CN115028666A - 一种呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法 - Google Patents
一种呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，属于有机合成领域。本发明提供的制备方法反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法。
背景技术
化合物3这样的结构在一些药物中有着较为广泛的应用，如抗病毒药物瑞德西韦就具有类似的结构。
在现有技术中，由下式中化合物4制备化合物3通常无法直接进行偶联。
要么将羟基转化为卤素后再制成金属试剂，如镁试剂、锡试剂等，再与特定结构的芳基化合物反应，得到化合物3。
要么将羟基转化为硼酸酯或烷氧基硅烷等特殊基团，再与卤代芳烃进行催化偶联反应。
然而，一方面，上述两种方法所需的中间体制备起来较为复杂，收率不高；另一方面，上述两种方法所需的中间体均不太稳定，难以在常规环境下长期储存，通常需要现用现制，这也对反应的工艺化提出了更高的要求。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种反应收率更高，反应条件更温和，金属试剂用量更少的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法。
本发明提供了一种呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，具有这样的特征，反应式如下：
在上式中，R1、R2、R3相互独立地选自三甲基硅基、三乙基硅基、异丙基二甲基硅基、异丙基二乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、烯丙基、特戊酰基、苯甲酰基、乙酰基中的任意一种；优选地，R1＝R2＝R3，R4为H或C1-C5的烷基中的任意一种；X为氯、溴或碘中的任意一种；Ar为苯基、萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、
中的任意一种；R5、R6、R7、R8相互独立地选自H、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基羰基氨基中的任意一种或相邻两个基团键结成环上有取代的或无取代的五元环或六元环，该五元环或六元环既可以碳环也可以是含有杂原子的杂环，杂原子可以是氧、氮、硫中的任意一种或多种，
包括如下反应步骤：
在惰性气氛下，将光催化剂、Ni催化剂、配体、化合物1、化合物2、碱以及溶剂混合，在波长为400nm-480nm的光照射下反应，后处理，即得化合物3。
在本发明提供的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，光催化剂为Ir[dfppy]2(dtbbpy)PF6、Ir[df(CF3)ppy2](dtbbpy)PF6、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、Ir(ppy)3、Ru(bpy)3(BF4)2、Ru(bpy)3Cl2、(Mes-Acr)(BF4)、Eosin Y、Rose Bengal或维生素B2中的任意一种或多种。
在本发明提供的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，Ni催化剂为NiBr2、NiCl2、Ni(cod)2、NiCl2(glyme)、NiCl2(dme)或Ni(OAc)2中的任意一种或多种，配体为bpy、dtbbpy、dppe、dppp、dppf、PPh3、P(PhO)3、PCy3、PPh2Cy、PCy2Ph、PCyp3、PPh2Cyp、PCyp2Ph XPphos、RuPhos中的任意一种或多种，在上述化学式中，Cy为环己基，Cyp为环戊基。
在本发明提供的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或多种。
在本发明提供的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，化合物2的结构式为
式中，PG为氨基保护基，优选地，氨基保护基为Boc或Cbz。
在本发明提供的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，在反应步骤中，光照的功率为10W-50W，光源设置在距离反应体系1cm-5cm的位置，优选地，光照的功率为30W-50W。
在本发明提供的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，在反应步骤中，光源的波长为450nm-480nm。
在本发明提供的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，光催化剂的用量为化合物2摩尔量的1％mol-10％mol，Ni催化剂的用量为为化合物2摩尔量的1％mol-10％mol，配体的用量为化合物2摩尔量的1％mol-10％mol。
在本发明提供的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，在反应步骤中，化合物1与化合物2的摩尔比为(1.0-1.5)：1。
在本发明提供的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，反应体系中还含有添加剂，添加剂为
优选地，添加剂的添加量为化合物2摩尔量的1％mol-10％mol。
在本发明提供的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，溶剂为水、乙腈、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢吡喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种。
在本发明提供的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，溶剂为乙腈与2-甲基四氢呋喃的混合溶液，优选地，溶剂为乙腈与2-甲基四氢呋喃体积比1：(3-8)的混合溶剂。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，因为采用了光催化反应，从而实现了呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的高效制备，且反应底物制备简单，性质稳定，能够长期存储，因此适用于大批量的工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，除另有说明外，各反应原料均为市售产品。
在下述实施例中，化合物6通过申请号为2022106247888中国专利申请的方法进行制备，在别的实施例中也可通过其他方法进行制备。
在下述实施例中，光源为蓝色LED灯，在反应过程中使用波长为460nm，功率50W。
在下述实施例中，(Mes-Acr)(BF4)的结构式为
在下述实施例中，Xphos是指2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯。
在下述实施例中，Ir(ppy)3是指三(2-苯基吡啶)合铱。
在下述实施例中，Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6是指[4,4′-双(1,1-二甲基乙基)-2,2′-联吡啶-N1,N1′]双[2-(2-吡啶基-N)苯基-C]铱(III)六氟磷酸盐。
在下述实施例中，Ru(bpy)3(BF4)2是指三(2,2′-联吡啶)钌(II)六氟磷酸盐。
在下述实施例中，Ni(cod)2是指双-(1,5-环辛二烯)镍。
在下述实施例中，NiCl2(glyme)是指氯化镍(II)乙二醇二甲基醚络合物。
<实施例1>
化合物1a的制备
本实施例提供了一种化合物1a的制备方法，反应式如下：
包括如下反应步骤：
将10g化合物4a(22.4mmol，1.0eq)溶解于200mL二氯甲烷中，加入2.7g三乙胺(26.9mmol，1.2eq)，在冰水浴下加入4.3g化合物5(33.6mol，1.5eq)，自然回至室温，搅拌下反应12h，在冰水浴下，加入100mL水淬灭反应，萃取，有机相水洗一次，水相二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，即得11.3g化合物1a，收率97.3％。产物不经过进一步提纯，直接投入下一步反应。
<实施例2>
化合物2a的制备
本实施例提供了一种化合物2a的制备方法，反应式如下：
包括如下反应步骤：
将5.0g化合物6(19.2mmol，1.0eq)溶解于25mL四氢呋喃中，加入5.0g二碳酸二叔丁酯(Boc2O，23.0mmol，1.2eq)，室温下搅拌反应2小时，减压浓缩，快速柱层析，即得6.8g化合物2a，收率98.4％。
<实施例3>
化合物3a的制备
本实施例提供了一种化合物3a的制备方法，反应式如下：
包括如下反应步骤：
在氮气气氛下，将347mg化合物1a(0.67mmol，1.2eq)、200mg化合物2a(0.56mmol，1.0eq)、3.4mg(Mes-Acr)(BF4)(8.4μmol，0.015eq)以及71mg碳酸钠(0.67mmol，1.2eq)加入到反应容器中，加入由乙腈/2-甲基四氢呋喃组成的混合溶剂(由20mL乙腈与5mL2-甲基四氢呋喃混合而成)，再继续在氮气气氛中加入6.1mgNiBr2(28μmol，0.05eq)以及14.7mgXPphos(30.8μmol，0.055eq)，将反应容器转移至事先设置好的光化学反应装置中，光源设置在距离反应容器外壁1cm处，将反应体系温度控制在70℃下，反应8h，冷却至室温，加入水淬灭反应，萃取，水相乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得314mg化合物3a，收率84.6％。
<实施例4>
光催化剂的筛选
本实施例在实施例3的基础上，对反应中使用的光催化剂进行了筛选，其余反应条件均与实施例3相同，筛选结果如表1所示。
表1光催化剂的筛选
| 序号 | 光催化剂 | 收率 |
| 1 | Ir(ppy)<sub>3</sub> | 51.3％ |
| 2 | Ir(ppy)<sub>2</sub>(dtbbpy)PF<sub>6</sub> | 64.2％ |
| 3 | Ru(bpy)<sub>3</sub>(BF<sub>4</sub>)<sub>2</sub> | 25.9％ |
| 4<sup>a</sup> | (Mes-Acr)(BF<sub>4</sub>) | N.R. |
| 5 | Eosin Y | 16.4％ |
| 6 | 维生素B2 | 28.7％ |
| 7 | 1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯 | 痕量 |
a.在无光照反应下进行
由上表可知，光照是反应的必要条件，当没有光照时，反应无法顺利进行。光催化剂对反应的收率有较为明显的影响，除实施例3中使用的(Mes-Acr)(BF4)外，Ir光催化剂的效果普遍较好，铑催化剂和其他一些非金属的光催化剂效果一般。
<实施例5>
Ni催化剂及其配体的筛选
本实施例在实施例3的基础上，对反应中使用的Ni催化剂及其配体进行了筛选，其余反应条件均与实施例3相同，筛选结果如表2所示。
表2Ni催化剂及其配体的筛选
| 序号 | Ni催化剂 | 配体 | 收率 |
| 1 | NiBr<sub>2</sub> | PPh<sub>3</sub> | 53.4％ |
| 2 | NiBr<sub>2</sub> | P(PhO)<sub>3</sub> | 67.7％ |
| 3 | NiBr<sub>2</sub> | PCy<sub>3</sub> | 65.5％ |
| 4 | NiBr<sub>2</sub> | RuPhos | 60.5％ |
| 5 | NiCl<sub>2</sub> | XPphos | 77.4％ |
| 6 | Ni(cod)<sub>2</sub> | XPphos | 48.8％ |
| 7 | NiCl<sub>2</sub>(glyme) | XPphos | 79.0％ |
| 8 | Ni(OAc)<sub>2</sub> | XPphos | 36.9％ |
由表2可知，整体上而言，Ni催化剂及配体对反应的整体影响不是很大，绝大部分都能取得60％以上的收率。仅有当使用Ni(OAc)2以及Ni(cod)2两种Ni催化剂时，反应收率偏低，仅在35-50％之间。
<实施例6>
反应溶剂的筛选
本实施例在实施例3的基础上，对反应中使用的反应溶剂进行了筛选，其余反应条件均与实施例3相同，筛选结果如表3所示。
表3反应溶剂的筛选
| 序号 | 溶剂 | 收率 |
| 1 | 1,4-二氧六环 | 43.3％ |
| 2 | N,N-二甲基甲酰胺 | 10.7％ |
| 3 | 乙腈 | 62.7％ |
| 4 | 2-甲基四氢呋喃 | 51.7％ |
| 5 | 乙腈/1,4-二氧六环(1:1，V/V) | 72.0％ |
| 6 | 乙腈/2-甲基四氢呋喃(1:1，V/V) | 80.1％ |
| 7 | 乙腈/四氢呋喃(1:1，V/V) | 52.4％ |
| 8 | 1,4-二氧六环/2-甲基四氢呋喃(1:1，V/V) | 34.0％ |
| 9 | 乙腈/2-甲基四氢呋喃(2:1，V/V) | 81.6％ |
| 10 | 乙腈/2-甲基四氢呋喃(1:2，V/V) | 71.5％ |
由表3可知，本申请涉及的反应展现出较强的溶剂效应，在多种溶剂情形下均难以以高收率获得目标产物，仅在使用乙腈与1,4-二氧六环或2-甲基四氢呋喃的混合溶剂是取得了70％以上的收率。
<实施例7>
化合物3a的制备
本实施例提供了一种化合物3a的制备方法，反应式如下：
包括如下反应步骤：
在氮气气氛下，将347mg化合物1a(0.67mmol，1.2eq)、200mg化合物2a(0.56mmol，1.0eq)、1.4mg1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(5.6μmol，0.01eq)、3.4mg(Mes-Acr)(BF4)(8.4μmol，0.015eq)以及71mg碳酸钠(0.67mmol，1.2eq)加入到反应容器中，加入由乙腈/2-甲基四氢呋喃组成的混合溶剂(由20mL乙腈与5mL2-甲基四氢呋喃混合而成)，再继续在氮气气氛中加入6.1mg NiBr2(28μmol，0.05eq)以及14.7mgXPphos(30.8μmol，0.055eq)，将反应容器转移至事先设置好的光化学反应装置中，光源设置在距离反应容器外壁1cm处，将反应体系温度控制在70℃下，反应4h，冷却至室温，加入水淬灭反应，萃取，水相乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得322mg化合物3a，收率86.8％。
<实施例8>
反应时间的控制
分别对实施例3以及实施例7记载的反应进行监控，分别在反应进行到4h、6h以及8h时取样，使用HPLC进行分析确定反应的转化率，实验结果如表4所示。
表4反应时间的控制
| 4h | 6h | 8h | |
| 实施例3 | 69.8％ | 82.8％ | 86.4％ |
| 实施例7 | 87.5％ | 87.7％ | 88.0％ |
实施例7与实施例3相比仅在反应体系中额外添加了1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯，由表4可知，在添加了1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯后反应速度显著增加，将原本需要8h才能完成的反应缩短到了4个小时，并且没有降低转化率。
实施例的作用与效果
根据上述实施例所涉及的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，因为采用了光催化反应，从而实现了呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的高效制备，且反应底物制备简单，性质稳定，能够长期存储，因此适用于大批量的工业化生产。
根据上述实施例所涉及的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，因为筛选出了(Mes-Acr)(BF4)为光催化剂，NiBr2为镍催化剂，XPhos为配体，乙腈/2-甲基四氢呋喃为溶剂这样的反应条件，所以本申请能够以高收率得到目标产物。
根据上述实施例所涉及的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，因为在反应体系中还额外添加了1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯，所以反应速度大幅提升，能够更快地完成反应。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，其特征在于，反应式如下：
在上式中，R1、R2、R3相互独立地选自三甲基硅基、三乙基硅基、异丙基二甲基硅基、异丙基二乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、烯丙基、特戊酰基、苯甲酰基、乙酰基中的任意一种；
R4为H或C1-C5的烷基中的任意一种；
X为氯、溴或碘中的任意一种；
Ar为苯基、萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、
中的任意一种；
R5、R6、R7、R8相互独立地选自H、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基羰基氨基中的任意一种或相邻两个基团键结成环上有取代的或无取代的五元环或六元环，
包括如下反应步骤：
在惰性气氛下，将光催化剂、Ni催化剂、配体、化合物1、化合物2、碱以及溶剂混合，在波长为400nm-480nm的光照射下反应，后处理，即得化合物3。
2.根据权利要求1所述的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，其特征在于：
其中，所述光催化剂为Ir[dfppy]2(dtbbpy)PF6、Ir[df(CF3)ppy2](dtbbpy)PF6、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、Ir(ppy)3、Ru(bpy)3(BF4)2、Ru(bpy)3Cl2、(Mes-Acr)(BF4)、Eosin Y、Rose Bengal或维生素B2中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，其特征在于：
其中，所述Ni催化剂为NiBr2、NiCl2、Ni(cod)2、NiCl2(glyme)、NiCl2(dme)或Ni(OAc)2中的任意一种或多种，
所述配体为bpy、dtbbpy、dppe、dppp、dppf、PPh3、P(PhO)3、PCy3、PPh2Cy、PCy2Ph、PCyp3、PPh2Cyp、PCyp2Ph、XPphos、RuPhos中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，其特征在于：
其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，其特征在于：
其中，所述化合物2的结构式为
式中，PG为氨基保护基。
6.根据权利要求1所述的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，其特征在于，
其中，在反应步骤中，光照的功率为10W-50W，光源设置在距离反应体系1cm-5cm的位置。
7.根据权利要求1所述的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，其特征在于，
其中，所述光催化剂的用量为化合物2摩尔量的1％mol-10％mol，所述Ni催化剂的用量为为化合物2摩尔量的1％mol-10％mol，所述配体的用量为化合物2摩尔量的1％mol-10％mol。
8.根据权利要求1所述的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，其特征在于，
其中，反应体系中还含有添加剂，所述添加剂为
9.根据权利要求1所述的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，其特征在于，
其中，所述溶剂为水、乙腈、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢吡喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种。
10.根据权利要求9所述的呋喃糖2号位芳基氰基双取代化合物的制备方法，其特征在于，
其中，所述溶剂为乙腈与2-甲基四氢呋喃的混合溶液。
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