ES2621966T3

ES2621966T3 - Nuevo procedimiento de preparación de ciclolignanos

Info

Publication number: ES2621966T3
Application number: ES11822219.9T
Authority: ES
Inventors: Magnus Axelsson; Ulf Bremberg; Auri LINDÉN; Fredrik Von Kieseritzky
Original assignee: Axelar AB
Current assignee: Axelar AB
Priority date: 2010-08-31
Filing date: 2011-08-30
Publication date: 2017-07-05
Anticipated expiration: 2031-08-30
Also published as: JP2013539467A; EP2611811B1; CA2809003A1; US20130245285A1; WO2012030284A1; CN103189381B; PL2611811T3; EP2611811A4; CN103189381A; CA2809003C; US8987475B2; JP5642283B2; IL224619A; EP2611811A1

Abstract

Un procedimiento en un solo reactor para la preparación de un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** en la que R, que puede ser la misma o diferente, es OH, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, CH3 o CF3, y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; que comprende la ciclación de un compuesto de Fórmula (II)**Fórmula** en la que R y n son tal como se han definido para la Fórmula (I); y P es un grupo de activación: en la presencia de i, una base; ii. un disolvente prótico; y iii. un componente de metal de transición; realizándose dicho procedimiento bajo condiciones de reacción de Heck.

Description

DESCRPCION

Nuevo procedimiento de preparation de ciclolignanos Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de compuestos ticlicos que pueden ser trans- 5 formados adicionalmente en picropodofilina y derivados de la misma. Mas espetificamente, la invencion se refiere a una reaction en un solo reactor para la preparacion de ligandos polidclicos que implican el cierre del anillo y epime- rizacion.

Antecedentes de la invencion

La picropodofilina es un compuesto que pertenece a la clase de compuestos denomidsos ciclolignanos. La estructu- 10 ra qtimica de la picropodofilina es compleja con un sistema de anillo dclico fusionado y cuatro centros quirales ad- yacentes. La estereoqmmica del anillo lactona muestra un configuration cis conteniendo dos enlaces beta carbono- carbono, es decir, los enlaces 8-9 y 8’-9’ estan localizados en o por encima del plano del anillo de carbono. El grupo hidroxi y el anillo trimetoxi bencilo estan conectados a los carbonos 7 y 7’, respectivamente, mediante enlaces alfa.

imagen1

15 Durante mucho tiempo, la picropodifilina ha atraido poco interes, puesto que se estimaba que poseia poca o ninguna actividad biologica. Por el contrario, su estereoisomero podofilotoxina, que tiene una configuracion trans en el anillo lactona, ha sido estudiado durante decadas debido a sus propiedades citotoxicas. La podofilotoxina es igualmente el material de partida para la smtesis de etoposido y otros inhibidores topoisomerasa II.

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Sin embargo, la investigacion ha revelado que la picropodofilina no muestra realmente propiedades biologicas inte- resantes.

En la Patente WO 02/102804 se divulga que la picropodifilina es un inhibidor potente y espedfico del receptor del factor de crecimiento 1 de tipo insulina (IGF-1R) y puede usarse en el tratamiento de enfermedades dependientes del IGF-R1 tales como varios tipos de cancer, por ejemplo melanoma maligno, sarcoma de Ewing, cancer de mama, cancer de prostata y leucemia, asf como en el tratamiento de soriasis, arterioesclerosis y acromegalia. Igualmente, se ha mencionado que la picropodofilina puede usarse para potenciar los efectos de farmacos anti-cancer.

La Patente WO 2007/097707 divulga el uso de pcropodofilina en la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, nefropatia, retinopatfa, degeneracion macular, retinopatfa de premadurez, oclusion de la vena retinal central, oclusion de la vena retinal ramal, glaucoma rubeotico, enfermedad del ojo tiroideo, rechazo de injerto de cornea y quemaduras qmmicas de cornea, y para contracepcion.

La Patente WO 2009/157858 divulga el uso de picropodofilina para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades o estados caracterizado por un sistema inmune hiperactivo tal como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, asma, dermatitis eczematosa, y rechazo de injerto posterior al transplante.

Usualmente, la picropodifilina se obtiene a partir de su estereoisomero podofilotoxina mediante epimeracion. La fuente principal de podofilotoxina son diversas especies de podofilium, el cual, puede encontrarse, fundamentalmen- te, en China. Debido a su facilidad de extraccion, el Podophylium emodi es una planta altamente preferida, pero esta planta es diffcil de cultivar y esta empezando a extinguirse en el estado salvaje, lo cual ha dado lugar a que el go- bierno chino haya otorgado a esta planta el mas alto nivel de proteccion. El Podophyllum peltatum y el Podophyllum versipelle constituyen otras fuentes de plantes de podofilotoxina, pero proporcionan menos podofilotoxina pura tras la extraccion. La extraccion de las especies de podofilium proporciona podofilotoxina, la cual ha de ser manipulada con gran cuidado debido a sus propiedades citotoxicas. La falta de facilidad de acceso a las especies podofilum, la necesidad de una manipulacion cuidadosa de las plantas venenosas y la podofilotoxina citotoxica, y el hecho que las especies podofilum sean igualmente usadas para la extraccion de otros compuestos biologicamente activos son todos ellos factores que contribuyen a un alto coste de los productos e incierta disponibilidad de podofilotoxina, asf como picropodofilina.

Un procedimiento para la conversion de podofilotoxina en picropodofilina esta divulgado en el Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 75, No. 11, Noviembre 1986, por Ole Buchardt y otros, en las paginas 1076-1080. Se informa de que el rendimiento de picropodofilina pura es del 78%.

Las complejas estructuras de podofilotoxina y picropodofilina las han hecho ser objetivos atractivos para los qmmi- cos organicos interesados en la smtesis total de compuestos estructuralmente complejos que muestran actividad biologica, a veces tambien con el objetivo de encontrar una via de smtesis adecuada para ser llevada a cabo en una gran escala. La mayona de las smtesis totales publicadas tienen como objetivo la smtesis de podofilotoxina, cuyos inconvenientes han sido indicados anteriormente, la cual es posteriormente epimerizada en picropodofilina al final de la secuencia de reaccion. Por ejemplo, las vfas de smtesis que implican la epimerizacion de podofilotoxina en picropodofilina estan descritas en Angew. Chem., Int. Ed., vol. 47, pag. 7557, (2008) y en Org. Lett., vol. 11, (no. 3), pag. 597, (2009). Es un desventaja el llevar a cabo una etapa de reaccion qmmica crucial al final de una larga secuencia de reaccion, ya que el valor del material, es decir, las transformaciones que experimenta el compuesto en la secuencia de reaccion, se incrementa con cada etapa de reaccion y un fallo en una ultima etapa de la smtesis sena, en consecuencia, costosa. Algunas publicaciones mencionan vfas de smtesis en las cuales se forma picropodofilina sin acudir a la via de la podofilotoxina. Por ejemplo, en Angew. Chem., Int. Ed., vol. 47, pag. 7557, (2008), se menciona una de dichas vfas, pero esta via produce tambien una cantidad substancial de un sub-producto.

La via de smtesis para la podofilotoxina (la cual, a continuacion, puede ser isomerizada a picropodofilina) usada en Angew. Chem., Int. Ed., vol. 47, pag. 7557, (2008), se representa en el Esquema I.


: HO J °

a)LDA (THF) 4: r i b,z _

94%

: k tecr y 'OAfe QMe 5

r O: I: ry ji

6..: S'"\ °V-W V,......

: ■ o :! ; :| fcs


: S‘r‘"* "r"'

X: v‘ jj * X X ° f j

MaO"': ' CM® MeO" 'V' 'OMe

: OMe OMc

6: 7

2= Sesamol; 3= lactona Taniguchi; 4= Trimetoxibenzaldehido; X= OH; Condiciones: a) Dii-

sopropilamida de litio (1,1 equiv);THF,: 78°C, 30 min, despues 4 (1,1 equiv), -780C, 3 h,

94% (d.r. 52:48): b) DCM,: FeCI3, t.a., 60 min., 99%

: ,'"'0 v ______

a)Tf.O. NEt3° v:" !': ,, iL b)Pd(OAc): PPhs(MeOH)

. (CH-CI.) %

: MssO


: Sc

: Ml.-, c)Os04 NMO (CH2CI2);

\ • o* ^ •: Nal04 (CH2CI2)

: O d)LiAIH (OtBu)2 (Et20)

: *Y"" 'om

1= Podofilotoxina; 6d=6 con X=OH: Condiciones: a)Tf20 (1,5 equiv), NEt (2 equiv),

CH2CI2, 0°C, 1 h, 89%: b) Pd(OAc)2: (10%mol), PPh3 (0,3 equiv), K2C03 (3 equiv),

MeCN, 80°C, 20 h,58%: c) Os04 (5%mol), NMO (3 equiv), CH2CI2, 20°C, 4 h, despues Nal04 (2 equiv), 30 min, 95%: d) LiAIH (OtBu)2 (10 equiv), Et20, -78°C, 18 h, 79% (d.r.

98,2)

Esquema I

Otra publication que menciona una v^a de smtesis para la formation de picropodofilina sm acudir a la via de la podo- filotoxina se describe en Chem. Commun., pag. 184, (2004). Sin embargo, cuando los autores de la presente inven- 5 cion intentaron repetir esta via de smtesis se encontraron problemas durante la smtesis del material de partida del sulfoxido enantiopuro. Las dificultades de obtener el sulfoxido fueron confirmadas por los autores del artmulo del Chem, Comm.

Abad-Reyes y otros, en Avances en Quimica, vol. 3, (no. 1), pags. 27-34, (2008), describen productos formados en la reaction de Takai de derivados de podofilotoxina.

10 En consecuencia, existe ademas la necesidad de una smtesis mejorada de picropodofilina y derivados de la misma.

Abreviaturas

Cat.: Catalrtico

dba: Dibencilidenoacetona

DCM: Diclorometano

DMSO: Dimetil sulfoxido

equiv.: Equivalentes

EtOAc: Acetato de etilo

g: gramo

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h: hora

HPLC: Cromatograffa Kquida de alta eficacia

LCMS: Cromatograffa ffquida- Espectrometna de masa

M: Molar

MS: Espectroscopia de masa

mg: Miligramo

min: Minuto

ml: Mililitro

mn: Miffmetro

mmol: Milimol

NMO: W-metilmorfolina-W-oxido

NMR: Resonancia magnetica nuclear

Pd(dppf)DCM: Complejo con diclorometano de Pd(dppf)CH2Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II)

Pd2(dba)3: Tris(dibencidenoacetona)dipaladio(0)

t.a.: Temperatura ambiente

Rt: Tiempo de retencion

Tf: Triflilo, mas formalmente conocido como trifluorometanosulfonilo

OTf: Triflato, mas formalmente conocido como trifluorometanosulfonato

TFA: Acido trifluoro acetico

s: singlete

d: doblete

dd: doblete de doblete

m: multiplete

app: aparente

% en peso
% en peso

% en vol: % en volumen

A: Angstrom

Descripcion de la invencion

Es un objeto de la presente invencion el superar o al menos mitigar algunas de las desventajas asociadas con la tecnica anterior.

La presente invencion esta basada en el inesperado hallazgo de que es posible epimerizar y ciclar un compuesto de Formula (V) en una reaccion en un solo reactor usando las condiciones de reaccion de Heck.

imagen3

El producto resultante es un compuesto de Formula (III) que tiene una configuration cis en el anillo lactona por tener dos enlaces beta carbono-carbono, es dedr, los enlaces 8-9 y 8’-9’ estan localizados por encima del plano del anillo de carbono.

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El compuesto de Formula (III) puede usarse en la smtesis de, por ejemplo, picropodofilina y analogos de la misma.

5

En el presente documento, la expresion condiciones de reaction de Heck se entiende que significa una cantidad estequiometrica o catalrtica de uno o mas compuestos de metales de transition, tales como compuestos de paladio o mquel, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, en la presencia de una base. Los compuestos de metales de 10 transicion, tales como compuestos de paladio o mquel, pueden agregarse a la mezcla de reaccion o generarse in situ en la mezcla de reaccion. Tfpicamente, el metal de transicion es paladio. Ademas, el compuesto de paladio puede ser Pd(0), es decir, paladio en el estado de oxidation cero, Pd(0) unido a uno o mas ligandos o paladio en otros estados de oxidacion capaces de generar un catalizador de Heck activo. La reaccion de Heck esta descrita en Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., Smith, M.B., March, J.; Section 14-19, paginas 931-932. Los compuestos de 15 metales de transicion pueden ser Ni(0) o Ni(II). Para ejemplos de reacciones de Heck que usan catalizadores de mquel, vease, por ejemplo, Li; Pei, W.; Chen, S., J. Chem. Res., pags. 388-389, (2006), e Inamoto, K.; Kuroda, J.; Danjo, T.; Sakamoto, T.; Synlett, pags. 1624-1626, (2005), y para una revision, vease: Ackermann, L.; Born, R; Reacciones de Mizoroki-Heck con metales distintos de paladio, en The Mizorocki-Heck Reaction; Oestrich, M, Ed.; John Wiley & Sons Ltd.; Chichester, U.K., pags. 383-403, (2009). (DOI: 10.1002/97804707.16076.ch10).

20 La reaccion en un solo reactor presenta las ventajas de determination de la estereoqufmica del anillo lactona dentro de la configuracion cis deseada en una fase inicial de la secuencia de reaccion, acortandose, de esta forma, la vfa de smtesis a la picropodifilina, asf como evitando la manipulation de la podofilotoxina toxica.

Un aspecto deseado de la presente invention proporciona un procedimiento en un solo reactor para la preparation de un compuesto de Formula (I)

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en la que R, que puede ser la misma o diferente, es OH, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, CH3 o CF3, y n es 0, 1, 2, 3, 0 4; que comprende la ciclacion de un compuesto de Formula (II)

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en la que

R y n son tal como se han definido para la Formula (I), y P es un grupo de activacion: en la presencia de

i. una base;

ii. un disolvente protico;

iii. y un componente de metal de transicion;

realizandose dicho procedimiento bajo condiciones de reaccion de Heck.

En un aspecto de la invencion, el componente del metal de transicion esta seleccionado entre Pd(0), un compuesto que contiene Pd(II), un compuesto que contiene Pd(0), una mezcla de compuestos que contienen Pd(II) y Pd(0), y una mezcla de Pd(0) y un compuesto que contiene Pd(ii) y/o Pd(0).

En un aspecto adicional de la invencion, el componente de metal de transicion es Ni(0) o Ni(II), tal como acetato de mquel tetrahidrato - Ni(II)(OAc).4H2O que tiene el numero CAS 6018-89-9, o acetilacetonato de mquel(II) - Ni(II)(acac)2 que tiene el numero CAS # 3264-82-2.

En un aspecto adicional de la invencion, el componente del metal de transicion es el catalizador de Hermann-Beller, que tiene el nombre qufmico de f/ans-Di-(M-acetato)bis(o-[di-o-tolil-fosfino)bencil]dipaladio(II) y el CAS # 172418-325.

En aspecto adicional de la invencion, el componente del metal de transicion es Pd-118 (PdCh(dtbpf), que tiene el nombre qufmico 1,1-bis[(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) y el CAS # 95408-45-0.

En un aspecto de la invencion, el complejo del metal de transicion es Pd(dppf)Cl2 • CH2Cl2 (Pd(dppf).DCM), que tiene el nombre qufmico [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II).

Sin desear unirse a ninguna teoria espedfica, se estima que el grupo de activation P actua mediante la activation de la etapa de adicion oxidativa catalizada por paladio de la ciclacion de Heck.

En un aspecto de la invention, se proporciona un procedimiento en el que R en la Formula (I) y (II) es OCH3.

En otro aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento tal como se describe en la presente invencion, 5 para la preparation de un compuesto de Formula (III)

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que comprende la ciclacion de un compuesto de Formula (IV)

en la que P es

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En un aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento tal como se describe en la presente invencion, en el que el grupo de activacion P esta seleccionado entre el grupo que consiste en trifluorometanosulfonato, metanosul- fonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato y 4-nitrobencenosulfonato.

En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un procedimiento tal como se describe en la presente invencion, en el que la base es una base inorganica, tal como una base inorganica seleccionada entre el grupo que con- 15 siste en K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, NaOH, Cs2CO3, KOH, NaOH, Na3PO4, Na2 HPO3, K3PO4, K2HPO4, y

NH4OH.

En un aspecto adicional de la invencion, la base puede ser una base amina tal como amomaco, trimetil amina, metil amina y diisopropil etilamina.

En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un procedimiento tal como se describe en la presente inven- 20 cion, en el que el compuesto que contiene Pd(0) esta seleccionado entre el grupo que consiste en Pd(dppf).DCM, tetraquis(trifenilfosfina)Pd(0), Pd2(dba)3, diclorobis(trifenilfosfina)paladio(0), acetato de paladio(II), acetato de pala- dio(II) trifenilfosfina, cloruro de paladio (II), cloruro de paladio(II) trifenilfosfina y negro de paladio.

En un aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento tal como se describe en la presente invencion, en el que el disolvente es un disolvente protico.

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En un aspecto de la invention, se proporciona un procedimiento tal como se describe en la presente invention, en el que el disolvente protico esta seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y terc-metanol.

En un aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento tal como se describe en la presente invencion, en el que el disolvente comprende 0,001-50% en volumen de agua.

En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un procedimiento tal como se describe en la presente invencion, en el que el disolvente comprende 2-20% en volumen de agua.

En un aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento tal como se describe en la presente invencion, en el que el disolvente comprende 0,001-20% en volumen de agua.

En un aspecto adicional de la invencion, el disolvente comprende 5% en volumen de agua.

En un aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento tal como se describe en la presente invencion, que comprende ademas calentamiento durante la ciclacion del compuesto de Formula (II).

Igualmente, se describe en la presente invencion un procedimiento de obtencion de picropodifilina o derivados de la misma, que comprende un procedimiento de acuerdo con cualquier aspecto previo de la invencion y tal como se describe en el presente documento.

Igualmente, tal como se describe en la presente invencion, se proporciona un procedimiento de obtencion de 4’- demetoxi-picropodofilina que comprende un procedimiento de acuerdo con cualquier aspecto previo de la invencion y tal como se describe en el presente documento.

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En un aspecto de la invencion, el calentamiento durante la ciclacion del compuesto de Formula (II) puede tener lugar a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta 150°C.

En un aspecto adicional de la invencion, el calentamiento tener lugar a una temperatura de desde 40°C hasta 120°C.

En un aspecto adicional de la invencion, el calentamiento tener lugar a una temperatura de desde 30°C hasta 100°C.

En un aspecto de la invencion, el calentamiento durante la a una temperatura de desde 40°C hasta 90°C.

En un aspecto de la invencion, el calentamiento durante la a una temperatura de desde 60°C hasta 80°C.

En un aspecto de la invencion, el calentamiento durante la a una temperatura de desde 50°C hasta 80°C.

En un aspecto adicional de la invencion, el calentamiento tener lugar a una temperatura de desde 70°C hasta 80°C.

durante la ciclacion del compuesto de Formula (II) puede durante la ciclacion del compuesto de Formula (II) puede ciclacion del compuesto de Formula (II) puede tener lugar ciclacion del compuesto de Formula (II) puede tener lugar ciclacion del compuesto de Formula (II) puede tener lugar durante la ciclacion del compuesto de Formula (II) puede

En un aspecto de la invention, el compuesto de Formula (V) se ciclo dentro del compuesto de Formula (III) tal como se representa en el Esquema II, a continuation.

imagen10

Esquema II

5 La reaction de ciclacion de la invencion se uso con buen exito en la smtesis de picropodofilina tal como se representa en el Esquema III, a continuacion.

imagen11

Esquema III

En un aspecto adicional de la invencion, el compuesto de Formula (V) se ciclo dentro del compuesto de Formula (III) 10 tal como se representa en el Esquema IV, a continuacion.

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imagen12

Igualmente, se describe en la presente invencion la reaccion de ciclacion de la invencion que se uso con buen exito en la smtesis de picropodofilina tal como se representa en el Esquema V, a continuacion.

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cat. Hermann-Beller

Na2C03

95% etanol, reflujo

cat. OsO

NMO, Nal04

NaBH

□CM. t.a.

0°C a t.a., metanol

Picropodofilina

Esquema V

En los Esquemas II y III, el derivado trifluorometanosulfonato V usado como el material de partida, se sintetizo por la misma v^a que el compuesto 6c representado en el Esquema I. La comparacion con el Esquema I que conduce a la podofilotoxina (la cual, a continuacion, requiere una etapa de isomerizacion a picropodifilina) muestra que el proce- dimiento de la invencion acorta la secuencia de reaccion a la picropodifilina a una etapa, e igualmente presenta la ventaja de tener la epimerizacion a picropodofilina en una fase inicial.

Todos los materiales de partida comerciales se adquirieron de Sigma-Aldrich, Fluka, TCI y Merck y se usaron tal como se recibieron, sin purificacion adicional.

Los aspectos y realizaciones anteriores pueden combinarse con cualquier otra realizacion, aspecto o reivindicacion de la invencion descrita aqu anteriormente o posteriormente.

La invention se ilustra, pero no se limita, mediante los Ejemplos siguientes.

Ejemplos

Ejemplo General. Procedimientos Experimentales

Todos los disolventes usados fueron de grado HPLC o mejor, cuando las condiciones anhidras lo requirieron, se 5 agregaron un exceso de tamices moleculares 3 A a una portion del disolvente al menos 24 horas antes de su uso, para asegurar la sequedad. La resonancia magnetica nuclear (NMR) 1H se registro sobre un espectrometro Bruker Advance DPX 400 a 400.1 MHz. Los espectros de masa de ionization por electropulverizacion de baja resolution se obtuvieron usando un espectrometro de masa Agilent, tanto en modo de ionizacion positiva como negativa. La cro- matografia ultrarrapida se llevo a cabo sobre gel de sflice 60 de Merck (malla 230-400). Los datos de LCMS anafltica 10 se obtuvieron con un espectrometro de masa Agilent; Agilent 1100 system; ACE columna 3 C8, (50x3,0 mm, 5 ^M); Gradiente: 10-97% de acetonitrilo en agua/0,1% de TFA, en 3 min (flujo: 1,0 ml/min); o espectrometro de masa Agilent; Agilent 1100 system; Columna Xterra C18 (50x3,0 mm, 5 ^M); Gradiente: 10-97% de acetonitrilo en agua/10 mM de NH4HCO310 mM a pH 10, en 3 min (flujo: 1,0 ml/min).

Los nombres de las estructuras qmmicas se determinaron usando Marvin Sketch 5.3.6, ChemAxon.

15 Ejemplo 1

Sintesis de (11S,15S)-16-metilideno-10-(3,4,5-trimetoxifenil)-4,6,13-trioxatetraciclo[7.7.0.0A{3,7}.0A{11,15}1hexadeca- 1,3(7),8-trien-12-ona

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Se disolvio trifluorometanosulfonato de 6-{[(4R)-4-etenil-2-oxooxolan-3-il](3,4,5-trimetoxifenil)metil}-2H-1,3- 20 benzodioxol-5-ilo (2,20 g, 3,93 mmol) (obtenido de acuerdo con Stadler, O.; Bach, T., Angew. Chem. Int. Ed., vol. 47, pags.. 7557-7559, (2008) en etanol al 95%. Se agregaron Pd(dppf).DCM (0,96 g, 1,18 mmol) y K2CO3 (1,63 g, 11,8 mmol) y despues de una corta agitation, la reaction se calento a 80°C durante 60 minutos. La mezcla de reaction se filtro a traves de un lecho de sflice tamponado con Celite y se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y se filtro nuevamente a traves de un lecho de sflice tamponado con Celite. El producto bruto obtenido mediante eva- 25 poracion en vacio (0,83 g, 51%) se aislo en forma de un solido de color amarillo-naranja. Cromatograffa de sflice eluyendo con Pentano:EtOAc 1:1 ^1:2. LCMS: ACE 3 C8, 50 x 3,0 mm, 10-97% de metanol en 0,1% de TFA, en agua, 1,0 ml/min; 80%. MS: 428 (100), 411, 429. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm]: 3,67-3,82 (m, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (s app,, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,92 (s app., 1H), 5,94 (s app., 1H), 6,23 (s, 1H), 6,50-6,55 (m, 2H), 6,85 (s, 1H).

30 Ejemplo de Referencia 2

Sintesis de (11R,15S)-16-(3,4,5-trimetoxifenil)-4,6,13-trioxatetraciclo[7.7.0.0A{3,7}.0A{11,15}1hexadeca-1,3(7),8- trieno-10,14-diona

imagen15

Se suspendieron (11S,15S)-16-metilideno-10-(3,4,5-trimetoxifenil)-4,6,13-trioxatetraciclo[7.7.0.0A{3,7}.0A{11,15}]- hexadeca-1,3(7),8-trien-12-ona obtenida en el Ejemplo 1 (0,730 g, 1,22 mmol) y oxido de N-metil morfolina (solucion al 50% en peso en agua, 1,25 ml, 5,34 mmol), en diclorometano (60 ml). A la suspension se agrego tetroxido de 5 osmio (solucion al 4% en peso en agua, 0,37 ml, 0,060 mmol). La mezcla se agito vigorosamente a temperatura ambiente. Despues de haberse consumido la mayor parte del material de partida (durante el fin de semana), se agrego NalO4 (0,52 g, 2,44 mmol) y la reaccion se agito durante un tiempo adicional de 30 minutos. La reaction se interrumpio mediante la adicion de tiosulfato sodico acuoso (50 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre 10 Na2SO4, se filtraron y se evaporaron, proporcionando 630 mg (85% de rendimiento) del producto con 75% de pure- za. Otra carga de cetona se purifico mediante filtration a traves de un lecho de silice tamponado con Celite y eluyo con heptano:EtOAc 1:1. LCMS: ACE 3 C8, 50 x 3,0 mm, 10% a 97% de acetonitrilo en 0,1% de TFA en agua, 1 ml/min; Rt = 2,091.

Ejemplo de Referencia 3

15 Sintesis de picropodofilina, es decir, (11S,15R)-16-hidroxi-10-(3,4,5-trimetoxifenil)-4,6,13-trioxatetraciclo- [7.7.0.0A{3,7}.0A{11,15}1hexadeca-1,3(7),8-trien-12-ona

imagen16

Se suspendio (11R,15S)-16-(3,4,5-trimetoxifenil)-4,6,13-trioxatetraciclo[7.7.0.0A{3,7}.0A{11,15}]hexadeca-1,3(7),8- trieno-10,14-diona obtenida en el Ejemplo de Referencia 2 (848 mg, 2,06 mmol) en metanol (50 ml) y se enfrio a 0°C. 20 Se agrego borohidruro sodico (117 mg, 3,08 mmol) y la suspension se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 3 horas y se interrumpio mediante la adicion de acido clorhidrico 0,1 M. El producto pre- cipito en forma de un solido de color blanco. El producto bruto se lavo con metanol-agua y se purifico mediante cro- matografia de silice pentano:EtOAc 1:3 ^ 1:5 a 221 mg del producto del epigrafe (26%). El analisis mediante LCMS usando ACE 3 C8, 50 x 3,0 mm 10%-97% de acetonitrilo en 0,1% de TFA en agua, 1 ml/min, mostro 97% de pureza 25 cromatografica. MS [M-OH-]+ 397 y [M+1]+ 415. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]: 2,50-2,58 (m, 1H), solapa- miento con senal de residuo de disolvente), 3,42 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,76 (s, 6H),3,92 (d, 1H), 3,98 (s amplio, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,51 (dd, 1H), 5,42 (d app, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,50 (s, 2H), 7,08 (s, 1H).

Ejemplo 4

Sintesis de (11S,15S)-16-metilideno-10-(3,4,5-trimetoxifenil)-4,6,13-trioxatetraticlo[7.7.0.0A{3,7}.0A{11,15}1hexadeca- 30 1,3(7),8-trien-12-ona

5

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15

20

25

imagen17

Se disolvio trifluorometanosulfonato de 6-{[(4R)-4-etenil-2-oxooxolan-3-il](3,4,5-trimetoxifenil)metil}-2H-1,3-benzo- dioxol-5-ilo (obtenido de acuerdo con Stadler, O.; Bach, T., Angew. Chem. Int. Ed., vol. 47, pags. 7557-7559, (2008) (6,70 g, 11,95 mmol) en etanol al 95% (250 ml). Se agregaron carbonato sodico anhidro (3,80 g, 35,85 mmol) y cata- lizador de Hermann-Beller (CAS # 172418-32-5) (0,45 g, 0,60 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 15 horas. Despues de enfriamiento, la mezcla se filtro a traves de un lecho de Celite y se eluyo con etanol (100 ml). El filtrado se concentro, proporcionando un solido (3,08 g). Rendimiento: 63%. El material obtenido se uso tal cual en la siguiente etapa. Se obtuvo una muestra analflica mediante cromatografia de sflice eluyendo con penta- no:acetato de etilo 1:1 ^-1:2.

LCMS: ACE 3 C8, 50 x3,0 mm, 10%-97% de metanol en 0,1% de TFA, en agua, 1,0 ml/min; 80%. MS: 428 (100), 411,429.

RMN-1H (400 MHz, CDCh): 5 [ppm]: 3,67-3,82 (m, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (s app,, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,92 (s app., 1H), 5,94 (s app., 1H), 6,23 (s, 1H), 6,50-6,55 (m, 2H), 6,85 (s, 1H).

Ejemplo de Referencia 5

Sintesis de (11R.15S)-16-(3.4.5-trimetoxifenil)-4.6.13-trioxatetraciclo[7.7.0.0A{3.7}.0A{11.15}1hexadeca-1.3(7),8- trieno-110,14-diona

imagen18

Se suspendieron (11S,15S)-16-metilideno-10-(3,4,5-trimetoxifenil)-4,6,13-trioxatetraciclo[7.7.0.0A{3,7}.0A{11,15}]- hexadeca-1,3(7),8-trien-12-ona obtenida en el Ejemplo 4 (6,00 g, 14,63 mmol) y oxido de N-metil morfolina (solucion al 50% en peso en agua, 9,01 ml, 43,90 mmol), en diclorometano (100 ml). Se agrego tetroxido de osmio (solucion al 4% en peso en agua, 4,54 ml, 0,73 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrego peryodato sodico (6,26 g, 29,26 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se interrumpio mediante tiosulfato sodico acuoso (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de mag- nesio, se filtraron y se evaporaron. El material se purifico mediante filtracion sobre un lecho de gel de sflice, el cual se eluyo con acetato de etilo al 50% en hexano. El filtrado se concentro, proporcionado un solido (5,43 g). Rendimiento: 90%.

El material obtenido se uso tal cual en la etapa siguiente.

LCMS: ACE 3 C8, 50 x3,0 mm, 10% a 97% de acetonitrilo en 0,1% de TFA en agua, 1 ml/min; MS: 413 (100).

Ejemplo de Referencia 6

Sintesis de picropodofilina, es decir, (11S.15R)-16-hidroxi-10-(3.4.5-trimetoxifenil)-4.6.13-trioxatetraciclo- r7.7.0.0A(3.7).0A(11.15)1hexadeca-1.3(7).8-trien-12-ona

imagen19

5 Se suspendio (11R.15S)-16-(3.4.5-trimetoxifenil)-4.6.13-trioxatetraciclo[7.7.0.0A{3.7}.0A{11.15}1hexadeca-1.3(7).8- trien-10.14-diona obtenida en analogfa con el Ejemplo 5 (40 g. 97.09 mmol) en metanol (700 ml) y la mezcla resul- tante se enfrio a 0°C. Se agrego borohidruro sodico (7.39 g. 194.18 mmol) en porciones durante 2 horas y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se agrego acetato amonico acuoso (1 M. 200 ml) y el precipitado formado se recogio mediante filtracion. La torta del filtro se lavo con metanol al 50% en volumen en 10 agua (4 x 50 ml) y se seco hasta peso constante bajo vado durante una noche para obtener un solido. El lfquido madre se extrajo con diclorometano (3 x 500 ml); la solucion organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato sodico anhidro. Despues de filtracion y concentracion. el residuo se combino con el solido seco y se recristalizo a partir de diclorometano y hexano. proporcionando un solido de color blanco (32.3 g). Rendimiento: 80.4%).

LCMS: ACE 3 C8. 50 x 3.0 mm. 10%-97% de metanol en 0.1% de TFA. en agua. 1.0 ml/min; mostro 97% de pureza 15 cromatografica. MS [M+NH4I+ 432 (100). [M-OH]+ 397.

RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6): 8 [ppm] = 2.50-2.58 (m. 1H. solapamiento con senal de residuo de disolvente). 3.42 (dd. 1H). 3.70 (s. 3H). 3.76 (s. 6H). 3.92 (d. 1H). 3.98 (s ancho. 1H). 4.36 (d. 1H). 4.41 (dd. 1H). 4.51 (dd. 1H). 5.42 (d app. 2H). 6.03 (s. 1H). 6.50 (s. 2H). 7.08 (s. 1H). Rotacion espedfica: [a]28D (c = 0.27 en cloroformo) +13.0°.

Claims

5

10

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento en un solo reactor para la preparacion de un compuesto de Formula (I)

imagen1

en la que

R, que puede ser la misma o diferente, es OH, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, CH3 o CF3, y n es 0, 1,2, 3, o 4; que comprende la ciclacion de un compuesto de Formula (II)

imagen2

en la que

R y n son tal como se han definido para la Formula (I); y P es un grupo de activacion: en la presencia de

i. una base;

ii. un disolvente protico; y

iii. un componente de metal de transicion;

realizandose dicho procedimiento bajo condiciones de reaccion de Heck.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 para la preparacion de un compuesto de Formula (III)

5

10

15

20

25

imagen3

que comprende la ciclacion de un compuesto de Formula (IV)

imagen4
3. Un procedimiento de acuerdo con la revindication 1 o 2, en el que el componente del metal de transition esta seleccionado entre Pd(0), un compuesto que contiene Pd(II), un compuesto que contiene Pd(0), una mezcla de compuestos que contienen Pd(II) y Pd(0), y una mezcla de Pd(0) y un compuesto que contiene Pd(ii) y/o Pd(0).
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que el componente del metal de transicion es Ni(0) o Ni(II).
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el componente del metal de transicion es el catalizador de Hermann-Beller.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el componente del metal de transicion es Pd- 118.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el grupo de activation P esta seleccionado entre el grupo que consiste en trifluorometanosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato y 4-nitrobencenosulfonato.
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la base es una base inorganica.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que la base esta seleccionada entre el grupo que consiste en K2CO3, Na2COs, KHCO3, NaHCO3, NaOH, Cs2CO3, KOH, NaOH, Na3PO4, Na2HPO3, K3PO4, K2HPO4, y NH4OH.
10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la base es una base amina.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que la base amina esta seleccionada entre amoma- co, trimetil amina, trietil amina y diisopropil etilamina.
12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el compuesto que contiene Pd(0) esta seleccionado entre el grupo que consiste en Pd(dppf).DCM, tetraquis(trifenilfosfina)Pd(0),

10

15

Pd2(dba)3, diclorobis(trifenilfosfina)paladio(0), acetato de paladio(II), acetato de paladio(II) trifenilfosfina, cloruro de paladio (II), cloruro de paladio(II) trifenilfosfina y negro de paladio.
13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el disolvente protico esta seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y ferc-butanol.
14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el disolvente compren- de 0,001-50% en volumen de agua.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que el disolvente comprende 2-20% en volumen de agua.
16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que el disolvente comprende 0,001-20% en volu- men de agua.
17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 15, en el que el disolvente comprende 5% en volumen de agua.
18. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, que comprende ademas calen- tamiento durante la ciclacion del compuesto de Formula (II).
19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 18, en el que dicha ciclacion tiene lugar a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 150°C, desde 40°C hasta 120°c, desde 30°C hasta 100°C, desde 40°C hasta 90°C, desde 50°C hasta 80°C o desde 70°C hasta 80°C.