MX2012010980A - Compuestos heterociclicos utiles para inhibicion de cinasa. - Google Patents

Compuestos heterociclicos utiles para inhibicion de cinasa.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos útiles para inhibición de cinasa.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS UTILES PARA INHIBICION DE CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con compuestos heterociclicos y más particularmente se refiere a compuestos heterociclicos que se utilizan como inhibidores de la cinasa, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento de cáncer, restenosis, hiperplasia intima, enfermedades fibróticas o trastornos dependientes de La angi ogénesis en un sujeto humano.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las cinasas regulan procesos fundamentales en cáncer y otros trastornos hiperproliferativos que Incluyen aspectos tales como proliferación, migración y metástasis, noovascularízaciÓR y quimio-resistenci . Por consiguiente, Jos inhibidores de cinasa han sido un enfoque principal de desarrollo de fármacos y varios inhibidores de cinas son ahora aprobados para diversas indicaciones de cáncer. Típicamente, los inhibidores de cinasa son seleccionados vi. selección de alto rendimiento usando dominios de cinasa catalíticos a baja concentración de ATI? y este proceso a menudo proporciona ATP miméticos que carecen de especificidad y/o funcionan pobremente en células donde los niveles de ATI? SUMARIO DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proporciona un compuesto que tiene la estructura (I) o un trióxido, N, ' -dióxido, N, ', IST ' -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable : en donde Q es 0 u S; W es arilo C6-Ci2 o heteroarilo C3-C12 que tiene 1-3 heteroátomos ; cada uno de X e Y es independientemente ausente o un H; cada uno de y Z2 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de CH, N, y NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; Z3 es 0, S, N o NR5, en donde R5 es hidrógeno o a1qui1o inferior ; Ri es un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos o un alquilo sustituido con un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos; cada R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi Ci-C6, un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, un heterociclo C3-C10 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos , un arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-C12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, CF3, halógeno, CN, CO HR6 y C02R' en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C6; u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros; R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, —OH, N02, -CN, alcoxi Ci-C6/ -NHS02R6, -S02NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -C02R6, -CONR6R7, en donde R5 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido; p = 0— 4 ; y n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura (II) o un N-óxido, ?,?' -dióxido N, N ', N 1 1 -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable : o un N-óxido, , N ' -dióxido , N, N ' , ' ' -t ióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente .aceptable : en donde cada uno de Zx y Z2 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de CH, N , y NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; Z3 es O, S, N o NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; cada R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi C 1-C6, un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, un heteroc clo C3-C10 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos , un arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-C 12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, CF3, halógeno, CN, CONHR5 y C02R' en donde R' es hidrógeno o alquilo Ci-C6; u, opcionalmente, R2 y .R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros; R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, —OH, N02, -CN, alcoxi Ci-C6, -NHS02R6, -S02NHR6 , -NHCOR6, -NH2, -NR6R , - S R6 , -S(0)Rs, S(0)2Rs, -C02R6, -CONR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido; n es 1 ó 2 ; y Ra y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -CF3, -OH, alcoxi Ci-Ce opcionalmente sustituido, -NRi0Rn, y -SOmRi2, en donde Ri0 y R11 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, - SO2 R12 , -S(0) Ri2 , y -COR12 , y R12 es un alquilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo C3-C12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos y m es 0-2.
En otras modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura (III) o un N-óxido, , ' -dióxido, N , N ', N '' -trióxido ,· o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable : en donde cada uno de Zi y Z2 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de CI-I, N, y NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; y Z3 es O, S, o NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior.
Ri es un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos o un alquilo sustituido con un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos ; cada R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi Ci-C5, un alquilo C 1-C6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, un heterociclo C3-C10 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, un arilo C6-C 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-C12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, CF3, halógeno, CN, CONHR6 y C02R' en donde R' es hidrógeno o alquilo Ci-C6; u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros; R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C 1 -C 6 ,— OH, N02, -CN, alcoxi Cx-Ce, -NHS02R6, -S02NHR6, -NHCOR6, - H2 , -NR6R7, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -C02R6, -CONR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo C1 -C 6 opcionalmente sustituido; p -0-4; y n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura (IV) o un . N-óxido, , ' -dióxido, N, ', ' ' -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: (IV) en donde: cada uno de Zi y Z2 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de CH, N, y NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; Z3 es 0, S o NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; Ri es un heteroarilo C3-Ci2 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos o un alquilo sustituido con un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos; R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, -OH, -N02, - CN, alcoxi Ci-C5, -NHS02R6, -S02NHR6, -NHC0R6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S[0)R6, -S(0)2R6, -C02R6, -CONR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido y n es 1 ó 2 ; y R13 es un - (alquilo Ci-C6) pirazolilo opcionalmente sustituido o seleccionado de un grupo que consiste de las siguientes estructuras : En otras modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura (V) o un N-óxido, N , ' -dióxido, , N ', N ' 1 -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable : en donde: Ri es un heteroarilo C3-Ci2 sustituido o no .tuido que tiene 1-3 heteroátomos o un alquilo sustituido con un heteroarilo C3-C 12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos; RÍ¡ se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, -OH, -N02, -CN, aicoxi Ci-C6, -NHS02R6, -S02NH 6, -NHCOR6, -NH2, -NR5R7, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -C02R6, y -CONR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo Ci ~Cs opcionalmente sustituido; n es 1 ó 2 ; y Ri4 se selecciona de un grupo que consiste de un alquilo C 1.-C 12 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, un heterociclo C3-C10 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, un arilo ^- u opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos.
En algunas modalidades, se proporcionan métodos para suprimir, prevenir o inhibir linfangiogénesis, neovascularización, reclutamiento de células periendoteliales , angiogénesis, trastorno hiperproliferativo, lesión fibrótica, trastorno ocular y/o crecimiento de un tumor. Los métodos comprenden poner el contacto el tumor con un compuesto de las estructuras I-V o la-Va o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de las estructuras I-V o la-Va del mismo.
En algunas modalidades, también se proporcionan métodos para tratar cáncer, restenosis, hiperplasia intima, enfermedades fibróticas o trastorno dependiente de la angiogénesis en un sujeto humano. Los métodos comprenden administrar a un paciente en necesidad un compuesto de las estructuras I-V o la-Va o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de las estructuras I-V o la-Va del mismo .
En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para prevenir la inhibición de apoptosis mediada por ASK1 en una célula, sensibilizar una célula a un estrés extrínseco o inhibir la proliferación o migración celular mediada por MEK1/2 y/o ERK1/2. Los métodos comprenden poner el contacto el tumor con un compuesto de las estructuras I-V o la-Va o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de las estructuras I-V o la-Va del mismo.
En. algunas modalidades, se proporcionan métodos para inhibir una proteína cinasa que comprenden poner en contacto la proteína cinasa con una concentración inhibidora de un compuesto de las estructuras I-V o la-Va o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de las estructuras I-V o la-Va del mismo.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación están en la presente incorporadas por referencia en la misma magnitud como si cada publicación, patente o solicitud de patente individual fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada por referencia.
Las nuevas características de la invención son expuestas con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Un mejor entendimiento de las características y ventajas de la presente invención se obtendrán por referencia a la siguiente descripción detallada que expone modalidades ilustrativas, en las cuales se utilizan los principios de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el caso de 1, 2, 4-triazoles, existen tres estructuras tautoméricas, como se muestra abajo: En la cual la estructura tautomérica es prevalente depende de los sustituyentes en la porción triazol y en las condiciones de reacción. Como se muestra por aquellos que tienen habilidad ordinaria en el ámbito, típicamente, 1H-1 , 2 , -triazol es la forma tautomérica más común, especialmente si un sustituyente amino está unido al anillo. Aún aunque las tres estructuras tautoméricas pueden estar presentes e interconvertirse , todas las estructuras genéricas y todos los ejemplos que tienen la porción 1 , 2 , 4 -triazol se muestran aquí en una forma tautomérica, tal como 4H-1,2, -triazol, por simplicidad y para la comparación con sus análogos directos, tales como ejemplos que contienen una porción 1 , 3 , 4 -oxadiazol . Usar solamente la forma tautomérica-4H para dibujar las estructuras con fines de simplicidad, no implica que los compuestos proporcionados en la presente existan en tal forma tautomérica particular.
De conformidad con la presente invención, se proporciona un compuesto que tiene la estructura (I) o un N-óxido, N, N 1 -dióxido, N, N ' , N"-trióxido, o una sal del mismo armacéuticamente aceptable : en donde : Q es 0 u S; W es arilo C5-Ci2 o heteroarilo C3-Ci2 que tiene 1-3 heteroátomos ; cada uno de X e Y es independientemente ausente o un NH; cada uno de Zi y Z2 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de CH, N, y NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; 3 es 0, S, N o NR5, en donde R5 es hidrógeno o a 1qui 1o inferiór ; Ri es un heteroarilo C3- C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos o un alquilo sustituido con un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos; cada R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi C 1-C6, un alquilo C 1-C6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, un heterociclo C3-C 10 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, un arilo C6-C 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-C12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, CF3, halógeno, CN, C0NHR6 y C02R' en donde R' es hidrógeno o alquilo Ci-C6; u, opcionalmente, R2 y 3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros; R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 , -OH, N02, -CN, alcoxi C!-Ce, -NHS02R6, -S02NHR6, -NHCOR6, -NH2, -iMR6R7, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -C02Re, -CO2R6R7, en donde R5 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo C 1-C6 opcionalmente sustituido; p = 0-4; y n es 1 ó 2.
De conformidad con la presente invención, también se proporcionan compuestos enriquecidos con deuterio que tienen la estructura (I) o un N-óxido, N , N ' -dióxido, N, N ' , N ' ' -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los hidrógenos presentes en los compuestos de estructura (I) tienen diferentes capacidades para intercambio con deuterio. Algunos son fácilmente intercambiables bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, algunos hidrógenos acidicos) los cuales pueden ser cambiados durante o después de la síntesis de los compuestos finales. Algunos no son fácilmente intercambiables y pueden ser incorporados por el uso de materiales de partida deuterados o intermediarios durante la construcción de los compuestos finales.
Algunas modalidades además proporcionan un compuesto que tiene la estructura (I) o un N-óxido, ?,?'-dióxido, N , N ' , N ' ' -trióxido , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Z3 es 0 u S. En algunas modalidades, Q es S. En otras modalidades, Q es 0. En ciertas modalidades, n es 2. En algunas modalidades, W es heterociclo C3-C10 que tiene 1-3 heteroátomos . En cierta modalidad, W se selecciona del grupo que consiste de tiofeno, piridina, piridazina, pirimidina y pirazina. Por ejemplo, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de En otras modalidades, W es arilo C6-Ci2. En ciertas modalidades, W es fenilo. En ciertas modalidades, Z3 es O u S, y cada R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi Ci-C6, un alquilo Ci-C5 opcionalmente sustituido, -CF3, halógeno, -CN, y -C02R' en donde R' es hidrógeno o alquilo Ci-C6," u, opcionalmen e, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros. En algunas modalidades, Ri es un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos . En ciertas modalidades, Ri es una piridina sustituida o no sustituida. En ciertas modalidades, Ri es una piridina no sustituida o una piridina alquilo Ci-Cg sustituida. En ciertas modalidades, Ri es una pirimidina sustituida o no sustituida. En algunas modalidades, los compuestos tienen la estructura (I) en donde R4 es hidrógeno. En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura (I) en donde cada R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un alquilo C1-C6, -CF3, y halógeno, en donde p es 0 ó 1 ó 2; u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros.
En ciertas modalidades, el compuesto que tiene la estructura (I) se selecciona del grupo que consiste de ?? ?? y similares.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que tienen la estructura (I) seleccionados del grupo que consiste de y similares.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que tienen la estructura (I) seleccionados del grupo que consiste de y similares.
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura (II) o un N-óxido, N, N ' -dióxido, N, N ', N ' ' -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable : o un N-óxido, N, ' -dióxido, N, 1 , N 1 1 -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: en donde cada uno de Z j y Z2 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de CH, N, y NR5, en donde R5 es hidrogene» o alquilo inferior; Z3 es O, S, N o NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; cada R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi C1-C6, un alquilo Ci-Cg opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterociclo C3-C10 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos , un arilo C6-C 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-C12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, CF3, halógeno, CN, CONHR6 y C02 ' en donde R' es hidrógeno o alquilo Ci-C6; u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros; R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6,— OH, N02, -CN, alcoxi Ci-C6, -NHS02R6, -S02NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(0)R6, S(0)2R6, -C02R6, -CONR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido; n es 1 ó 2 ; y R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido, -CF3, -OH, alcoxi Ci-Ce opcionalmente sustituido, -NRi0Rn, y -SOmRi2, en donde Rio y Rn son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, - SO2R12 , -S(0) Ri2 , y -COR12 , y Ri2 es un alquilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo C3-C12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos y m es 0-2.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que tienen la estructura (II), en donde cada R2 y 3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi C1-C6, un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -CF'3, halógeno, -CN, y -C02R' en donde R' es hidrógeno o alquilo Ci-C6; u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros. En algunas modalidades, R4 es hidrógeno. En algunas modalidades, R8 y Rg son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi Ci-C6 opcionalmente sustituido, -NR10 n, y -S0mRi2, y m es 0-2. En cierta modalidad, Rs es alcoxi C1-C6 o -SR12. En algunas modalidades, cada R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un alquilo Ci-C6, -CF3, .y halógeno en donde p es 0 ó 1 ó 2; u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros.
Otra modalidad proporciona el compuesto de estructura (II), en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi Ci- 5, un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -CF3, halógeno, -CN, y -C02R' en donde R' es hidrógeno o alquilo Ci-Ce.
En ciertas modalidades, el compuesto que tiene la estructura (II) se selecciona del grupo que consiste de ?? ?? ?? y similares.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que tienen la estructura (II) seleccionados del grupo que consiste de y similares.
En algunas modalidades, se proporcionan compuestos que tienen la estructura (II) seleccionados del grupo que consiste de y similares.
En otras modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura (III) o un N-óxido, ?,?' -dióxido N, ', '' -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable : cada uno de Zi y Z2 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de CH, N, y NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; y Z3 es 0, S, N o NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior.
Ri es un heteroarilo C3-C 12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos o un alquilo sustituido con un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos; cada E½ y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi Ci-C6, un alguilo C1-C6 opcional ente sustituido, un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterociclo C3-C10 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, un arilo C6-Ci2 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-C 12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, CF3, halógeno, CN, C0NHR6 y C02R' en donde R' es hidrógeno o alquilo Ci-C6; u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros; R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-C6,— OH, N02, -CN, alcoxi Ci-C6, -NHS02R6, -S02NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -C02R6, -CO R6R7, en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo Ci-Cg opcionalmente sustituido; p 0- ; y n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, los compuestos tienen la estructura (III), donde Z3 es O u S. En algunas modalidades, cada R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de a alquilo ??-?ß, -CI.?3, y halógeno en donde p es 0 ó 1 ó 2; u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros. En algunas modalidades, Ri es un heteroarilo C3-Ci2 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos . Por ejemplo, Ri es una piridina sustituida o no sustituida. En ciertas modalidades, Ri es una piridina no sustituida o una piridina alquilo Ci-C5 sustituida. En otras modalidades, Ri es una pirimidina sustituida o no sustituida. En algunas modalidades se proporciona el compuesto que tiene la estructura (III) donde R4 es hidrógeno.
Otra modalidad proporciona el compuesto que tiene la estructura de fórmula (III), en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi C1-C5, un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, -CF3, halógeno, -CN, y -CO2R' en donde R' es hidrógeno o alquilo Ci-Cg; y R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo ]- e, -OH, -NO?, CN, alcoxi Ci-C6/ -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -C02R6, y -CONR6R7, en donde R¾ y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y n es 1 ó 2. En algunas modalidades, R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi C1-C6, un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, -CT3, halógeno, -CN, y -C02R' en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C6; y 4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci~ e, -OH, -N02, -CN, alcoxi Ci-C6, -NHC0R6, -NH2, -NR6R7, ~SR6, -S(0)R6, -S(0)2Re, -C02R6-, y -CONR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, el compuesto que tiene la estructura (III) se selecciona del grupo que consiste de ?? ? o se selecciona del grupo que consiste de En algunas modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura (IV) o un N-óxido, N, ' -dióxido, N , N ' , ' ' -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable : en donde cada uno de Zi y Z2 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de CH, N, y NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; Z3 es O, S o NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior ; Ri es un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos o un alquilo sustituido con un heteroarilo C3-Ci2 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos; R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, -OH, -N02, -CN, alcoxi Ci-C6, -NHS02R6, -S02NHR6, -NHCOR6, -NH2, - R6R7, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -C02R6, en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido y n es 1 ó 2; y Ri3 es un N- (alquilo i- ^) pirazolilo opcionalmente sustituido o seleccionado de un grupo que consiste de las siguientes estructuras: En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura (IV), donde n es 2. En algunas modalidades, Z3 es 0 u S. En ciertas modalidades, el compuesto que tiene la estructura (IV) se selecciona del grupo que consiste de En otras modalidades, se proporciona un compuesto que tiene la estructura (V) o un N-óxido, N , ' -dióxido, , ' , N ' ' -trióxido , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable : en donde: Ri es un heteroarilo C3 Ci2 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos o un alquilo sustituido con un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos7 R¿¡ se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, -OH, -N02, -CN, aicoxi C].-C6, -NHS02R6, -S02NHR6, -NHCOR5, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -C02R6, y -CONR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; n es 1 ó 2 ; y R14 se selecciona de un grupo que consiste de un alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-Ci2 opcionalmente sustituido, un heterociclo C3-C10 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos , un arilo Cg-Ci2 opcionalmente sustituido, ' y un heteroarilo C3-Ci2 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos.
En ciertas modalidades, el compuesto que tiene la estructura (V) se selecciona del grupo que consiste de Un enlace carbono-hidrógeno es por naturaleza un enlace químico covalente. Tal enlace se forma cuando dos átomos de electronegatividad similar portan algunos de sus electrones de valencia, de este modo creando una fuerza que mantiene los átomos juntos. Esta fuerza o fuerza de enlace puede ser cuantificada y se expresa en unidades de energía, y como tal, los enlaces covalentes entre varios átomos pueden ser clasificados de acuerdo a cuanta energía debe ser aplicada al enlace para romper el enlace y separar los dos átomos .
La fuerza de enlace es directamente proporcional al valor absoluto de la energía vibracional de estado a tierra del enlace. Esta energía vibracional, la cual es también conocida como la energía vibracional de punto cero, depende de la masa de los átomos que forman el enlace. El valor absoluto de la energía vibracional de punto cero se incrementa como la masa de uno o ambos de los átomos que hacen el enlace se incrementa. Puesto que el deuterio (D) es dos veces más masivo que el hidrógeno (H) , resulta que un enlace C-D es más fuerte que el enlace C-H correspondiente.
Compuestos con enlaces C-D son frecuentemente indefinidamente estables en H20, y han sido ampliamente usados para estudios isotópicos. Si un enlace C-H se rompe durante una etapa determinante de la velocidad en una reacción química (es decir, la etapa con la energía de estado de transición más alta), entonces sustituyendo un deuterio por tal hidrógeno provocará un decremento en la velocidad de la reacción y el proceso se ralentizará. Este fenómeno es conocido como el Efecto de Isótopo de Cinética de Deuterio (DKIE) y puede variar desde aproximadamente 1 (sin efecto de isótopo) a cantidades muy qrandes, tales como 50 o más, significando que la reacción puede ser cincuenta, o más, veces más lenta cuando el deuterio es sustituido por hidrógeno. Los altos valores de DKIE pueden ser debido en parte, a un fenómeno conocido como efecto túnel, el cual es una consecuencia del principio de incertidumbre . El efecto túnel se atribuye al tamaño pequeño de un átomo de hidrógeno y ocurre debido a que los estados de transición que involucran un protón pueden algunas veces formarse en la ausencia de la energía de activación requerida. Un deuterio es más grande y estadísticamente tiene una probabilidad muy inferior de sufrir este fenómeno. La sustitución de tritio por hidrógeno resulta en aún un enlace más fuerte que el deuterio y proporciona efectos de isótopos numéricamente mayores.
El deuterio (D o 2H) es un isótopo de hidrógeno no reactivo, estable y tiene un peso molecular de 2.0144. La abundancia natural de deuterio es 0.015%. De este modo en todos los compuestos químicos con un átomo de H, el átomo de H actualmente representa una mezcla de H y D, con aproximadamente 0.015% siendo D. Compuestos enriquecidos con deuterio tienen diferentes tamaños y/o pesos moleculares de sus contrapartes hidrógeno. La deuteración de farmacéuticos para mejorar las farmacocinéticas (PK), farmacodinámica (PD) y perfiles de toxicidad, ha sido demostrada previamente con algunas clases de fármacos. Por ejemplo, el DKIE se usó para reducir la hepatotoxicidad de halotano limitando presumiblemente la producción de especies reactivas tales como cloruro de trifluoroacetilo .
En algunas modalidades, los compuestos de la invención que tienen la estructura (I) a (V) son enriquecidos con deuterio reemplazando al menos un átomo de hidrógeno con un átomo de deuterio. En otra modalidad, el enriquecimiento de deuterio es al menos aproximadamente 1% .
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención tiene la estructuras la-Va o un N-óxido, ?,?'-díóxido, ', N ' ' -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: Va en donde R" es un H o D, . Q es 0 u S; W es arilo C5-Ci2 o heteroarilo C3-C12 que tiene 1-heteroátomos ; cada uno de X e Y es independientemente ausente es NH; cada uno de \ y Z 2 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de CH, N, y NR5, en donde Rf, es hidrógeno o alquilo inferior; Z3 es O, S o NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferio ; Ri es un heteroarilo C3-C 12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos o un alquilo sustituido con un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos; cada R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi C 1-C6, un alquilo Cx-Cs opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, un heterociclo C3-C 10 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, un arilo C5-Ci2 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-C12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, CF3, halógeno, CN, CONHR6 y C02R' en donde R' es hidrógeno o alquilo 0?-06; u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros; R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -OH, NO2 , -CN, alcoxi Ci-C6, -NHS02R6, -S02NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, ~C02R6, -CONR6R7, en donde R6 y R son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y n es 1 ó 2; Rg y Rg son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, - F3, -OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -NR10R11, y -SOmRi2, en donde Rio y Rn son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, -SO2R12, -S(0)Ri2, y -COR12, y R11 es un alquilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo C3-C12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos y m es 0-2; R13 es un N- (alquilo Ci-C6) pirazolilo opcionalmente sustituido o seleccionado de un grupo que consiste de las siguientes estructuras : Ri4 se selecciona de un grupo que consiste de un alquilo C1 -C 12 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3- C 12 opcionalmente sustituido, heterociclo C3- C10 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos , un arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos; y al menos un átomo de hidrógeno del compuesto es reemplazado por un átomo de deuterio.
En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la estructura (I)-(V) o (la) -(Va), en un portador farmacéuticamente aceptable .
En otras modalidades, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la estructura (I)-(V) o (la) -(Va), y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
En algunas modalidades, se proporcionan métodos para suprimir, prevenir o inhibir linfangiogénesis, angiogénesis y/o crecimiento de un tumor. Los métodos comprenden poner eJ. contacto el tumor con un compuesto de las estructuras I-V, la-Va o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de las estructuras I-V o la-Va del mismo .
Debido a las interacciones hidrofóbicas y especificas del enlace de hidrógeno requeridas para la inhibición de tipo II, el sitio alostérico adyacente al sitio activo de cinasa puede ser utilizado para mejorar la especificidad sobre los inhibidores tipo I que interactúan solamente con la conformación de cinasa activa en la región de articulación altamente conservada. En ciertas modalidades, el compuesto proporcionado en la presente es un inhibidor selectivo tipo II de un receptor del PDGF o cinasa RAF'. En ciertas modalidades, el compuesto proporcionado en la presente es un inhibidor alostérico de PDGFRa, ??TG?ß, Flt3, RAF (por ejemplo, A-RAF, B-RAF, C-RAF) y/o c-Kit .
Ejemplos de Métodos de Dosificación y Regímenes de Tratamiento En un aspecto, las composiciones que contienen los compuestos de estructuras I-V o la-Va son administrados para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones son administradas a un sujeto humano (paciente) que ya sufre de una enfermedad, trastorno, o condición, en una cantidad suficiente para curar o al menos parcialmente detener los síntomas de la enfermedad, trastorno o condición. Cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y curso de la enfermedad, trastorno o condición, terapia previa, el estado de salud del paciente, peso y respuesta a los fármacos y el juicio del especialista que trata .
En aplicaciones profilácticas, composiciones que contienen los compuestos de estructuras I-V o la-Va son administradas a un paciente susceptible a, o de otro modo en riesgo de, una enfermedad, trastorno o condición particular. Tal cantidad es definida por ser una "cantidad o dosis profilácticamente efectiva". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, peso, y similares. En algunas modalidades, cuando se usa en un paciente, cantidades efectivas para este uso dependen de la severidad y curso de la enfermedad, trastorno o condición, terapia previa, el estado de salud del paciente y respuesta a los fármacos, y el juicio del especialista que trata.
En algunas modalidades, el caso en donde la condición del paciente no mejora, a discreción del doctor la administración de los compuestos de estructuras I-V o la-Va son administrados crónicamente, esto es, por un periodo de tiempo extendido, que incluye a través de la duración de la vida del paciente para aliviar o de otro modo controlar o limitar los síntomas de la enfermedad, trastorno o condición del paciente.
En algunas modalidades, en donde el estado del paciente mejora, a discreción del. doctor la administración de los compuestos de estructuras I-V o la-Va son dados continuamente; alternativamente, la dosis de fármaco a ser administrado es temporalmente reducida o temporalmente suspendida por una cierta longitud de tiempo (es decir, un "descanso de fármaco"). En otras modalidades, la longitud del descanso de fármaco varia entre 2 días y 1 año, incluyendo por medio de ejemplo solamente, aproximadamente 2 días, aproximadamente 3 días , aproximadamente 4 dias, aproximadamente 5 días, aproximadamente 6 dias , a roximadamente 7 días , aproximadamente 10 días , aproximadamente 12 días , aproximadamente 15 dias, aproximadamente 20 días , aproximadamente 28 dias, aproximadamente 35 días , aproximadamente 50 dias, aproximadamente 70 dias, aproximadamente 100 dias , aproximadamente 120 días , aproximadamente 150 dias, aproximadamente 180 dias , aproximadamente 200 dias , aproximadamente 250 dias , aproximadamente 280 dias, aproximadamente 300 dias , aproximadamente 320 dias , aproximadamente 350 dias, o aproximadamente 365 dias. En modalidades adicionales, la reducción de dosis durante un descanso de fármaco es desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 100%, que incluye, por medio del ejemplo solamente, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o aproximadamente 100%.
Una vez que el mejoramiento de la condición del paciente ha ocurrido, una dosis de mantenimiento se administra si es necesario. Subsecuentemente, en otras modalidades, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambos se reducen, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual la enfermedad, trastorno o condición mejorada se retiene. En modalidades adicionales, los pacientes sin embargo, requerirán tratamiento intermitente en una base a largo plazo después de cualquier reaparición de los síntomas.
En otras modalidades, la cantidad de un agente dado que corresponde a tal cantidad varía dependiendo de factores tales como el compuesto, enfermedad, trastorno o condición particular y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto u hospedero en necesidad de tratamiento, pero sin embargo es rutinariamente determinada en una manera de conformidad con Jas circunstancias particulares que rodean el caso, que incluyen, por ejemplo, el agente específico a ser administrado, la ruta de administración, la condición a ser tratada, y el sujeto u hospedero a ser tratado. En algunas modalidades, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de humano adulto están típicamente en el intervalo de aproximadamente 0.02 hasta aproximadamente 5000 mg por día o aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3500 mg por día. En modalidades adicionales, la dosis deseada es convenientemente presentada en una dosis individual o como dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un corto periodo de tiempo) a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente están en formas de dosificación unitaria adecuadas para adminis ración única de dosificaciones precisas. En forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos, en otras modalidades, la dosificación unitaria está en la forma de un paquete que contiene cantidades discretas de la formulación. Ejemplos no limitantes son tabletas o cápsulas envasadas, y polvos en viales o ampolletas. En otra modalidad, composiciones de suspensión acuosa son envasadas en contenedores no resellables de dosis única. En modalidades adicionales, se usan contenedores resellables de dosis múltiple, en tal caso es típico incluir un preservativo en la composición. Por medio de ejemplo solamente, formulaciones para inyección¦ parenteral son presentadas en forma de dosificación unitaria, la cuales incluyen, pero no se limitan a ampolletas, o en contenedores de dosis múltiple, con un preservativo agregado.
Las dosificaciones diarias apropiadas para los compuestos de estructuras I-V o la-Va descritos en la presente son desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 200 mg/kg por peso corporal. Una dosificación diaria indicada en los mamíferos más grandes, que incluye, pero no se limita a, humanos, está en el intervalo desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 2000 mg, convenientemente administrada en dosis divididas, incluye, pero no se limita a, hasta cuatro veces al día o en forma de liberación prolongada. Formas de dosificación unitaria adecuadas para admini stración oral incluyen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 200 mg de ingrediente activo. Los intervalos anteriores son una mera sugerencia, ya que el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es grande, y desviaciones considerables de estos valores recomendados no son comunes. En modalidades adicionales, tales dosificaciones son alteradas dependiendo de un número de variables, no limitadas a la actividad del compuesto usado, la enfermedad, trastorno o condición a ser tratado, el modo de administración, los requerimientos del sujeto individual, la severidad de la enfermedad, trastorno o condición a ser tratado, y el juicio del practicante.
En aún modalidades adicionales, la toxicidad y eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos se determinan por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, que incluyen, pero no se limitan a, la determinación de la LD50 (la dosis letal a 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) . La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y en algunas modalidades es expresada como la relación entre LD50 y ED50. En otras modalidades, los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios animales se usan en formulación de un intervalo de dosificación para uso en humanos. En algunas modalidades, la dosificación de tales compuestos cae dentro de un intervalo de concentraciones de circulación que incluyen la ED50 con mínima toxicidad. En aún modalidades adicionales, las dosificaciones varían dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada.
En algunas modalidades, también se proporcionan métodos y composiciones para tratar cáncer, restenosis, hiperplasia íntima, enfermedades fibróticas o trastorno dependiente de la angiogénesis en un sujeto humano. Los métodos comprenden administrar a un paciente en necesidad un compuesto de las estructuras I-V o la-Va o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de las estructuras I-V o la-Va del mismo. En ciertas modalidades, el compuesto es un inhibidor alostérico de PDGFRa, PDGFRP , Flt3, RAF (por ejemplo, A-RAF, B-RAF, C-RAF) ylo c-Kit. En otra modalidad, el compuesto inhibe la heterodimeri zación de B-RAF con C-RAF o C-RAF con C-RAF. En ciertas modalidades, el compuesto es un inhibidor selectivo tipo II de un receptor del PDGF o cinasa RAF. En algunas modalidades, el compuesto de la invención modula a A-RAF. En algunas modalidades, el compuesto de la invención inhibe la fosforilación de S338 de C-RAF.
Diversos estudios de homología de secuencia y estructurales de dominios de proteína cinasa han revelado un consenso de que son los motivos comunes que se requieren para actividad catalítica. En algunos casos, estos comprenden residuos que son requeridos para enlace a nucleótido (ATP) , enlace al ión de metal (Mg2+) y residuos requeridos para transferencia del grupo fosforilo. Existen 518 proteínas cinasas humanas conocidas que representan el tercer dominio funcional más común. De manera interesante, aproximadamente 10% de los quinomas parecen carecer de al menos uno de los motivos requeridos para catálisis y han sido llamados pseudocinasas .
Diversos estudios muestran que mutaciones que afectan los dominios de pseudocinasa que fundamentan la disregulación de la actividad catalítica de diversas cinasas clínicamente importantes, que incluyen LKB1, Raf y Jak2, por sus reguladores de pseudocinasa asociados, STRAD, KSR y el dominio JH2 de Jak2, respectivamente. Estos estudios proporcionan un enlace entre la disregulación mediada por pseudocinasa de la transducción de señal y un número de enfermedades que incluyen cánceres y malignidades de células de la sangre. Pseudocinasas ejemplares incluyen STRADa, cinasa ligada a Integrina (ILK), HER3 (en la familia de crecimiento epidermal humano) , VRK3 (cinasa 3 relacionada con vaccinia) , supresor de cinasa Ras (KSR), y similares.
En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente para tratar cáncer en un sujeto humano comprenden administrar ' a un paciente en necesidad del compuesto de la invención que se une a pseudocinasa. En ciertas modalidades, la pseudocinasa es un supresor de cinasa Ras (KSR) .
En algunas modalidades, se proporciona un compuesto de las estructuras I-V, la-Va que se une a pseudocinasa. En ciertas modalidades, la pseudocinasa es un supresor de cinasa Ras (KSR) .
En ciertas modalidades, el cáncer es resistente, refractario o no sensible a un inhibidor tipo I de la proteina cinasa. En ciertas modalidades, el cáncer es resistente, refractario o no sensible a un fármaco de cinasa pan-RAF o a un inhibidor competitivo de ATP. En ciertas modalidades, el cáncer es resistente, refractario o no sensible a un fármaco seleccionado de Sorafenib, PLX4032, XL281, RAF265, 885-A, ZM336372, L-779450, AZ628, AAL881, LBT613, MCP110, 17-DMAG, CI1040, A D6244 /ARRY1 2886, PD0325901, SB590885, DP3346, y DP2514. En ciertas modalidades, el cáncer es resistente, refractario o no sensible a una terapia dirigida a VEGF. En ciertas modalidades, el cáncer está asociado con una forma mutante de cinasa RAF; la forma mutante de cinasa RAF puede ser una cinasa B-RAF seleccionada de T529I mutante, ?529?, G464A, G464E, G464V, G466A, G466E, G466V, G469A, G469E, N581S, E586K, F595L, G596R, L597V, L597R, T599I, V60.0E, y 601E; alternativamente, la forma mutante de cinasa RAF es el mutante portero C-RAF seleccionado de T421ISI, y T4211. En ciertas modalidades, el cáncer se selecciona de melanoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de riñon y cáncer de colon. El cáncer puede ser caracterizado por tumores ricos en estroma. En ciertas modalidades, el cáncer tiene un mutante o aberración seleccionado de N-RAS, H-RAS, K-RAS, B-RAF (V600E) , B-RAF/Ras, HERI, p53, ?'G?,?, y PI3K. En ciertas modalidades, el cáncer presenta regulación ascendente de la ruta RAF-MEK-ERK. En otra modalidad, el compuesto de estructuras I-V o la-Va se administra oralmente al paciente en necesidad. En otra modalidad, el sujeto humano también se proporciona con una terapia seleccionada de terapia anti-angiogénica, una terapia molecularmente dirigida (tal como aquella dirigida a otras cinasas (por ejemplo EGFR, HER2, HER4 , EK, VEGFR, c-ME , PI3K, ???, etc.)) quimioterapia o terapia por radiación. En otra modalidad, la respuesta del sujeto humano al compuesto es monitoreada por inhibición de la fosforilación de S338 de C-RAF.
En algunas modalidades, los cánceres que son tratados por los métodos proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a: Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma , liposarcoma ) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula no pequeña, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma ) , alveolar (bronquiolar ) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, harmatoma condromatoso , mesotelioma ; · Gastrointestinal: esófago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma , linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma, estromal), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma , gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado ( adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma ] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula de transición, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma , sarcoma, ca cinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores . adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fíbrosarcoma, hitiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma , sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa ) , condroma benigno, condroblastoma , condromixo fibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema Nervioso: esqueleto (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma , meningiosarcoma , gliomatosis ) , cerebro (astrocitoma, medulobiastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma ] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial) , cerviz (carcinoma cervical, pre-tumor de displasia cervical), ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, tumores endometrioides, celioblastoma, carcinoma de células claras, carcinoma no clasificado], tumores de células tecales-granulosas, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgermínoma , teratoma maligno) , vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, fibrosarcoma , melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botroide [rabdomiosarcoma embrional], tubos de falopio (carcinoma); Hematológico : sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieioproliferativas , mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma Karposi, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma En algunas modalidades, leucemia mielocitica aguda (AML) y/o leucemia linfocitica aguda (ALL) son tratadas usando compuestos de estructuras I-V o la-IVa en monoterapia o terapia de combinación.
Restenosis literalmente significa la reincidencia de estenosis, un estrechamiento de un vaso sanguíneo que conduce a flujo sanguíneo restringido. La restenosis usualmente se refiere a una arteria u otro vaso sanguíneo grande que ha llegado a estrecharse, recibido tratamiento para aclarar el bloqueo y subsecuentemente llegar a reestrecharse . Esta es usualmente restenosis de una arteria, u otro vaso sanguíneo, o posiblemente un vaso dentro de un órgano. La restenosis comúnmente resulta de angioplastia de balón y/o colocación de endoprótesis vascular que resulta en eventual oclusión de arterias por un proceso descrito como neohiperplasia íntima (NIH) . Después de. la lesión arteria, ocurre una sobre-proliferación de células vasculares del músculo liso, las cuales han sido previamente mostradas por ser dependientes de tanto la activación de la trayectoria de PDGFROÍ/ ß (Englesbe, et al. (2004) J Vasc Surg 39, 440-6) como de MAPK (Li, et al. (2005) Circulation 111, 1672-8; Pintucci, et al. (2006) Faseb J 20, 398-400). Por lo tanto, la combinación de la inhibición de PDGE'Rp/RAF (por ejemplo, ß-RAF) podría ser un tratamiento ideal para NIH. Los compuestos de estructuras I-V o la-Va proporcionados en la presente pueden ser inhibidores de PDGFF^/RAF seleccionados (por ejemplo, B-RAF) . En ciertas modalidades, la restenosis de conformidad con los métodos de la invención es restenosis accionada por hiperplasia íntima después de lesión vascular.
Los términos "fibrosis" o "trastorno fibrosante," como se usa en la presente, se refiere a condiciones que están asociadas con la acumulación anormal de células y/o fibronectina y/o colágeno y/o reclutamiento incrementado de flibroblasto e incluyen pero no se limitan a fibrosis de órganos o tejidos individuales tales como el corazón, riñon, hígado, articulaciones, pulmón, tejido pleural, tejido peritoneal, piel, córnea, retina, musculoesqueleto y tracto digestivo .
Enfermedades, trastornos o condiciones ejemplares que involucran fibrosis incluyen, pero no se limitan a: Enfermedades pulmonares asociadas con fibrosis, por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar secundaria a enfermedad inflamatoria sistémica tal como artritis reumatoide, escleroderma, lupus, alveolitis fibrosante criptogénica, fibrosis inducida por radiación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , escleroderma, asma crónica, silicosis, fibrosis pleural o pulmonar inducida por asbestos, lesión pulmonar aguda y angustia respiratoria aguda (que incluye inducida por neumonía bacteriana, inducida por trauma, inducida por neumonía viral, inducida por ventilador, inducida por sepsis no pulmonar e inducida por aspiración) ; Nefropatías crónicas asociadas con lesión/fibrosis (fibrosis renal) , por ejemplo, glomerulonefritis secundaria a enfermedades inflamatorias sistémicas tales como lupus y escleroderma , diabetes, nefritis glomerular, esclerosis glomerular segmenta! focal, nefropatía IgA, hipertensión, aloinjerto y Alport; Fibrosis intestinal, por ejemplo, escleroderma, y fibrosis intestinal inducida por radiación; Fibrosis hepática, por ejemplo, cirrosis, fibrosis hepática inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión del ducto biliar, cirrosis biliar primaria, fibrosis hepática inducida por infección o viral (por ejemplo, infección crónica de HCV) , y hepatitis autoinmune; Fibrosis de las vías respiratorias y digestivas altas, por ejemplo, inducida por radiación, Cicatrización corneal, LAS1K (queratomileusis ín siLu asistida por láser), transplante corneal y trabeculectomía; Cicatrización hipertrófica y queloides, por ejemplo, quemadura inducida o quirúrgica; y Otras enfermedades fibróticas, por ejemplo, sarcoidosis, escleroderma, lesión/fibrosis de la médula espinal, mielofibrosis , restenosis vascular, aterosclerosis , arteriesclerosis, granulomatosis de Wegener, enfermedad del tejido conectivo mezclado y enfermedad de Peyronie. En ciertas modalidades, la fibrosis de conformidad con los métodos de la invención es fibrosis pulmonar o fibrosis hepática.
En una modalidad, compuestos de estructuras I-V o la-Va son administrados a un sujeto humano con fibrosis de un órgano' o tejido o con una predisposición a desarrollar fibrosis de un órgano o tejido con uno o más de otros agentes que se usan para tratar fibrosis. En un aspecto, uno o más agentes incluyen corticosteroides . En otro aspecto, uno o más agentes incluyen inmunosupresores . En un aspecto, uno o más agentes incluyen antagonistas de células-B. En otro aspecto, uno o más agentes incluyen uteroglobina .
En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para prevenir la inhibición de apoptosis mediada por ASK1 en una célula, sensibilizar una célula a un estrés extrínseco o inhibir la proliferación o migración celular mediada por MEK1/2 y/o ERK1/2. Los métodos comprenden poner el contacto el tumor con un compuesto de las estructuras I-V o la-Va o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de las estructuras I-V o la-Va del mismo.
La cinasa RAF es un punto de convergencia importante corriente abajo de la señalización de FGFR y VEGFR2 en células endoteliales y juega un papel critico en la supervivencia de células endoteliales durante la angiogénesis . El compartimento estromal es un principal contribuyente a la angiogénesis y crecimiento de tumor. Este incluye pericitos asociados con el endotelio de nueva formación, el cual estabiliza la vasculatura y promueve la vascularización. El PDGFR es un receptor de tirosina cinasa (RTK) que es esencial para promover la función apropiada del pericito, el cual estabiliza los vasos sanguíneos y permite la maduración de los vasos. La señalización de PDGFRP potencia el reclutamiento del pericito a vasos de nueva formación y la secreción de moléculas pro-angiogénicas tales como VEGF'A, FGF2, y Angl en el microambiente local. Esto promueve la estabilización de vasos y .remodelación de la red vascular inmadura a una red altamente ordenada. El mantenimiento del compartimiento vascular es dependiente de los bucles parácrinos tales como la secreción de PDGF-BB y FGF2, la cual conduce a expresión aumentada de FGFRl en VSMCs y PDGFRa/ß en ECs, respectivamente. Por lo tanto, la homeostasis de los compartimientos murales y vasculares es crítica para la angiogénesis eficiente. De este modo la inhibición de estos dos compartimientos simultáneamente podría iniciar una potente inhibición de la angiogénesis.
En ciertas modalidades, el compuesto es un inhibidor alostérico de PDGFRa, PDGFR , Flt3, ' RAF (por ejemplo, A-RAF, B-RAF, C-RAF) y/o c-Kit. En otra modalidad, el compuesto inhibe la heterodimerización de B-RAF con C-RAF o C-RAF con C-RAF. En ciertas modalidades, el compuesto es un inhibidor selectivo tipo II de un receptor del PDGF o cinasa RAF (por ejemplo, cinasa B-RAF). En ciertas modalidades, el estrés extrínseco se selecciona de hipoxia, quimioterapia, radioterapia o inanición de glucosa/nutriente. En ciertas modalidades, el compuesto de estructuras I-V o la-Va de conformidad con los métodos de la invención bloquea las respuestas endoteliales estimuladas por VEGF y/o FGF en angiogénesis de tumor.
En algunas modalidades, se proporcionan métodos para inhibir una proteína cinasa que comprenden poner en contacto la proteína cinasa con una concentración inhibidora de un compuesto de las estructuras I-V o la-Va o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de las estructuras I-V o la-Va del mismo.
Cierta Terminología Farmacéutica y Médica El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en la presente, significa que no tiene efecto perjudicial persistente en la salud general del sujeto a ser tratado.
El término "antagonista", como se usa en la presente, se refiere a una molécula tal como un compuesto, la cual disminuye, inhibe o previene la acción de otra molécula o la actividad de un sitio receptor. Antagonistas incluyen, pero no se limitan a, antagonistas competitivos, antagonistas no competitivos, antagonistas incompetitivos, agonistas parciales y agonistas inversos.
Antagonistas competitivos reversiblemente se unen a receptores al mismo sitio de unión (sitio activo) como el ligando o agonista endógeno, pero sin activar el receptor.
Los inhibidores alostéricos (también conocidos como antagonistas no competitivos) se unen a un sitio de unión distintamente separado del agonista, ejerciendo su acción a tal receptor vi a el otro sitio de unión. Antagonistas no competitivos no compiten con agonistas para unión. Los agonistas unidos pueden resultar en una afinidad reducida de un agonista para tal receptor, o alternativamente pueden prevenir los cambios conformacionales en el receptor reguerido para activación del receptor después que el agonista se une.
El término "cáncer", como se usa en la presente se refiere a un crecimiento anormal de células las cuales tienden a proliferar en una forma incontrolada y, en algunos casos, a metastatizar (dispersar) . Los tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (tales como aquellos de la vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñon, pulmón, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, piel (melanoraa) o malignidades hematológicas (tales como leucemias ) .
El término "portador", como se usa en la presente, se refiere a compuestos químicos relativamente no tóxicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto en las células o tejidos.
Los términos co-administración" o similares, como se usa en la presente, significan abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente único, y están propuestos para incluye regímenes de tratamiento en los cuales los agentes son administrados por la misma o diferente ruta de administración o al mismo o diferente tiempo.
El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que son usados para diluir el compuesto de interés previo al suministro. También pueden ser usados diluyentes para estabilizar compuestos debido a que pueden proporcionar un ambiente más estable. Sales disueltas en soluciones amortiguadas (las cuales también pueden proporcionar control o mantenimiento de pH) son utilizadas como diluyentes en la técnica, incluyen, pero no se limitan a una solución salina amortiguada de fosfato.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto a ser administrado el cual aliviará en alguna medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición a ser tratada . El resultado puede ser reducción y/o alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en la presente requerida para proporciona una reducción clínicamente significante en los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada usando técnicas, tales como un estudio de escalación de dosis.
Los términos "aumenta" o "aumentar" como se usa en la presente, significan incrementar o prolongar ya sea en potencia o duración un efecto deseado. De este modo, con respecto a aumentar el efecto de agentes terapéuticos, el término "aumentar" se refiere a la capacidad para incrementar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad aumentada efectiva", como se usa en la presente, se refiere á una cantidad adecuada para aumentar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
Un "metabolito" de un compuesto descrito en la presente es un derivado de tal compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. El término "metabolizado", como se usa en la presente, se refiere a la suma de los procesos (incluye, pero no se limita a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) por los cuales una sustancia particular es cambiada por un organismo. De este modo, enzimas pueden producir alteraciones estructurales especificas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductivas mientras las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxilicos, aminas y grupos sulfhidrilos libres. Metabolitos de los compuestos descritos en la presente son opcionalmente identificados ya sea por administración de compuestos a un hospedero y análisis de muestras de tejido del hospedero, o por incubación de compuestos con células hepáticas in vi tro y análisis de los compuestos resultantes.
El término "combinación farmacéutica" como se usa en la presente, significa un producto que resulta del mezclado o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va y un co-agente, son ambos administrados a un paciente simultáneamente en la forma de una entidad o dosificación individual. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va y un co-agente, son administrados a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin limites de tiempo de intervención específicos, en donde tal administración proporciona niveles específicos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. El último también aplica a terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descritas en la presente) con otros componentes químicos, tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen técnicas múltiples en el ámbito para administrar un compuesto, incluyen, pero no se limitan a: administración intravenosa, oral, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de los Mamíferos: humanos, primates no humanos tales como chimpancés, y otros simios y especies de monos; animales de granjas tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y cabras; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayos, y similares. En una modalidad, el mamífero es un humano.
Los términos "treta", "tratar" o "tratamiento", como se usan en la presente, incluyen aliviar, disminuir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o condición, previniendo síntomas adicionales, inhibiendo la enfermedad o condición, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o condición, aliviar la enfermedad o condición, causar la regresión de la enfermedad o condición, aliviar una condición causada por la enfermedad o condición, o detener los síntomas de la enfermedad o condición ya sea profilácticamente y/o terapéuticamente.
Rutas de Administración Rutas de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, administración oral, intravenosa, rectal, aerosol, párenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosal , transdermal, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, por medio de ejemplo solamente, el suministro párenteral incluye inyecciones intramuscular, subcutánea, intravenosa, intramedular , asi como también inyecciones intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal , intralinfática e intransales .
En ciertas modalidades, un compuesto como se describe en la presente se administra en una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, vía inyección del compuesto directamente en un órgano, a menudo en una preparación de depósito o formulación de liberación sostenida. En modalidades especificas, las formulaciones de acción prolongada son administradas por implante (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Además, en otras modalidades, el fármaco es suministrado en un sistema de suministro de fármaco objetivo, por ejemplo, en un liposoma .recubierto con anticuerpo especifico del órgano. En. tales modalidades, los liposomas son dirigidos a y recuperados selectivamente por el órgano. En aún otras modalidades, el compuesto como se describe en la presente se proporciona en la forma de una formulación de liberación rápida, en la forma de una formulación de liberación prolongada, o en la forma de una formulación de liberación intermedia. En aún otras modalidades, el compuesto descrito en la presente se administra tópicamente.
Composición/Formulación Farmacéutica En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente son formulados en composiciones farmacéuticas. En modalidades especificas, las composiciones farmacéuticas son formuladas en una manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones las cuales pueden ser usadas farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida. Cualquiera de las técnicas, portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, son usados como adecuados para formular las composiciones farmacéuticas descritas en la presente: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa . : Mack Publishing Company, 1995); I-Ioover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co . , Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, ?.?. and Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage F'orms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed . (Lippincott Williams & Wilkins 1999) .
Proporcionadas en la presente están composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) y un (os) diluyente ( s ) , excipiente ( s ) o portador (es) farmacéuticamente aceptable ( s ) . En ciertas modalidades, Los compuestos descritos son administrados como composiciones farmacéuticas en las cuales un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) es mezclado con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación. Abarcadas en la presente están todas las combinaciones de activos expuestos en la sección de terapias de combinación siguiente y a través de esta descripción. En modalidades especificas, las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) .
Una composición farmacéutica, como se usa en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) con otros componentes químicos, tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En algunas modalidades, practicando los métodos de tratamiento o usos proporcionados en la presente, se administran cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos (es decir, compuestos de estructuras I-V o la-Va descritos en la presente) en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad o condición a ser tratada. En modalidades específicas, el mamífero, es un humano. En ciertas modalidades, cantidades terapéuticamente efectivas varían dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos descritos en la presente son usados individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
En una modalidad, un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) es formulado en una solución acuosa. En modalidades específicas, la solución acuosa se selecciona de, por medio de ejemplo solamente, un amortiguador fisiológicamente compatible, tal como solución de Hank, solución de Ringer, o amortiguador de salina fisiológica. En otras modalidades, un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) es formulado para administración transmucosal . En modalidades especificas, formulaciones transmucosales incluyen penetrantes que son apropiados a la barrera a ser permeada. En todavía otras modalidades en donde los compuestos descritos en la presente son formulados para otras inyecciones parenterales, las formulaciones apropiadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas. En modalidades específicas, tales soluciones incluyen amortiguadores y/o excipientes fisiológicamente compatibles.
En otra modalidad, compuestos descritos en la presente son formulados para administración oral. Los compuestos descritos en la presente, que incluyen un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) , son formulados combinando los compuestos activos con, por ejemplo, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En varias modalidades, los compuestos descritos en la presente son formulados en formas de dosificación oral que incluyen, por medio de ejemplo solamente, tabletas, polvos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elíxires, pastas aguadas, suspensiones y similares.
En ciertas modalidades, se obtienen preparaciones farmacéuticas para uso oral mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente, triturando opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después agregando auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas/excipientes adecuados son, en particular, rellenadores tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa , celulosa microcristalina , hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. En modalidades especificas, agentes desintegrantes son opcionalmente agregados. Agentes desintegrantes incluyen, por medio de ejemplo solamente, croscarmelosa de sodio reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o ácido alginico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
En una modalidad, formas de dosificación, tales como núcleos de grageas y tabletas, se proporcionan con uno o más recubrimientos adecuados. En modalidades especificas, soluciones de azúcar concentrada son usadas para recubrimiento de la forma de dosificación. Las soluciones de azúcar, opcionalmente contienen componentes adicionales, tal como por medio de ejemplo solamente, goma arábiga, talco, pol ivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Colorantes y/o pigmentos también son opcionalmente agregados a los recubrimientos para propósitos de identificación. Adicionalmente, los colorantes y/o pigmentos son opcionalmente utilizados para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
En ciertas modalidades, cantidades terapéuticamente efectivas de al menos uno de los compuestos descritos en la presente son formuladas en otras formas de dosificación oral. Las formas de dosificación oral incluyen cápsulas de fácil deglución elaboradas de gelatina, asi como también cápsulas selladas, blandas elaboradas de gelatina y un plastificador, tal como glicerol o sorbitol. En modalidades especificas, cápsulas de fácil deglución contienen los ingredientes activos en mezcla con uno o más rellenadores . Rellenadores incluyen, por medio de ejemplo solamente, lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En otras modalidades, cápsulas blandas, que contienen uno o más compuestos activos que se disuelven o suspenden en un liquido adecuado. Líquidos adecuados incluyen, por medio de ejemplo solamente, uno o más aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol liquido. Además, estabilizadores son opcionalmente agregados.
En otras modalidades, cantidades terapéuticamente efectivas de al menos uno de los compuestos descritos en la presente son formuladas para administración bucal o sublingual. Formulaciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen, por medio de ejemplo solamente, tabletas, grageas, o geles. En todavía otras modalidades, los compuestos descritos en la presente son formulados para inyección parenteral, que incluyen formulaciones adecuadas para inyección de bolo o infusión continua. En modalidades específicas, formulaciones para inyección son presentadas en forma de dosificación unitaria (por ejemplo, en ampolletas) o en contenedores de dosis múltiples. Preservativos son, opcionalmente, agregados a las formulaciones de inyección. En todavía otras modalidades, las composiciones farmacéuticas de un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) son formuladas en una forma adecuada para inyección parenteral como suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos aceitosos o acuosos. Formulaciones para inyección parenteral opcionalmente contienen agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. En modalidades específicas, formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. En modalidades adicionales, suspensiones de los compuestos activos son preparadas como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Solventes o vehículos lipofílieos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen, por medio de ejemplo solamente, aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácido graso sintético, tales como oleato de etilo o triglicéridos , o liposomas. En ciertas modalidades específicas, suspensiones de inyección acuosa contienen sustancias las cuales incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión contiene estabilizadores o agentes adecuados los cuales incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, en otras modalidades, el ingrediente activo está en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua .libre de pirógeno estéril, antes del uso.
En un aspecto, compuestos (es decir, compuestos de estructuras I-V o la-Va descritos en la presente) son preparados como soluciones para inyección parenteral como se describen en la presente o conocen en la técnica y administran con un inyector automático. Se conocen inyectores automáticos, tales como aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,031,893, 5,358,489; 5, 540, 664; 5,665,071, 5,695,472 y WO/2005/087297 (cada una de las cuales están incorporadas en la presente por referencia para tal descripción) . En general, todos los inyectores automáticos contienen un volumen de solución que incluye un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) a ser inyectado. En general, inyectores automáticos incluyen un reservorio para retener la solución, el cual está en comunicación fluida con una aguja para suministrar el fármaco, asi como también un mecanismo para desplegar automáticamente la aguja, insertando la aguja en el paciente y suministrando la dosis en el paciente. Inyectores ejemplares proporcionan aproximadamente 0.3 mi de solución a aproximadamente una concentración de 0.5 mg a 10 mg de un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) por 1 mi de solución. Cada inyector es capaz de suministrar solamente una dosis del compuesto .
En todavía otras modalidades, los compuestos (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) son administrados tópicamente. Los compuestos descritos en la presente son formulados en una variedad de composiciones tópicamente administrables, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o ungüentos. Tales composiciones farmacéuticas contienen opcionalmente solubilizadores , estabilizadores, agentes gue intensifican la tonicidad, amortiguadores y preservativos.
En aún otras modalidades, los compuestos (es decir, compuestos de estructuras I-V o la-Va descritos en la presente) son formulados para administración transdermal. En modalidades especificas, formulaciones transdermales emplean dispositivos de suministro transdermal y parches de suministro transdermal y pueden ser emulsiones lipofilicas o soluciones acuosas amortiguadas, disueltas y/o dispersadas en un polímero o un adhesivo. En varias modalidades, tales parches son construidos para suministro continuo, pulsátil o en demanda de agentes farmacéuticos. En modalidades adicionales, el suministro transdermal de un compuesto (es decir, compuestos de estructuras I-V o la-Va descritos en la presente) se realiza por medio de parches iontoforéticos y similares. En ciertas modalidades, parches transdérmicos proporcionan suministro controlado de un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente). En modalidades específicas, la velocidad de absorción se reduce usando membranas que controlan la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matri?: polimérica o gel. En modalidades alternativas, se usan intensificadores de la absorción para incrementar la absorción. Intensificadores de la absorción o vehículos incluyen solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles que ayudan al paso a través de la piel. Por ejemplo, en una modalidad, dispositivos transdermales están en la forma de un vendaje que comprenden un miembro de respaldo, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel de un hospedero a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo controlado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel .
Formulaciones transdermales descritas en la presente pueden ser administradas usando una variedad de dispositivos los cuales han sido descritos en la técnica. Por ejemplo, tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, Patentes Estadounidenses Nos. 3, 598, 122, 3, 598, 123, 3, 710, 795, 3, 731, 683, 3,742, 951, 3, 814, 097, 3, 921, 636, 3, 972, 995, 3, 993, 072, 3, 993, 073, 3, 996, 934, 4, 031, 894, 4, 060, 084, ,069, 307, 4 , 077, 07, 4,201,211, 4 , 230, 105, 4, 292, 299, 4, 292, 303, 5, 336, 168, 5, 665, 78, 5, 837, 280, 5, 869, 090, 6,923,983, 6, 929, 801 y 6, 946, 144.
Las formas de dosificación transdermales descritas en la presente pueden incorporar ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales son convencionales en el ámbito. En una modalidad, las formulaciones transdermales descritas en la presente incluyen al menos . tres componentes: (1) una formulación de un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente); (2) un intensificador de la penetración; y (3) un adyuvante acuoso. Además, formulaciones transdermales pueden incluir componentes adicionales tales como, pero no limitados a, agentes qelificantes , cremas y bases de ungüento, y similares. En algunas modalidades, la formulación transdermal además incluye un material de respaldo tejido o no tejido para intensificar la absorción y prevenir la remoción de la formulación transdermal de la piel. En otras modalidades, las formulaciones transdermales descritas en la presente mantienen un estado saturado o supersaturado para promover la difusión en la piel.
En otras modalidades, los compuestos de estructuras I-V o la-Va son formulados para administración por inhalación. Varias formas adecuadas para administración por inhalación incluyen, pero no se limitan a, aerosoles, nebulizadores o polvos. Composiciones farmacéuticas de un compuesto (es decir, inhibidores de cinasa alostéricos descritos en la presente) son convenientemente suministradas en la forma de una presentación atomizada en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado (por ejemplo, diciorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado) . En modalidades especificas, la unidad de dosificación de un aerosol presurizado se determina proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. En ciertas modalidades, cápsulas y cartuchos de, tales como, por medio de ejemplo solamente, gelatinas para uso en un inhalador o insuflador son formuladas conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una. base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Formulaciones intranasales se conocen en el ámbito y se describen en, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses Nos. 4, 476, 116, 5,1 16, 817 y 6,391,452, cada una de las cuales es específicamente incorporada por referencia. Formulaciones las cuales incluyen un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) , las cuales se preparan de conformidad con estas y otras técnicas bien conocidas en el ámbito se preparan como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros preservativos adecuados, fluorocarbonos , y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en el ámbito. Véase, por ejemplo, Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth F.d . (1995). Preferiblemente estas composiciones y formulaciones son preparadas con ingredientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos adecuados. Estos ingredientes se encuentran en fuentes tales como RE INGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edición, 2005, una referencia estándar en el campo. La elección de portadores adecuados es altamente dependiente de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal deseada, por ejemplo, soluciones, suspensiones, ungüentos o geles. Formas de dosificación nasal en general contienen grandes cantidades de agua además del ingrediente activo. Cantidades menores de otros ingredientes tales como ajustadores de pli, agentes dispersantes o emulsif icadores , preservativos, tensoactivos , agentes gelificantes o amortiguadores y otros agentes estabilizantes y solubilizantes también pueden estar presentes.
Preferiblemente, la forma de dosificación nasal debe ser isotónica con secreciones nasales.
Para administración por inhalación, los compuestos descritos en la presente, pueden estar en una forma como un aerosol, un nebulizador o un polvo. Composiciones farmacéuticas descritas en la presente son convenientemente suministradas en la forma de una presentación atomizadora en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de, tales como, por medio de ejemplo solamente, gelatinas para uso en un inhalador o insuflador pueden ser formuladas conteniendo una mezcla en polvo del compuesto descrito en la presente y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
En todavía otras modalidades, los compuestos de estructuras I-V o la-Va son formulados en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios en gel, o enemas de retención, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como también polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En formas de supositorio de las composiciones, una cera de baja fusión tal como, pero no limitada a, una mezcla de glicéridos de ácido graso, opcionalmente en combinación con manteca de cacao es primero derretida.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas son formuladas en cualquier manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones las cuales pueden ser usadas farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida. Algunas técnicas, portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables son opcionalmente usadas como adecuadas y como se entiende en la técnica. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto (es decir, inhibidores de cinasa alostérica descritos en la presente) pueden ser manufacturadas en una manera convencional, tales como, por medio de ejemplo solamente, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, pulverización, emulsificación, encapsulamiento, atrapamiento o compresión.
Composiciones farmacéuticas incluyen al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) descrito en la presente como un ingrediente activo. El ingrediente activo está en forma de ácido libre o base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfas), asi como también los metabolitos de estos compuestos q.ue tienen el mismo tipo de actividad. Todos los tautómeros de los compuestos descritos en la presente están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados aquí. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente abarcan formas no solvatadas asi como también solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados aquí son también consideradas por ser descritas en la presente. Además, las composiciones farmacéuticas opcionalmente incluyen otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, tales como agentes preservadores , estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, amortiguadores y/u otras sustancias terapéuticamente valiosas .
Métodos para la preparación de composiciones que comprenden los compuestos descritos en la presente incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, para formar un sólido, semi-sólido o líquido. Composiciones sólidas incluyen, pero no se limitan a, polvos, tabletas, gránulos dispersables , cápsulas, saquillos y supositorios.
Composiciones liquidas incluyen soluciones en las cuales un compuesto es disuelto, emulsiones que comprenden un compuesto, o una solución que contiene liposomas, micelas, o nanoparticulas que comprenden un compuesto como se describe en la presente. Composiciones semi-sólidas incluyen, pero no se limitan a, geles, suspensiones y cremas. La forma de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluye soluciones o suspensiones liquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un liquido previo al uso, o como emulsiones. Estas composiciones también contienen opcionalmente cantidades menores de sustancias auxiliares, no tóxicas, tales como agentes humectantes o emu.ls.ificantes, agentes amortiguadores de pH, y asi sucesivamente.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) ilustrativamente toma la forma de un liquido donde los agentes están presentes en solución, en suspensión o ambas. Típicamente cuando la composición es administrada como una solución o suspensión una primera porción del agente está presente en solución y una segunda porción del agente está presente en forma particulada, en suspensión en una matriz líquida. En algunas modalidades, una composición líquida incluye una formulación en gel. En otras modalidades, la composición liquida es acuosa.
En ciertas modalidades, suspensiones acuosas farmacéuticas incluyen uno o más polímeros como agentes de suspensión. Polímeros incluyen polímeros solubles en agua tales como polímeros celulósicos, por ejemplo, hidroxiprop.il metilcelulosa , y polímeros insoluoles en agua tales como polímeros que contienen carboxilo reticulado. Ciertas composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen un polímero mucoadhesivo, seleccionado de, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico) , poli (metilmetacrilato) , poliacrilamida , policarbófilo, copolímero de ácido acrilico/butilacrilato, alginato de sodio y dextrano.
Composiciones farmacéuticas también, opcionalmente incluyen agentes solubilizantes para ayudar en la solubilidad de un compuesto (es decir, un compuesto de las estructuras I-V o la-Va descrito en la presente) . El término "agente solubilizante" en general incluye agentes que resultan en formación de una solución micelar o una solución verdadera del agente. Ciertos tensoactivos no iónicos adecuados, por ejemplo polisorbato 80, son útiles como agentes solubilizantes, como pueden ser glicoles, poliglicoles oftálmicamente aceptables, por ejemplo, polietilenglicol 400 y gli.coléteres .
Además, las composiciones farmacéuticas opcionalmente incluyen uno o más agentes que ajustan el pl-l o agentes amortiguadores, que incluyen ácidos tales como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato' de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y amortiguadores tales como citrato/dextrosa , bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Tales ácidos, bases y amortiguadores están incluidos en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo aceptable.
Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas opcionalmente incluyen una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición en un intervalo aceptable. Tales sales incluyen aquellas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.
Otras composiciones f rmacéuticas opcionalmente incluyen uno o más preservativos para inhibir la actividad microbiana. Preservativos adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfeno y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetilmetrilamonio y cloruro de cetilpiridinio .
Todavía otras composiciones farmacéuticas incluyen uno o más tensoactivos para mejorar la estabilidad física o para otros propósitos. Tensoactivos no iónicos adecuados incluyen glicéridos de ácido graso de polioxietileno y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (60); y alquiléteres de polioxietileno y alquilfeniléteres, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.
Todavía otras composiciones farmacéuticas pueden incluir uno o más antioxidantes para mejorar la estabilidad química donde se requiera. Antioxidantes adecuados incluyen, por medio de ejemplo solamente, ácido ascórbico y metabisulfito de sodio.
En ciertas modalidades, las composiciones de suspensión acuosa farmacéuticas son envasadas en contenedores no resellables de dosis única. Alternativamente, contenedores resellables de dosis múltiple son usados, en tal caso es típico incluir un preservativo en la composición.
En modalidades alternativas, otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos son empleados. Liposomas y emulsiones son ejemplos de vehículos o portadores de suministro en la presente. En ciertas modalidades, solventes orgánicos tales como N-metilpirrolidona también son emp.leados. En modalidades adicionales, los compuestos descritos en la presente son suministrados usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices permeables de polímeros hidrofóbicos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida son útiles en la presente. En algunas modalidades, cápsulas de liberación sostenida liberan los compuestos por algunas horas hasta por más de 24 horas. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para estabilización de la proteína.
En ciertas modalidades, las formulaciones descritas en la presente incluyen uno o más antioxidantes, agentes quelantes de metal, compuestos que contienen tiol y/o otros agentes estabilizantes generales. Ejemplos de tales agentes estabilizantes, incluyen, pero no se limitan a: (a) aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 2% en p/v de glicerol, (b) aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 1% en p/v de metionina, (c) aproximadamente 0.1%. hasta aproximadamente 2% en p/v de monotioglicerol , (d) aproximadamente 1 mM hasta aproximadamente 10 mM de EDTA, (e) aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 2% en p/v de ácido ascórbico, (f) 0.003% hasta aproximadamente 0.02% en p/v de polisorbato 80, (g) 0.001% hasta aproximadamente 0.05% en p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas , (1) polisulfato de pentosan y otros heparinoides , (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc; o (n) combinaciones de los mismos.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el significado estándar perteneciente a la materia objeto reivindicada que pertenece. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para términos de la presente, aquellos en esta sección prevalecerán. Donde se hace referencia a un URL o a otro de tal identificador o atención, se entiende que tales identificadores pueden cambiar y puede ir y venir la información particular del Internet, pero la información equivalente se puede encontrar buscando en la internet. Referencia a esto hace evidente la disponibilidad y diseminación pública de tal información.
Se entiende que la descripción general precedente y la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicatorias solamente y no son restrictivas de cualquier materia objeto reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que especí ficamente se declare de otro modo. Se debe notar que, como se usa en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otro modo. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se declare de otro modo. Además, el uso del término "que incluye" asi como también otras formas, tales como "incluye", "incluyen" e "incluido" no son limitantes.
A menos que se indique de otro modo, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, NMR, HPLC, química de proteína, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología. A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura estándar empleada en conjunto con, y los procedimientos y técnicas de laboratorio estándar de, química analítica, química orgánica sintética, y química medicinal y farmacéutica son empleados. En ciertos casos, técnicas estándares son usadas para síntesis química, análisis químico, preparación, formulación y suministro farmacéutico y tratamiento de pacientes. En ciertas modalidades, se usan técnicas estándares para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótido, y cultivo y transformación de tejidos (por ejemplo, electroporación, lipofección) . En algunas modalidades, se realizan reacciones y técnicas de purificación por ejemplo, usando kits de especificaciones del fabricante o como se realizan comúnmente o como se describe en la presente.
Como se usa a través de esta solicitud y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen l s siguientes significados: El término "alquenilo" como se usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena ramificada, recta o cíclico (en tal caso, podría también conocerse como un "cicloalquenilo" ) que contiene de 2-10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la remoción de dos hidrógenos. En algunas modalidades, dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo es un monoradical o un diradical (es decir, un grupo alqueniieno) . En algunas modalidades, grupos alquenilo son opcionalmente sustituidos. Ejemplos ilustrativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo, y 3-cecenilo.
El término "alcoxi" como se usa en la presente, significa un grupo alquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos ilustrativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alquilo" como se usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena ramificada, recta o cíclico (en este caso, también podría ser conocido como "cicloalquilo ) que contiene de 1-10 átomos de carbono. Alquilo inferior se refiere a un alquilo que contiene de 1-6 átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2 , 2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquilo Cj-C6" como se usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena ramificada, recta o cíclico (en este caso, también podría ser conocido como "cicloalquilo) que contiene de 1-6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo, y n-hexilo.
El término "cicloalquilo" como se usa en la presente, significa un radical monocíclico o policíclico que contiene solamente carbono e hidrógeno, e incluye aquellos que son saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados. Grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. Ejemplos representativos de cíclicos incluyen pero no se limitan a las siguientes porciones : En algunas modalidades, dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo es un monoradical o un diradical (por ejemplo, un grupo cicloalquileno) .
' El término "grupos cicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a grupos los cuales son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 susto, tuyentes seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi , alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, oxo, -NRARA, y (NRARB) carbonilo .
El término "cicloalquiloalquilo" como se usa en la presente, significa' un grupo cicloalquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos rep.resentat.i os de cicloalquilo alquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4 -cicloheptiJ butilo .
El término "carbocíclico" como se usa en la presente, se refiere a un compuesto el cual contiene una o más estructuras de anillo covalentemente cerrado, y que los átomos que forman la estructura del anillo son todos átomos de carbono El término "carbociclo" como se usa en la presente, se refiere a un anillo, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Anillos carbocíclicos incluyen aquellos formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos de carbono. Carbociclos son opcionalmente sustituidos.
El término "alcoxialquilo" como se usa en la presente, significa al menos un grupo alcoxi, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos ilustrativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, terc-butoxietilo y metoximetilo .
El término "alcoxicarbonilo" como se usa en la presente, significa un grupo alcoxi, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo ca.rboni.lo, como se define en la presente. Ejemplos ilustrativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo .
El término "alcoxicarbonilalquilo" como se usa en la presente, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se( define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo, como se define en la presente .
El término "alquilcarbonilo" como se usa en la presente, significa un grupo alquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Ejemplos ilustrativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, l-oxopropilo, 2 , 2-dimetil-l-oxopropilo , 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo .
El término "alquilcarboniloxi" como se usa en la presente, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un átomo de oxigeno. Ejemplos ilustrativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y terc-butilcarboniloxi .
El término "alquiltio" o "tioalcoxi" como se usa en la presente, significa un grupo alquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un átomo de azufre. Ejemplos ilustrativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, butiltio, terc-butiltio, y hexiltio.
El término "alquiltioalquilo" como se usa en la presente, significa un grupo alquiltio, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos ilustrativos de alquiltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo, 2- (etiltio) etilo, butiltiometilo, y hexiltioetilo .
El término "alquinilo" como se usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena, ramificada, recta que contiene de 2-10 carbonos y que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. En algunas modalidades, grupos alquinilo son opcionalmente sustituidos. Ejemplos ilustrativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "aromático" como se usa en la presente, se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrón-p deslocalizado que contiene electrones-p 4n+2, donde n es un número entero. En algunas modalidades, se forman anillos aromáticos por cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos. En otras modalidades, aromáticos son opcionalmente sustituidos. El término incluye grupos de anillos monocíclicos o policiclicos de anillo fusionado (es decir, anillos los cuales portan pares adyacentes de átomos de carbono) .
El término "arilo" como se usa en la presente, se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. En algunas modalidades, se forman anillos arilo por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo, e indenilo .
En algunas modalidades, el término "arilo" como se usa en la presente significa un. grupo arilo que es opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carbonilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRARÑ, y (NRARB) carbonilo .
E.1 término "arilalqui lo" como se usa en la presente, significa un grupo arilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos ilustrativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a bencilo, 2-feniletilo, -fenilpropilo, l-metil-3-fenilpropilo, y 2-naft-2-iletilo .
El término "carbonilo" como se usa en la presente, significa un grupo -C(0)-.
El término "carboxi" como se usa en la presente, significa un grupo -COH.
El término "ciano" como se usa en la presente, significa un grupo -CN.
El término "formilo" como se usa en la presente, significa un grupo -C(0)H.
El término "halo" o "halógeno" como se usa en la presente, significa un -Cl, -Br, -I o -F.
El término "mercapto" como se usa en la presente, significa un grupo -SH.
El término "nitro" como se usa en la presente, significa un grupo -N02.
El término "hidroxi" como se usa en la presente, significa un grupo -OH.
El término "oxo" como se usa en la presente, significa un grupo =0.
El término "enlace" o "enlace único" como se usa en la presente, se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos porciones cuando los átomos unidos por el enlace son considerados por ser parte de una estructura más grande.
Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" , "haloalquinilo" y "haloalcoxi" como se usan en la presente, incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi en las cuales al menos un hidrógeno es reemplazado con un átomo de halógeno. En ciertas modalidades en las cuales dos o más átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno, los átomos de halógeno son todos iguales entre si. En otras modalidades en las cuales dos o más átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno, los átomos de halógeno no son todos iguales entre si. Los términos " fiuoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los cuales el halo es flúor. En ciertas modalidades, haloalquilos son opcionalmente sustituidos.
El término "alquílamina" se refiere al grupo -N (alquilo) xHy, donde X e Y son seleccionados de entre x=l, y=l y x=2, y=0. En algunas modalidades, cuando x=2, los grupos alquilo, tomados junto con el átomo de N al cual están unidos, opcionalmente forman un sistema de anillo cíclico.
El término "amida" como se usa en la presente, es una porción química con la fórmula -C(0)NHR o -NHC(0)R, donde R se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono en el anillo) y heterócicloalquilo (unido a través de un carbono en el anillo) . En algunas modalidades, una porción amida forma un enlace entre un aminoácido o una molécula peptidica y un compuesto descrito en la presente, de este modo formando un profármaco. En algunas modalidades, cualquier cadena lateral carboxilo o amina en los compuestos descritos en la presente es amidificada .
El término "éster" se refiere a una porción química con la fórmula -COR, donde R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono en el anillo) y heterocicloalquilo (unido a través de un carbono en el anillo) . En algunas modalidades, cualquier cadena lateral hidroxi o carboxilo en los compuestos descritos en la presente es esterificada .
Los términos "heteroalquilo" "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" como se usan en la presente, incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituido en los cuales uno o más átomos en la cadena del esqueleto son seleccionados de un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxíqeno, nitrógeno, azufre, silicio, fósforo o combinaciones de los mismos.
El término "heteroátomo" como se usa en la presente se refiere a un átomo distinto de carbono o hidrógeno. Heteroátomos son típicamente seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre, nitrógeno, silicio y fósforo, pero no se limitan a estos átomos. En modalidades en las cuales dos o más heteroátomos están presentes, los dos o más heteroátomos son iguales entre sí, o algunos o todos los dos o más heteroátomos son cada uno diferente de entre sí.
El término "anillo" como se usa en la presente, se refiere a cualquier estructura covalentemente cerrada. Anillos incluyen, por ejemplo, carbociclos (por ejemplo, arilos y cicloalquilos ) , heterociclos (por ejemplo, heteroarilos y heterocicloalquilos ) , aromáticos (por ejemplo, arilos y heteroarilos) , y no aromáticos (por ejemplo, cicloalquilos y heterocicloalquilos) . En algunas modalidades, los anillos son opcionalmente sustituidos. En algunas modalidades, los anillos forman parte de un sistema de anillo .
Como se usa en la presente, el término "sistema de anillo" se refiere a dos o más anillos, en donde dos o más de los anillos son fusionados. El término "fusionado" se refiere a estructuras en las cuales dos o más anillos portan uno o más enlaces.
Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refiere a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Una porción "heteroaromática" o "heteroarilo" que contiene N ' se refiere a un grupo aromático en el cual al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo policíclico es fusionado o no fusionado. Ilustrativo de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, las siguientes porciones: En algunas modalidades, dependiendo de la estructura, un grupo heteroarilo es un monoradical o un diradical (es decir, un grupo heteroarileno) .
El término "heteroarilo sustituido o no sustituido" significa grupos heteroarilo que son sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de, por ejemplo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiló, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquilo tioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, sulfinilo, sulfonilo, nitro, amino, amido y otra porción adecuada. ?',? algunas modalidades, los sustituyentes son independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-Ce, haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, CF3) , OH, N02, CN, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, -NHS02R6, -S02NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S (0) R6, -S(0)2 6; ~C02R6, -G0NR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilalquilo" como se usa en la presente, significa un heteroarilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Ejemplos ilustrativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilmetilo .
El término "heterocicloalquilo" o "heterociclo no aromático" como se usa en la presente, se refiere a un anillo no aromático en donde uno o más átomos que forman el anillo son un heteroátomo. Un grupo "heterocicloalquilo" o "heterociclo no aromático" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, los radicales son fusionados con un arilo o heteroarilo. En algunas modalidades, anillos heterocicloalquilo son formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos. En algunas modalidades, anillos heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos. En ciertas modalidades, heterocicloalquilos contienen uno o más grupos carbonilo o tiocarbonilo tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina , 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1 , 3-oxatiano, 1, -oxatiina, 1, 4-oxatiano, tetrahidro-1 , 4-tiazina , 2H-1 , 2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1, 3, 5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina , 1,3-dioxol, 1 , 3-dioxo.lano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, y 1,3-oxatiolano. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también referidos como heterociclos no aromáticos, incluyen, pero no se limitan a Los términos heterocicloalquilo también incluyen todas las formas de anillo de los carbohidratos, que incluyen pero no se limitan a los monosacáridos , los disacáridos y los oligosacáridos .
El término "heterociclo" se refiere a heteroarilo y heterocicloalquilo usados en la presente, se refiere a grupos que contienen uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado de 0, S y N, en donde cada grupo heterociclo tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que el anillo del grupo no contenga dos átomos de 0 u S adyacentes. Aquí, siempre que el número de átomos de carbono en un heterociclo se indique (por ejemplo, heterociclo C^-Ce) , al menos otro átomo (el heteroátomo) debe estar presente en el anillo. Designaciones tales como "heterociclo Ci-C6" se refieren solamente al número de átomos de carbono eh el anillo y no se refiere al número total de átomos en el anillo. En algunas modalidades, se entiende que el anillo heterociclo tiene heteroátomos adicionales en el anillo. Las designaciones tales como "heterociclo de 4-6 miembros" se refiere al número total de átomos que están contenidos en el anillo (es decir, un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros, en los cuales al menos un átomo es un átomo de carbono, al menos un átomo es un heteroátomo y los restantes dos a cuatro átomos son ya sea átomos de carbono o heteroátomos) . En algunas modalidades, en heterociclos que tienen dos o más heteroátomos, estos dos o más heteroátomos son los mismos o diferentes de entre si. En algunas modalidades, los heterociclos son opcionalmente sustituidos. En algunas modalidades, el enlace a un heterociclo es en un heteroátomo o vía un átomo de carbono. Grupos heterocicloalquilo incluyen grupos que tienen solamente 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heteroarilo deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterociclo incluyen sistemas de anillo benzo fusionado. Un ejemplo de un grupo heterociclo de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina) . Un ejemplo de un grupo heterociclo de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterociclo de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterociclo de 10 miembros es quinolinilo.
Ejemplos de grupos heterocicloalquilo son pirrolidinilo, tetrahidrofurañilo, dihidrofurañilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranoilo, dihidropiranoilo, tetrahidrotiopiranoilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranoilo, 4H-piranoilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranoilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [ 3.1.0 ] hexanilo, 3-azabiciclo [ .1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo . Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazo.lilo, oxazolilo, isot ia zolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzot iazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo . En algunas modalidades, los grupos precedentes, como se derivan de los grupos listados anteriormente, son C-unidos o N-unidos donde esto es posible. Por ejemplo, en algunas modalidades, un grupo derivado de pirrol es pirrol-l-ilo (N-unido) o pir.ro.l-3-ilo (C-unido) . Además, en algunas modalidades, un grupo derivado de imidazol es imidazol-l-ilo o imida zol-3-ilo (ambos N-unido) o imidazol-2-ilo, imidazol- -ilo o imidazol-5-ilo (todos C-unido) . Los grupos heterociclo incluyen sistemas de anillo benzo fusionados y sistemas de anillo sustituidos con una o dos porciones oxo (=0) tales como pirrolidin-2-ona . En algunas modalidades, dependiendo de la estructura, un grupo heterociclo es un monoradical o un diradical (es decir, un grupo heterociclona) .
Los heterociclos descritos en la presente son sustituidos con 0, 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de porciones alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, araino, y amido.
El término "heterocicloalcoxi" se refiere a un grupo hete.rocicloalqu.ilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo alcoxi .
El término "heterocicloalquiltio" se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo alquiltio .
El término "heterocicloxi" se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un átomo de oxigeno.
El término "heterociclotio" se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un átomo de azufre.
El término "heteroarilalcoxi" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo alcoxi .
El término "heteroarilalquiltio" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo alquiltio.
El término "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un átomo de oxigeno.
El término "heteroariltio" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un átomo de azufre.
En algunas modalidades, el término "anillo con miembros" abarca cualquier estructura cíclica. El término "de miembros" significa denotar el número de átomos del esqueleto que constituyen el anillo. De este modo, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano, y tiofeno son anillos de 5 miembros.
· El término "5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12-heterociclo biciclico no aromático" como se usa en la presente, significa un heterocicloalquilo, como se define en la presente, que consiste de dos anillos carbociciicos , fusionados en conjunto al mismo átomo de carbono (en el cual dos anillos portan uno o más enlaces), que tienen 5 a 12 átomos en su sistema de anillo total, en donde uno o más átomos que forman en anillo son un heteroátomo. Ejemplos ilustrativos de anillos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12-heterociclos biciclicos incluyen, pero no se limitan a, 2-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 7-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 2-azabiciclo [ 3.2.0 ] heptanilo, 3-azabiciclo [ 3.2.0 ] heptanilo, 4-azaespiro [2.4 ] heptanilo, 5-azaespiro [2 - ] heptanilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 4-azaespiro [2.5] octanilo, 5-azaespiro [2.5] octanilo, 5-azaespiro [3. ] octanilo, 6-azaespiro [3.4 ] octanilo, 4-oxa-7-azaespiro [2.5] octanilo, 2-azabiciclo [2.2.2 ] octanilo, 1,3-diazabiciclo [2.2.2] octanilo, 5-azaespiro [3.5] nonanilo, 6-azaespiro [3.5] nonanilo, 5-oxo-8-azaespiro [3.5] nonanilo, octahidrociclopenta [c] pirrolilo, octahidro-lH-quinolizinilo, 2,3,4,6,7, 9a-hexahidro-lH-quinoliz.inilo, decahidropirido [1,2-a] azepinilo, decahidro-lH-pirido 2-a] azocinilo, 1-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 1-azabiciclo [3.3.1] nonanj lo, quinuclidinilo, y 1-azabiciclo [ 4. .0 ] decanilo .
El término "hidroxialquileno" como se usa en la presente, significa que al menos un grupo hidroxilo, como se define en la presente, está unido a la porción molecular precursora a través de un grupo alquileno, como se define en la presente. Ejemplos ilustrativos de hidroxialquileno incluyen, pero no se limitan a hidroximetileno, 2-hidroxi-etileno, 3-hidroxip.ropileno y 4-hidroxiheptileno.
El término "NRANRB" como se usa en la presente, significa dos grupos, RA y RB, los cuales están unidos a la porción molecular precursora a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo . Ejemplos ilustrativos de NRARB incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, y acetilmetilamino .
El término " (NRANRB) carbonilo" como se usa en la presente, significa un grupo RARB, como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Ejemplos ilustrativos de (NRARB) carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino) carbonilo, (dimetilamino) carbonilo, y (etilmetilamino) carbonilo . El término "NRCNRD" como se usa en la presente, significa dos grupos, RC y RD, los cuales están unidos a la porción molecular precursora a través de un átomo de nitrógeno. RC y RD son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo . Ejemplos ilustrativos de NRCRD incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, y acetilmetilamino .
El término " (NRCNRD) carbonilo" como se usa en la presente, significa un grupo RC D> como se define en la presente, unido a la porción molecular precursora a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Ejemplos ilustrativos de (NRCRD) carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino) carbonilo, (dimetilamino) carbonilo, y (etilmetilamino) carbonilo.
Como se usa en la presente, el término "mercaptilo" se refiere a un grupo (alquilo) S-.
Como se usa en la presente, el término "porción" se refiere a un segmento especifico o grupo funcional de una molécula. Las porciones químicas son a menudo entidades guímicas reconocidas incluidas en o adjuntadas a una molécula .
Como se usa en la presente, el término "sulfonilo" se refiere a un -S(=0)-R, donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono en el anillo) y heterocicloalquilo (unido a través de un carbono en el anillo) .
Como se usa en la presente, el término "sulfonilo" se refiere a un -S(=0)2~R, donde R se selecciona del. grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, ' heteroarilo (unido a través de un carbono en el anillo) y heterocicloalquilo (unido a través de un carbono en el anillo) .
Como se usa en la presente, el término "0 carboxi" se refiere a un grupo de fórmula RC(=0)0-.
Como se usa en la presente, el término "C carboxi" se refiere a un grupo de fórmula -C(=0)0R.
Como se usa en la presente, el término "acetilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(=0)CH3.
Como se usa en la presente, el término "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula X3CS(=0)2- donde X es un halógeno.
Como se usa en la presente, el término "isocianato" se refiere a un grupo de fórmula -NCO.
Como se usa en la presente, el término "tiocianato" se refiere a un grupo de fórmula -CNS .
Como se usa en la presente, el término "isotiocianato" se refiere a un grupo de fórmula -NCS.
Como se usa en la presente, el término "S 12 b sulfonamido" se refiere a un grupo de fórmula -S(=0)2NR2.
Como se usa en la presente, el término "N sulfonamido" se refiere a un grupo de fórmula RS(=0)2NH-.
Como, se usa en la presente, el término "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo de fórmula X3CS (=0)2NR-.
Como se usa en la presente, el término "0 carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -0C(=0)NR2.
Como se usa en la presente, el término "N carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula ROC (=0) NH- .
Como se usa en la presente, el término "0 tiocarbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -0C(~S)NR2.
Como se usa en la presente, el término "N tiocarbamilo" se refiere a un grupo de fórmula ROC (=S) NH- .
Como se usa en la presente, el término "C amido" se refiere a un grupo de fórmula -C(=0)NR2.
Como se usa en la presente, el término "N amido" se refiere a un grupo de fórmula RC(=0)NH-.
Como se usa en la presente, el sustituyente "R" que aparece por si mismo y sin un número de designación se refiere a un sustituyente seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono en el anillo) y heterociclo no aromático (unido a través de un carbono en el anillo) .
El término "sustituido" significa que el grupo referenciado es opcionalmente sustituido (sustituido o no sustituido) con uno o más grupos adicionales individualmente e independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilosulfóxido, arilosulfóxido, alquilosulfona , arilosulfona , ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, sililo, amido, urea, tiourea, y amino, que incluyen grupos amino mono y disustituido y los derivados protegidos de los mismos. Por medio de ejemplo un sustituyente opcional es LSRS, en donde cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH- , -NHC(O)-, -C(0)NH-, S(=0)2NH-, -NHS(=0)2, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -(alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido), o -(alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido) ; y cada Rs se selecciona independientemente de H, (alquilo inferior sustituido o no sustituido) , (cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido) , heteroarilo, o heteroalquilo .
El término "grupo protector" se refiere a un grupo removióle el cual modifica la reactividad de un grupo funcional, por ejemplo, un hidroxilo, cetona o amina, contra la reacción indeseable durante procedimientos sintéticos y para ser después eliminados. Ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen, pero no se limitan a metiltiometilo, terc-dimetilsililo, terc-butildifenilsililo, éteres tales como metoximetilo y ésteres que incluyen acetilo, benzoilo, y similares. Ejemplos de grupos protectores cetona incluyen, pero no se limitan a, cetales, oximas, oximas O-sustituidas por ejemplo O-bencil oxima, 0-feniltiometil oxima, 1-isopropoxiciclohex.il oxima, y similares. Ejemplos de grupos protectores amina incluyen, pero no se limitan a, terc-butoxicarbonilo (Boc) y carbobenciloxi (Cbz) .
El término "opcionalmente sustituido" como se define en la presente, significa que el grupo referenciado es sustituido con cero, uno o más sustituyentes como se define en la presente.
El término "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido en un grupo protector hidroxi, como se define anteriormente.
En algunas modalidades, compuestos descritos en la presente existen como estereoisómeros, en donde los centros asimétricos o quirales están presentes. Los estereoisómeros son designados (R) o (S) dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral . Los términos (R) y (S) usados en la presente son configuraciones como se define en el IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Ap l . Chem. , (1976), 45: 13-30, de este modo incorporada por referencia. Las modalidades descritas en la presente incluyen específicamente los varios estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. En algunas modalidades, estereoisómeros individuales de compuestos son preparados sintéticamente de materiales de partida comercialmente disponibles los cuales contienen centros quirales o asimétricos o por preparación de mezclas racémicas seguido por resolución. Estos métodos de resolución son ejemplificados por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a una separación axilar quiral de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro de la separación auxiliar o (2) directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en la columna cromatográfica quiral.
Los métodos y formulaciones descritas en la presente incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos descritos en la presente, así como también metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, existen compuestos como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados aquí. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente existen en formas insolavatadas asi como también solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados aquí también son consideradas por estar descritas en la presente.
A través de la especificación, grupos y sustituyentes de los mismos son elegidos, en ciertas modalidades, para proporcionar porciones y compuestos estables .
E emplo Aunque pueden existir las tres estructuras tautoméricas , todas las estructuras genéricas y todos los ejemplos que tienen la porción 1 , 2 , 4-triazol son mostrados solamente en una forma tautomérica, tal como 4H-1 , 2 , 4-triazol por simplicidad y para la comparación con sus análogos directos, tales como ejemplos que contienen la porción 1,3,4-oxadiazol. La estructura tautomérica prevalente depende de los sustituyentes en la porción triazol y de las condiciones de reacción. Como se ha mostrado en la literatura, 2íf-l,2,4-triazol es usualmente la forma tautomérica más común, especialmente si un sustituyente amino está unido al anillo. Usar solamente la forma tautomérica- 4H para dibujar las estructuras con fines de simplicidad, no implica que los compuestos de los ejemplos que siguen existen necesariamente en tal forma tautomérica particular. Usando este procedimiento, los nombres de IUPAC para los ejemplos abajo se proporcionan para la forma tautomérica- 4H solamente, sin embargo, se entiende que después de la elucidación de la estructura tautomérica exacta, la numeración de los sustituyentes puede diferir de la que se proporciona.
Ejemplo 1. Síntesis de los núcleos 1 , 2 , 4 -triazol : Se llevó a cabo la síntesis de los núcleos 1,2,4-triazol como se muestra en el esquema de reacción posterior. Procedimientos experimentales detallados y datos analíticos siguientes .
Procedimientos experimentales : Etapa-2 : Preparación de hidroxi benzohidrazida ? una solución agitada de 3-hid.roxi benzoato de metilo ¡7 g, 46.05 mmol) en etanol (150 mi) se agregó hidrato de hidrazina (23 g, 460.5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 10-12 hrs. La reacción se monitoreó por TLC; al desaparecer el material de partida, la masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se destiló para conseguir el producto crudo. A este producto crudo se agregó acetona (20 mi) a 10-15 °C y esto se agitó en n-hexano (100 mi) por 30 min. Lo sólido blanco que se precipitó se filtró y se secó bajo vacio a 55 °C para obtener el producto puro (Rendimiento: 6.9 g, 85.71% del teórico) .
Rendimiento: 95.71 % Pureza HPLC : 98.7% lH NMR: Consistente con la estructura.
LCMS: m/z = 153 (MH+) Etapa-3: Preparación de 3- (trifluorometil ) feni ' isotiocianato A una solución agitada de 3- ( trifluorometil ) anilina (20 g, 124.2 mmol) en DCM (100 mi) se agregó tiofósgeno (21.24 g, 186.4 mmol) a 5-10°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1-2 h. La reacción se monitoreó por TLC (fase móvil-40% acetato de etilo en n-Hexano, Rf . S.M.-0.25, producto-0.5 ) . Al desaparecer el material de partida, la masa de reacción se diluyó con DCM, la capa orgánica se lavó con 10% de NaHCC>3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo a una temperatura menor que 45°C para proporcionar el producto como un aceite amarillo (Rendimiento: 19.2 g, 76.19% del teórico).
Rendimiento: 76.19% XH N R: Consistente con la estructura Etapa- : Preparación de (3-trifluorometil) fenil tiourea A una solución agitada de l-isotiocianato-3- (trifluorometil) benceno (10 g, 49.26 mmol) en Metanol (100 ml) se agregó amoníaco ac. (6.69 g, 394 mmol) por goteo a 5°C - 10°C. Después gue se completó la adición de amoniaco, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2-3 h. Cuando la TLC (fase móvil-40% de acetato de etilo en n-Hexano, Rf . S.M.-0.80, producto-0.2 ) mostró ausencia de material de partida y formación del producto, se concentró metanol, se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0j y se concentró para dar el producto puro como un sólido blancuzco (Rendimiento: 9.2 g, 84.94% del teórico).
Rendimiento: 84.94% de Pureza HPLC: 99.75% 1H NMR: Consistente con la estructura LCMS: ??-?-: 221 (Peso en Moles 220) Etapa-5: Preparación de sal de yodhidrato de -Sj; metilisotiourea A una solución de l-(3- (trifluorometil) fenil) tiourea (15 g, 68 mmol) en metanol (150 mi) se agregó yoduro de metilo (15.13 g, 102 mmol) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 7-8 hrs. Cuando la TLC (fase móvil-5% de metanol en cloroformo, Rf . S.M.-O. 30, producto-0.2 ) mostró ausencia de material de partida y formación del producto, se concentró metanol para obtener el producto puro como un sólido blancuzco (Rendimiento: 22 g, 89.39% del teórico).
Rendimiento: 89.39 % de Pureza HPLC: 95.84 %, 3? NMR: Consistente con la estructura LCMS: MH-i- : 235 (Peso en Moles 234) Etapa- 6 Preparación del Andamiaje del Método_ 1 ? una .suspensión de yodhidruro de S-Metil-3- (trifluorometil) fenilisotiourea metilo (5 g, 13.81 mmol) en piridina anhidra (30 mi) se agregó 3-hidroxi benzohidrazida (2.32 g, 15.26 mmol) bajo atmósfera de N2. Después que se completó la adición de hidrazida, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 10-12 h. Cuando la TLC (fase móvil-10% de metanol en cloroformo, Rf . S.M.-O. 20, producto-0.4 ) mostró ausencia de material de partida, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la piridina se concentró bajo vacio para obtener el producto crudo (aceite amarillo) . Esto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el andamiaje deseado en una forma pura.
Rendimiento: 42.35% Pureza HPLC: 98.08 % H NMR: Consistente con la estructura LCMS: MH+ 321 (Peso en Moles 320) Etapa-6: Preparación de Andamiaje del Método 2 A una suspensión de yodhidruro de S-Metil-3-( trifluorometil) feniiisotiourea metilo (6 g, 16.57 inmoles) en acetonitrilo (60 mi) se agregó 2 , 6-lutidina { 3.53 g,33 mmol) bajo atmósfera ?2t a temperatura ambiente seguido por 4-hidroxi benzohidrazida (3.02 g,19.8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 min. Después que se completó la adición de hidrazida, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 18-20 hrs . Cuando la TLC (fase móvil-10% de metanol en cloroformo, Rf. S.M.- 0. .20, producto-0.5 ) mostró ausencia de material de partida y formación del producto, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se removió acetonitrilo bajo vacio. El residuo se recuperó en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua (2 X) , seguido por 10% de solución de ácido cítrico (2 X) y finalmente con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre a2S04 (sólido) y se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar producto deseado (3.1 g) .
Rendimiento: 58.84 % Pureza HPLC: 96 %.
LCMS: MH-t- 321 (Peso en Moles 320) Ejemplo 2. Síntesis de los núcleos 1 , 3 , 4 -oxadiazol : Se llevó a cabo la síntesis de los núcleos 1,3,4-oxadiazol como se muestra en el esquema de reacción posterior .
Procedimientos experimentales Etapa-4: Preparación del andamiaje A una suspensión de 3-hidroxi benzohidrazida de metilo (1 g, 6.5 mmol) en THF : Tol ueno : DMF (5 mi) a cada uno se agregó l-Isotiocianato-3- (trifluorometil) benceno (1.33 g, 6.5 mmol) bajo atmósfera N2† a temperatura ambiente. Después que se completó la adición de isotiocianato, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 30 min. Entonces se agregó DCC (1.49 g, 7.23 mmol) y mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 5-6 h. Cuando la TLC (fase móvil-5% de metanol en cloroformo, Rf . S.M,- 0. .30, producto-0.5 ) mostró ausencia de material de partida y formación del producto, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente; se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar el producto crudo. Esto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar producto deseado (750 mg) .
Rendimiento: 35.5 % Pureza HPLC: 90.6% lñ NMR: Consistente con la estructura LCMS: MH+ 322 (Peso en Moles 321 ) Ejemplo 3. Síntesis de los núcleos 1 , 3 , -tiadiazol : Se llevó a cabo la síntesis de los núcleos 1,3,4-tiadiazol como se muestra en el esquema de reacción posterior .
Procedimientos experimentales para la Síntesis de los núcleos 1 , 3, 4 -tiadiazol : Etapa-2 : Preparación de N- ( 3- (tri luorometil) fenil) hidra zincarbotioamida A una solución agitada de l-isotiocianato-3- ( trifluorometil ) enceno (250 mg, 1.23 mmol) en metanol (5 mi) se agregó hidrato de hidrazina (307 mg, 6.16 mmol) por goteo a 5°C-10 °C. Después que se completó la adición de hidrato de hidrazina, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2-3 h. Cuando la TLC (fase móvil-30% de acetato de etilo en n-Hexano, Rf. S.M.- 0. 80, producto-0.2 ) mostró ausencia de material de partida, el metanol se concentró, se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el producto puro como un sólido blancuzco (Rendimiento: 200 mg, 69.4% del teórico) .
Rendimiento: 69.4% LCMS: H+ 236 (Peso en Moles 235) A una solución de N- ( 3- (trifluorometil) fenil) hidrazincarbotioamida (350 mg, 1.5 mmol), ácido 4-hidroxi benzoico (246 mg, 1.78 mmol) en P0C13 (2 mi) se agitó por 5-6 hrs a 80 °C. Cuando la TLC (fase móvil-10% de metano! en cloroformo, Rf . S.M.-O. 20, producto-0.5 ) mostró ausencia de material de partida y formación del producto, la mezcla de reacción se enfrió a 10-15 °C y se apagó con agua helada; lo sólido que precipitó se filtró y se secó en Horno a 50°C. El producto se purificó por cromatografía en columna para obtener un sólido blancuzco (Rendimiento: 130 mg, 25.9% del teórico) .
Rendimiento: 25.9 % XH NMR: Consistente con la estructura LCMS: MH+ 338 (Peso en Moles 337) Ejemplo 3. Síntesis de los núcleos aminotriazol invertidos: Se llevó a cabo la síntesis de los núcleos 1,2,4-triazol como se muestra en el esquema de reacción posterior.
Procedimientos experimentales : Los siguientes procedimientos experimentales son los mismos como se describió para la Síntesis de los núcleos 1, 2 , 4-triazol . Se proporcionan posteriormente datos analíticos para los intermediarios y los andamiajes.
(I) Preparación del andamiaje K43 : Etapa-1: Preparación de la hidrazida 9a Etapas-2 y 3 : Preparación de la tiourea 12a Etapa-4 : Preparación de la sal de yodhidru.ro S-metil isotiourea 6a Etapa-5: Preparación del andamiaje 183 3a (II) Preparación del andamiaje K36: Etapa-4: Preparación de la sal de yodhidruro metil isotiourea 13a Etapa~5: Preparación del andamiaje 181 13b Ejemplo 4. Síntesis de los núcleos 2-amino imidazol Se llevó a cabo la síntesis de los núcleos 2-amino imidazol como se muestra en el esquema de reacción posterior.
Los procedimientos experimentales detallados y datos analíticos son como siguen.
Etapa-3 Procedimientos experimentales para la Síntesis del núcleo 2-amino imidazol: Etapa-1: Preparación de la di-Boc guanidina A una suspensión de 3-trifluorometil anilina (81 mg, 0.5 mmol), bis boc tiourea (138 mg, 0.5 mmol) y Ets (152 mg, 1.5 mmol) en DCM se agregó cloruro de mercurio (II) (150 mg, 055 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Cuando la TLC (fase móvil-40% de acetato de etilo en n-Hexano Rf . S.M.- 0. 3, producto-0. ) mostró formación del producto con algo de material de partida sin reaccionar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y el derivado orgánico se filtró completamente. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 25 mi) seguido por salmuera (1 x 25 mi) . La capa orgánica se secó sobre a2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto (200 mg).
Rendimiento 89.39 % Pureza HPLC 95.38 % H NMR Consistente con la estructura Etapa-2 : Preparación de 1- (3-trifluorometil ) fenil ) guanidina A una suspensión del compuesto al8 (806 mg, 2 mmol) en DCM (10 mi) se agregó TFA (2.28 g, 20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.' La TLC (fase móvil-40% de acetato de etilo en n-Hexano Rf . S.M.- 0. 6, producto-0.2 ) mostró ausencia de material de partida y formación del producto. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se agitó por 15 - 20 min. La capa acuosa se separó y basificó con 10% de solución NaHC03 a pH ~10. El producto de base libre se extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica combinada se secó sobre a2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto (350 mg) .
Rendimiento: 72.4 % Pureza HPLC: 84.04% 1H NMR: Consistente con la estructura LCMS: MH+: 338 (Peso en Moles 337) Etapa-3: Preparación del andamiaje 2-amino imida zol ? una solución de 1- ( 3- (trifluorometil ) fenil) guanidina (456 mg, 2.25 mmol) en THF (10 mi) se agregó K2CO3 (249 mg, 1.18 mmol) seguido por 2-bromo-l- ( 4- hidroxifenil ) etanona (323 mg, 1.5 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Las LCMS y TLC (fase móvil: 10% de metano! en cloroformo, Rf. S.M.- 0. 20, producto-0.35 ) formación del producto y ausencia de material de partida. El producto crudo después del desarrollo acuoso se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 120 mg del andamiaje K38.
Rendimiento: 25 % Pureza HPLC: 90.6 % 1H NMR: Consistente con la estructura LCMS: MH+: 338 (Peso en Moles 337) Ejemplo 5. Síntesis del compuesto de la biblioteca mercapto ejemplar 119 Se llevó a cabo la síntesis del núcleo mercapto como se muestra en el esquema de reacción posterior. Procedimientos experimentales detallados y datos analíticos son como siguen.
Procedimientos experimentales para la Síntesis del compuesto 119 Etapa-1: Preparación de 4-mercaptobenzoato metilo a 21 a 22 A una solución de ácido 4-mercapto benzoico (5 g, 32.4 mmol) en metanol (25 mi) se agregó H2S04 catalítico (1-2 gotas) y sometido a reflujo , por 5-6 h. La TLC (fase móvil-10% de metanol en cloroformo Rf . S.M.-0.2, producto-0.6) mostró ausencia de material de partida y formación del producto; el metanol se destiló completamente in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 25 mi) seguido por 10% de solución de bicarbonato de sodio ac. La capa orgánica se secó sobre a2S04 y se concentró in vacuo para obtener el producto como un sólido blancuzco (Rendimiento-5 g) .
Rendimiento 97.7 % Pureza HPLC 97.08% LH MR Consistente con la estructura LCMS MH+: 169 (Peso en Moles 168) Etapa-2 : Reacción de acoplamiento del benzoato de mercapto y di-Boc clorovariante A una solución agitada del' derivado di-Boc cloro a23 (1.35 g, 3.57 mmol) en DMF (10 ral) se agregó K2C03 (500 mg, 3.57 mmol) y 4 -mercaptobenzoato de metilo (500 mg, 2.97 mmol) a temperatura' ambiente. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2-3 h . La TLC (fase móvil-40% de acetato de etilo en n-hexano Rf. S.M.-0.5, producto-0.4 ) y la LCMS mostró formación del producto y ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mi) y se lavó con agua (3 x 30 mi) seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado (900 mg) .
Rendimiento: 60 % Pureza HPLC: 92% LCMS: MH+ : 308 (Peso en Moles 507) . Masa desprotegida Boc Etapa-3 : Preparación de 4 - ( 3-amino-5- (metiltio) feniltio) benzoato de metilo A una solución agitada de], compuesto a24 (287 mg, 0.53 mmol) en DCM (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (364 mg, 3.2 mmol) a 5-10 °C. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (fase móvil-10% de metanol en cloroformo Rf. S.M.-0.5, producto-0.2 ) y la LCMS mostraron formación del producto y ausencia de material de partida. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se agitó por 15 - 20 min. La capa acuosa se separó y basificó con 10% de solución NaHC03 a pH -10. El producto de base libre se ¦ extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto (350 mg) .
Rendimiento: 73.6% LCMS Pureza: 97.89 % LCMS: MH+: 308 (Peso en Moles 307) Etapa-4 : Preparación de 4 - ( 3-amino-5- (metiltío) feniltio) benzohidrazida . ? una solución agitada del compuesto a25 (250 mg, 0.81 mmol) en metanol (10 mi) se agregó hidrato de hidrazina (325 mg, 6.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 5-6 h. La TLC (fase móvil- 10% de metanol en cloroformo Rf . S.M.-0.5, producto-0.2 ) y la LCMS mostraron formación del producto y ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el metanol se destiló completamente in vacuo para obtener el producto crudo. Esto se agitó en n-hexano: acetona (95:05) y lo sólido que precipitó se filtró para obtener el producto (210 mg) .
Rendimiento: 84 % Pureza HPLC: 91.3 % LC S: MH-i-: 308 (Peso en Moles 307) Etapa-5: Preparación de la molécula diana 119 A una solución del compuesto a26 (100 mg, 032 mmol), compuesto a27 (129 mg, 0.36 mmol) en piridina (5 mi) se agitó a 80 °C por 6-7 h. La TLC (fase móv.il-10% de metano! en cloroformo Rf. S.M.-0.2, producto-0.3 ) y la LCMS mostraron formación del producto y ausencia de material de partida . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La piridina se destiló completamente in-vacuo y el residuo crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto de biblioteca mercapto puto 119 (60 mg) .
Rendimiento: 38.96 % Pureza HPLC: 98.71 % 1H NMR: Consistente con la estructura LCMS: MH+: 308 (Peso en Moles 307) Ejemplo 6. Preparación de Biblioteca Métodos de Generación (?) Compuestos generados por reacción de acoplamiento del núcleo y halovariante : La mayoría de las dianas se generaron por acoplamiento de los andamiajes con varios clorovariantes . Los métodos usados por la reacción de acoplamiento se han descrito brevemente adelante.
Se intentó el acoplamiento con varios halovarian tes que incluyen derivados de piridina /pirimidina /quinolina/isoquinolina . El esquema de reacción y los procedimientos experimentales general han sido descritos abajo.
Procedimiento general para la reacción de acoplamiento de halovariantes con K1/K2 Clave: (i) Cs2C03, DMF, 110 °C, durante la noche; , THF, 65 °C, durante la noche; (i) Cs2C03, DMF, MW, 200/240 °C, 20 - 30 min.
Método Al (condiciones (i) ) : A una mezcla del andamiaje (K1/K2, 160 mg, 0.5 mmol) , el halovariante (1.2 eq.uiv., 0.6 mmol) y Cs2C03 (196 mg, 0.6 mmol) se agregó DMF (0.3 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante la noche. Entonces se agregó H20 (10 mi) a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (4 x 20 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó un residuo el cual se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto puro .
Rendimiento y Pureza: Como se mencionó en la Tabla posterior .
Método A2 (condiciones (ii)): A una mezcla del andamiaje (K1/K2, 160 mg, 0.5 mmol), el halovariante (1.2 equiv., 0.6 mmol) y Cs2C03 (196 mg, 0.6 mmol) se agregó THF (0.3 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante la noche. Entonces se agregó H20 (10 mi) a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (4 x 20 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó un residuo el cual se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto puro .
Rendimiento y Pureza: Como se mencionó en la Tabla. Método A3 (condiciones (iii)): A una mezcla del andamiaje (K1/K2, 160 mg, 0.5 mmol), el halovariante (1.2 equiv., 0.6 mmol) y CS2CO3 (196 mg, 0.6 mmol) se agregó DME' (2 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 200/240 °C en condiciones de microondas por 20 - 30 min. Entonces se agregó H20 (10 mi) a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (4 x 20 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó un residuo, el se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto puro.
Rendimiento y Pureza: Como se mencionó en la Tabla.
(B) Compuestos generados a partir del intermediario de hidrazida H3 : Algunos de los compuestos se prepararon a partir del intermediario de hidrazida (H3, estructura mostrada posteriormente) . Estos se han indicado como "ruta de hidrazida" bajo la columna del "método de síntesis" en la tabla. También se describe un esquema de reacción general para la síntesis de estos compuestos.
Intermediario de hidrazida H3 H3, Py/reflujo o 3 etapas 2,6-lutid¡na/CHaCN/reflujo NH H| o DMAP/Py reflujo a 28 a 29 Los procedimientos experimentales para la síntesis del yodhidru.ro de S-metil isotiourea a29 (3-etapas del a28 por medio del isotiocianato y tiourea correspondientes) y para la preparación del compuesto de biblioteca (reacción de ciclización que involucra el compuesto a29 y el intermediario de hidrazida H3) son los mismos como se describió primeramente en la síntesis de los núcleos.
(C) Compuestos generados por reacción de desplazamiento en un 2-pirimid.i.nilo (desplazamiento de sulfóxido o sulfona) una solución agitada del compuesto 64 (150 0.31 mmol) en DMF (2.5 mi) se agregó K2C03 (51.3 mg, 0.37 mmol) y N- (2-mercaptoetil ) acetamida (54.5 mg, 0.46 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 3-4 h. La TLC (fase móvil-10% de MeOH en CHC13) mostró ausencia de material de partida y formación de una nueva mancha. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua, y se extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo, el cual se purificó por HPLC preparativa (qty.: 40 mg) .
Rendimiento: 25% Pureza HPLC: 99.6 % 1H NMR: Consistente con la estructura LCMS: MH+ : 532 (Peso en Moles 531) Ejemplo 7. Ensayos de viabilidad celular Ensayo de MTT Se usó el ensayo de MTT para determinar la proliferación celular, porcentaje de células viables y citotoxicidad. El ??? (bromuro de 3- [ 4 , 5-dimetil tiazol-2-11] 2, 5-difeniltetrazolio) es un tinte amarillo, el cual se puede absorber por las células vivientes y se puede reducir a cristales de formazan azul violáceo por reductasa de succinato de tetrazolio en la mitocondria . La formación de formazan puede por lo tanto ser usada para valorar y determinar la relación de supervivencia de las células.
Se colocaron células tumorales (?549) a 2500 células/cavidad de una placa de 96 cavidades en medio de crecimiento completo (D EM + FBS al 10%, antibiótico/antimicótico, fungizona, L-glutamina, piruvato de sodio y aminoácidos no esenciales). Las células se dejaron crecer durante la noche. Después de la proliferación celular, las células se lavaron, y re-suspendieron en medio de cultivo fresco y se colocaron en placas de 96 cavidades.
Se agregaron a cada una de las placas de 96 cavidades que contienen A549 y un control, 5, 1 y 0.2 µ? de los compuestos ejemplares 1-200. Las placas de 96 cavidades se incubaron por 48 horas. Se midió la viabilidad celular agregando MTT (Sigma) a 5 mg/ml por 4 h a las células y entonces se eliminó el. medio y se resuspendió cada cavidad en 50 µ? de D SO para solubilizar los cristales. Las placas de 96 cavidades se leyeron en un espectrómetro de barrido de placa (BioTeK) a una absorbancia de 560 nm. La relación de supervivencia de las células se calculó en base a la medición de absorción en la longitud de onda de 750 nm por analizador de inmunoensayo de enzima. Los resultados se mostraron en la Tabla 1.
EC50 de Ensayos de Viabilidad Celular Se colocaron células tumorales (A549) a 2500 células/cavidad de una placa de 96 cavidades en medio de crecimiento completo (DMEM + FBS al 10%, antibiótico/antimicótico, fungizona, L-glutamina, piruvato de sodio, y aminoácidos no esenciales) . Las células se dejaron crecer durante la noche y después se agregaron diluciones seriales de los compuestos ejemplares 254-274 en DMSO al medio de crecimiento completo fresco y se agregó a las células por 72 h. Se midió la viabilidad celular agregando MTT (Sigma) a 5 mg/ml por 4 h a las células y después se eliminó el medio y se resuspendió cada cavidad en 50 µ? de DMSO para solubilizar los cristales. Las placas de 96 cavidades se leyeron en un espectrómetro de barrido de placa (BioTek.) a una absorbancia de 560 nm. Las curvas de viabilidad de la célula 11 pt se graficaron usando el software GraphPad y se calcularon los EC50 usando el software y la característica de regresión no lineal. Los resultados se mostraron en la Tabla 1 debajo.
Mientras las modalidades preferidas de la presente invención se han mostrado y descrito en la presente, será obvio para aquellos de experiencia en la técnica que estas modalidades se proporcionan por medio de ejemplo solamente. Ahora pueden ocurrir numerosas variaciones, cambios y sustituciones por aquellos de experiencia en la técnica sin apartarse de la invención. Se entenderá que se pueden emplear variadas alternativas a las modalidades de la invención descrita en la presente al poner en práctica la invención. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes sean cubiertos de este modo.
Tabla 1. Compuestos ejemplares de la ¡m ención y los resultados ilustrativos de viabilidad celular en células A549 10 lo 5 5 10 15 5 15 5 10 15 10 5 10 15 10 5 15 5 10 15 5 10 5 15 10 5 10 15 o 15 5 10 10 5 10 10 5 15 5 15 10 10 15 10 15 5 10 15 5 10 5 10 15 10 15 5 10 10 15 5 10 5 10

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera ¦ como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura (I) o un N- óxido, N, ' -dióxido, N, N ' , ' ' -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: caracterizado porque Q es O u S; es arilo C6-C12 o heteroarilo C3-C12 que tiene 1-3 heteroátomos ; cada uno de X e Y es independientemente ausente o un NH; cada uno de Zi y Z2 ' se selecciona independientemente de un grupo que consiste de CH, N, y NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; Z3 es O, S, N o NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior; Ri es un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos o un alquilo sustituido con un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos; cada R2 y R3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un hidrógeno, un alcoxi C 1-C6, un alquilo C 1-C6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3 -C 12 opcionalmente sustituido, heterociclo C3-C10 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos , un arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-Ci2 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos, CF3, halógeno, CN, CONHR5 y C02R' en donde R' es hidrógeno o alquilo Ci-C^; u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros; R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6,- OH, N02, -CN, alcoxi Cx-C6, -NHS02R6, -S02NHR6, -NHCORe, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2RS, -C02R6, -CO R6R7, en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; p = 0-4; y n es 1 ó 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque W es arilo C6-C12.
3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es un heteroarilo C3-Ci2 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos.
4. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque cada R2 y R3 son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de un alquilo 1-C6, -CF3 y halógeno, en donde p es 0 ó 1 ' ó 2; u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros.
6. El compuesto de la reivindicación caracterizado porque el compuesto que tiene la estructura se selecciona del grupo que consiste de: 213 214
7. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura (II) o un N-óxido, , ' -dióxido, N, N ' , N ' ' -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: caracterizado porque: R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -C 6 opcionalmente sustituido, -CF3/ -OH, alcoxd Ci-C6 opcionalmente sustituido, -NR10R11 , y -SOraRi2 , en donde io y R11 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci~C6 opcionalmente sustituido, -SO2 12/ -S(0) Ri2 , y -COR12 , y R12 es un alquilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo C3- C12 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos y m es 0-2.
8. El compuesto de la reivindicación 7, caracterizado porque Re y Rg son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de alcoxi Ci-Ce opcionalmente sustituido, - Rio n, y ~SOmRi2 , y m es 0-2.
9. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado porque cada R2 y 3 son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de un alquilo C1-C6, -CF3, y halógeno en donde p es 0 ó 1 ó 2; u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un carbociclo de cinco a siete miembros .
10. El compuesto de la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto que tiene la estructura (II) se selecciona del grupo que consiste de 219 220
11. El compuesto de J.a reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 225 226
12. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de i
13. Un compuesto de que tiene la estructura (V) o un N-óxido, , N ' -dióxido , N, ', ' ' -trióxido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: caracterizado porque: Ri es un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroá omos o un alquilo sustituido con un heteroarilo C3-C12 sustituido o no sustituido que tiene. 1-3 heteroátomos ; R4 se selecciona independientemente de un qrupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, -OH, -N02, -CN, alcoxi Ci-C6, NHS02R6, -S02NHR6, -NHCOR6, -NH2, -NR6R7, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -C02R6, y -CONR5R7, en donde R6 y R7 son Independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, y un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; n es 1 ó 2 ; y R1 se selecciona de un grupo que consiste de un alquilo C 1 -C12 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-C 12 opcionalmente sustituido, un heterociclo C3-C10 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos , un arilo Cg-C i2 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-Ci2 opcional sustituido que tiene 1-3 heteroátomos.
1 . Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1, en un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Un método para tratar cáncer, restenosis, hiperplasia intima, enfermedades fibróticas o trastorno dependiente de la angiogénesis en un sujeto humano, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de la reivindicación 1 a un paciente en necesidad del mismo.
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