CN107417661A - 一种含有阿司匹林的偶联物及其制备方法和用途 - Google Patents

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刘腾
彭咏波
邱桥春
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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Abstract

本发明属于天然药物和药物治疗领域，特别涉及一种含有阿司匹林的偶联物及其制备方法和用途。该偶联物是由双环醇和阿司匹林偶联而成，结构如式(Ⅰ)所示。制备包括以下步骤：将双环醇和阿司匹林在无水二氯甲烷中，在吡啶和4‑二甲氨基吡啶的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。通过体外MTT检测实验，发现其对肿瘤细胞株具有很好的抑制效果，比双环醇的IC50值强3‑5倍，但对正常肝细胞L‑O2低毒。该化合物以两个药物分子偶联成靶向前药的方式治疗癌症，克服双环醇溶解性差，复合阿司匹林抗炎抗癌效应，达到通过增强细胞凋亡的途径清除癌细胞的效果。

Description

一种含有阿司匹林的偶联物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于天然药物和药物治疗领域，特别涉及一种含有阿司匹林的偶联物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症是严重危害人类健康的一大顽症，现已成为仅次于心血管病的第二大杀手，所以寻找安全、有效、低毒的抗肿瘤药物和研究其作用机理，具有重要意义。
双环醇(bicyclol,BC)，化学名称为(E)-3，5，4-三羟基二苯乙烯。为联苯双酯结构类似物，具有抗肝炎病毒和抗肝细胞损伤两方面的作用。双环醇是多酚类化合物双环醇其化学式为4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯，分子式为C19H18O9，临床上可用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。近年来，BC防治恶性肿瘤的研究备受关注(BMC Cancer.2016；16(1):742.)。其结构式如下所示：
双环醇能显著降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性，保护肝谷胱甘肽的排空，减轻肝细胞的变性及降低炎症反应。双环醇在具有保肝护肝活性的同时具有良好的广谱抗肿瘤活性，能作用于肿瘤发生的不同阶段，包括抑制肿瘤的形成、阻碍肿瘤诱发和诱导肿瘤细胞分化以及有效地抑制肿瘤新生血管生成，阻止肿瘤细胞的侵害和转移。
阿司匹林有良好的解热镇痛作用，用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。近年来研究发现，阿司匹林不仅能预防癌发生，还对多种癌细胞的生长具有显著地抑制作用，并促进癌细胞发生凋亡，为肿瘤治疗提供了新的策略。
目前，双环醇在体内的活性偏低、吸收少、溶解性差、代谢过快和生物利用度低，这些特性极大地限制了它的应用。目前以双环醇为先导化合物与COX2抑制剂阿司匹林直接偶联成靶向癌细胞的前药，此类化合物的合成及靶向性研究国内外均未见其报道。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种含有阿司匹林的偶联物；该偶联物是由双环醇和阿司匹林偶联而成。
本发明的另一目的在于提供一种上述含有阿司匹林的偶联物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述含有阿司匹林的偶联物的用途。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种含有阿司匹林的偶联物，该偶联物是由双环醇和阿司匹林偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：
所述双环醇和阿司匹林通过酯键偶联。
上述的一种含有阿司匹林的偶联物的制备方法，包括以下操作步骤：将双环醇和阿司匹林在无水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。
所述室温为25-30℃。
所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～3):1。
所述硅胶色谱柱所用的洗脱溶剂为乙酸乙酯和石油醚，溶剂体积比为(2～10):7。
上述的一种含有阿司匹林的偶联物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
上述的一种含有阿司匹林的偶联物及其药学上可接受的盐在制备抗炎药物或美容品中的用途。
一种药物组合物，其中含有治疗有效量的上述的含有阿司匹林的偶联物或其药学上可接受的盐及载体。
上述的一种药物组合物在制备抗肿瘤药物、抗炎药物或美容品中的用途。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
本发明合成了一种抗肿瘤药物双环醇与解热镇痛药物阿司匹林偶联的化合物，通过体外MTT检测实验，发现其对肿瘤细胞株(MCF-7、K562、A549和HepG2细胞)具有很好的抑制效果，比双环醇的IC50值强3-5倍，但对正常肝细胞L-O2低毒。该化合物以两个药物分子偶联成靶向前药的方式治疗癌症，克服双环醇溶解性差，复合阿司匹林抗癌协同效应，达到通过增强细胞凋亡的途径清除癌细胞的效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
将双环醇(1.5mmole)和阿司匹林(1.9eq)溶解在无水二氯甲烷(30ml)中，在吡啶(0.5g)和4-二甲氨基吡啶(0.5g)的催化下，室温25-30℃下反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱(所用的洗脱溶剂为体积比(3～8):7的乙酸乙酯和石油醚)，旋蒸，干燥，即可获得白色固体目标化合物。经液相色谱质谱和核磁共振技术分析，所新制备的白色固体目标化合物为具有式(Ⅰ)所示结构的偶联物：
实施例2：
目标化合物的体外抗肿瘤效应评价。本实施例采用乳腺癌MCF-7、白血病K562、肺癌A549和肝癌HepG2细胞对其进行药效评价，同时LO2肝脏细胞对其进行毒性检测。
取对数生长期的细胞，根据细胞的大小接种4～40×103个于96孔板上，待生长24小时后，弃上清，然后按以下分组给药：肿瘤细胞设不加药组和加药组(浓度2～500μM对肿瘤细胞，浓度5～800μM对LO2细胞)，双环醇偶联阿司匹林BC-Aspirin(即实施例1所得偶联物)，双环醇BC，阿司匹林Aspirin和两者等摩尔混合物BC+Aspirin。每组设4～6个复孔，培养72小时，弃上清，加入100μl含0.5mg/ml的MTT(四氮唑盐)无血清培养液培养4h，加入100μl DMSO(二甲亚砜)，放置于微型振荡仪上振荡10min，再置于酶标仪上570nm处检测OD值。正常人细胞系LO2做对照。每次实验均重复3次。
结果显示，随着药物浓度增加，与相应不加药对照组比较，细胞增殖活性分别下降，说明化合物呈浓度依赖性抑制肿瘤细胞细胞增殖。而对正常肝细胞系LO2细胞的增殖活性未有变化，显示出该化合物对正常细胞具有低毒特性(表1)。
表1不同细胞的IC50值(72h)及不同化合物IC50比值
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含有阿司匹林的偶联物，其特征在于：该偶联物是由双环醇和阿司匹林偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的一种含有阿司匹林的偶联物，其特征在于：所述双环醇和阿司匹林通过酯键偶联。
3.根据权利要求1所述的一种含有阿司匹林的偶联物的制备方法，其特征在于：包括以下操作步骤：将双环醇和阿司匹林在无水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述室温为25-30℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～3):1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述硅胶色谱柱所用的洗脱溶剂为乙酸乙酯和石油醚，溶剂体积比为(2～10):7。
7.根据权利要求1所述的一种含有阿司匹林的偶联物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
8.根据权利要求1所述的一种含有阿司匹林的偶联物及其药学上可接受的盐在制备抗炎药物或美容品中的用途。
9.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的含有阿司匹林的偶联物或其药学上可接受的盐及载体。
10.根据权利要求9所述的一种药物组合物在制备抗肿瘤药物、抗炎药物或美容品中的用途。
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