CN111925362B - 一种抗癌化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗癌化合物及其合成方法和应用，属于生物医药技术领域，其结构式如式(1)所示：将HER2靶向制剂与阿司匹林进行偶联，既保留药物的HER2靶向性，又增加药物作用的其它靶点，扩大了该药的适用性，可有效地抑制HER2耐药的乳腺癌细胞的生长，达到抗癌效果，为HER2阳性乳腺癌的有效治疗提供了一种可能；该化合物的合成方法简便易行，成本低，收率高，产品质量好，适合工业化生产。
Figure DDA0002642992300000011

Description

一种抗癌化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种抗癌化合物及其合成方法和应用。
背景技术
乳腺癌是目前全世界女性中最常见、也最严重的恶性肿瘤之一，其发病率正在不断增加。HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的重要类型，虽然抗HER2治疗可显著提高患者生存率，但极易产生耐药。现有技术中，通过抑制HER2达到抗肿瘤效果的化合物已有研究，但是也存在一些缺陷，如易产生耐药性，药物价格高。拉帕替尼是继曲妥珠单克隆抗体之后第2个被美国FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的多靶点分子靶向药物，它可以同时抑制表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和人类表皮生长因子受体2(humanepidermal growth factor receptor 2，HER2)的酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)活性，具有相对分子质量小、可以通过血脑屏障，且可口服给药的特点。但同其他靶向治疗药物一样，原发性和获得性耐药严重限制了其疗效。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种抗癌化合物及其合成方法，将HER2靶向制剂与阿司匹林进行偶联，既保留药物的HER2靶向性，又增加药物作用的其它靶点，适用于HER2耐药的乳腺肿瘤，为HER2阳性乳腺癌的有效治疗提供了一种可能。
本发明是通过如下技术方案来实现的。
本发明的第一个目的是提供一种抗癌化合物，命名为阿拉帕替尼，其结构式如式(1)所示：
Figure BDA0002642992280000021
本发明的第二个目的是提供上述抗癌化合物阿拉帕替尼的合成方法，包括以下步骤：
以式(2)化合物和式(3)化合物为原料，在催化剂和脱水剂作用下发生脱水缩合反应，制得式(1)化合物；
其合成路线如下：
Figure BDA0002642992280000022
优选的，反应温度为-20～25℃。
优选的，所述脱水剂为DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)和EDCI(1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)中的一种或几种混合。
优选的，所述催化剂为DMAP(4-二甲氨基吡啶)或EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)。
优选的，式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为1～1.1：1，式(3)化合物与催化剂的摩尔比为1：0.1～1.1，式(3)化合物与脱水剂的摩尔比为1:0.5～1.1。
优选的，反应结束后通过柱层析纯化，洗脱剂可选择甲醇/石油醚、甲醇/二氯甲烷、丙酮/二氯甲烷。
优选的，反应溶剂选自无水THF、无水乙醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水乙腈、无水DMF、无水DMSO和无水叔丁基醚中的一种或者几种混合。
本发明的第三个目的是提供所述的抗癌化合物阿拉帕替尼作为HER2/TKI双靶向抑制剂在制备抗癌药物中的应用。阿拉帕替尼不仅保留了拉帕提尼的HER2靶向性，还增加了阿司匹林的作用TKI靶点，可作为HER2/TKI双靶向抑制剂，适用于HER2耐药的乳腺肿瘤。
本发明的第四个目的是提供一种用于抗癌的药物组合物，包括活性成分，所述活性成分为上述化合物阿拉帕替尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果:
(1)本发明提供了一种全新的化合物阿拉帕替尼，将HER2靶向制剂与阿司匹林进行偶联，既保留药物的HER2靶向性，又增加药物作用的其它靶点，扩大了该药的适用性，可有效地抑制HER2耐药的乳腺癌细胞的生长，达到抗癌效果，为HER2阳性乳腺癌的有效治疗提供了一种可能；
(2)本发明还提出一种全新的化合物阿拉帕替尼的合成方法，该合成方法简便易行，成本低，收率高，产品质量好，适合工业化生产；
(3)本发明提供的化合物具有HER2/TKI双靶点，有望作为HER2/TKI双靶向抑制剂应用在制备抗癌药物中，为提高抗癌治疗效果提供一种可能。
附图说明
图1为实施例1所得产物的1H NMR谱图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
本发明提供了一种抗癌化合物，命名为阿拉帕替尼，其结构式如式(1)所示：
Figure BDA0002642992280000041
上述抗癌化合物阿拉帕替尼的合成方法，包括以下步骤：
以式(2)化合物和式(3)化合物为原料，在催化剂和脱水剂作用下发生脱水缩合反应，制得式(1)化合物；
其合成路线如下：
Figure BDA0002642992280000051
下面通过下述实施例来具体说明合成方法。
实施例1
一种抗癌化合物阿拉帕替尼的合成方法，包括以下步骤：
称取拉帕替尼(116mg，0.2mmol)、阿司匹林(37.8mg，0.21mmol)、DCC(45.4mg,0.22mmol)及DMAP(2.4mg，0.02mmol)于一50mL施耐克管中，抽真空冲氮气，置换3次，加入无水THF 15mL，于室温下搅拌，TLC监测反应，直到原料消失，停止反应。旋蒸除去THF，用硅胶柱层析纯化(以200～300目硅胶装柱，甲醇/二氯甲烷50：1为洗脱剂)，得到目标产物为亮黄色固体粉末，共121.8mg，产率82％。结构经1H NMR确证。
如图1所示，1HNMR(CDCl3-d)δ：2.28(s，3H)，2.97(s，3H)，3.48(t，2H)，4.12(t，2H)，4.63(s，2H)，5.19(s，2H)，5.32(s，2H)，6.46(d，J＝3.6Hz，1H)，6.77(d，J＝3.2Hz，1H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，7.24～7.26(m，3H)，7.36～7.41(m，1H)，7.72(d，J＝10.0Hz，1H)，7.88～7.90(m，3H)，8.45(m，3H)，8.75(s，1H)。经测定产物熔点为123.2℃。
实施例2
一种抗癌化合物阿拉帕替尼的合成方法，包括以下步骤：
称取拉帕替尼(116mg，0.2mmol)、阿司匹林(36mg，0.2mmol)、DIC(12.6mg,0.1mmol)及DMAP(2.4mg，0.02mmol)于一50mL施耐克管中，抽真空冲氮气，置换3次，加入无水乙醚15mL，于-20℃下搅拌，TLC监测反应，直到原料消失，停止反应。旋蒸除去THF，用硅胶柱层析纯化(以200～300目硅胶装柱，甲醇/二氯甲烷50：1为洗脱剂)，得到目标产物为亮黄色固体粉末，共126.2mg，产率85％。结构表征同实施例1。
实施例1～2制得的化合物近似，下面仅以实施例1为例，说明其性能，对实施例1制得的产物进行活性测试，具体为：
采用CCK-8法测定实施例1制得化合物阿拉帕替尼和现有药物拉帕替尼(对照组)对于人HER2乳腺癌细胞(BT474，购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)增殖抑制效果。
具体测试过程如下：
(1)将BT474细胞株制成单细胞悬液，200uL接种于96孔培养板中，单细胞悬液的浓度为104细胞/孔，CO2培养箱(37℃，5％CO2，95％空气)过夜培养；
(2)化合物分别用DMSO溶解，配制成2mM的母液，梯度稀释分别加入到上述细胞悬液中，使终浓度为16uM，4uM，1uM，0.25uM，0.0625uM，0uM。CO2培养箱中培养48小时；其中，BT474细胞采用1640培养基(10％含新生牛血清、1％双抗)；
(3)培养48小时后每孔细胞加入10uL的CCK-8试剂，37℃孵育2小时后，使用Biotek多功能酶标仪测450nm处吸光度A，计算对肿瘤细胞生长的抑制率；
(4)抑制率的计算方法为[1-(A药物处理组-A空白对照)/(A无药物处理组-A空白对照)]x100％，A为吸光度，结果如表1所示：
表1为阿拉帕替尼和拉帕替尼对于人乳腺癌细胞(BT474)IC50结果
组别 药物 IC50
实施例1 阿拉帕替尼 0.4uM
对照组 拉帕替尼 3.597uM
由表1结果可得，实施例1药物的IC50值(半抑制浓度)为0.4uM，而对照组拉帕替尼的IC50值为3.597uM，远高于实施例1，这说明实施例1化合物阿拉帕替尼的活性远高于拉帕替尼对人乳腺癌细胞的抑制作用，原因是阿拉帕替尼不仅保留了拉帕提尼的HER2靶向性，还增加了阿司匹林的作用靶点，扩大了该药的适用性，可有效地抑制HER2耐药的乳腺癌细胞的生长，达到抗癌效果。
综上所述，本发明制备的化合物可以开发制备为治疗乳腺癌的药物，具有HER2/TKI双靶点，有望作为HER2/TKI双靶向抑制剂应用在制备抗癌药物中，为提高抗癌治疗效果提供一种可能，另外该化合物合成方法简便易行，成本低，收率高，产品质量好，适合工业化生产。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种抗癌化合物，其特征在于，其结构式如式(1)所示：
Figure FDA0004207169460000011
所述抗癌化合物具有HER2/TKI双靶点。
2.根据权利要求1所述的抗癌化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以式(2)化合物和式(3)化合物为原料，在催化剂和脱水剂作用下发生脱水缩合反应，制得式(1)化合物；
其合成路线如下：
Figure FDA0004207169460000012
3.根据权利要求2所述的抗癌化合物的合成方法，其特征在于，反应温度为-20～25℃。
4.根据权利要求2所述的抗癌化合物的合成方法，其特征在于，所述脱水剂为DCC、DIC和EDCI中的一种或几种混合。
5.根据权利要求2所述的抗癌化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂为DMAP或EDC。
6.根据权利要求2所述的抗癌化合物的合成方法，其特征在于，式(2)化合物与式(3)化合物的摩尔比为1～1.1：1，式(3)化合物与催化剂的摩尔比为1：0.1～1.1，式(3)化合物与脱水剂的摩尔比为1:0.5～1.1。
7.根据权利要求2所述的抗癌化合物的合成方法，其特征在于，反应结束后通过柱层析纯化产物。
8.根据权利要求2所述的抗癌化合物的合成方法，其特征在于，反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水乙腈、无水二甲基甲酰胺、无水二甲基亚砜和无水叔丁基醚中的一种或者几种混合。
9.根据权利要求1所述的化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
10.一种用于抗癌的药物组合物，包括活性成分，其特征在于，所述活性成分为权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008007171A1 (en) * 2006-07-09 2008-01-17 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
CN101732728A (zh) * 2010-01-25 2010-06-16 中国药科大学 抗炎药物-多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用
CN101991860A (zh) * 2010-11-08 2011-03-30 中国药科大学 泊洛沙姆-羧酸类药物偶联物及其制备方法与应用
CN102702052A (zh) * 2012-06-18 2012-10-03 南通大学 含有二胺类的新型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途
WO2016033296A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Codexis, Inc. N-substituted 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use
CN106420664A (zh) * 2016-11-03 2017-02-22 福州大学 一种具有抗癌活性的阿司匹林偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用
CN106588945A (zh) * 2016-11-16 2017-04-26 浙江大学 阿司匹林抗癌药物偶联物、合成方法及其应用
CN107417661A (zh) * 2017-06-13 2017-12-01 佛山科学技术学院 一种含有阿司匹林的偶联物及其制备方法和用途

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008007171A1 (en) * 2006-07-09 2008-01-17 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
CN101732728A (zh) * 2010-01-25 2010-06-16 中国药科大学 抗炎药物-多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用
CN101991860A (zh) * 2010-11-08 2011-03-30 中国药科大学 泊洛沙姆-羧酸类药物偶联物及其制备方法与应用
CN102702052A (zh) * 2012-06-18 2012-10-03 南通大学 含有二胺类的新型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途
WO2016033296A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Codexis, Inc. N-substituted 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use
CN106420664A (zh) * 2016-11-03 2017-02-22 福州大学 一种具有抗癌活性的阿司匹林偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用
CN106588945A (zh) * 2016-11-16 2017-04-26 浙江大学 阿司匹林抗癌药物偶联物、合成方法及其应用
CN107417661A (zh) * 2017-06-13 2017-12-01 佛山科学技术学院 一种含有阿司匹林的偶联物及其制备方法和用途

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