至中性，分液，取乙酸乙酯相减压蒸发至液体体积减少至1/4，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物1.52g。目的产物的熔点：77-78℃，13CNMR实验，飞行时间质谱：M/e(453.2880)，分子式C56H78O8N2I2，即表1中的化合物16。
实施例4
称取7-羟基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OH）6.10g、2-溴丙酸丙酯5mL和二氯甲烷100mL、二乙胺10mL，加入500mL三口烧瓶中，搅拌，-20℃下并保温反应48h，用稀氢溴酸中和至中性，分液，取有机相减压蒸至液体体积减少至1/4，冷却至5℃结晶过夜，过滤TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物2.23g。目的产物的熔点：151-152℃，13CNMR实验，飞行时间质谱：M/e(362.1863)，分子式C43H52O8N2Br2，即表1中的化合物27。
实施例5
称取粉防己碱（通式ⅡX=OCH3）6.22g、2-氯乙酸乙酯60mL，加入500mL三口烧瓶中，搅拌，加热回流反应6h，用稀氢碘酸中和至中性，减压蒸馏分离出多余的未反应物，200g三氧化二铝柱层析，乙酸乙酯-乙醇（10:1）洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪蒸60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物2.56g。目的产物的熔点：153-154℃，13CNMR实验，飞行时间质谱：M/e(355.1785)，分子式C42H50O8N2Cl2，即表1中的化合物29。
实施例6
称取粉防己碱（通式ⅡX=OCH3）6.22g和2-氯丁酸甲酯5mL，加三氯甲烷100mL和三甲胺10mL，加入500mL三口烧瓶中，一起搅拌混合加热至沸腾，并保温搅拌反应0.5h，减压蒸出溶剂，降温至室温，10%盐酸中和至中性，加水200mL溶解后，用500g5A分子筛吸附树脂处理，水洗后无水醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，回收乙醇流分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡红色粉末状的产物4.11g。目的产物的熔点：150-151℃，飞行时间质谱：M/e(362.1863)，分子式：C43H52O8N2Cl2，13CNMR表征，即表1中的化合物35。
实施例7
称取粉防己碱（通式ⅡX=OCH3）6.22g和2-溴十四酸乙酯10.00g，量取N，N-二甲基甲酰胺50mL和吡啶10mL，加入500mL三口烧瓶中，一起搅拌混合加热至沸腾，并保温搅拌反应0.1h，减压蒸出溶剂，降温至室温，10%氢溴酸中和至中性，加水200mL溶解后，用500g的H型732型阳离子树脂处理，水洗后稀氨水洗脱，减压蒸出氨和部分水，冷却结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡红色粉末状的产物1.45g。目的产物的熔点：99-100℃，飞行时间质谱：M/e(439.2724)，分子式：C54H74O8N2Br2，13CNMR表征，即表1中的化合物51。
实施例8
称取粉防己碱（通式ⅡX=OCH3）6.22g，量取2-碘丙酸丙酯2mL、DMSO60mL加入250mL反应器中，加热至100℃并保温搅拌反应2h，5%氢碘酸中和至中性，加丙酮100mL溶解后加入2g活性炭，过滤除杂质，蒸出3/4体积滤液后常温结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡红色粉末状的产物4.51g。目的产物的熔点：140-142℃，飞行时间质谱：M/e(369.1941)，分子式：C44H54O8N2I2，13CNMR表征，即表1中的化合物54。
实施例9
称取7-氧乙酰基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OCOCH3）6.50g，量取2-氯乙酸丙酯5mL、1,4-二氧六环60mL和哌啶10mL，一起加入500mL三口烧瓶中，在70℃条件下一起搅拌混合，并保温搅拌反应8h，5%盐酸中和至中性，减压加热蒸馏分离出溶剂，200g三氧化二铝柱层析，二氯甲烷-甲醇（5:1）洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪蒸60℃下蒸出溶剂，即得淡红色粉末状的产物5.75g。目的产物的熔点：143-144℃，飞行时间质谱：M/e(376.1838)，分子式：C44H52O9N2Cl2，13CNMR表征，即表1中的化合物57。
实施例10
称取7-氧乙酰基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OCOCH3）6.50g，量取2-氯辛酸甲酯5mL、正丁醇100mL和哌啶10mL，加入250mL密闭反应器中，加热至300℃并保温反应0.2h，冷至常温，用10%盐酸中和至中性，减压加热蒸馏分离出溶剂，固体物加丙酮100mL重结晶，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡红色粉末状的产物1.22g。目的产物的熔点：122-123℃，飞行时间质谱：M/e(404.2151)，分子式：C48H60O9N2Cl2，13CNMR表征，即表1中的化合物65。
实施例11
称取7-羟基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OH）6.10g和0.30g的氢氧化钠、量取2-氯乙酸甲酯3mL、丁醇100mL，加入500mL三口烧瓶中，在混合搅拌下加热至沸，并保温搅拌反应12h，加10%盐酸至pH=7.5，减压加热蒸馏分离出溶剂丁醇后，200g三氧化二铝柱层析，二氯甲烷-甲醇（5:1）洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪蒸60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物3.95g。目的产物的熔点：144-145℃，飞行时间质谱：M/e(341.1628)，分子式：C40H46O8N2Cl2，13CNMR表征，即表1中的化合物82。
实施例12
称取7-羟基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OH）6.10g和乙醇钠1.20g溶于200mL无水醇中，加入2-溴十二酸甲酯5mL，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应8h，减压蒸出溶剂，降温至室温，5%HBr中和至pH=7.5，加水50mL并用二氯甲烷萃取3次（50mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥过夜，回收二氯甲烷，固体物在50℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物6.12g。目的产物的熔点：111-112℃，飞行时间质谱：M/e(411.2411)，分子式为C50H66O8N2Br2，13CNMR表征，即表1中的化合物94。
实施例13
称取粉防己碱（通式ⅡX=OCH3）6.22g和氢氧化钾0.50g溶于100mL异丙醇中，量取2-氯乙酸乙酯3mL，一起加入500mL三口烧瓶中，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应4h，减压蒸出溶剂，降温至室温，5%HCl中和至pH=7.5，加水20mL并用氯仿萃取3次（50mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，回收氯仿，固体物在60℃下干燥4h，即得淡红色粉末状的产物4.71g。目的产物的熔点：143-144℃，飞行时间质谱：M/e(355.1785)，分子式：C42H50O8N2Cl2，13CNMR表征，即表1中的化合物110。
实施例14
称取粉防己碱（通式ⅡX=OCH3）6.22g、氢氧化钾0.50g、2-碘十六酸甲酯3.90g，量取乙酸乙酯150mL，加入500mL三口烧瓶中，搅拌加热至50℃，并保温搅拌反应72h，降至室温后过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，滤液用稀氢碘酸酸中和至中性pH=7.5，减压蒸至液体体积减少至1/4，常温结晶8h，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物2.62g。目的产物的熔点：92-93℃，飞行时间质谱：M/e(446.2802)，分子式：C55H76O8N2I2，13CNMR表征，即表1中的化合物123。
实施例15
称取粉防己碱（通式ⅡX=OCH3）6.22g和氢氧化钾0.50g，加入2-氯丁酸乙酯80mL，加入500mL三口烧瓶中，一起搅拌混合加热至80℃，并保温搅拌反应12h，降温至室温，10%盐酸中和至pH=7.5，减压蒸出多余的未反应物，固体物加水200mL溶解后，用500g的D-101型大孔吸附树脂处理，水洗后95%乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，回收乙醇部分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥6h，即得淡黄色粉末状的产物5.55g。目的产物的熔点：137-138℃，飞行时间质谱：M/e(369.1941)，分子式：C44H54O8N2Cl2，13CNMR表征，即表1中的化合物126。
实施例16
称取7-氧乙酰基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OCOCH3）6.50g和0.50g的KOH，量取2-氯乙酸己酯6mL、甲苯200mL，加入500mL三口烧瓶中，在60℃条件下一起搅拌混合，并保温搅拌反应72h，加水200mL溶解后，用500g的H型732型阳离子树脂处理，水洗后稀盐酸洗脱，收集产品溜分，减压蒸出部分溶剂，5℃下结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡红色粉末状的产物3.50g。目的产物的熔点：147-148℃，飞行时间质谱：M/e(397.2072)，分子式：C47H58O9N2Cl2，13CNMR表征，即表1中的化合物141。
实施例17
称取7-氧乙酰基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OCOCH3）6.50g和0.40g的NaOH，2-溴十二酸甲酯3.0g溶于加1,4-二氧六环100mL，加入500mL三口烧瓶中，在室温下一起搅拌混合，并保温搅拌反应72h，5%HBr中和至pH=7.5，加水200mL溶解后，用500g的H型732型阳离子树脂处理，水洗后稀氢溴酸洗脱，收集产品溜分，减压蒸出部分溶剂，5℃下结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡红色粉末状的产物3.55g。目的产物的熔点：106-107℃，飞行时间质谱：M/e(432.2464)，分子式：C52H68O9N2Br2，13CNMR表征，即表1中的化合物148。
实施例18
称取7-氧乙酰基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OCOCH3）6.50g和0.40g的NaOH，用戊醇100mL溶解，量取2-氯癸酸己酯3.5mL，一起加入500mL三口烧瓶中，在混合搅拌下加热至100℃，并保温搅拌反应24h，稀盐酸中和至弱碱性，减压加热蒸馏分离出溶剂，固体物加丙酮100mL重结晶，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.85g。目的产物的熔点：122-123℃，飞行时间质谱：M/e(425.2385)，分子式：C51H66O9N2Cl2，13CNMR表征，即表1中的化合物157。
实施例19
称取7-羟基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OH）6.10g加入500mL三口烧瓶中，溶于N，N-二甲基甲酰胺100mL，再加入γ-Al2O3-K碱3.50g，搅拌混合，冷却至-10℃，2h内滴加完2-碘乙酸正丁酯30mL，并保温反应24h，过滤，滤液用稀稀氢碘酸中和至中性，减压蒸出溶剂至液体体积减少至1/3，常温下结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.85g。目的产物的熔点：133-134℃，飞行时间质谱：M/e(419.2203)，分子式：C49H62O10N2I2，13CNMR表征，即表1中的化合物166。实施例20
甲苯100mL和0.30g金属钠，加入500mL三口烧瓶中加热回流至金属钠全部溶解，再加7-羟基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OH）6.10g和2-氯丙酸甲酯10mL，加热回流反应6h，冷却至常温后加10%盐酸至pH=7.0，静止沉淀4h，过滤去除沉淀物，滤液减压加热蒸馏分离出溶剂甲苯，再用丙酮100mL重结晶，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.75g。目的产物的熔点：150-151℃，飞行时间质谱：M/e(391.1890)，分子式：C45H54O10N2Cl2，13CNMR表征，即表1中的化合物169。
实施例21
称取7-羟基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OH）6.10g和叔丁醇钠2.00g，加入500mL三口烧瓶中，溶于DMSO100mL，再分批加入2-氯丁酸乙酯50mL，搅拌混合均匀，常温下搅拌反应48h后，稀盐酸中和至中性，200g200目硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇（10:1）洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪蒸60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物4.15g。目的产物的熔点：139-141℃，飞行时间质谱：M/e(419.2203)，分子式：C49H62O10N2Cl2，13CNMR表征，即表1中的化合物180。
实施例22
称取7-甲氧基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OCH3）6.22g和γ-Al2O3-Na碱3.20g加入500mL三口烧瓶中，加四氢呋喃100mL，2h内滴加完2-氯乙酸乙酯40mL，超声波震荡混合，恒温40℃条件下反应4h，常温下过滤，滤液用稀盐酸中和至中性，200g氧化铝柱层析，乙酸乙酯-乙醇（5:1）洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪蒸60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物5.10g。目的产物的熔点：138-139℃，飞行时间质谱：M/e(399.4802)，分子式：C46H56O10N2Cl2，13CNMR(75MHz,DMSO-d6):δ14.14(N-CH2COOCH2*CH3),14.34(N’-CH2COOCH2*CH3),21.61(C-4),23.12(C-4’),28.99(N-CH2COO*CH2CH3),29.44(N’-CH2COO*CH2CH3),35.63(C-15’),41.67(C-15),42.39(NCH3),43.87(N’CH3),49.72(C-3),53.48(C-3’),54.12(6-OCH3),56.16(6’-OCH3),56.30(12-OCH3),59.70(7-OCH3),61.88(C-1),62.78(C-1’),70.13(N*CH2COO-),70.25(N’*CH2COO-),107.21(C-5),112.69(C-5’),113.55(C-13),115.75(C-10),120.80(C-8’),121.13(C-13’),122.18(C-11’),122.35(C-14),123.59(C-8a),124.85(C-4a),128.50(C-4a’),130.09(C-8a’),131.68(C-14’),132.19(C-10’),133.25(C-9),134.74(C-9’),137.70(C-7),144.90(C-7’),147.37(C-12),148.14(C-8),149.22(C-6’),150.56(C-11),151.63(C-6),154.44(C-12’),164.85(NCH2*COO-),165.33(N’CH2*COO-)，即表1中的化合物191。
实施例23
称取7-甲氧基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OCH3）6.22g、氨基钠3.50g和2-碘十八酸甲酯12.00g，溶于200mL无水醇中，加入500mL三口烧瓶中，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应8h，减压蒸出溶剂，降温至室温，稀氢碘酸中和至中性，加水50mL并用二氯甲烷萃取3次（50mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥过夜，回收二氯甲烷，固体物在50℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物2.75g。目的产物的熔点：76-77℃，飞行时间质谱：M/e(608.4316)，分子式为C76H116O10N2I2，13CNMR表征，即表1中的化合物205。
实施例24
称取7-氧乙酰基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OCOCH3）6.50g和叔丁醇钠3.50g，加入500mL三口烧瓶中，溶于100mL叔丁醇中，加热搅拌至沸，2h内滴加完2-氯乙酸己酯30mL，并保温搅拌反应12h，降温至室温，10%HCl中和至中性，减压蒸出溶剂，加水50mL并用四氯化碳萃取3次（50mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用分子筛干燥过夜，回收四氯化碳，固体物在50℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物6.20g。目的产物的熔点：127-128℃，飞行时间质谱：M/e(468.2569)，分子式为C55H72O11N2Cl2，13CNMR表征，即表1中的化合物222。
实施例25
称取7-氧乙酰基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OCOCH3）6.50g和γ-Al2O3-KOH-Na碱3.50g，加入500mL三口烧瓶中，再加入100mL正丁醇，加热搅拌至110℃，1h内滴加完2-氯戊酸乙酯25mL，并保温搅拌继续反应6h，降温至室温，过滤，滤液用10%HCl中和至中性，加水50mL并用氯仿萃取3次（50mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，回收氯仿，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.65g。目的产物的熔点：123-124℃，飞行时间质谱：M/e(454.2413)，分子式：C53H68O11N2Cl2，13CNMR表征，即表1中的化合物235。
实施例26
称取7-氧乙酰基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OCOCH3）6.50g和γ-Al2O3-KOH-K碱2.00g，加入500mL三口烧瓶中，加1,4-二氧六环300mL，在60℃条件下一起搅拌混合，2h内滴加完2-溴丙酸丙酯20mL，并保温搅拌继续反应8h，降温至室温，过滤，滤液用加水100mL混合后，用500g的H型732型阳离子树脂处理，水洗后10%HBr洗脱，收集产物馏分，减压蒸出部分水，5℃下结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.20g。目的产物的熔点：126-127℃，飞行时间质谱：M/e(440.2256)，分子式：C51H64O11N2Br2，13CNMR表征，即表1中的化合物243。
实施例27
称取7-甲氧基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OCH3）6.22g和叔丁醇钠2.00g，加入500mL三口烧瓶中，溶于DMSO100mL，再分批加入2-溴油酸甲酯4.00g，搅拌混合均匀，60℃下搅拌反应12h后，稀氢溴酸中和至中性，200g200目硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇（10:1）洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪蒸60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物4.74g。目的产物的熔点：71-72℃，飞行时间质谱：M/e(459.2880)，分子式：C57H78O8N2Br2，13CNMR表征，即表1中的化合物244。
实施例28
称取7-甲氧基双苄基异喹啉（通式ⅡX=OCH3）6.22g、氨基钠3.00g和2-碘油酸乙酯9.00g，溶于200mL无水醇中，加入500mL三口烧瓶中，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应8h，减压蒸出溶剂，降温至室温，稀氢碘酸中和至中性，加水50mL并用二氯甲烷萃取3次（50mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥过夜，回收二氯甲烷，固体物在50℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.50g。目的产物的熔点：70-71℃，飞行时间质谱：M/e(620.4316)，分子式为C78H116O10N2I2，13CNMR表征，即表1中的化合物249。
本发明典型实例所制备的化合物列于表1，其化学结构如通式（Ⅰ）化合物。
表1 合成的典型化合物
抗癌效果实验
一.对人肝癌细胞株HepG2增殖的抑制活性筛选
取对数生长期生长状态良好的HepG2细胞以2×103/0.1mL/孔的密度接种于96孔培养板，每组设5个平行孔，在37℃，5%CO2培养箱中培养，在含10%小牛血清的培养液中培养24h后，分别换为表1中化合物1-249[浓度为0.5ug/mL]的培养液中继续培养，空白对照组加培养基。培养24h后，加MTT20uL(5mg/mL)再培养4h，弃上清，加入100uL二甲亚砜(DMSO)，振荡10分钟，待其沉淀物完全溶解后，于酶联检测分析仪上570nm波长，空白调零，测定各孔OD值，上述每组重复3次。
抑制率=(对照组OD-实验组OD)/对照组OD×100%
所合成的典型化合物1至化合物249，对人肝癌细胞株HepG2增殖的抑制活性实验结果见表2。
二.对人胰腺癌细胞SW1990增殖的抑制活性筛选
取对数生长期生长状态良好的SW1990细胞以2×103/0.1mL/孔的密度接种于96孔培养板，每组设5个平行孔，在37℃，5%CO2培养箱中培养，在含10%小牛血清的培养液中培养24h后，分别换为表1中化合物1-249[浓度为0.5ug/mL]的培养液中继续培养，空白对照组加培养基。培养24h后，加MTT20uL(5mg/mL)再培养4h，弃上清，加入100uL二甲亚砜(DMSO)，振荡10分钟，待其沉淀物完全溶解后，于酶联检测分析仪上570nm波长，空白调零，测定各孔OD值，上述每组重复3次。
抑制率=(对照组OD-实验组OD)/对照组OD×100%
所合成的典型化合物1至化合物249，对人胰腺癌细胞SW1990增殖的抑制活性实验结果见表2。
表2 化合物对人肝癌细胞株HepG2和人胰腺癌细胞SW1990增殖的抑制率
Claims (10)
1.一种双苄基异喹啉季铵盐，结构如通式（Ⅰ）所示：
其中，X为-OH、-OCH3或-OCOCH3；
R1为-H或脂肪酸酯基；
R2为-H或脂肪酸酯基；
R1、R2相同或不同，但不同时为-H；
Z为氯或溴或碘。
2.根据权利要求1所述的一种双苄基异喹啉季铵盐，其特征是，R1所述的脂肪酸酯基选自-CH2COOCH3，-CH2COOC2H5，-CH2COOC3H7，-CH2COOC4H9，-CH2COOC5H11，-CH2COOC6H13，-CH(CH3)COOCH3，-CH(C2H5)COOCH3，-CH(C3H7)COOCH3，-CH(C4H9)COOCH3，-CH(C6H13)COOCH3，-CH(C8H17)COOCH3，-CH(C10H21)COOCH3，-CH(C12H25)COOCH3，-CH(C14H29)COOCH3，-CH(C16H33)COOCH3，-CH(C16H31)COOCH3，-CH(CH3)COOC2H5，-CH(C2H5)COOC2H5，-CH(C3H7)COOC2H5，-CH(C4H9)COO C2H5，-CH(C6H13)COOC2H5，-CH(C8H17)COOC2H5，-CH(C10H21)COOC2H5，-CH(C12H25)COOC2H5，-CH(C14H29)COOC2H5，-CH(C16H33)COOC2H5，-CH(C16H31)COOC2H5，-CH(CH3)COOC3H7，-CH(CH3)COOC4H9。
3.根据权利要求2所述的一种双苄基异喹啉季铵盐，其特征是，R1所述的脂肪酸酯基选自-CH2COOCH3，-CH2COOC2H5，-CH2COOC3H7，-CH2COOC4H9。
4.根据权利要求1所述的一种双苄基异喹啉季铵盐，其特征是，R2所述的脂肪酸酯基选自-CH2COOCH3，-CH2COOC2H5，-CH2COOC3H7，-CH2COOC4H9，-CH2COOC5H11，-CH2COOC6H13，-CH(CH3)COOCH3，-CH(C2H5)COOCH3，-CH(C3H7)COOCH3，-CH(C4H9)COOCH3，-CH(C6H13)COOCH3，-CH(C8H17)COOCH3，-CH(C10H21)COOCH3，-CH(C12H25)COOCH3，-CH(C14H29)COOCH3，-CH(C16H33)COOCH3，-CH(C16H31)COOCH3，-CH(CH3)COOC2H5，-CH(C2H5)COOC2H5，-CH(C3H7)COOC2H5，-CH(C4H9)COO C2H5，-CH(C6H13)COOC2H5，-CH(C8H17)COOC2H5，-CH(C10H21)COOC2H5，-CH(C12H25)COOC2H5，-CH(C14H29)COOC2H5，-CH(C16H33)COOC2H5，-CH(C16H31)COOC2H5，-CH(CH3)COOC3H7，-CH(CH3)COOC4H9。
5.根据权利要求4所述的一种双苄基异喹啉季铵盐，其特征是，R2所述的脂肪酸酯基为-CH2COOCH3，-CH2COOC2H5，-CH2COOC3H7，-CH2COOC4H9。
6.一种双苄基异喹啉季铵盐的制备方法，其特征是，包括步骤如下：
将通式（Ⅱ）化合物溶解在溶剂中，加入卤代脂肪酸酯Y和催化剂，反应物的摩尔配比为通式（Ⅱ）化合物：反应物Y：催化剂=1：0.1～100：0.1～10，搅拌或振荡混合均匀，在-20℃～300℃反应0.1h～72h，中和反应产物，分离纯化制得目的产物；
所述的通式（Ⅱ）化合物为：
式中X为-H、-OH、-OCH3或-OCOCH3；
所述的催化剂为γ-Al2O3-Na碱或γ-Al2O3-K碱或γ-Al2O3-NaOH-Na碱或γ-Al2O3-NaOH-K碱或γ-Al2O3-KOH-Na碱或γ-Al2O3-KOH-K碱或甲醇钠或乙醇钠或丙醇钠或丁醇钠或氨基钠或金属钠或氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钙或氧化钠或氧化钾或氧化钙或碳酸钾或碳酸钠或氨水或乙胺或二乙胺或三乙胺或甲胺或二甲胺或三甲胺或吡啶或哌啶。
7.根据权利要求6所述的双苄基异喹啉季铵盐的制备方法，其特征是，所述的卤代脂肪酸酯Y为：2-氯乙酸甲酯或2-溴乙酸甲酯或2-碘乙酸甲酯或2-氯乙酸乙酯或2-溴乙酸乙酯或2-碘乙酸乙酯或2-氯乙酸丙酯或2-溴乙酸丙酯或2-碘乙酸丙酯或2-氯乙酸丁酯或2-溴乙酸丁酯或2-碘乙酸丁酯或2-氯乙酸戊酯或2-溴乙酸戊酯或2-碘乙酸戊酯或2-氯乙酸己酯或2-溴乙酸己酯或2-碘乙酸己酯或2-氯丙酸甲酯或2-溴丙酸甲酯或2-碘丙酸甲酯或2-氯丙酸乙酯或2-溴丙酸乙酯或2-碘丙酸乙酯或2-氯丙酸丙酯或2-溴丙酸丙酯或2-碘丙酸丙酯或2-氯丙酸丁酯或2-溴丙酸丁酯或2-碘丙酸丁酯或2-氯丁酸甲酯或2-溴丁酸甲酯或2-碘丁酸甲酯或2-氯丁酸乙酯或2-溴丁酸乙酯或2-碘丁酸乙酯或2-氯戊酸甲酯或2-溴戊酸甲酯或2-碘戊酸甲酯或2-氯戊酸乙酯或2-溴戊酸乙酯或2-碘戊酸乙酯或2-氯己酸甲酯或2-溴己酸甲酯或2-碘己酸甲酯或2-氯己酸乙酯或2-溴己酸乙酯或2-碘己酸乙酯或2-氯庚酸甲酯或2-溴庚酸甲酯或2-碘庚酸甲酯或2-氯庚酸乙酯或2-溴庚酸乙酯或2-碘庚酸乙酯或2-氯辛酸甲酯或2-溴辛酸甲酯或2-碘辛酸甲酯或2-氯辛酸乙酯或2-溴辛酸乙酯或2-碘辛酸乙酯或2-氯癸酸甲酯或2-溴癸酸甲酯或2-碘癸酸甲酯或2-氯癸酸乙酯或2-溴癸酸乙酯或2-碘癸酸乙酯或2-氯十二酸甲酯或2-溴十二酸甲酯或2-碘十二酸甲酯或2-氯十二酸乙酯或2-十二酸乙酯或2-碘十二酸乙酯或2-氯十四酸甲酯或2-溴十四酸甲酯或2-碘十四酸甲酯或2-氯十四酸乙酯或2-十四酸乙酯或2-碘十四酸乙酯或2-氯十六酸甲酯或2-溴十六酸甲酯或2-碘十六酸甲酯或2-氯十六酸乙酯或2-十六酸乙酯或2-碘十六酸乙酯或2-氯十八酸甲酯或2-溴十八酸甲酯或2-碘十八酸甲酯或2-氯十八酸乙酯或2-溴十八酸乙酯或2-碘十八酸乙酯或2-氯油酸甲酯或2-溴油酸甲酯或2-碘油酸甲酯或2-氯油酸乙酯或2-溴油酸乙酯或2-碘油酸乙酯。
8.权利要求1-5任一项所述的双苄基异喹啉季铵盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1-5任一项所述的双苄基异喹啉季铵盐在制备抗肝癌、胰腺癌药物中的应用。
10.一种抗肿瘤药物，含有权利要求1-5任一项所述的双苄基异喹啉季铵盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410116495.4A CN103910738B (zh) | 2014-03-26 | 2014-03-26 | 一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410116495.4A CN103910738B (zh) | 2014-03-26 | 2014-03-26 | 一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103910738A true CN103910738A (zh) | 2014-07-09 |
| CN103910738B CN103910738B (zh) | 2016-07-06 |
Family
ID=51036788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410116495.4A Expired - Fee Related CN103910738B (zh) | 2014-03-26 | 2014-03-26 | 一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103910738B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109678872A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-04-26 | 山东师范大学 | 双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用 |
| CN109678871A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-04-26 | 山东师范大学 | 一种制备双苄基异喹啉类化合物的方法 |
| CN109776553A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-05-21 | 山东师范大学 | 福己素及其制备方法和应用 |
| CN112608328A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-04-06 | 重庆医药高等专科学校 | 一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62209018A (ja) * | 1986-03-08 | 1987-09-14 | Tsumura Juntendo Inc | 血液粘度低下剤 |
| CN1293196A (zh) * | 2000-09-08 | 2001-05-02 | 华西医科大学药物研究所 | 双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物 |
| CN102875560A (zh) * | 2011-07-15 | 2013-01-16 | 复旦大学 | 5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途 |
-
2014
- 2014-03-26 CN CN201410116495.4A patent/CN103910738B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62209018A (ja) * | 1986-03-08 | 1987-09-14 | Tsumura Juntendo Inc | 血液粘度低下剤 |
| CN1293196A (zh) * | 2000-09-08 | 2001-05-02 | 华西医科大学药物研究所 | 双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物 |
| CN102875560A (zh) * | 2011-07-15 | 2013-01-16 | 复旦大学 | 5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KURODA, HIROYUKI，等: "Antitumor effect of bisbenzylisoquinoline alkaloids", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》, vol. 24, no. 10, 31 December 1976 (1976-12-31), pages 2413 - 2420 * |
| S. MORRIS KUPCHAN, 等: "New Alkaloids and Related Artifacts from Cyclea peltata", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 38, no. 10, 31 December 1973 (1973-12-31), pages 1846 - 1852 * |
| 万有才，等: "汉防己甲素抗肿瘤作用的研究进展", 《时珍国医国药》, vol. 21, no. 1, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 212 - 213 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109678872A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-04-26 | 山东师范大学 | 双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用 |
| CN109678871A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-04-26 | 山东师范大学 | 一种制备双苄基异喹啉类化合物的方法 |
| CN109776553A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-05-21 | 山东师范大学 | 福己素及其制备方法和应用 |
| CN112608328A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-04-06 | 重庆医药高等专科学校 | 一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型及其制备方法 |
| CN112608328B (zh) * | 2020-12-24 | 2021-09-28 | 重庆医药高等专科学校 | 一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103910738B (zh) | 2016-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cao et al. | Synthesis, acute toxicities, and antitumor effects of novel 9-substituted β-carboline derivatives | |
| Cao et al. | Synthesis and structure–activity relationships of harmine derivatives as potential antitumor agents | |
| Shi et al. | Design, synthesis and in vitro and in vivo antitumor activities of novel bivalent β-carbolines | |
| CN103910740B (zh) | 粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用 | |
| CN103910738A (zh) | 一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN104387389B (zh) | 1,2,3-三唑-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物和用途 | |
| CN102887904B (zh) | 2,3-二氧乙基-5-甲基-8,9-二甲氧基苯并菲啶衍生物及其制备方法和应用 | |
| Li et al. | Synthesis, structure–activity relationship and biological evaluation of anticancer activity for novel N-substituted sophoridinic acid derivatives | |
| CN102584780B (zh) | 一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111712491A (zh) | 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 | |
| CN103923092A (zh) | 汉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用 | |
| Liu et al. | Discovery of novel tacrine derivatives as potent antiproliferative agents with CDKs inhibitory property | |
| CN109970679A (zh) | 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110922415B (zh) | 一种新型抗肿瘤活性化合物的合成与应用 | |
| CN111454229B (zh) | 二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN102827124B (zh) | 香豆素类衍生物及其药物组合物及用途 | |
| CN103910741B (zh) | 双苄基异喹啉甜菜碱及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用 | |
| CN102050832B (zh) | 山橙素类双吲哚化合物,其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN103910739B (zh) | 一种双苄基异喹啉甜菜碱及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| Liu et al. | Dihydromyricetin from Ampelopsis grossedentata and its derivatives: Structural characterization and anti-hepatocellular carcinoma activity | |
| CN101658517B (zh) | γ-倒捻子素在制备抗炎镇痛药物中的应用 | |
| CN105250391B (zh) | 一种秃疮花生物碱有效部位的制备方法 | |
| CN113527391A (zh) | 一种梓醇衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104230811B (zh) | 一种吡唑吡啶化合物及其制备方法 | |
| CN114573585B (zh) | 一类苦豆子提取的生物碱、其药物组合物及其在防治肿瘤中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160706 |