CN109678872A - 双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109678872A CN109678872A CN201910037306.7A CN201910037306A CN109678872A CN 109678872 A CN109678872 A CN 109678872A CN 201910037306 A CN201910037306 A CN 201910037306A CN 109678872 A CN109678872 A CN 109678872A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzyl
- trifluoromethyl
- trifluoromethyl benzyl
- fluoro
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本发明提供一种双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用，其具有式(I)所示结构：其中，R1、R2为相同或不同基团，其各自独立地选自甲基、但R1和R2不同时为甲基；R3表示一或多个取代基，R3基团选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或多种，其中，当R3为单取代时，其R3为F；当R3为多取代时，其至少有一个基团为F或含F基团；Y为无机酸根和有机酸根，n值为1或2。该类化合物在0.2μg/mL对胆管癌细胞QBC‑939和人胰腺癌细胞PANC‑1增殖的抑制率普遍都高于60％、绝大部分化合物的抑制率普遍都高于80％，活性远高于现临床应用的氟尿嘧啶。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用。
背景技术
双苄基异喹啉化合物(Bisbenzylisoquinoline compounds)具有抗癌、抗菌、抗炎、降压、肌肉松弛、调节免疫功能等名方面的作用，其中比较重要的天然双苄基异喹啉化合物包括粉防己碱、粉防己碱、小檗胺、千金藤素、轮环藤宁、箭毒碱等，如粉防己碱又称汉防己碱或汉防己甲素，临床上主要用于风湿痛、关节痛、神经痛，亦用于矽肺病。汉肌松(碘化二甲基粉防己碱)是一种横纹肌松弛药，临床上可用于外科手术中使横纹肌松弛。实验研究证明，汉防己碱在抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关。通过体外实验证明(徐萌，等.汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药和凋亡抗性的实验研究[J].新中医，2006，38(6)：90)，汉防己碱作用于耐药肺癌细胞后,耐药指数(RF)由用阿霉素时的5.43降至1.89，说明汉防己碱可以逆转GLC-82/ADR耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药。汉防己碱可以诱导细胞凋亡(①荆绪斌，等.汉防己甲素诱导肝癌细胞氧化损伤的实验研究[J].临床肝胆病杂志，2002，8(6)：366；②Quan ri Jin,et al.etrandrine cytotoxicity and its dualeffect on oxidative stress-induced apoptosis through modulating cellularredox states in Neuro-2a mouse neuroblastoma cells[J].Life Sciences，2002，71(17)：2053；③李巍松，等.汉防己甲素诱导神经母细胞瘤株TGW凋亡作用的实验研究[J].临床儿科杂志，2006,24(6)：512)。这些化合物主要是生物碱衍生物，并没有在抗胰腺癌和抗胆管癌方面取得理想的效果的。
胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，5年生存率<1％。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，是预后最差的恶性肿瘤之一。目前主要的治疗药物有氟尿嘧啶、多柔比星、异环磷酰胺、司莫司汀、紫杉醇、吉西他滨、顺铂等，但临床上的治愈率很低，因此，研究开发疗效更好的抗胰腺癌药物是非常有必要的。
胆管癌是一种常见的胆道恶性肿瘤(王祥宇等.肝门部胆管癌临床治疗进展[J]，中华肝脏外科手术学电子杂志，2018，7(4):253-257)，恶性程度高，预后极差，其发病率与死亡率逐年上升。目前胆管癌治疗原则仍采用手术切除为主的综合治疗方案，但确诊时仅有不足1/3的患者可行手术切除，且手术预后差，联合化疗对局部晚期或转移性不可切除胆管癌效果也不理想，迫切需要开发新的治疗药物。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足而提供一种双苄基异喹啉化合物及其制备方法。本发明的另一目的是提供该类化合物在制备抗胰腺癌和抗胆管癌药物中的应用。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种双苄基异喹啉化合物，其具有式(I)所示结构：
其中，R1、R2为相同或不同基团，其各自独立地选自甲基、但R1和R2不同时为甲基；R3表示一或多个取代基，R3基团选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或多种，其中，当R3为单取代时，其R3为F；当R3为多取代时，其至少有一个基团为F或为含F基团；
Y为无机酸根和有机酸根，n值为1或2。
优选地，本发明所述卤素选自F、Cl、Br、I；所述烷基选自C1-3烷基；所述烷氧基选自C1-3烷氧基；所述卤代烷基选自被F、Cl、Br、I中的一个或多个所取代的C1-3烷基。
优选地，所述烷基为甲基或乙基；所述烷氧基为甲氧基或乙氧基；所述卤代烷基为三氟甲基。
优选地，中，甲基的位置为C-4或C-5位，即
优选地，所述Y选自硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、磷酸根、偏磷酸根、碳酸根、氢碘酸根、氢溴酸根、盐酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、对甲基苯磺酸根、葡萄糖酸根、草酸根、丙二酸根、1,4-丁二酸根、马来酸根、富马酸根、苹果酸根、烟酸和柠檬酸根。
优选地，R1为甲基，式(I)中两个R2为相同基团时，式(I)化合物具有式(II)所示结构：
优选地，式(II)化合物中，R2选自邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、(3,4-二氟)苄基、(2,4-二氟)苄基、(2,5-二氟)苄基、(3,5-二氟)苄基、(3,4,5-三氟)苄基、五氟苄基、2-氟-3-甲基苄基、3-氟-2-甲基苄基、2-氯-6-氟-3-甲基苄基、邻三氟甲基苄基、间三氟甲基苄基、对三氟甲基苄基、2,3-二(三氟甲基)苄基、3,4-二(三氟甲基)苄基、2,4-二(三氟甲基)苄基、2,5-二(三氟甲基)苄基、3,5-二(三氟甲基)苄基、2-氯-3-三氟甲基苄基、2-溴-3-三氟甲基苄基、2-氟-3-三氟甲基苄基、2-碘-3-三氟甲基苄基、4-氯-3-三氟甲基苄基、4-溴-3-三氟甲基苄基、4-氟-3-三氟甲基苄基、4-碘-3-三氟甲基苄基、2-氯-5-三氟甲基苄基、2-溴-5-三氟甲基苄基、2-氟-5-三氟甲基苄基、2-碘-5-三氟甲基苄基、3-氯-5-三氟甲基苄基、3-溴-5-三氟甲基苄基、3-氟-5-三氟甲基苄基、3-碘-5-三氟甲基苄基、2-氯-4-三氟甲基苄基、2-溴-4-三氟甲基苄基、2-氟-4-三氟甲基苄基、2-碘-4-三氟甲基苄基、3-氯-4-三氟甲基苄基、3-溴-4-三氟甲基苄基、3-氟-4-三氟甲基苄基、3-碘-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-3-三氟甲基苄基、2-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-5-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-3-甲氧基苄基、3-甲氧基-2-三氟甲基苄基、3-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-4-甲氧基苄基、3-三氟甲基-4-甲氧基苄基、2-氟-5-吡啶甲基、2-氟-4-吡啶甲基；
优选地，式(II)化合物包括表1中所示结构：表1中所示序号1-218分别对应II1-II218。
表1
优选地，R1＝R2时，式(I)化合物具有式(III)所示结构
式(III)结构中，R2选自邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、(3,4-二氟)苄基、(2,4-二氟)苄基、(2,5-二氟)苄基、(3,5-二氟)苄基、(3,4,5-三氟)苄基、五氟苄基、2-氟-3-甲基苄基、3-氟-2-甲基苄基、2-氯-6-氟-3-甲基苄基、邻三氟甲基苄基、间三氟甲基苄基、对三氟甲基苄基、2,3-二(三氟甲基)苄基、3,4-二(三氟甲基)苄基、2,4-二(三氟甲基)苄基、2,5-二(三氟甲基)苄基、3,5-二(三氟甲基)苄基、2-氯-3-三氟甲基苄基、2-溴-3-三氟甲基苄基、2-氟-3-三氟甲基苄基、2-碘-3-三氟甲基苄基、4-氯-3-三氟甲基苄基、4-溴-3-三氟甲基苄基、4-氟-3-三氟甲基苄基、4-碘-3-三氟甲基苄基、2-氯-5-三氟甲基苄基、2-溴-5-三氟甲基苄基、2-氟-5-三氟甲基苄基、2-碘-5-三氟甲基苄基、3-氯-5-三氟甲基苄基、3-溴-5-三氟甲基苄基、3-氟-5-三氟甲基苄基、3-碘-5-三氟甲基苄基、2-氯-4-三氟甲基苄基、2-溴-4-三氟甲基苄基、2-氟-4-三氟甲基苄基、2-碘-4-三氟甲基苄基、3-氯-4-三氟甲基苄基、3-溴-4-三氟甲基苄基、3-氟-4-三氟甲基苄基、3-碘-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-3-三氟甲基苄基、2-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-5-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-3-甲氧基苄基、3-甲氧基-2-三氟甲基苄基、3-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-4-甲氧基苄基、3-三氟甲基-4-甲氧基苄基、2-氟-5-吡啶甲基、2-氟-4-吡啶甲基。
优选地，式(III)化合物包括表2中所示结构：表2中所示序号1-218分别对应III1～III218。
表2
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备双苄基异喹啉化合物的方法，其包括进行如下所示的反应：
其中，R4为甲氧基或羟基，RX为卤代烷，其中，X为卤素，R选自R3、Y如上文中所定义。
优选地，所述方法包括将反应物A与RX于溶剂中在碱性物质存在下反应，得到季铵化产物，分离出产物后于室温下加入Y酸中和至中性后分离纯化，即得。
优选地，所述溶剂选自水、C1-5一元醇、甘油、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；
优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甘油、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
优选地，所述的溶剂的使用量为每摩尔反应物A溶解于10-100L溶剂中；
优选地，所述碱性物质选自γ-Al2O3-Na、γ-Al2O3-K、γ-Al2O3-NaOH-Na、γ-Al2O3-NaOH-K、γ-Al2O3-KOH-Na、γ-Al2O3-KOH-K、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠，氨基钠、金属钠、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钠、氧化钾、氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氨水、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶、哌啶；
优选地，所述碱性物质为γ-Al2O3-Na、乙醇钠、氢化钾、氢氧化钾、氧化钠、氧化钾、碳酸钾、二乙胺、三乙胺或哌啶。
优选地，所述反应物A与RX的反应温度为-20℃-300℃，反应时间为0.1h-72h；
优选地，反应物A、RX与碱性物质的摩尔比为1：1-10：0.01-10。
优选地，所述分离纯化方法选自过滤、树脂处理、水洗、蒸馏、结晶、萃取、活性炭处理、分子筛处理和层析中的一种或多种的结合。
本发明所述的多种制备方法中，所述分离纯化方法可以为：比如，在TLC检测防己诺林碱全部反应，升温至室温后，加水，用二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯萃取1至多次，比如3次(比如50-300mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收，得固体物在干燥比如在60℃下干燥4h，得到目标产物。
比如，所述分离纯化方法可以为：HPLC检测防己诺林碱全部反应，蒸出溶剂至液体体积减少至1/4，冷却结晶过夜，比如冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物干燥，比如在60℃下干燥4h，得到目标产物。
比如，所述分离纯化方法可以为：HPLC检测防己诺林碱全部反应，减压出溶剂，进行层析，比如采用三氧化二铝柱层析，用乙酸乙酯-乙醇(比如10:1)或二氯甲烷-甲醇(5:1)洗脱，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪(比如在60℃下)蒸出溶剂，得到目标产物。
比如，所述分离纯化方法可以为：TLC检测防己诺林碱全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加Y酸，比如加10％盐酸中和至中性，使用分子筛吸附树脂比如用500g 5A分子筛吸附树脂处理，水洗后再用无水乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集乙醇流分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物干燥比如60℃下干燥4h，得到目标产物。
比如，所述分离纯化方法可以为：TLC检测防己诺林碱全部反应，蒸出溶剂，降温至室温，加Y酸比如加10％氢溴酸中和至中性，加水溶解后，使用阳离子树脂比如用500g的H型732型阳离子树脂处理，水洗后稀氨水洗脱，减压蒸至液体体积约50mL，常温结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物干燥比如在60℃下干燥4h，得到目标产物。
比如，所述分离纯化方法可以为：TLC检测防己诺林碱全部反应，加Y酸比如加10％盐酸中和至中性，加适当溶剂比如丙酮100mL溶解后加入活性炭，过滤除去氧化铝固体碱比如γ-Al2O3和活性炭，滤液蒸至50mL后常温结晶过夜，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，过滤，固体物干燥比如在60℃下干燥4h，得到目标产物。
比如，所述分离纯化方法可以为：TLC检测防己诺林碱全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加Y酸比如加30％富马酸中和至pH＝7.1，减压蒸出溶剂，固体物加水溶解后，使用大孔吸附树脂比如用500g的D-101型大孔吸附树脂处理，水洗后在用适宜溶剂比如95％乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集乙醇部分，减压蒸出乙醇后制得固体物，固体物干燥比如在60℃下干燥6h，得到目标产物。
比如，所述分离纯化方法可以为：TLC检测防己诺林碱全部反应，冷至常温，加Y酸比如加20％乙酸中和至中性，40℃保温静置4h析晶，过滤，固体物加适宜溶剂比如丙酮100mL重结晶，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物干燥比如在60℃下干燥2h，得到目标产物。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种组合物，其含有上述的双苄基异喹啉化合物。
在本发明的第四方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含上述的双苄基异喹啉化合物和药学上可接受的辅料、载体和/或赋形剂。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型、外用制剂、喷剂等等。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合或药物制剂中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酯，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1wt％-98wt％，通常大约占到80wt％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚糖单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
以及，在本发明的第五方面，本发明提供了上述的双苄基异喹啉化合物或包含该类化合物的组合物在制备抗肿瘤药物或抗癌药物中的应用；优选地，所述肿瘤或癌症选自胰腺癌和胆管癌。
本发明的有益效果是：
本发明双福己素因具有双苄基异喹啉母核结构同时具有含氟基团特征，对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖具有较好的抑制活性，本发明化合物在0.2μg/mL对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制率普遍都高于65％、绝大部分化合物的抑制率普遍都高于85％，活性远高于现临床应用的氟尿嘧啶。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明按如下反应在制备例中制备了两大类化合物：
R4为甲氧基或羟基，RX为卤代烷，其中，X为卤素(F、Cl、Br、I)，R选自合成的两类化合物结构如下：
其中，R2选自邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、(3,4-二氟)苄基、(2,4-二氟)苄基、(2,5-二氟)苄基、(3,5-二氟)苄基、(3,4,5-三氟)苄基、五氟苄基、2-氟-3-甲基苄基、3-氟-2-甲基苄基、2-氯-6-氟-3-甲基苄基、邻三氟甲基苄基、间三氟甲基苄基、对三氟甲基苄基、2,3-二(三氟甲基)苄基、3,4-二(三氟甲基)苄基、2,4-二(三氟甲基)苄基、2,5-二(三氟甲基)苄基、3,5-二(三氟甲基)苄基、2-氯-3-三氟甲基苄基、2-溴-3-三氟甲基苄基、2-氟-3-三氟甲基苄基、2-碘-3-三氟甲基苄基、4-氯-3-三氟甲基苄基、4-溴-3-三氟甲基苄基、4-氟-3-三氟甲基苄基、4-碘-3-三氟甲基苄基、2-氯-5-三氟甲基苄基、2-溴-5-三氟甲基苄基、2-氟-5-三氟甲基苄基、2-碘-5-三氟甲基苄基、3-氯-5-三氟甲基苄基、3-溴-5-三氟甲基苄基、3-氟-5-三氟甲基苄基、3-碘-5-三氟甲基苄基、2-氯-4-三氟甲基苄基、2-溴-4-三氟甲基苄基、2-氟-4-三氟甲基苄基、2-碘-4-三氟甲基苄基、3-氯-4-三氟甲基苄基、3-溴-4-三氟甲基苄基、3-氟-4-三氟甲基苄基、3-碘-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-3-三氟甲基苄基、2-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-5-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-3-甲氧基苄基、3-甲氧基-2-三氟甲基苄基、3-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-4-甲氧基苄基、3-三氟甲基-4-甲氧基苄基、2-氟-5-吡啶甲基、2-氟-4-吡啶甲基。
Y选自硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、磷酸根、偏磷酸根、碳酸根、氢碘酸根、氢溴酸根、盐酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、对甲基苯磺酸根、葡萄糖酸根、草酸根、丙二酸根、1,4-丁二酸根、马来酸根、富马酸根、苹果酸根、烟酸和柠檬酸根；n为1或2。
其中制备式(II)结构化合物式，反应物A为粉防己碱(R4为甲氧基)；制备式(III)化合物时，反应物A为防己诺林碱(R4为羟基)。
式(II)化合物(双福己素)的制备：
实施例1
称取粉防己碱6.23g、氢化钾0.20g溶于200mL甲醇于500mL三口烧瓶中，加入邻氟苄基氯3.00g，搅拌加热至65℃，并保温搅拌反应8h，TLC检测粉防己碱全部反应，降温至室温，蒸出甲醇后加水80mL，用二氯甲烷萃取3次(100mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收二氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物7.30g，收率为80％。目的产物的熔点：207.7-209.5℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ160.77,157.87,152.75,150.35,148.34,147.80,147.38,146.09,142.95,137.64,137.51,137.33,133.77,131.71,131.41,129.71,129.65,129.54,128.26,128.06,127.66,127.54,126.90,126.89,126.50,123.74,122.12,121.79,120.81,119.34,115.20,113.72,113.51,111.84,110.54,105.00,66.33,63.02,60.45,55.65,55.11,54.86,54.76,44.51,44.38,43.19,41.34,41.27,40.90,39.14,23.56,21.12。TOF-HRMS：M/e(911.8970)，分子式：C52H54O6N2F2Cl2，即化合物II1。
实施例2
称取粉防己碱18.70g、乙醇钠0.20g溶于360mL无水乙醇于500mL三口烧瓶中，再加入对氟苄基氯9.00g，搅拌加热至78.5℃，并保温搅拌反应36h，TLC检测粉防己碱全部反应，蒸出无水乙醇，降温至室温，加水100mL，用三氯甲烷萃取3次(150mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收三氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物16.55g。目的产物的熔点：208.5-209.9℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ163.55,161.11,153.75,151.39,149.43,148.78,148.52,147.13,143.95,137.41,137.29,136.98,135.12,133.61,133.54,132.65,132.55,132.43,130.09,130.01,128.65,128.43,128.26,127.96,127.83,127.26,127.11,122.82,121.91,120.23,116.14,114.89,114.68,112.94,111.59,106.04,73.62,64.07,61.51,56.16,55.93,55.83,55.63,45.65,44.54,44.29,42.60,42.41,41.98,39.05,25.36,22.23。TOF-HRMS：M/e(911.8968)，分子式：C52H54O6N2F2Cl2，即化合物II3。
实施例3
称取粉防己碱6.23g、碳酸钾0.50g溶于100mL丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入3,5-二氟苄基氯3.60g，加热搅拌至98℃，并保温搅拌反应24h，TLC检测粉防己碱全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水100mL，用丙酮萃取3次(150mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，回收丙酮，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物8.22g。目的产物的熔点：209.2-210.7℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.87,151.33,151.20,151.04,149.53,148.84,148.74,148.57,147.19,143.91,136.45,135.43,134.98,134.85,134.77,134.56,132.76,130.24,128.86,128.73,128.55,124.02,123.40,122.91,122.00,120.28,117.12,116.97,116.74,116.68,116.64,116.62,116.34,113.08,111.72,106.12,72.96,64.12,61.54,56.25,56.08,55.67,45.79,44.64,44.23,42.67,42.49,42.14,39.06,25.63,22.22。TOF-HRMS：M/e(947.8780)，分子式：C52H52O6N2F4Cl2，即化合物II7。
实施例4
称取粉防己碱6.23g溶于200mL乙酸乙酯于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL、邻三氟甲基苄基氯4.00g，搅拌，降温至-10℃并保温反应72h，TLC检测粉防己碱全部反应，升温至室温后旋转蒸发至液体体积减少50mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物2.00g。目的产物的熔点：210.2-211.7℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.68,153.91,153.65,151.48,149.54,148.78,148.52,147.23,144.07,136.95,136.48,135.10,134.89,134.65,132.69,131.90,131.64,130.26,130.02,128.86,128.45,128.24,128.08,127.84,127.73,126.65,126.18,125.02,123.29,123.02,122.96,122.01,120.47,116.35,113.00,111.74,106.20,69.32,64.06,61.62,56.27,56.05,55.85,50.40,45.65,44.30,44.13,42.50,42.24,42.02,40.09,24.88,22.31。TOF-HRMS：M/e(1011.9120)，分子式：C54H54O6N2F6Cl2，即化合物II13。
实施例5
称取粉防己碱6.23g溶于二氯甲烷100mL于500mL三口烧瓶中，再加入二乙胺10mL、3,5-二(三氟甲基)苄基氯5.30g，搅拌，0℃下并保温反应72h，TLC检测粉防己碱全部反应，蒸出二氯甲烷至液体体积减少至50mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物2.55g。目的产物的熔点：212.0-213.5℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ153.85,151.26,151.15,149.54,148.70,148.58,147.21,143.73,140.74,136.08,135.36,135.31,134.90,134.75,132.64,131.43,131.35,130.91,130.74,130.27,130.15,129.92,128.62,128.54,127.31,127.29,124.88,123.39,123.26,122.87,122.75,122.47,122.23,122.15,121.44,120.28,116.27,113.18,111.67,106.13,72.39,63.92,61.54,57.10,55.73,45.44,45.37,44.18,42.48,42.26,42.12,42.07,38.81,25.06,22.24。TOF-HRMS：M/e(1147.9080)，分子式：C56H52O6N2F12Cl2，即化合物II20。
实施例6
称取粉防己碱6.23g、氧化钠0.40g溶于DMF 100mL于500mL三口烧瓶中，再加入2-氟-5-三氟甲基苄基氯5.00g，搅拌混合均匀，加热110℃反应0.5h，HPLC检测防己诺林碱全部反应，减压出DMF，200g三氧化二铝柱层析，乙酸乙酯-乙醇(10:1)洗脱，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物8.50g。目的产物的熔点：164.2-165.0℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ163.12,161.22,154.12,151.45,151.17,150.10,149.22,149.12,147.97,143.97,136.84,135.72,134.80,134.77,132.55,132.44,130.59,128.90,128.77,128.73,128.21,128.12,127.14,126.47,125.26,125.12,123.75,123.64,122.78,122.47,122.22,120.64,116.55,115.59,115.27,113.22,111.89,106.13,66.97,64.21,62.02,56.78,55.87,55.79,45.65,44.53,44.38,42.74,42.64,42.17,40.11,24.79,22.47。TOF-HRMS：M/e(1047.8930)[M+]，分子式：C54H52O6N2F8Cl2，即化合物II31。
实施例7
称取粉防己碱6.23g、氧化钾0.15g溶于DMF 100mL于500mL三口烧瓶中，再加入2-甲氧基-5-三氟甲基苄基氯5.00g，搅拌混合均匀，加热140℃反应0.5h，TLC检测粉防己碱全部反应，减压出DMF，200g三氧化二铝柱层析，乙酸乙酯-乙醇(10:1)洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物9.15g。目的产物的熔点：212.3-213.9℃，TOF-HRMS：M/e(1071.9640)，分子式：C56H58O8N2F6Cl2，即化合物II47。
实施例8
称取粉防己碱6.23g、乙醇钠0.10g溶于DMF 100mL于500mL三口烧瓶中，再加入2-氟-4-吡啶甲基氯3.50g，搅拌混合均匀，加热70℃反应2h，TLC检测防己诺林碱全部反应，减压出DMF，200g硅胶H柱层析，乙酸乙酯-乙醇(10:1)洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物7.85g。目的产物的熔点：159.4-160.9℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ162.80,160.30,153.87,151.35,151.12,149.53,148.75,148.65,148.45,148.32,147.18,143.73,136.25,135.23,133.64,133.31,130.30,128.64,128.33,128.08,127.72,127.38,126.52,126.18,117.57,122.04,120.25,116.39,116.15,115.31,115.18,113.02,111.65,106.00,66.74,64.13,61.54,56.24,55.93,55.77,45.87,45.46,44.79,44.22,42.49,42.21,41.97,39.87,24.63。TOF-HRMS：M/e(913.8732)，分子式：C50H52O6N4F2Cl2，即化合物II54。
实施例9
称取粉防己碱6.23g、氧化钠0.33g溶于四氢呋喃100mL于500mL三口烧瓶中，再加入间氟苄基溴3.80g，一起搅拌混合加热至沸腾，并保温搅拌反应4.0h，TLC检测粉防己碱全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水200mL溶解，用500g 5A分子筛吸附树脂处理，水洗后无水乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，回收乙醇流分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物7.94g。目的产物的熔点：214.2-215.8℃，TOF-HRMS：M/e(1000.7990)，分子式：C52H54O6N2F2Br2，即化合物II56。
实施例10
称取粉防己碱6.23g溶于二氯甲烷100mL于500mL三口烧瓶中，再加入二乙胺10mL、3,5-二(三氟甲基)苄基溴7.10g，搅拌，60℃下并保温反应12h，TLC检测粉防己碱全部反应，蒸出二氯甲烷，降温至室温，加水200mL溶解，用500g的H型732型阳离子树脂处理，水洗后稀氨水洗脱，收集含产品流分，减压蒸至液体体积约50mL，常温结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物10.45g。目的产物的熔点：215.1-217.1℃，TOF-HRMS：M/e(1236.8104)，分子式：C56H52O6N2F12Br2，即化合物II74。
实施例11
称取粉防己碱6.23g、2-甲氧基-4-三氟甲基苄基溴5.80g溶于DMSO 150mL于500mL三口烧瓶中，再加入γ-Al2O3-Na 0.50g，降温至-20℃并保温搅拌反应12h，TLC检测粉防己碱全部反应，加丙酮200mL溶解后加入2g活性炭，过滤除去γ-Al2O3和活性炭，滤液蒸至50mL体积后常温结晶过夜，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物7.60g。目的产物的熔点：220.5-221.7℃，13CNMR实验，TOF-HRMS：M/e(1160.8664)，分子式：C56H58O8N2F6Br2，即化合物II100。
实施例12
称取粉防己碱6.23g、3,5-二氟苄基碘6.00g溶于1,4-二氧六环250mL于500mL三口烧瓶中，再加入哌啶5mL，在60℃条件下一起搅拌混合，并保温搅拌反应12h，TLC检测粉防己碱全部反应，减压加热蒸馏分离出溶剂，200g三氧化二铝柱层析，二氯甲烷-甲醇(5:1)洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物5.95g。目的产物的熔点：225.0-226.7℃，TOF-HRMS：M/e(1130.7812)，分子式：C52H52O6N2F4I2，即化合物II115。
实施例13
称取粉防己碱6.23g、氧化钠0.10g和2-氟-3-三氟甲基苄基碘6.50g溶于甘油250mL于500mL三口烧瓶中，加热至300℃并保温搅拌反应0.1h，TLC检测粉防己碱全部反应，冷至常温，40℃保温静置4h析晶，过滤，固体物加丙酮100mL重结晶，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥2h，即得淡黄色粉末状的产物10.15g。目的产物的熔点：209.0-210.9℃，TOF-HRMS：M/e(1230.7962)，分子式：C54H52O6N2F8I2，即化合物II131。
实施例14
称取粉防己碱6.23g、氧化钠0.10g和4-碘-3-三氟甲基苄基碘12.00g溶于甘油100mL于500mL三口烧瓶中，加热至300℃并保温搅拌反应0.1h，TLC检测粉防己碱全部反应，冷至常温，40℃保温静置4h析晶，过滤，固体物加丙酮50mL重结晶，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥2h，即得淡黄色粉末状的产物10.50g。目的产物的熔点：210.2-211.9℃，TOF-HRMS：M/e(1446.6084)，分子式：C54H52O6N2F6I4，即化合物II136。
实施例15
称取粉防己碱6.23g和氢氧化钾0.20g溶于甲醇200mL于500mL三口烧瓶中，搅拌加热至50℃，分3次(每次2.20g，24h内加完)加入2-甲氧基-4-三氟甲基苄基碘6.60g，保温搅拌反应72h，HPLC检测粉防己碱全部反应，降至室温后过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，减压蒸至液体体积减少至50mL，常温结晶8h，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物7.60g。目的产物的熔点：210.5-212.4℃，TOF-HRMS：M/e(1254.8672)，分子式：C56H58O8N2F6I2，即化合物II154。
实施例16
称取粉防己碱6.23g、2-甲氧基-5-三氟甲基苄基碘6.60g溶于正丁醇200mL于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL，在混合搅拌下加热至沸，并保温搅拌反应8h，HPLC检测粉防己碱全部反应，减压加热蒸馏分离出溶剂正丁醇后，200g三氧化二铝柱层析，二氯甲烷-甲醇(5:1)洗脱，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物9.10g。目的产物的熔点：211.1-213.0℃，TOF-HRMS：M/e(1254.8670)，分子式：C56H58O8N2F6I2，即化合物II155。
实施例17
称取粉防己碱6.23g、2,5-二氟苄基溴4.30g溶于DMSO100mL于500mL三口烧瓶中，再加入乙醇钠0.20g，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应8h，减压蒸出溶剂，降温至室温，加入20％富马酸(至溶液pH＝7.5)加热搅拌至沸8h，HPLC检测粉防己碱全部反应，降温至室温，加水100mL并用二氯甲烷萃取3次(200mL×3)，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥过夜，回收二氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.50g。目的产物的熔点：207.5-209.4℃，TOF-HRMS：M/e(991.0286)，分子式为C56H54O10N2F4，即化合物II168。
实施例18
称取粉防己碱6.23g、3,5-二氟苄基溴4.30g和碳酸钾0.50g溶于DMSO 200mL于500mL三口烧瓶中，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应6h，HPLC检测粉防己碱全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加入40％1,4-丁二酸(至溶液pH＝7.5)加热搅拌至沸12h，降温至室温，加水80mL并用氯仿萃取3次(100mL×3)，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，回收氯仿，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.20g。目的产物的熔点：205.4-207.2℃，TOF-HRMS：M/e(993.0444)，分子式：C56H56O10N2F4，即化合物II169。
实施例19
称取粉防己碱6.23g、2-甲氧基-5-三氟甲基苄基氯4.80g和氢氧化钾0.50g溶于甲醇250mL于500mL三口烧瓶中，搅拌加热至50℃，并保温搅拌反应72h，HPLC检测粉防己碱全部反应，降至室温后过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，滤液中加入20％柠檬酸(至溶液pH＝7.5)加热搅拌至沸4h，降温至室温，减压蒸至液体体积减少至50mL，常温结晶8h，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.55g。目的产物的熔点：205.7-207.9℃，TOF-HRMS：M/e(1191.1660)，分子式：C62H64O15N2F6，即化合物II209。
实施例20
称取粉防己碱6.23g、2-氟-4-吡啶甲基溴4.00g溶于90％乙醇150mL于500mL三口烧瓶中，再加入二乙胺10mL，一起搅拌混合加热至90℃，并保温搅拌反应6h，减压蒸出溶剂，降温至室温，加入30％对甲基苯磺酸(至溶液pH＝7.5)加热搅拌至沸4h，HPLC检测粉防己碱全部反应，减压蒸出溶剂，固体物加水200mL溶解后，用500g的D-101型大孔吸附树脂处理，水洗后用95％乙醇洗脱，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集乙醇部分，减压蒸出乙醇后制得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物7.15g。目的产物的熔点：195.2-197.1℃，TOF-HRMS：M/e(1185.3550)，分子式：C64H66O12N4F2S2，即化合物II218。
根据实施例1-20中所示例的制备方法，本发明还合成了一系列不同取代基的其他式(II)化合物，其结构如表1中所示。
式(III)化合物的制备：
实施例21
称取防己诺林碱6.10g、氢化钾0.20g溶于100mL甲醇于500mL三口烧瓶中，加入邻氟苄基氯1.50g，搅拌加热至沸，并保温搅拌反应4h，TLC检测防己诺林碱全部反应，降温至室温，加10％盐酸中和至pH＝7-8，加入剩余的邻氟苄基氯3.00g，搅拌加热至沸并保温搅拌反应8h，蒸出甲醇后加水100mL，用二氯甲烷萃取3次(100mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收二氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物8.25g。目的产物的熔点：202.5-203.9℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ160.31,157.86,152.79,150.36,148.34,147.81,147.38,146.09,142.95,137.64,137.51,137.33,133.89,133.77,131.71,131.66,131.41,129.71,129.65,129.54,128.26,128.11,128.06,127.77,127.66,127.54,126.98,126.90,126.89,126.50,123.74,122.76,122.12,121.79,120.81,119.34,115.20,113.72,113.51,111.84,110.54,105.00,66.33,63.02,60.45,55.11,54.86,54.76,44.77,44.51,44.38,43.20,41.35,41.28,40.91,39.15,23.57,21.13。TOF-HRMS：M/e(1005.9838)，分子式：C58H57O6N2F3Cl2，即表2中的化合物III1。
实施例22
称取防己诺林碱18.30g、乙醇钠0.20g溶于360mL无水乙醇于500mL三口烧瓶中，再加入对氟苄基氯13.60g，搅拌加热至沸，并保温搅拌反应36h，TLC检测防己诺林碱全部反应，蒸出无水乙醇，降温至室温，加水150mL，用三氯甲烷萃取3次(200mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收三氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物22.75g。目的产物的熔点：203.2-204.7℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ163.55,161.11,153.75,151.39,149.43,148.78,148.52,147.13,143.95,137.41,137.29,136.98,135.12,134.68,133.61,133.54,133.35,132.65,132.55,132.43,130.15,130.09,130.01,128.73,128.65,128.43,128.26,128.10,127.96,127.83,127.26,127.11,123.12,122.82,121.91,120.23,116.14,114.89,114.68,112.94,111.59,106.04,73.62,64.07,61.51,56.16,55.93,55.83,45.65,44.77,44.54,44.29,42.60,42.41,41.98,39.05,25.36,22.23。TOF-HRMS：M/e(1005.9834)，分子式：C58H57O6N2F3Cl2，即表2中的化合物III3。
实施例23
称取防己诺林碱6.10g、碳酸钾0.50g溶于100mL丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入3,5-二氟苄基氯6.00g，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应24h，TLC检测防己诺林碱全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水100mL，用丙酮萃取3次(150mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，回收丙酮，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物9.05g。目的产物的熔点：209.4-211.3℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.98,151.44,151.38,151.31,151.25,149.64,148.95,148.85,148.68,147.30,144.02,136.56,135.54,135.19,135.06,134.96,134.88,134.67,134.54,132.87,130.35,129.17,128.98,128.84,128.66,124.13,123.51,123.02,122.11,120.39,117.23,117.12,117.08,116.85,116.79,116.75,116.61,116.54,116.45,113.19,111.83,106.23,73.07,64.23,61.65,56.36,56.09,56.02,55.78,55.64,45.90,44.34,42.78,42.60,42.25,39.17,25.74,22.34。TOF-HRMS：M/e(1059.9550)，分子式：C58H54O6N2F6Cl2，即表2中的化合物III7。
实施例24
称取防己诺林碱6.10g溶于200mL乙酸乙酯于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL、邻三氟甲基苄基氯7.50g，搅拌，降温至-10℃并保温反应72h，TLC检测防己诺林碱全部反应，升温至室温，减压蒸发至液体体积减少至50mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物9.20g。目的产物的熔点：207.6-209.5℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.79,154.02,153.65,153.04,151.59,149.65,148.89,148.63,147.31,144.18,137.06,136.59,135.21,135.00,134.76,134.64,132.80,132.21,131.91,131.75,130.37,130.13,130.01,128.97,128.56,128.41,128.35,128.19,127.95,127.74,127.63,126.76,126.29,125.15,123.40,123.25,123.11,123.07,122.12,120.58,116.46,113.11,111.85,106.31,69.43,64.17,61.73,56.38,56.16,55.96,50.74,50.51,50.34,45.76,44.41,42.61,42.35,42.13,40.20,24.97,22.42。TOF-HRMS：M/e(1156.0060)，分子式：C61H57O6N2F9Cl2，即表2中的化合物III13。
实施例25
称取防己诺林碱6.10g溶于二氯甲烷100mL于500mL三口烧瓶中，再加入二乙胺10mL、3,5-二(三氟甲基)苄基氯8.00g，搅拌，0℃下并保温反应72h，TLC检测防己诺林碱全部反应，蒸出二氯甲烷至液体体积减少至50mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物11.05g。目的产物的熔点：210.4-212.2℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ154.00,151.41,151.37,151.21,149.65,148.81,148.69,147.32,143.84,140.85,136.19,135.54,135.47,135.41,135.21,135.01,134.84,132.75,131.79,131.54,131.46,131.24,131.02,130.84,130.28,130.12,129.86,129.43,128.73,128.65,127.42,127.31,124.99,123.57,123.34,123.21,122.87,122.87,122.65,122.57,122.34,122.26,121.55,120.39,116.38,113.29,111.78,106.24,72.50,64.03,61.65,57.21,55.84,45.87,45.55,45.48,44.29,42.59,42.37,42.23,42.18,38.92,25.17,22.35。TOF-HRMS：M/e(1360.0000)，分子式：C64H54O6N2F18Cl2，即表2中的化合物III20。
实施例26
称取防己诺林碱6.10g、氧化钠0.40g溶于DMF 100mL于500mL三口烧瓶中，再加入2-氟-5-三氟甲基苄基氯7.50g，搅拌混合均匀，加热110℃反应0.5h，HPLC检测防己诺林碱全部反应，减压出DMF，200g三氧化二铝柱层析，乙酸乙酯-乙醇(10:1)洗脱，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物10.35g。目的产物的熔点：214.2-215.7℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ163.13,161.20,154.11,151.43,151.15,151.13,150.08,149.20,149.10,147.95,143.95,136.82,135.70,134.78,134.75,134.73,132.53,132.42,132.40,130.57,128.88,128.75,128.73,128.71,128.19,128.10,127.12,126.45,125.24,125.10,125.08,123.73,123.62,123.60,122.77,122.45,122.43,122.20,120.62,116.52,115.57,115.25,113.20,111.87,106.11,66.95,64.20,62.00,56.75,55.95,55.85,55.67,55.40,45.61,44.51,42.72,42.62,42.15,40.10,24.74,22.45。TOF-HRMS：M/e(1209.9772)[M+]，分子式：C61H54O6N2F12Cl2，即化合物III31。
实施例27
称取防己诺林碱6.10g、氧化钾0.15g溶于DMF 100mL于500mL三口烧瓶中，再加入2-甲氧基-5-三氟甲基苄基氯7.50g，搅拌混合均匀，加热140℃反应0.5h，TLC检测防己诺林碱全部反应，减压出DMF，200g三氧化二铝柱层析，乙酸乙酯-乙醇(10:1)洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物10.50g。目的产物的熔点：211.1-213.2℃，TOF-HRMS：M/e(1246.0840)，分子式：C64H63O9N2F9Cl2，即表2中的化合物III47。
实施例28
称取防己诺林碱6.10g、乙醇钠0.10g溶于DMF 100mL于500mL三口烧瓶中，再加入2-氟-4-吡啶甲基氯5.20g，搅拌混合均匀，加热70℃反应2h，TLC检测防己诺林碱全部反应，减压出DMF，200g硅胶H柱层析，乙酸乙酯-乙醇(10:1)洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物9.54g。目的产物的熔点：209.4-210.9℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ162.91,160.41,153.98,151.84,151.46,151.23,149.64,148.86,148.76,148.65,148.55,148.43,147.29,143.84,136.36,135.34,133.85,133.74,133.42,130.41,128.87,128.64,128.44,128.19,127.83,127.49,126.63,126.29,117.68,122.15,120.36,116.50,116.50,116.26,115.42,115.29,113.13,111.76,106.11,66.85,64.24,61.65,56.35,56.20,56.04,55.88,55.67,45.98,45.57,44.33,42.60,42.32,42.08,39.98,24.74。TOF-HRMS：M/e(1008.9414)，分子式：C55H54O6N5F3Cl2，即化合物III54。
实施例29
称取防己诺林碱6.10g、氧化钠0.33g溶于四氢呋喃100mL于500mL三口烧瓶中，再加入间氟苄基溴5.85g，一起搅拌混合加热至沸腾，并保温搅拌反应4.0h，TLC检测防己诺林碱全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水200mL溶解，用500g 5A分子筛吸附树脂处理，水洗后用无水乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集乙醇流分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物9.55g。目的产物的熔点：213.2-214.7℃，TOF-HRMS：M/e(1094.8860)，分子式：C58H57O6N2F3Br2，即表2中的化合物III56。
实施例30
称取防己诺林碱6.10g溶于二氯甲烷150mL于500mL三口烧瓶中，再加入二乙胺10mL、3,5-二(三氟甲基)苄基溴10.50g，搅拌，60℃下并保温反应12h，TLC检测防己诺林碱全部反应，蒸出二氯甲烷，降温至室温，加水200mL溶解，用500g的H型732型阳离子树脂处理，水洗后再用稀氨水洗脱，减压蒸至液体体积约50mL，常温结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物11.22g。目的产物的熔点：216.1-218.3℃，TOF-HRMS：M/e(1448.9020)，分子式：C64H54O6N2F18Br2，即表2中的化合物III74。
实施例31
称取防己诺林碱6.10g、2-甲氧基-4-三氟甲基苄基溴8.50g溶于DMSO 150mL于500mL三口烧瓶中，再加入γ-Al2O3-Na 0.50g，降温至-20℃并保温搅拌反应12h，TLC检测防己诺林碱全部反应，加丙酮200mL溶解后加入2g活性炭，过滤除去固体，滤液蒸至50mL体积后常温结晶过夜，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物10.55g。目的产物的熔点：221.5-222.8℃，13CNMR实验，TOF-HRMS：M/e(1334.9862)，分子式：C64H63O9N2F9Br2，即表2中的化合物III100。
实施例32
称取防己诺林碱6.10g、3,5-二氟苄基碘8.50g溶于1,4-二氧六环250mL于500mL三口烧瓶中，再加入哌啶5mL，在70℃条件下一起搅拌混合，并保温搅拌反应12h，TLC检测防己诺林碱全部反应，减压加热蒸馏分离出溶剂，200g三氧化二铝柱层析，二氯甲烷-甲醇(5:1)洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物5.95g。目的产物的熔点：223.7-225.5℃，TOF-HRMS：M/e(1242.8582)，分子式：C58H54O6N2F6I2，即表2中的化合物III115。
实施例33
称取防己诺林碱6.10g、氧化钠0.10g和2-氟-3-三氟甲基苄基碘9.50g溶于甘油250mL于500mL三口烧瓶中，加热至300℃并保温搅拌反应0.1h，冷至常温，40℃保温静置4h析晶，过滤，固体物加丙酮100mL重结晶，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥2h，即得淡黄色粉末状的产物10.50g。目的产物的熔点：207.8-209.4℃，TOF-HRMS：M/e(1392.8810)，分子式：C61H54O6N2F12I2，即表2中的化合物III131。
实施例34
称取防己诺林碱6.10g、氧化钠0.10g和4-碘-3-三氟甲基苄基碘17.00g溶于甘油100mL于500mL三口烧瓶中，加热至300℃并保温搅拌反应0.1h，HPLC检测防己诺林碱全部反应，冷至常温，40℃保温静置4h析晶，过滤，固体物加丙酮50mL重结晶，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥2h，即得淡黄色粉末状的产物11.02g。目的产物的熔点：208.4-209.9℃，TOF-HRMS：M/e(1716.5990)，分子式：C61H54O6N2F9I5，即表2中的化合物III136。
实施例35
称取防己诺林碱6.10g和氢氧化钾0.20g溶于甲醇200mL于500mL三口烧瓶中，搅拌加热至50℃，分3次(每次3.30g，24h内加完)加入2-甲氧基-4-三氟甲基苄基碘9.90g，保温搅拌反应72h，HPLC检测防己诺林碱全部反应，降温至室温，放置8h结晶，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，减压蒸至液体体积减少至50mL，常温结晶8h，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物7.55g。目的产物的熔点：211.2-213.7℃，TOF-HRMS：M/e(1428.9872)，分子式：C64H63O9N2F9I2，即表2中的化合物III154。
实施例36
称取防己诺林碱6.10g、2-甲氧基-5-三氟甲基苄基碘9.90g溶于正丁醇200mL于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL，在混合搅拌下加热至沸，并保温搅拌反应8h，HPLC检测防己诺林碱全部反应，减压加热蒸馏分离出溶剂正丁醇后，200g三氧化二铝柱层析，二氯甲烷-甲醇(5:1)洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物11.50g。目的产物的熔点：214.4-216.5℃，TOF-HRMS：M/e(1428.9872)，分子式：C64H63O9N2F9I2，即表2中的化合物III155。
实施例37
称取防己诺林碱6.10g、2,5-二氟苄基溴6.50g溶于DMSO100mL于500mL三口烧瓶中，再加入乙醇钠0.20g，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应8h，HPLC检测防己诺林碱全部反应，减压蒸出溶剂，减压蒸出溶剂，降温至室温，加入20％富马酸(至溶液pH＝7.5)加热搅拌至沸8h，降温至室温，加水100mL并用丙酮萃取3次(200mL×3)，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥过夜，回收二氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物7.10g。目的产物的熔点：221.5-222.8℃，TOF-HRMS：M/e(1103.1052)，分子式为C62H56O10N2F6，即表2中的化合物III168。
实施例38
称取防己诺林碱6.10g、3,5-二氟苄基溴6.50g和碳酸钾0.50g溶于DMSO 200mL于500mL三口烧瓶中，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应6h，HPLC检测防己诺林碱全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加入40％1,4-丁二酸(至溶液pH＝7.5)加热搅拌至沸6h，降温至室温，加水80mL并用氯仿萃取3次(300mL×3)，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，回收氯仿，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物6.25g。目的产物的熔点：223.1-224.6℃，TOF-HRMS：M/e(1105.1214)，分子式：C62H58O10N2F6，即表2中的化合物III169。
实施例39
称取防己诺林碱6.10g、2-甲氧基-5-三氟甲基苄基氯6.80g和氢氧化钾0.50g溶于甲醇250mL于500mL三口烧瓶中，搅拌加热至50℃，并保温搅拌反应72h，HPLC检测防己诺林碱全部反应，减压蒸出溶剂，降至室温后过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，滤液中加入20％柠檬酸(pH＝7.5)加热搅拌至沸4h，降温至室温，减压蒸至液体体积减少至50mL，常温结晶8h，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.51g。目的产物的熔点：201.5-203.4℃，TOF-HRMS：M/e(1289.2344)，分子式：C68H65O13N2F9，即表2中的化合物III209。
实施例40
称取防己诺林碱6.10g、2-氟-4-吡啶甲基溴5.80g溶于90％乙醇150mL于500mL三口烧瓶中，再加入二乙胺10mL，一起搅拌混合加热至80℃，并保温搅拌反应4h，HPLC检测防己诺林碱全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加入30％对甲基苯磺酸(至溶液pH＝7.5)加热搅拌至沸4h，用500g的D-101型大孔吸附树脂处理，水洗后再用95％乙醇洗脱，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集乙醇部分，减压蒸出乙醇后制得固体物，固体物在60℃下干燥6h，即得淡黄色粉末状的产物5.50g。目的产物的熔点：189.4-192.0℃，TOF-HRMS：M/e(1280.4292)，分子式：C69H68O12N5F3S2，即表2中的化合物III218。
根据实施例21-40中所示例的制备方法，本发明还合成了一系列不同取代基的其他式(III)化合物，其结构如表2中所示。
实施例41对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制活性筛选实验
取对数生长期生长状态良好的胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1以2×103/0.1mL/孔的密度接种于96孔培养板，每组设5个平行孔，在37℃，5％CO2培养箱中培养，在含10％小牛血清的培养液中培养24h后，分别换为表1中化合物[浓度为0.2μg/mL]的培养液中继续培养，阴性组加培养基，对照组加0.2μg/mL氟尿嘧啶。培养24h后，加MTT20μL(5mg/mL)再培养4h，弃上清，加入100μL二甲亚砜(DMSO)，振荡10分钟，待其沉淀物完全溶解后，于酶联检测分析仪上570nm波长，空白调零，测定各孔OD值，上述每组重复3次。
抑制率％＝(1-加药组OD值/阴性组OD值)×100％
所合成的典型化合物II 1-II 218以及III 1-III 218，0.2μg/mL上述化合物对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制活性实验结果见表3。粉防己碱、防己诺林碱和氟尿嘧啶对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制活性实验结果见表4，粉防己碱、防己诺林碱几乎没有抑制活性。
表3式(II)式(III)化合物对胆管癌细胞QBC-939和对人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制率(％)
表4粉防己碱、防己诺林碱和氟尿嘧啶对QBC-939和PANC-1增殖的抑制率(％)
| 式(II) | QBC-939 | PANC-1 |
| 粉防己碱 | 6.75 | 8.18 |
| 防己诺林碱 | 8.55 | 9.40 |
| 氟尿嘧啶 | 20.41 | 22.65 |
Claims (10)
1.一种双苄基异喹啉化合物，其具有式(I)所示结构：
其中，R1、R2为相同或不同基团，其各自独立地选自甲基、但R1和R2不同时为甲基；R3表示一或多个取代基，R3基团选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或多种，其中，当R3为单取代时，其R3为F；当R3为多取代时，其至少有一个基团为F或含F基团；
Y为无机酸根和有机酸根，n值为1或2。
2.根据权利里要求1所述的双苄基异喹啉化合物，其特征在于，所述卤素选自F、Cl、Br、I；所述烷基选自C1-3烷基；所述烷氧基选自C1-3烷氧基；所述卤代烷基选自被F、Cl、Br、I中的一个或多个所取代的C1-3烷基；
优选地，所述烷基为甲基或乙基；所述烷氧基为甲氧基或乙氧基；所述卤代烷基为三氟甲基。
3.根据权利要求1或2所述的双苄基异喹啉化合物，其特征在于，中，甲基的位置为C-4或C-5位。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的双苄基异喹啉化合物，其特征在于，所述Y选自硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、磷酸根、偏磷酸根、碳酸根、氢碘酸根、氢溴酸根、盐酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、对甲基苯磺酸根、葡萄糖酸根、草酸根、丙二酸根、1,4-丁二酸根、马来酸根、富马酸根、苹果酸根、烟酸和柠檬酸根。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，R1、R2各自独立地选自邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、(3,4-二氟)苄基、(2,4-二氟)苄基、(2,5-二氟)苄基、(3,5-二氟)苄基、(3,4,5-三氟)苄基、五氟苄基、2-氟-3-甲基苄基、3-氟-2-甲基苄基、2-氯-6-氟-3-甲基苄基、邻三氟甲基苄基、间三氟甲基苄基、对三氟甲基苄基、2,3-二(三氟甲基)苄基、3,4-二(三氟甲基)苄基、2,4-二(三氟甲基)苄基、2,5-二(三氟甲基)苄基、3,5-二(三氟甲基)苄基、2-氯-3-三氟甲基苄基、2-溴-3-三氟甲基苄基、2-氟-3-三氟甲基苄基、2-碘-3-三氟甲基苄基、4-氯-3-三氟甲基苄基、4-溴-3-三氟甲基苄基、4-氟-3-三氟甲基苄基、4-碘-3-三氟甲基苄基、2-氯-5-三氟甲基苄基、2-溴-5-三氟甲基苄基、2-氟-5-三氟甲基苄基、2-碘-5-三氟甲基苄基、3-氯-5-三氟甲基苄基、3-溴-5-三氟甲基苄基、3-氟-5-三氟甲基苄基、3-碘-5-三氟甲基苄基、2-氯-4-三氟甲基苄基、2-溴-4-三氟甲基苄基、2-氟-4-三氟甲基苄基、2-碘-4-三氟甲基苄基、3-氯-4-三氟甲基苄基、3-溴-4-三氟甲基苄基、3-氟-4-三氟甲基苄基、3-碘-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-3-三氟甲基苄基、2-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-5-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-3-甲氧基苄基、3-甲氧基-2-三氟甲基苄基、3-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-4-甲氧基苄基、3-三氟甲基-4-甲氧基苄基、2-氟-5-吡啶甲基、2-氟-4-吡啶甲基。
6.制备权利要求1所述的双苄基异喹啉化合物的方法，其包括进行如下所示的反应：
其中，R4为甲氧基或羟基，RX为卤代烷，其中，X为卤素，R选自 R3、Y如权利要求1至5中任一项中所定义。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法包括将反应物A与RX于溶剂中在碱性物质存在下反应，得到季铵化产物，分离出产物后于室温下加入Y酸中和至中性后分离纯化，即得；
优选地，所述溶剂选自水、C1-5一元醇、甘油、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；
优选地，所述的溶剂的使用量为每摩尔反应物A溶解于10-100L溶剂中；
优选地，所述碱性物质选自γ-Al2O3-Na、γ-Al2O3-K、γ-Al2O3-NaOH-Na、γ-Al2O3-NaOH-K、γ-Al2O3-KOH-Na、γ-Al2O3-KOH-K、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠，氨基钠、金属钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氧化钠、氧化钾、氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氨水、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶、哌啶；
优选地，所述反应物A与RX的反应温度为-20℃-300℃，反应时间为0.1h-72h；
优选地，反应物A、RX与碱性物质的摩尔比为1：1-10：0.01-10。
8.组合物，其含有权利要求1至5中任一项所述的双苄基异喹啉化合物。
9.药物制剂，其包含权利要求1至5中任一项所述的双苄基异喹啉化合物和药学上可接受的辅料、载体和/或赋形剂。
10.权利要求1至5中任一项所述的双苄基异喹啉化合物或包含该类化合物的组合物在制备抗肿瘤药物或抗癌药物中的应用；
优选地，所述肿瘤或癌症选自胰腺癌和胆管癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910037306.7A CN109678872B (zh) | 2019-01-15 | 2019-01-15 | 双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910037306.7A CN109678872B (zh) | 2019-01-15 | 2019-01-15 | 双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109678872A true CN109678872A (zh) | 2019-04-26 |
| CN109678872B CN109678872B (zh) | 2020-09-29 |
Family
ID=66192359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910037306.7A Active CN109678872B (zh) | 2019-01-15 | 2019-01-15 | 双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109678872B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012031563A1 (zh) * | 2010-09-10 | 2012-03-15 | 杭州本生药业有限公司 | 杂环氨基小檗胺衍生物、其制备方法和应用 |
| CN103910740A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-07-09 | 山东师范大学 | 粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用 |
| CN103910741A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-07-09 | 山东师范大学 | 双苄基异喹啉甜菜碱及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用 |
| CN103910738A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-07-09 | 山东师范大学 | 一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| WO2016023404A1 (zh) * | 2014-08-15 | 2016-02-18 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 双苄基异喹啉衍生物、其制备方法及其在肝病的治疗与预防中的用途 |
| CN107033157A (zh) * | 2016-02-03 | 2017-08-11 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 双苄基异喹啉衍生物及其在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途 |
-
2019
- 2019-01-15 CN CN201910037306.7A patent/CN109678872B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012031563A1 (zh) * | 2010-09-10 | 2012-03-15 | 杭州本生药业有限公司 | 杂环氨基小檗胺衍生物、其制备方法和应用 |
| CN103910740A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-07-09 | 山东师范大学 | 粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用 |
| CN103910741A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-07-09 | 山东师范大学 | 双苄基异喹啉甜菜碱及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用 |
| CN103910738A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-07-09 | 山东师范大学 | 一种双苄基异喹啉季铵盐及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| WO2016023404A1 (zh) * | 2014-08-15 | 2016-02-18 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 双苄基异喹啉衍生物、其制备方法及其在肝病的治疗与预防中的用途 |
| CN107033157A (zh) * | 2016-02-03 | 2017-08-11 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 双苄基异喹啉衍生物及其在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BYUNG-HO CHUNG，等: "N-Monomethylierung des Tetrandrins", 《ARCHIV DER PHARMAZIE (WEINHEIM, GERMANY)》 * |
| KAREN OCHOA LARA，等: "Complexation of dicarboxylates and phosphates by a semisynthetic alkaloid-based cyclophane in water", 《J. PHYS. ORG. CHEM.》 * |
| KAREN OCHOA LARA，等: "Recognition of α-amino acid derivatives by N,N’-dibenzylated S,S-(+)-tetrandrine", 《ORG. BIOMOL. CHEM.》 * |
| 张灿，等: "双苄基异喹啉季铵类化合物的合成及肌肉松弛活性", 《中国药科大学学报》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109678872B (zh) | 2020-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2829275B1 (en) | Total flavone extract of abelmoschus manihot and preparation method thereof | |
| CN101045046B (zh) | 巴西苏木素类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
| JPH0347157A (ja) | 殺生物性芳香族化合物、その合成および医薬としてのその使用 | |
| JPS59196877A (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| CN101485666B (zh) | 日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用 | |
| CN104387389A (zh) | 1,2,3-三唑-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物和用途 | |
| CN102151281B (zh) | 防治糖尿病的黄酮类化合物及其药物用途 | |
| CN109970679A (zh) | 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102127042B (zh) | 一类高异黄酮化合物及制备方法和用途 | |
| CN109776553A (zh) | 福己素及其制备方法和应用 | |
| CN109678872A (zh) | 双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用 | |
| JPS6289618A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CN102688248B (zh) | 蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗口腔黏膜恶性肿瘤药物中的应用 | |
| CN101491531B (zh) | 蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用 | |
| CN100571698C (zh) | 柘树总黄酮有效部位提取物及其制备方法 | |
| CN109453183A (zh) | 香蜂草苷的肿瘤多药耐药逆转剂或抗肿瘤药物增敏剂及其应用 | |
| CN103910739B (zh) | 一种双苄基异喹啉甜菜碱及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN101269123A (zh) | 消渴降糖胶囊二次开发的新工艺 | |
| CN100381129C (zh) | 一种抗肿瘤的动物药及其制备方法 | |
| CN103405724B (zh) | 一种中药组合物及其制备方法 | |
| CN111233648B (zh) | 一种双查尔酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113072492B (zh) | 一种异喹啉生物碱类化合物、制备方法及用途 | |
| CN102988525A (zh) | 山楂核中总木脂素的制备方法及新用途 | |
| CN100396665C (zh) | 吡咯烷衍生物，其制备方法及含有该化合物的药物组合物 | |
| CN101014560A (zh) | 了哥王提取物、其制备方法及其在制备抗炎药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |