CN103910740A - 粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的粉防己碱衍生物及其制备方法，该化合物的结构通式为：
Description
技术领域
本发明涉及一种新型粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用。
背景技术
粉防己碱(Tetrandrine)，又称汉防己碱或汉防己甲素，属双苄基异喹啉类化合物，临床上主要用于风湿痛、关节痛、神经痛，亦用于矽肺病。汉肌松（碘化二甲基粉防己碱，是粉防己碱的季铵盐）是一种横纹肌松弛药，临床上可用于外科手术中使横纹肌松弛。实验研究证明，粉防己碱在抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关。通过体外实验证明（徐萌，等.汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药和凋亡抗性的实验研究[J].新中医，2006，38(6)：90），汉防己碱作用于耐药肺癌细胞后,耐药指数(RF)由用阿霉素时的5.43降至1.89，说明汉防己碱可以逆转GLC-82/ADR耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药。汉防己碱可以诱导细胞凋亡（①荆绪斌，等.汉防己甲素诱导肝癌细胞氧化损伤的实验研究[J].临床肝胆病杂志，2002，8(6)：366；②Quan ri Jin,et al.etrandrine cytotoxicity andits dual effect on oxidative stress-induced apoptosis through modulating cellularredox states in Neuro-2a mouse neuroblastoma cells[J].Life Sciences，2002，71(17)：2053；③李巍松，等.汉防己甲素诱导神经母细胞瘤株TGW凋亡作用的实验研究[J].临床儿科杂志，2006,24(6)：512）。已申请专利的粉防己碱主要有如下几种，粉防己碱在制备防治肝脏损伤的药物中的用途（CN101199529），汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用（CN1720232），含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用（CN1785192），粉防己碱在制备预防和/或治疗抑郁症药物中的应用（CN102274227A），粉防己碱在制备抑制肝星状细胞迁移的药物中的应用（201110274644.6），汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用（CN1328280C），粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用（CN1504469），含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用（200910129319.3），5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途（CN102875560A），一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途（CN102898433A），双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物（CN1293196），双苄基异喹啉-(7-0-11')-单醚键生物碱衍生物及类似物在治疗纤维化有关疾病中的用途（03136949.9），双苄基异喹啉化合物及制备方法和应用（200810061688.9），双苄基异喹啉类生物碱的新用途（200810223901.1），双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途（200910272626.7），双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途（201010542104.7），双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐在制备改善睡眠的药品或保健品中的应用（201110066105.3），通式Ⅰ所述的双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物的新用途（201210061676.2）。在这些文献报道中虽然有相关抗肝癌和直肠癌活性，但其有效剂量较大，对正常细胞的毒性较大，副作用强。
结、直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的健康，全世界结、直肠癌的发病率处于恶性肿瘤的第三位，每年约有120万例新增患者，目前主要的治疗方法为（1）外科手术治疗；（2）化疗。对于初始不可切除的结、直肠癌，需在术前接受化疗，使局部肿瘤缩小，控制转移率，使之有利于手术操作。目前，临床上应用于结、直肠癌治疗的药物品种少且疗效不佳，主要的治疗药物有5-氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康，分子靶向药物主要为抗血管生成（VEGF）的贝伐单抗和抗表皮生长因子受体（EGFR）的西妥昔单抗。但结、直肠癌患者中只有K-RAS基因为野生型的病例对西妥昔单抗敏感，因此患者在接受西妥昔单抗治疗前需要进行基因检测。因此，研究开发新疗效更好的抗结、直肠癌瘤药物是非常有必要的。
肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，成年人发病率高，发现时多为晚期，病死率高，俗称“癌中之王”。我国大陆每年约11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45%。目前我国肝癌的治疗有很大进，使肝癌由过去的“不治之症”转变为“部分可治”，5年生存率也由2.6%提高到20.6%。目前主要的治疗方法为（1）外科手术治疗，（2）化疗或/和放射治疗，（3）肝移植等。其中，分子药物靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。药物进入体内后，会特异地选择致癌位点，使肿瘤细胞特异性死亡，而不波及其周围的正常组织细胞。这类药物有索拉非尼（sorafenib，商品名：nexavar，多吉美），PI-88（澳大利亚Progen公司开发，通过半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，属于硫酸肝素类似物），酪丝亮肽（tyroserleutide，深圳市康哲药业有限公司从猪脾脏水解液中分离纯化得到的活性超短肽，其化学结构为L-酪氨酰-L-丝氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其纯度在98%以上）等。尽管如此，目前我国临床上应用于肝癌治疗的药物大多数疗效都难尽如人意，因此，研究开发新疗效更好的抗肝肿瘤药物是非常有必要的。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的粉防己碱衍生物及其制备方法。
本发明的进一步目的是提供所述粉防己碱衍生物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种具有抗肿瘤活性的粉防己碱衍生物，其结构通式（Ⅰ）为：
式中：
X为-H，-OH，-I，-Br，-Cl，-F，-NH2，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-OC4H9，-OCH2Cl，-OCH2Br，-OCH2F，-OCH2I或-OCOCH3；
R为-H，C1-C16的直链或支链饱和烷基或-C16H31；
所述饱和烷基为：-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-C5H11，-C6H13，-C7H15，-C8H17，-C10H21，-C12H25，-C14H29，-C16H33或-C16H31。
具有结构通式（Ⅰ）的粉防己碱衍生物可以是盐酸盐或氢溴酸盐或氢碘酸盐或硫酸盐或硫酸氢盐或硝酸盐或甲酸盐或乙酸盐或苯甲酸盐或草酸盐或富马酸盐。
所述粉防己碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将结构通式（Ⅱ）的化合物溶于溶剂中，加入反应物Y，搅拌或振荡混合或超声波振荡混合，在-20℃～300℃，碱性或中性条件下，反应0.1h～72h；
（2）将反应后的溶液再经分离纯化制得目的产物，其中碱性条件下反应后的溶液需先用酸中和。
其中，结构通式（Ⅱ）的化合物为从植物毛茛科花唐松草(Thalictrum petaloideum)、小檗科狭叶十大功劳(Mahonia fortunei)、防己科汉防己(Stephania tetrandra S.Moore)、防己科毛叶轮环藤(Cyclea barbata)中经提取、分离制得或者分离提取后的化合物卤代制得。提取、分离为现有技术，即中药采用乙酸乙酯等有机溶剂，加热回流提取，然后采用层析分离或根据生物碱溶解度的差异进行分离制得，参见资料《生物碱类天然药物的提取及生产工艺》（科学出版社：2009年10月第1版），卤代方法也为现有技术，直接卤代或在三卤氧磷下卤素取代酚羟基或甲醛、卤化氢与羟基的卤甲基化制得。
式中：X为：-H，-OH，-I，-Br，-Cl，-F，-NH2，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-OC4H9，-OCH2Cl，-OCH2Br，-OCH2F，-OCH2I，或-OCOCH3；
反应式为：
步骤（1）中，每摩尔结构通式（Ⅱ）的化合物溶于1～50L溶剂，反应物料的摩尔配比为，结构通式（Ⅱ）的化合物：反应物Y=（1）：（0.5～10）；
其中溶剂为水或甲醇或乙醇或丙醇或丁醇或戊醇或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或苯或甲苯或二甲苯或1,4-二氧六环或1,2-二氯乙烷或四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
步骤（1）中，碱性条件下反应所用的碱为碳酸钾或碳酸钠或碳酸氢钾或碳酸氢钠或氨水或乙胺或二乙胺或三乙胺或甲胺或二甲胺或三甲胺或吡啶或哌啶；碱用量与反应物料的摩尔配比为，结构通式（Ⅱ）的化合物：碱=（1）：（0.1～10）；
反应物Y为2-氯乙酸钠或2-溴乙酸钠或2-碘乙酸钠或2-氯乙酸钾或2-溴乙酸钾或2-碘乙酸钾或2-氯乙酸铵或2-溴乙酸铵或2-碘乙酸铵或2-氯丙酸钠或2-溴丙酸钠或2-碘丙酸钠或2-氯丙酸钾或2-溴丙酸钾或2-碘丙酸钾或2-氯丙酸铵或2-溴丙酸铵或2-碘丙酸铵或2-氯丁酸钠或2-溴丁酸钠或2-碘丁酸钠或2-氯丁酸钾或2-溴丁酸钾或2-碘丁酸钾或2-氯丁酸铵或2-溴丁酸铵或2-碘丁酸铵或2-氯戊酸钠或2-溴戊酸钠或2-碘戊酸钠或2-氯戊酸钾或2-溴戊酸钾或2-碘戊酸钾或2-氯戊酸铵或2-溴戊酸铵或2-碘戊酸铵或2-氯己酸钠或2-溴己酸钠或2-碘己酸钠或2-氯己酸钾或2-溴己酸钾或2-碘己酸钾或2-氯己酸铵或2-溴己酸铵或2-碘己酸铵或2-氯庚酸钠或2-溴庚酸钠或2-碘庚酸钠或2-氯庚酸钾或2-溴庚酸钾或2-碘庚酸钾或2-氯辛酸钠或2-溴辛酸钠或2-碘辛酸钠或2-氯辛酸钾或2-溴辛酸钾或2-碘辛酸钾或2-氯壬酸钠或2-溴壬酸钠或2-碘壬酸钠或2-氯壬酸钾或2-溴壬酸钾或2-碘壬酸钾或2-氯癸酸钠或2-溴癸酸钠或2-碘癸酸钠或2-氯癸酸钾或2-溴癸酸钾或2-碘癸酸钾或2-氯十二酸钠或2-溴十二酸钠或2-碘十二酸钠或2-氯十二酸钾或2-溴十二酸钾或2-碘十二酸钾或2-氯十四酸钠或2-溴十四酸钠或2-碘十四酸钠或2-氯十四酸钾或2-溴十四酸钾或2-碘十四酸钾或2-氯十六酸钠或2-溴十六酸钠或2-碘十六酸钠或2-氯十六酸钾或2-溴十六酸钾或2-碘十六酸钾或2-氯十八酸钠或2-溴十八酸钠或2-碘十八酸钠或2-氯十八酸钾或2-溴十八酸钾或2-碘十八酸钾或2-氯油酸钠或2-溴油酸钠或2-碘油酸钠或2-氯油酸钾或2-溴油酸钾或2-碘油酸钾。
步骤（2）中，中和所用的酸是硫酸或氢溴酸或盐酸或硝酸或磷酸或碳酸或草酸或柠檬酸或甲酸或苯甲酸或乙酸或丙酸；
步骤（2）中，所用分离与纯化是是过滤或树脂处理或水洗或蒸馏或萃取或活性炭处理或分子筛处理或层析。
本发明制备的产品具有新颖的化学结构，即粉防己碱衍生物具有甜菜碱结构，该结构的粉防己碱衍生物在偏酸性溶剂、中性溶剂和极性较大的溶剂中具有更大的溶解度，能够直接做成水针剂，从而使该制剂在临床使用中更方便。
本发明的制备方法简单，产品纯度高，可以直接用作原料药。
本发明制备得到的粉防己碱衍生物，提高了对结肠癌细胞HT29的增殖抑制活性，其活性高于普通粉防己碱衍生物活性的10倍以上。
本发明制备得到的粉防己碱衍生物，对人肝癌细胞株HepG2的增殖具有抑制作用，由于该衍生物包含甜菜碱结构，提高了与受体的结合力，其活性高于普通粉防己碱衍生物活性的10倍以上。
本发明制备得到的粉防己碱衍生物，可用于抗肿瘤药物及其制剂的制备。
具体实施方式
结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1
称取双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=H）5.92g、2-氯乙酸钠2.50g和碳酸钾1.05g，加入500mL三口烧瓶中，溶于200mL乙醇，搅拌加热回流，并保温反应8h，减压蒸出溶剂，降温至室温，10%HCl中和至中性，加水50mL并用氯仿萃取3次（60mL×3），萃取液用无水Na2SO4干燥8h，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，回收氯仿，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物2.84g，收率为41.33%，纯度98.51%（HPLC）。目的产物的熔点：153-154℃，飞行时间质谱：M/e(326.1574)，分子式为C39H43O7N2Cl，13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ20.65(C-4),23.24(C-4’),35.67(C-15),49.70(C-15’),50.69(NCH3),53.24(N’CH3),53.52(C-3),53.72(C-3’),54.17(6-OCH3),56.17(6’-OCH3),56.43(12-OCH3),59.86(C-1),62.57(C-1’),70.03(N*CH2COO-),101.89(C-7),107.37(C-5),112.96(C-5’),113.58(C-13),114.80(C-10),117.59(C-8’),121.35(C-13’),121.69(C-11’),121.89(C-14),124.26(C-8a),125.62(C-4a),128.99(C-4a’),129.69(C-8a’),131.32(C-14’),132.15(C-10’),132.28(C-9),132.78(C-9’),144.18(C-7’),147.38(C-12),148.45(C-8),149.10(C-6’),149.96(C-11),153.63(C-6),154.19(C-12’),165.28(NCH2 *COO-),X-ray单晶衍射，即表1中的化合物1。
实施例2
称取7-羟基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OH）6.10g、2-溴乙酸钠10.00g和碳酸钾0.50g,溶于150mL正丁醇中，加入500mL三口烧瓶中，搅拌加热至沸，并保温搅拌反应4h，减压蒸出溶剂，降温至室温，5%HBr中和至中性，加水50mL并用丙酮萃取3次（60mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，回收丙酮，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物3.54g，收率为47.35%，纯度97.23%（HPLC）。目的产物的熔点：152-153℃，飞行时间质谱：M/e(334.1548)，分子式为C39H43O8N2Br，13CNMR显示有一个δ=166.54羰基峰，X-ray单晶衍射，即表1中的化合物2。
实施例3
称取7-氯双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=Cl）6.26g，2-氯乙酸钠3.00g，无水碳酸钠1.20g，溶于100mL水，加入500mL三口烧瓶中，搅拌冷冻至5℃，并保温搅拌反应24h，升至室温后用10%HCl中和至中性，减压蒸出水至液体体积减少至一半，常温结晶8h，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得的固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物2.75g，收率为38.11%，纯度96.55%（HPLC）。目的产物的熔点：162-163℃，飞行时间质谱：M/e(343.1379)，分子式为C39H42O7N2Cl2，13CNMR显示有一个δ=167.04羰基峰，X-ray单晶衍射，即表1中的化合物3。
实施例4
称取7-溴双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=Br）6.50g，2-溴乙酸钠2.20g，无水碳酸钠1.20，，溶于200mL甲醇，加入500mL三口烧瓶中，搅拌冷冻至-20℃，并保温搅拌反应48h，升至室温后用5%HBr中和至中性，减压蒸出溶剂至液体体积减少至1/3，常温结晶8h，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得的固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.99g，收率为50.81%，纯度95.77%（HPLC）。目的产物的熔点：167-168℃，飞行时间质谱：M/e(365.1126)，分子式为C39H42O7N2Br2，13CNMR显示有一个δ=167.22羰基峰，X-ray单晶衍射，即表1中的化合物5。
实施例5
称取7-碘双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=I）7.17g，2-碘乙酸钠3.20g，碳酸氢钠4.50g，溶于100mL水，加入500mL三口烧瓶中，搅拌冷冻至10℃，并保温搅拌反应24h，升至室温后用2%氢碘酸中和至中性，减压蒸出水至液体体积减少至一半，常温下结晶6h后，过滤，滤液减压蒸出50%水，5℃下结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，制得的固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.67g，收率为51.69%，纯度95.46%（HPLC）。目的产物的熔点：168-169℃，飞行时间质谱：M/e(389.1057)，分子式为C39H42O7N2I2，13CNMR显示有一个δ=166.16羰基峰，X-ray单晶衍射，即表1中的化合物6。
实施例6
称取7-氨基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=NH2）6.22g和2-溴乙酸铵3.50g，加乙醇200mL和10%氨水100mL，加入500mL三口烧瓶中，一起搅拌混合冷冻至0℃，保温搅拌反应72h，升温至室温，用5%氢溴酸10mL中和，回收溶剂后加水200mL溶解，用500g的D-101型大孔吸附树脂处理，水洗后95%乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，回收乙醇流分，减压蒸出乙醇后制得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物5.03g，收率为65.74%，纯度96.35%（HPLC）。目的产物的熔点：155-156℃，飞行时间质谱：M/e(333.6628)，分子式为C39H44O7N3Br，13CNMR显示有一个δ=165.35羰基峰，X-ray单晶衍射，即表1中的化合物7。
实施例7
称取7-甲氧基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OCH3）6.22g和2-溴乙酸钾1.32g，加三氯甲烷200mL和10mL三乙胺，加入500mL三口烧瓶中，一起搅拌混合加热至沸腾，并保温搅拌反应0.1h，减压蒸出溶剂，降温至室温，5%HBr中和至中性，加水200mL溶解后，用500g5A分子筛吸附树脂处理，水洗后无水醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，回收乙醇流分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.97g，收率为78.38%，纯度97.50%（HPLC）。目的产物的熔点：166-167℃，飞行时间质谱：M/e(341.1626)，分子式为C40H45O8N2Br，13CNMR(75MHz,DMSO-d6):δ21.61(C-4),23.12(C-4’),35.63(C-15’),41.67(C-15),42.39(NCH3),43.87(N’CH3),49.72(C-3),53.48(C-3’),54.12(6-OCH3),56.16(6’-OCH3),56.30(12-OCH3),59.70(7-OCH3),61.88(C-1),62.78(C-1’),70.13(N*CH2COO-),107.21(C-5),112.69(C-5’),113.55(C-13),115.75(C-10),120.80(C-8’),121.13(C-13’),122.18(C-11’),122.35(C-14),123.59(C-8a),124.85(C-4a),128.50(C-4a’),130.09(C-8a’),131.68(C-14’),132.19(C-10’),133.25(C-9),134.74(C-9’),137.70(C-7),144.90(C-7’),147.37(C-12),148.14(C-8),149.22(C-6’),150.56(C-11),151.63(C-6),154.44(C-12’),164.85(NCH2 *COO-)，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物8。
实施例8
称取7-乙氧基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OC2H5）6.35g和2-碘乙酸钠2.00g，加N，N-二甲基甲酰胺50mL和10mL三甲胺，加入500mL三口烧瓶中，一起搅拌混合加热至90℃，并保温搅拌反应0.6h，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水200mL溶解后，用500g的H型732型阳离子树脂处理，水洗后再用2%氢碘酸洗脱，减压蒸出部分水，冷却结晶过夜，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.55g，收率为67.46%，纯度98.40%（HPLC）。目的产物的熔点：165-166℃，飞行时间质谱：M/e(348.1705)，分子式为C41H47O8N2I，13CNMR显示有一个δ=165.24羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物9。
实施例9
称取7-氯甲氧基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OCH2Cl）6.56g和2-氯乙酸钾1.30g，加DMSO100mL和5mL的三乙胺，加入250mL密闭反应器中，加热至沸腾并保温搅拌反应2h，少量10%盐酸中和，加丙酮200mL溶解后，加入2g活性炭，搅拌0.5h后过滤除杂质，滤液蒸出3/4后冷却结晶过夜，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡红黄粉末状的产物4.68g，收率为65.48%，纯度97.22%（HPLC）。目的产物的熔点：168-169℃，飞行时间质谱：M/e(358.1431)，分子式为C40H43O8N2Cl，13CNMR显示有一个δ=165.61羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物12。
实施例10
称取7-氧乙酰基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OCOCH3）6.05g和2-碘乙酸钠1.00g，加水100mL和2.50g的K2CO3，加入250mL密闭反应器中，加热至300℃并保温反应2h，常温下用少量2%氢碘酸中和，减压加热蒸馏分离出溶剂，固体物加丙酮100mL重结晶，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.14g，收率为77.91%，纯度96.55%（HPLC）。目的产物的熔点：170-171℃，飞行时间质谱：M/e(355.1601)，分子式为C41H44O9N2，13CNMR显示有δ=175.87和δ=164.74两个羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物16。
实施例11
称取双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=H）6.06g、2-氯丙酸钾2.60g，溶于100mL无水醇中，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应8h，减压蒸出溶剂，降温至室温，少量20%醋酸中和至中性，加水50mL并用二氯甲烷萃取3次（50mL×3），萃取液用无水Na2SO4干燥过夜，回收二氯甲烷，固体物在50℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物5.32g，收率为71.70%，纯度96.13%（HPLC）。目的产物的熔点：159-160℃，飞行时间质谱：M/e(333.1652)，分子式为C42H48O9N2，13CNMR显示有δ=176.52和δ=164.63两个羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物17。
实施例12
称取7-羟基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OH）6.22g、2-溴丙酸钠2.50g和10mL二乙胺，溶于100mL异丙醇中，加入500mL三口烧瓶中，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应16h，减压蒸出溶剂，降温至室温，少量10%甲酸中和至中性，加水50mL并用氯仿萃取3次（60mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，回收氯仿，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.97g，收率为66.84%，纯度95.75%（HPLC）。目的产物的熔点：154-155℃，飞行时间质谱：M/e(341.1626)，分子式为C41H46O10N2，13CNMR显示有δ=177.50和δ=166.51两个羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物18。
实施例13
称取7-氯双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=Cl）6.40g、2-碘丙酸铵4.50g，乙酸乙酯50mL，加入500mL三口烧瓶中，搅拌加热至70℃，并保温搅拌反应72h，降至室温后过滤，滤液用少量2%氢碘酸中和，减压蒸出水至液体体积减少至一半，常温结晶8h，过滤，滤液减压蒸出50%水，冷却至5℃结晶过夜，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.91g，收率为82.74%，纯度95.15%（HPLC）。目的产物的熔点：150-151℃，飞行时间质谱：M/e(350.1457)，分子式为C40H43O7N2Cl，13CNMR显示有一个δ=167.44羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物19。
实施例14
称取7-甲氧基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OC4H9）8.40g和2-碘丙酸钾4.10g，加1，2-二氯乙烷200mL，加入500mL三口烧瓶中，一起搅拌混合加热至沸腾，并保温搅拌反应0.1h，减压蒸出溶剂，降温至室温，少量2%氢碘酸中和，加水200mL溶解后，用500g的D-101型大孔吸附树脂处理，水洗后95%乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，回收乙醇部分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥6h，即得淡黄色粉末状的产物1.84g，收率为19.76%，纯度98.84%（HPLC）。目的产物的熔点：143-144℃，飞行时间质谱：M/e(369.1939)，分子式为C44H52O8N2，13CNMR显示有一个δ=166.46羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物27。
实施例15
称取7-溴甲氧基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OCH2Br）7.80g和2-溴丙酸钾3.50g，加甲苯100mL，加入500mL三口烧瓶中，在-10℃条件下一起搅拌混合，并保温搅拌反应72h，减压加热蒸馏分离出溶剂，加水200mL溶解，用500g的H型732型阳离子树脂处理，水洗后稀氨水洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，减压蒸出氨和部分水，冷却结晶过夜，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物6.02g，收率为79.96%，纯度98.05%（HPLC）。目的产物的熔点：145-146℃，飞行时间质谱：M/e(387.1257)，分子式为C41H45O8N2Br，13CNMR显示有一个δ=167.30羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物29。
实施例16
称取7-氧乙酰基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OCOCH3）6.05g和2-溴丙酸钠3.50g，加戊醇100mL，加入500mL三口烧瓶中，在混合搅拌下加热至110℃，并保温搅拌反应24h，少量5%氢溴酸中和，减压加热蒸馏分离出溶剂戊醇，固体物加丙酮100mL重结晶，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.44g，收率为80.94%，纯度97.65%（HPLC）。目的产物的熔点：147-148℃，飞行时间质谱：M/e(362.1679)，分子式为C42H46O9N2，13CNMR显示有δ=174.93和δ=164.45两个羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物32。
实施例17
称取双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=H）6.06g、2-氯丁酸钠3.50g和10%氨水100mL，加入500mL三口烧瓶中，密闭加热搅拌至沸，并保温搅拌反应24h，减压蒸出溶剂，降温至室温，10%盐酸中和至中性，加水50mL并用乙酸乙酯萃取3次（50mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，回收乙酸乙酯，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.20g，收率为57.43%，纯度97.03%（HPLC）。目的产物的熔点：142-143℃，飞行时间质谱：M/e(340.1730)，分子式为C41H47O7N2Cl，13CNMR显示有一个δ=165.44羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物33。
实施例18
称取7-溴双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=Br）6.85g，2-溴丁酸钠4.50g溶于N，N-二甲基甲酰胺100mL，加入500mL三口烧瓶中，搅拌混合均匀，冷却至-10℃，并保温搅拌反应24h后，过滤，滤液用少量5%氢溴酸中和，减压蒸出溶剂至液体体积减少至1/4，常温结晶8h，过滤，滤液减压蒸出50%水，冷却至5℃结晶过夜，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.20g，收率为70.29%，纯度96.47%（HPLC）。目的产物的熔点：147-148℃，飞行时间质谱：M/e(379.1283)，分子式为C41H45O7N2Br，13CNMR显示有一个δ=166.51羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物37。
实施例19
称取7-乙氧基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OC2H5）6.50g和2-碘丁酸钠6.20g，加N，N-二甲基甲酰胺50mL，加入500mL三口烧瓶中，一起搅拌混合加热至80℃，并保温搅拌反应60h，减压蒸出溶剂，降温至室温，用少量2%氢碘酸中和，200g200目硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇（10:1）洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，收集并合并产品流分，用旋转蒸发仪蒸60℃下蒸出溶剂，即得淡黄色粉末状的产物5.43g，收率为85.14%，纯度95.22%（HPLC）。目的产物的熔点：149-150℃，飞行时间质谱：M/e(362.1861)，分子式为C43H50O8N2，13CNMR显示有一个δ=167.51羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物41。
实施例20
称取双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=H）6.06g、2-氯戊酸钾5.50g和吡啶5mL，溶于100mL无水醇中，加入500mL三口烧瓶中，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应8h，减压蒸出溶剂，降温至室温，用少量10%HCl中和，加水50mL并用二氯甲烷萃取3次（50mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥过夜，回收二氯甲烷，固体物在50℃下干燥4h，即得淡红色粉末状的产物5.54g，收率为78.20%，纯度95.50%（HPLC）。目的产物的熔点：147-148℃，飞行时间质谱：M/e(347.1808)，分子式为C42H48O7N2，13CNMR显示有一个δ=166.65羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物45。
实施例21
称取双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=H）6.06g、2-溴十四酸钾6.50g和哌啶10mL，溶于100mL叔丁醇中，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应6h，降温至室温，用少量5%HBr中和，减压蒸出溶剂，加水50mL并用四氯化碳萃取3次（50mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用分子筛干燥过夜，回收四氯化碳，固体物在50℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物2.90g，收率为34.63%，纯度98.57%（HPLC）。目的产物的熔点：125-126℃，飞行时间质谱：M/e(410.2513)，分子式为C51H66O7N2，13CNMR显示有一个δ=165.74羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物50。
实施例22
称取7-羟基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OH）6.22g、2-氯己酸钾4.50g和吡啶5mL，溶于100mL正丁醇中，加入500mL三口烧瓶中，加热搅拌至沸，并保温搅拌反应6h，减压蒸出溶剂，降温至室温，用少量10%HCl中和，加水50mL并用丙酮萃取3次（60mL×3），TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，回收丙酮，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.95g，收率为67.01%，纯度97.70%（HPLC）。目的产物的熔点：137-138℃，飞行时间质谱：M/e(362.1861)，分子式为C43H50O8N2，13CNMR显示有一个δ=166.47羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物54。
实施例23
称取7-羟基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OH）6.22g和2-碘十六酸钠9.50g，加1,4-二氧六环100mL，加入500mL三口烧瓶中，在60℃条件下一起搅拌混合，并保温搅拌反应72h，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水200mL溶解后，用500g的H型732型阳离子树脂处理，水洗后稀氨水洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，减压蒸出氨和部分水，冷却结晶过夜，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物2.45g，收率为27.78%，纯度96.65%（HPLC）。目的产物的熔点：106-107℃，飞行时间质谱：M/e(432.2644)，分子式为C53H70O8N2，13CNMR显示有一个δ=167.55羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物59。
实施例24
称取7-甲氧基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OCH3）6.36g和2-溴辛酸钠5.50g，加1，2-二氯乙烷200mL和吡啶5mL，加入500mL三口烧瓶中，一起搅拌混合加热至沸腾，并保温搅拌反应36h，减压蒸出溶剂，降温至室温，用少量5%氢溴酸中和，加水200mL溶解后，用500g的D-101型大孔吸附树脂处理，水洗后95%乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，回收乙醇流分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥6h，即得淡黄色粉末状的产物4.55g，收率为58.24%，纯度96.02%（HPLC）。目的产物的熔点：132-133℃，飞行时间质谱：M/e(383.2096)，分子式为C46H56O8N2，13CNMR显示有一个δ=167.24羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物63。
实施例25
称取7-甲氧基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OCH3）6.36g和2-溴十八酸钠9.50g，加DMF200mL和吡啶5mL，加入500mL三口烧瓶中，一起搅拌混合加热至50℃，并保温搅拌反应72h，减压蒸出溶剂，降温至室温，用少量5%氢溴酸中和，加水200mL溶解后，用500g的D-101型大孔吸附树脂处理，水洗后95%乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，回收乙醇流分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥6h，即得淡黄色粉末状的产物1.54g，收率为13.89%，纯度99.10%（HPLC）。目的产物的熔点：97-98℃，飞行时间质谱：M/e(453.2878)，分子式为C56H76O8N2，13CNMR显示有一个δ=167.61羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物68。
实施例26
称取7-氧乙酰基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OCOCH3）6.05g和2-碘癸酸钠7.50g，加丙醇200mL和甲胺10mL，加入500mL三口烧瓶中，在混合搅拌下加热至沸，并保温搅拌反应48h，用少量10%盐酸中和并加入活性炭2g，静止沉淀4h，过滤去除沉淀物，滤液减压加热蒸馏分离出溶剂丙醇，固体物加无水乙醇100mL重结晶，过滤，固体物在60℃下干燥2h，即得淡黄色粉末状的产物4.17g，收率为54.63%，纯度95.25%（HPLC）。目的产物的熔点：122-123℃，飞行时间质谱：M/e(411.2227)，分子式为C49H60O9N2，13CNMR显示有δ=174.46和δ=165.36两个羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物72。
实施例27
称取7-氧乙酰基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OCOCH3）6.05g和2-碘十二酸钠8.50g，DMSO100mL和吡啶5mL，加入500mL三口烧瓶中，在混合搅拌下加热至沸，并保温搅拌反应8h，用少量10%盐酸中和，静止沉淀4h，过滤去除沉淀物，滤液减压加热蒸馏分离出溶剂DMSO，固体物加无水乙醇100mL重结晶，过滤，固体物在60℃下干燥4h，即得淡红黄粉末状的产物2.78g，收率为35.21%，纯度96.90%（HPLC）。目的产物的熔点：115-116℃，飞行时间质谱：M/e(425.2383)，分子式为C51H64O9N2，13CNMR显示有δ=175.12和δ=166.31两个羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物73。
实施例28
称取7-甲氧基双苄基异喹啉（通式Ⅱ中，X=OCH3）6.36g和2-溴油酸钠9.00g，加DMF200mL和吡啶5mL，加入500mL三口烧瓶中，一起搅拌混合加热至60℃，并保温搅拌反应24h，减压蒸出溶剂，降温至室温，用少量5%氢溴酸中和，加水200mL溶解后，用500g的D-101型大孔吸附树脂处理，水洗后95%乙醇洗脱，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，回收乙醇流分，减压蒸出乙醇得固体物，固体物在60℃下干燥6h，即得淡黄色粉末状的产物2.10g，收率为18.98%，纯度98.86%（HPLC）。目的产物的熔点：90-91℃，飞行时间质谱：M/e(452.2800)，分子式为C56H74O8N2，13CNMR显示有一个δ=165.51羰基峰，X-ray衍射单晶结构，即表1中的化合物81。
本发明典型实例所制备的化合物列于表1，其化学结构如通式（Ⅰ）化合物。
表1 合成的典型化合物
实施例29对人肝癌细胞株HepG2增殖的抑制活性筛选
取对数生长期生长状态良好的HepG2细胞以2×103/0.1mL/孔的密度接种于96孔培养板，每组设5个平行孔，在37℃，5%CO2培养箱中培养，在含10%小牛血清的培养液中培养24h后，分别换为表1中化合物1-81[浓度分别为0.2ug/mL，0.6ug/mL，1.0ug/mL]的培养液中继续培养，空白对照组加培养基。培养24h后，加MTT20uL(5mg/mL)再培养4h，弃上清，加入100uL二甲亚砜(DMSO)，振荡10分钟，待其沉淀物完全溶解后，于酶联检测分析仪上570nm波长处，空白调零，测定各孔OD值，上述每组重复3次。
抑制率=(对照组OD-实验组OD)/对照组OD×100%
所合成的典型化合物1至化合物81，对人肝癌细胞株HepG2增殖的抑制活性实验结果见表2。由实验结果可以看出，在0.6ug/mL浓度下，对人肝癌细胞株HepG2增殖抑制率为，化合物1至化合物7都超过30%，化合物8至化合物16都超过45%，其它大部分化合物都超过了20%；在1.0ug/mL浓度下，对人肝癌细胞株HepG2增殖抑制率，化合物1至化合物7都超过50%，化合物8至化合物16都超过75%，化合物17至化合物44超过了60%，其它大部分化合物也显示出很好的抑制率。与已报道的文献（如粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用（CN101423519），粉防己碱的使用浓度为8ug/mL）比较，化合物1至化合物89对人肝癌细胞株HepG2增殖具有优异的抑制活性。
实施例30对人结肠癌细胞HT29增殖的抑制活性实验
取对数生长期生长状态良好的人结肠癌细胞HT29以2×103/0.1mL/孔的密度接种于96孔培养板，每组设5个平行孔，在37℃，5%CO2培养箱中培养，在含10%小牛血清的培养液中培养24h后，分别换为表1中化合物1-81[浓度分别为0.2ug/mL，0.6ug/mL，1.0ug/mL]的培养液中继续培养48h。药物试剂每天加一次，连续2次，对照组加等量相同培养液，空白组不含细胞。培养44h后，加MTT20uL(5mg/mL)再培养4h，弃上清，加入100uL二甲亚砜(DMSO)，振荡10分钟，待其沉淀物完全溶解后，于酶联检测分析仪上570nm波长，空白调零，测定各孔OD值，上述每组重复3次。
抑制率=(对照组OD-实验组OD)/对照组OD×100%
所合成的典型化合物1至化合物81，对人结肠癌细胞HT29增殖的抑制活性实验结果见表2。由实验结果可以看出，在0.6ug/mL浓度下，对人肝癌细胞株HepG2增殖抑制率为，化合物1至化合物7都超过30%，化合物8至化合物19都超过45%，化合物20至化合物44超过了35%，其它大部分化合物都超过了20%；在1.0ug/mL浓度下，对人肝癌细胞株HepG2增殖抑制率，化合物1至化合物7都超过50%，化合物8至化合物19都超过75%，化合物20至化合物48超过了50%，其它化合物都超过了30%。因此，化合物1至化合物81对人结肠癌细胞HT29增殖有很好的抑制活性。
表2 化合物对人肝癌细胞株HepG2和人结肠癌细胞HT29增殖的抑制率
Claims (10)
1.一种粉防己碱衍生物，其特征在于，为结构通式（Ⅰ）所示的化合物：
式中：
X为-H，-OH，-I，-Br，-Cl，-F，-NH2，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-OC4H9，-OCH2Cl，-OCH2Br，-OCH2F，-OCH2I或-OCOCH3；
R为-H，C1-C16的直链或支链饱和烷基或-C16H31。
2.如权利要求1所述的粉防己碱衍生物，其特征在于，所述饱和烷基为：-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-C5H11，-C6H13，-C7H15，-C8H17，-C10H21，-C12H25，-C14H29或-C16H33。
3.如权利要求1所述的粉防己碱衍生物，其特征在于，所述结构通式（Ⅰ）的粉防己碱衍生物的药用形式盐为盐酸盐或氢溴酸盐或氢碘酸盐或硫酸盐或硫酸氢盐或硝酸盐或甲酸盐或乙酸盐或苯甲酸盐或草酸盐或富马酸盐。
4.如权利要求1所述的粉防己碱衍生物，其特征在于，为以下化合物中的一种：
5.权利要求1所述的一种粉防己碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将结构通式（Ⅱ）的化合物溶于溶剂中，加入反应物Y，混合，在-20℃～300℃，碱性或中性条件下，反应0.1h～72h；
（2）将碱性条件下反应后的溶液用酸中和，再经分离纯化制得目的产物；
其中，结构通式（Ⅱ）为：
式中：X为：-H，-OH，-I，-Br，-Cl，-F，-NH2，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-OC4H9，-OCH2Cl， -OCH2Br，-OCH2F，-OCH2I，或-OCOCH3；
步骤（1）中，每摩尔结构通式（Ⅱ）的化合物溶于1～50L溶剂，反应物料的摩尔配比为，结构通式（Ⅱ）的化合物：反应物Y=1：0.5～10；
其中溶剂为水或甲醇或乙醇或丙醇或丁醇或戊醇或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或苯或甲苯或二甲苯或1,4-二氧六环或1,2-二氯乙烷或四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
步骤（1）中，碱性条件下反应所用的碱为碳酸钾或碳酸钠或碳酸氢钾或碳酸氢钠或氨水或乙胺或二乙胺或三乙胺或甲胺或二甲胺或三甲胺或吡啶或哌啶；碱用量与反应物料的摩尔配比为，结构通式（Ⅱ）的化合物：碱=1：0.1～10；
反应物Y为2-卤代脂肪酸盐，其中脂肪酸的碳原子数为C2～C18；
步骤（2）中，中和所用的酸是硫酸或氢溴酸或盐酸或硝酸或磷酸或碳酸或草酸或柠檬酸或甲酸或苯甲酸或乙酸或丙酸。
6.如权利要求5所述的一种粉防己碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应物Y为2-氯乙酸钠或2-溴乙酸钠或2-碘乙酸钠或2-氯乙酸钾或2-溴乙酸钾或2-碘乙酸钾或2-氯乙酸铵或2-溴乙酸铵或2-碘乙酸铵或2-氯丙酸钠或2-溴丙酸钠或2-碘丙酸钠或2-氯丙酸钾或2-溴丙酸钾或2-碘丙酸钾或2-氯丙酸铵或2-溴丙酸铵或2-碘丙酸铵或2-氯丁酸钠或2-溴丁酸钠或2-碘丁酸钠或2-氯丁酸钾或2-溴丁酸钾或2-碘丁酸钾或2-氯丁酸铵或2-溴丁酸铵或2-碘丁酸铵或2-氯戊酸钠或2-溴戊酸钠或2-碘戊酸钠或2-氯戊酸钾或2-溴戊酸钾或2-碘戊酸钾或2-氯戊酸铵或2-溴戊酸铵或2-碘戊酸铵或2-氯己酸钠或2-溴己酸钠或2-碘己酸钠或2-氯己酸钾或2-溴己酸钾或2-碘己酸钾或2-氯己酸铵或2-溴己酸铵或2-碘己酸铵或2-氯庚酸钠或2-溴庚酸钠或2-碘庚酸钠或2-氯庚酸钾或2-溴庚酸钾或2-碘庚酸钾或2-氯辛酸钠或2-溴辛酸钠或2-碘辛酸钠或2-氯辛酸钾或2-溴辛酸钾或2-碘辛酸钾或2-氯壬酸钠或2-溴壬酸钠或2-碘壬酸钠或2-氯壬酸钾或2-溴壬酸钾或2-碘壬酸钾或2-氯癸酸钠或2-溴癸酸钠或2-碘癸酸钠或2-氯癸酸钾或2-溴癸酸钾或2-碘癸酸钾或2-氯十二酸钠或2-溴十二酸钠或2-碘十二酸钠或2-氯十二酸钾或2-溴十二酸钾或2-碘十二酸钾或2-氯十四酸钠或2-溴十四酸钠或2-碘十四酸钠或2-氯十四酸钾或2-溴十四酸钾或2-碘十四酸钾或2-氯十六酸钠或2-溴十六酸钠或2-碘十六酸钠或2-氯十六酸钾或2-溴十六酸钾或2-碘十六酸钾或2-氯十八酸钠或2-溴十八酸钠或2-碘十八酸钠或2-氯十八酸钾或2-溴十八酸钾或2-碘十八酸钾或2-氯油酸钠或2-溴油酸钠或2-碘油酸钠或2-氯油酸钾或2-溴油酸钾或2-碘油酸钾。
7.如权利要求5所述的一种粉防己碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所用的 混合方式为搅拌或机械振荡或超声波振荡。
8.如权利要求5所述的一种粉防己碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所用分离与纯化是过滤或树脂处理或水洗或蒸馏或萃取或活性炭处理或分子筛处理或层析。
9.权利要求1至4中任一项所述的粉防己碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述粉防己碱衍生物在制备抗人结肠癌的药物中的应用。
Priority Applications (1)
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