CN114853784B - 一种十字孢碱类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种十字孢碱类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种十字孢碱类化合物及其制备方法与应用；该化合物是以十字孢碱通过酰化反应和卤代反应制得；所公开的化合物对Flt3‑ITD突变的急性骨髓性细胞株MV4‑11均具有很强的抑制活性，对人外周血单核细胞PBMC抑制作用较弱，可应用于高效低毒预防和治疗白血病药物的开发。

Description

一种十字孢碱类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种十字孢碱类化合物及其制备方法以及应用。
背景技术
白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，我国白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位，且发病率呈上升趋势。按起病的缓急可分为急、慢性白血病。急性白血病的细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。急性白血病通常可以分为急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)两大类。约17-34％的AML患者体内的FMS样酪氨酸激酶3(Fms-like Tyrosine Kinase-3，Flt3)高表达、存在内部串联复制(internal tandemduplication，ITD)突变，即Flt3-ITD基因突变(AYH Leung,C-H Man,Y-L Kwong.FLT3inhibition:a moving and evolving target in acute myeloidleukaemia.Leukemia.2013,27:260–268)，其病情进展速度更快，复发率更高，预后较差。若不经特殊治疗，急性白血病患者的平均生存期仅约3个月。我国AML的发病率约为1.62/10万，多见于成人；而ALL则约为0.69/10万，好发于儿童；美国AML患者死亡人数约占其癌症死亡人数的1.2％。
十字孢碱是由放线菌代谢产生的一类吲哚咔唑类生物碱，具有较强的细胞毒性，但是选择性较差。诺华公司开发的Rydapt(PKC-412，十字孢碱的半合成修饰产物)是Flt3等多靶点激酶抑制剂，已于2017年4月28日被美国FDA批准上市用于AML的治疗，由此奠定了此类化合物可以作为抗白血病药物研发的基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种十字孢碱类化合物及其制备方法，以及该化合物在制备预防或治疗白血病药物中的应用。
本发明的目的及解决其主要技术问题是采用以下技术方案来实现的：一种十字孢碱类化合物，该化合物结构式为(Ⅰ)式：
其中，所述R1选自-H、Cl、Br，R2选自卤素取代或未取代的噻唑基、异恶唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，该化合物制备步骤包括：酰化反应和卤代反应，具体制备方法为：将十字孢碱溶于二氯甲烷、四氢呋喃或者N,N-二甲基甲酰胺，然后加入三乙胺，与杂芳香甲酰化试剂进行酰化反应得到R1为-H的式(Ⅰ)化合物；然后将R1为-H的式(Ⅰ)化合物溶于二氯甲烷:甲醇＝1:1中，分别与N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺反应得到R1为-Cl、Br的式(Ⅰ)化合物。
所述化合物结构式为1-21式其中的任意一项：
所述的十字孢碱类化合物的应用，其特征在于：所述的十字孢碱类化合物在制备预防或治疗急性骨髓性白血病药物中的应用。
所述化合物用作药物时，直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1–99％的所述化合物，其余为药用载体。
本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。由以上技术方案可知，化合物对人急性骨髓性白血病细胞株MV4-具有较好的抑制活性，其中化合物2，8，9，10，13和17的活性强于上市药物PKC-412，并对其他白血病细胞和人正常细胞的毒性较低，这表明其可被开发为高效低毒的预防和治疗急性骨髓性白血病的药物。
附图说明
图1是十字孢碱类化合物的结构通式。
图2是化合物1-21的结构式
具体实施方式
实施例1化合物1的制备
氩气保护下，在25mL两口反应瓶中，加入34.5mg十字孢碱(0.074mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，加入100μL三乙胺，0℃下加入21.9mg噻唑-2-甲酰氯(0.148mmol)，升至室温反应2小时，加水终止反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v 5:1)洗脱得白色粉末3’-N-(2-噻唑甲酰)十字孢碱(1)(31.2mg，收率74.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.31(d,J＝7.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.24/8.16(s,1H),8.03(m,3H),7.63(m,1H),7.47(m,2H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(m,1H),7.06/7.02(t,J＝7.0Hz,1H),6.00/5.10(d,J＝12.0Hz,1H),5.02(s,2H),4.65/4.48(s,1H),3.33/2.90(s,3H),2.85(m,1H),2.77(s,3H),2.42/2.39(s,3H),2.35(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ172.0,165.0/164.4,160.8/160.3,143.8/143.7,138.9/138.8,136.3,132.8,129.2,126.2,125.8,125.6,125.4,125.1/125.0,123.8,122.7,121.5,120.4,119.6,119.5,115.3,114.2,113.7/113.6,109.0,95.0/94.7,85.0/82.9,82.2,60.6/60.5,51.6/50.5,45.5,32.9/30.5,29.4/29.3,27.6/26.5.HRESI-MS m/z 578.1860[M+H]+(calcd forC32H28N5O4S,578.1857).
实施例2化合物2的制备
氩气保护下，在25mL两口反应瓶中，加入46.6mg十字孢碱(0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，加入100μL三乙胺，0℃下加入26.4mg异恶唑-5-甲酰氯(0.2mmol)，升至室温反应2小时，加水终止反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v 5:1)洗脱得白色粉末3’-N-(5-异恶唑甲酰)十字孢碱(2)(49.5mg，收率88.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.94/8.78(s,1H),8.63(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.65/7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,2H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.22/7.03(s,1H),7.08/6.96(t,J＝7.5Hz,1H),5.06/4.41(d,J＝13.0Hz,1H),5.01(s,2H),4.51/4.46(s,1H),2.95/2.87(s,3H),2.83(m,1H),2.77/2.70(s,3H),2.40/2.27(s,3H),2.34(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.9,162.9/162.2,159.0/158.9,151.4/151.1,138.8/138.5,136.3,132.7,129.2,125.8,125.4,125.1(2×C),123.8,122.7,121.6,120.5,119.6,119.5,115.3,114.2,113.6/113.3,109.0,106.7,94.6,84.7/82.9,82.1,60.6/60.3,52.7/49.6,45.5,32.7/29.7,29.3/28.9,27.6/26.5.HRESI-MS m/z 562.2091[M+H]+(calcd forC32H28N5O5,562.2085).
实施例3化合物3的制备
氩气保护下，在100mL两口反应瓶中，加入1.6g吲哚-3-甲酸(10.0mmol)，用30mL二氯甲烷溶解，0℃下加入1.2g对二甲氨基吡啶DMP(10.0mmol)和2.2g二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(10.0mmol)，升至室温反应1小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱色谱分离、石油醚:乙酸乙酯(v/v4:1)洗脱得到白色固体N-叔丁氧羰基吲哚-3-甲酸(1.7g，收率65.1％)，ESI-MS m/z260.0[M–H]–。氩气保护下，在25mL两口反应瓶中，加入46.6mg十字孢碱(0.1mmol)，用5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，室温下依次加入100μL三乙胺、52.2mg新鲜制备的N-叔丁氧羰基吲哚-3-甲酸(0.2mmol)、38.4mg(0.2mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)盐酸盐和27.0mg 1-羟基苯并三氮唑(HOBT,0.2mmol)，升至60℃反应4小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v 5:1)洗脱得白色粉末3’-N-(N-叔丁氧羰基吲哚-3-甲酰)十字孢碱(45.2mg，收率63.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(m,2H),7.77(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(m,2H),7.38(t,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(brs,1H),6.68(brs,1H),5.26(brs,1H),4.96(s,2H),4.25(s,1H),2.99(s,3H),2.69(m,1H),2.55(s,3H),2.45(s,3H),2.42(m,1H),1.68(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.6,167.0,149.3,138.6,136.6,134.9,132.6,131.3,131.0,130.6,128.9,128.0,126.9,126.5,125.5,125.4,125.1,124.8,123.7(2×C),121.6,120.8,120.6,120.2,119.2,116.3,115.6,114.6,112.4,107.9,94.7,85.0,82.5,65.7,49.9,46.1,34.1,29.2,28.5,28.2(3×C)；ESI-MS m/z 710.3[M+H]+。在50mL单口反应瓶中，加入35.4mg(0.05mmol)3’-N-(N-叔丁氧羰基吲哚-3-甲酰)十字孢碱，用15mL甲苯溶解，室温下加入500mg 100-200目硅胶，回流反应4小时后直接浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v 2:1)洗脱得到白色粉末3’-N-(吲哚-3-甲酰)十字孢碱(3)(26.4mg，收率86.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),9.29(d,J＝7.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(m,3H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),7.06(t,J＝6.6Hz,1H),5.10(d,J＝11.4Hz,1H),5.00(s,2H),4.51(s,1H),3.02(s,3H),2.84(m,1H),2.78(s,3H),2.38(m,1H),2.34(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.0,167.0,136.3,135.6,132.7,129.3,128.0,126.7,125.7,125.4,125.2,125.0,123.8,122.7,122.1,121.5,120.8,120.4,120.3,119.5,119.4,115.2,114.2,113.7,112.0,111.9,109.8,109.1,94.8,83.8,82.4,60.4,49.4,45.5,29.4,29.1,27.3；HRESI-MS m/z 610.2443[M+H]+(calcd for C37H32N5O4,610.2449)。
实施例4化合物4的制备
氩气保护下，在100mL两口反应瓶中，加入1.95g 5-氯-3-吲哚甲酸(10.0mmol)，用30mL二氯甲烷溶解，0℃下加入对1.2g DMP(10.0mmol)和2.2g Boc2O(10.0mmol)，升至室温反应1小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱色谱分离、石油醚:乙酸乙酯(v/v 4:1)洗脱得到白色固体N-叔丁氧羰基-5-氯-3-吲哚甲酸(1.6g，收率54.2％)，ESI-MS m/z 294.1[M-H]-。氩气保护下，在25mL两口反应瓶中，加入46.6mg十字孢碱(0.1mmol)，用5mL DMF溶解，室温下依次加入100μL三乙胺、59.0mgN-叔丁氧羰基-5-氯-3-吲哚甲酸(0.2mmol)、38.4mg EDC盐酸盐(0.2mmol)和27.0mg HOBT(0.2mmol)，升至60℃反应4小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v 5:1)洗脱得白色粉末3’-N-(N-叔丁氧羰基-5-氯吲哚-3-甲酰)十字孢碱42.2mg，收率56.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.07(m,4H),7.85(s,1H),7.65(brs,1H),7.50(m,3H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(brs,1H),5.13(brs,1H),5.01(s,2H),4.58(s,1H),2.98(s,3H),2.90(m,1H),2.74(s,3H),2.41(m,4H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.9,164.7,148.5,138.7,136.3,132.8,132.6,129.8,129.4,128.3,128.0,125.7,125.3(2×C),125.1(2×C),123.8,122.7,121.6,120.4(2×C),119.5(2×C),116.4,115.2,114.6,114.2,113.6,109.0,94.7,85.3,83.4,82.3,60.3,49.2,45.4,33.4,29.3,27.6(3×C),26.9；ESI-MS m/z 744.3[M+H]+。在50mL单口反应瓶中，加入37.1mg 3’-N-(N-叔丁氧羰基-5-氯吲哚-3-甲酰)十字孢碱(0.05mmol)，用15mL甲苯溶解，室温下加入500mg 100-200目硅胶，回流反应4小时，后直接浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v 2:1)洗脱得到白色粉末3’-N-(5-氯吲哚-3-甲酰)十字孢碱(4)(26.8mg，收率83.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.91(s,1H),9.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.96(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(m,3H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.08(t,J＝6.8Hz,1H),5.12(d,J＝10.7Hz,1H),5.02(s,2H),4.54(s,1H),3.06(s,3H),2.86(m,1H),2.80(s,3H),2.40(s,3H),2.37(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ172.0,166.3,139.0,136.3,134.2,132.7,129.8,129.3,128.4,125.8,125.4,125.2,125.1,125.0,123.8,122.7,122.2,121.5,120.4,120.2,119.5(2×C),115.2,114.2,113.7,113.5,109.4,109.0,94.8,83.6,82.4,60.4,49.5,45.5,32.9,29.6,27.2.HRESI-MSm/z 644.2058[M+H]+(calcd for C37H31N5O4Cl,644.2059).
实施例5化合物5的制备
氩气保护下，在100mL两口反应瓶中，加入2.39g 5-溴-3-吲哚甲酸(10.0mmol)，用30mL二氯甲烷溶解，0℃下加入对1.2g二甲氨基吡啶(10.0mmol)和2.2g二碳酸二叔丁酯(10.0mmol)，升至室温反应1小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱色谱分离、石油醚:乙酸乙酯(v/v 4:1)洗脱得到白色固体N-叔丁氧羰基-5-溴-3-吲哚甲酸(1.7g，收率50.1％)，ESI-MS m/z338.0[M-H]-。氩气保护下，在25mL两口反应瓶中，加入46.6mg十字孢碱(0.1mmol)，用5mL DMF溶解，室温下依次加入100μL三乙胺、67.8mg新鲜制备的N-叔丁氧羰基-5-溴-3-吲哚甲酸(0.2mmol)、38.4mg EDC盐酸盐(0.2mmol)和27.0mg HOBT(0.2mmol)，升至60℃反应4小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v 5:1)洗脱得白色粉末3’-N-(N-叔丁氧羰基-5-溴吲哚-3-甲酰)十字孢碱(45.5mg，收率57.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.07(m,4H),7.85(s,1H),7.65(brs,1H),7.50(m,3H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(brs,1H),5.13(brs,1H),5.01(s,2H),4.58(s,1H),2.98(s,3H),2.90(m,1H),2.74(s,3H),2.41(m,4H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.9,164.7,148.5,138.7,136.3,132.8,132.6,129.8,129.4,128.3,128.0,125.7,125.3(2×C),125.1(2×C),123.8,122.7,121.6,120.4(2×C),119.5(2×C),116.4,115.2,114.6,114.2,113.6,109.0,94.7,85.3,83.4,82.3,60.3,49.2,45.4,33.4,29.3,27.6(3×C),26.9；ESI-MS m/z 788.7[M+H]+。在50mL单口反应瓶中，加入新鲜制备的39.4mg 3’-N-(N-叔丁氧羰基-5-溴吲哚-3-甲酰)十字孢碱(0.05mmol)，用15mL甲苯溶解，室温下加入500mg 100-200目硅胶，回流反应4小时，后直接浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v 2:1)洗脱得到白色粉末3’-N-(5-溴吲哚-3-甲酰)十字孢碱(5)(26.4mg，收率76.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.91(s,1H),9.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.16(s,1H),8.05(m,2H),7.94(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(m,3H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(m,2H),7.08(t,J＝6.8Hz,1H),5.10(d,J＝9.2Hz,1H),5.01(s,2H),4.54(s,1H),3.06(s,3H),2.86(m,1H),2.81(s,3H),2.38(s,3H),2.33(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.9,166.3,139.0,136.3,134.4,132.7,129.6,129.2,129.0,125.7,125.4,125.1,125.0,124.7,123.8,123.2,122.7,121.5,120.3,119.5,119.4,115.2,114.2,113.9,113.8,113.1,109.2,109.0,94.8,83.6,82.3,60.4,49.3,45.5,32.9,29.5,27.2.HRESI-MS m/z 688.1537[M+H]+(calcd for C37H31N5O4Br,688.1554).
实施例6化合物6的制备
氩气保护下，在25mL两口反应瓶中，加入46.6mg十字孢碱(0.1mmol)，用5mLDMF溶解，室温下依次加入100μL三乙胺、32.4mg苯并呋喃-3-甲酸(0.2mmol)、38.4mg EDC盐酸盐(0.2mmol)和27.0mg HOBT(0.2mmol)，升至60℃反应4小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v 4:1)洗脱得白色粉末3’-N-(3-苯并呋喃甲酰)十字孢碱(6)(42.6mg，收率69.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.49(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(s,2H),7.50(m,2H),7.40(m,3H),7.32(t,J＝7.0Hz,1H),7.09(brs,1H),5.18(s,1H),5.01(s,2H),4.51(s,1H),2.99(s,3H),2.87(m,1H),2.80(s,3H),2.41(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.9,164.1,154.0,146.8,138.8,136.3,132.7,129.3,125.8,125.7,125.4(2×C),125.2,125.1,123.8(3×C),122.7,121.5,120.4,119.5(2×C),116.3,115.2,114.2,113.6,111.7,109.0,94.7,83.3,82.2,60.5,49.1,48.6,33.2,29.5,27.0.HRESI-MS m/z611.2289[M+H]+(calcd for C37H31N4O5,611.2289).
实施例7化合物7的制备
氩气保护下，在25mL两口反应瓶中，加入46.6mg十字孢碱(0.1mmol)，用5mLDMF溶解，室温下依次加入100μL三乙胺、35.6mg苯并噻吩-3-甲酸(0.2mmol)、38.4mg EDC盐酸盐(0.2mmol)和27.0mg HOBT(0.2mmol)，升至60℃反应4小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:乙酸乙酯(v/v 4:1)洗脱得白色粉末3’-N-(3-苯并噻吩甲酰)十字孢碱(7)(41.1mg，收率65.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.07(m,3H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.51(m,5H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(brs,1H),5.18(brs,1H),5.00(s,2H),4.58(s,1H),2.91(s,3H),2.80(m,4H),2.45(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.9,166.1,139.1,136.9,136.3,132.6,131.6,129.4,127.7,125.7,125.4,125.1(2×C),123.8(2×C),123.1,122.9,122.7,121.6,120.4,119.5(2×C),115.2,115.1,114.2,113.7,112.5,109.1,94.6,83.3,82.2,60.5,49.1,48.6,33.4,29.5,26.9.HRESI-MS m/z627.2058[M+H]+(calcd for C37H31N4O4S,627.2061).
实施例8化合物8的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入28.8mg(0.05mmol)3’-N-(2-噻唑甲酰)十字孢碱(1)，用2mL甲醇溶解，然后加入8.0mg N-氯代丁二酰亚胺(NCS)(0.06mmol)，室温搅拌反应6h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-氯-3’-N-(2-噻唑甲酰)十字孢碱(8)(15.1mg，收率49.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.24/8.18(d,J＝3.0Hz,1H),8.06(m,3H),7.72/7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(m,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.10/7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.01/5.09(d,J＝14.0Hz,1H),5.02(s,2H),4.65/4.49(s,1H),2.90(s,3H),2.86(m,1H),2.77(s,3H),2.42/2.40(s,3H),2.35(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,164.9/164.7,160.3,143.8/143.7,138.8,134.7,133.2,129.0,126.2,125.6,125.3,125.2,124.6,123.8,123.7(2×C),121.7,120.6,119.4,114.7,114.2,113.7,110.8,95.1/94.8,84.9,82.8/82.3,60.6/60.5,55.0/51.5,45.6,33.0/30.5,29.4/29.2,26.4/24.5.HRESI-MS m/z 612.1475[M+H]+(calcd forC32H27N5O4SCl,612.1467).
实施例9化合物9的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入28.0mg(0.05mmol)3’-N-(5-异恶唑甲酰)十字孢碱(2)，用2mL甲醇溶解，然后加入8.0mgNCS(0.06mmol)，室温搅拌反应6h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-氯-3’-N-(5-异恶唑甲酰)十字孢碱(9)(14.3mg，收率48.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),8.92/8.77(s,1H),8.69(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.70/7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(m,2H),7.38(brs,1H),7.20/7.08(brs,1H),7.02/6.96(brs,1H),5.01(m,3H),4.50/4.45(s,1H),2.95/2.74(s,3H),2.87/2.74(s,3H),2.68(m,1H),2.40/2.27(s,3H),2.33(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,162.2,158.9,151.1,138.8,134.7,133.2,129.1,126.0,125.4,125.2,124.6,123.9,123.5,123.7,121.7,120.6,119.5,114.7,114.2,113.7,110.7,106.7,94.8,82.9,82.3,60.6,49.6,45.6,32.7,29.2,26.4.HRESI-MS m/z 596.1691[M+H]+(calcd forC32H27N5O5Cl,596.1695).
实施例10化合物10的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入30.5mg(0.05mmol)3’-N-(3-吲哚甲酰)十字孢碱(3)，用2mL甲醇溶解，然后加入8.0mg NCS(0.06mmol)，室温搅拌反应6h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-氯-3’-N-(3-吲哚甲酰)十字孢碱(10)(13.3mg，收率41.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),9.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,2.2Hz,2H),7.48(m,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(m,2H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),5.09(d,J＝12.8Hz,1H),5.02(s,2H),4.52(s,1H),3.02(s,3H),2.86(m,1H),2.77(s,3H),2.39(m,1H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,167.0,138.9,135.6,134.7,133.1,129.1,128.1,126.7,126.0,125.3,125.1,124.6,123.8,123.7,123.7,122.1,121.6,120.8,120.5,120.3,119.4,114.7,114.2,113.8,111.9,110.8,109.8,95.0,83.7,82.5,60.4,49.5,45.6,33.0,29.4,27.2.HRESI-MS m/z 644.2043[M+H]+(calcd for C37H31N5O4Cl,644.2059).
实施例11化合物11的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入32.1mg(0.05mmol)3’-N-(5-氯吲哚-3-甲酰)十字孢碱(4)，用2mL甲醇溶解，然后加入8.0mg NCS(0.06mmol)，室温搅拌反应6h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-氯-3’-N-(5-氯吲哚-3-甲酰)十字孢碱(11)(13.9mg，收率41.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.89/11.20(s,1H),9.34/9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.06(m,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.78/7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(m,3H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(m,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),5.09(d,J＝12.0Hz,1H),5.02(s,2H),4.52(s,1H),3.05(s,3H),2.85(m,1H),2.78/2.69(s,3H),2.38(s,3H),2.36(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,166.3,139.0,134.7,134.2,133.2,129.7,129.1,128.3,126.0,125.3,125.1(2×C),124.6,123.8,123.7(2×C),122.2,121.6,120.5,120.2,119.4,114.7,114.2,113.8,113.5,110.8,109.3,95.0,83.6,82.5,60.4,49.2,45.6,31.4,29.5,27.1.HRESI-MS m/z 678.1667[M+H]+(calcd for C37H30N5O4Cl2,678.1669).
实施例12化合物12的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入34.4mg(0.05mmol)3’-N-(5-溴吲哚-3-甲酰)十字孢碱(5)，用2mL甲醇溶解，然后加入8.0mg NCS(0.06mmol)，室温搅拌反应6h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-氯-3’-N-(5-溴吲哚-3-甲酰)十字孢碱(12)(13.1mg，收率36.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.87(s,1H),9.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.11(s,1H),8.03(m,2H),7.90(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(m,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(m,1H),7.05(t,J＝7.0Hz,1H),5.05(d,J＝12.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.50(s,1H),3.02(s,3H),2.80(m,1H),2.75(s,3H),2.35(s,3H),2.30(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,166.3,139.0,134.7,134.4,133.2,129.6,129.1,129.0,125.9,125.3,125.1,124.7,124.6,123.8,123.7(2×C),123.2,121.6,120.5,119.4,114.7,114.2,114.0,113.8,113.1,110.8,109.2,95.0,83.5,82.5,60.4,49.5,45.6,29.5,28.1,27.1.HRESI-MS m/z 744.0981[M+Na]+(calcd forC37H29N5O4BrClNa,744.0984).
实施例13化合物13的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入30.5mg(0.05mmol)3’-N-(3-苯并呋喃甲酰)十字孢碱(6)，用2mL甲醇溶解，然后加入8.0mg NCS(0.06mmol)，室温搅拌反应6h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-氯-3’-N-(3-苯并呋喃甲酰)十字孢碱(13)(15.1mg，收率46.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(s,1H),8.71(s,1H),8.48(s,1H),8.06(m,2H),7.88(brs,1H),7.69(brs,2H),7.52(m,2H),7.38(m,3H),7.09(brs,1H),5.17(brs,1H),5.02(s,2H),4.50(s,1H),2.99(s,3H),2.88(brs,1H),2.77(s,3H),2.41(brs,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,164.1,154.0,146.8,138.8,134.7,133.1,129.1,126.0,125.8,125.3(2×C),125.1,124.6,123.8(2×C),123.7(2×C),121.6,121.5,120.5,119.5,116.3,114.7,114.2,113.7,111.7,110.7,94.8,83.3,82.4,60.4,49.0,45.6,33.1,29.3,26.9.HRESI-MS m/z 645.1873[M+H]+(calcd for C37H30N4O5Cl,645.1899).
实施例14化合物14的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入31.3mg(0.05mmol)3’-N-(3-苯并噻吩甲酰)十字孢碱(7)，用2mL甲醇溶解，然后加入8.0mg NCS(0.06mmol)，室温搅拌反应6h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-氯-3’-N-(3-苯并噻吩甲酰)十字孢碱(14)(14.1mg，收率42.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),8.71(s,1H),8.07(m,4H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(m,5H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(brs,1H),5.19(brs,1H),5.01(s,2H),4.58(s,1H),2.91(s,3H),2.80(m,4H),2.39(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,166.2,139.1,138.8,136.9,134.7,133.1,131.5,129.2,127.8,126.1,125.4,125.1,125.0,125.0,124.6,123.8,123.7(2×C),123.1,122.9,121.7,120.6,119.5,114.6,114.2,113.7,110.8,94.7,83.2,82.3,60.6,48.9,45.6,33.4,29.3,26.7.HRESI-MSm/z 661.1669[M+H]+(calcd for C37H30N4O4SCl,661.1671).
实施例15化合物15的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入28.8mg(0.05mmol)3’-N-(2-噻唑甲酰)十字孢碱(1)，用2mL二氯甲烷溶解，然后加入10.7mg N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(0.06mmol)，室温搅拌反应2h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-溴-3’-N-(2-噻唑甲酰)十字孢碱(15)(27.5mg，收率84.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.72(s,1H),8.24/8.17(d,J＝2.9Hz,1H),8.05(m,3H),7.65(m,1H),9.61(s,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(m,1H),6.00/5.08(d,J＝12.9Hz,1H),5.02(s,2H),4.64/4.48(s,1H),3.33/2.89(s,3H),2.84(m,1H),2.76(s,3H),2.49/2.39(s,3H),2.34(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.8,164.9/164.4,160.8/160.3,143.8/143.7,138.9/138.8,134.9,133.2,129.0,127.7,127.6,126.2,125.6,125.3,124.4,123.7,121.7,120.5,119.4,114.7,114.1,113.7,111.7,111.2,95.1/94.8,84.9/82.8,82.3,60.6/60.5,51.5/50.4,45.6,32.9/30.5,29.3/29.2,27.4/26.3.HRESI-MS m/z 656.0958[M+H]+(calcd for C32H27N5O4SBr,656.0962).
实施例16化合物16的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入28.0mg(0.05mmol)3’-N-(5-异恶唑甲酰)十字孢碱(2)，用2mL二氯甲烷溶解，然后加入10.7mg NBS(0.06mmol)，室温搅拌反应2h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-溴-3’-N-(5-异恶唑甲酰)十字孢碱(16)(26.2mg，收率82.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),8.93/8.78(s,1H),8.72(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(m,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.21/7.03(s,1H),7.08/6.96(t,J＝8.1Hz,1H),5.04/4.38(d,J＝12.1Hz,1H),5.02(s,1H),4.51/4.46(s,1H),2.95/2.87(s,3H),2.86(m,1H),2.75/2.68(s,3H),2.40/2.27(s,3H),2.34(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,162.2,158.9,151.4/151.1,138.9,135.0,133.2,129.1,127.8,127.6,125.8,125.4,124.4,123.7,121.7,120.6,119.5,114.8,114.1,113.7,111.7,111.2,106.7,94.8,82.8,82.2,60.6,49.6,45.6,32.7/29.7,29.3/28.8,27.5/26.4.HRESI-MS m/z 640.1194[M+H]+(calcd for C32H27N5O5Br,640.1190).
实施例17化合物17的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入30.5mg(0.05mmol)3’-N-(3-吲哚甲酰)十字孢碱(3)，用2mL二氯甲烷溶解，然后加入10.7mg NBS(0.06mmol)，室温搅拌反应2h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-溴-3’-N-(3-吲哚甲酰)十字孢碱(9)(23.5mg，收率68.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.67(s,1H),9.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(t,J＝6.9Hz,1H),5.10(d,J＝11.3Hz,1H),5.02(s,2H),4.51(s,1H),3.02(s,3H),2.85(m,1H),2.77(s,3H),2.38(m,1H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,167.0,138.9,135.6,134.9,133.1,129.1,128.0,127.6(2×C),126.7,125.8,125.3,124.3,123.6,122.0,121.6,120.8,120.5,120.3,119.4,114.7,114.0,113.7,111.9,111.6,111.2,109.8,94.9,83.7,82.5,60.3,49.5,45.6,32.9,29.3,27.2.HRESI-MS m/z688.1552[M+H]+(calcd for C37H31N5O4Br,688.1554).
实施例18化合物18的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入32.1mg(0.05mmol)3’-N-(5-氯吲哚-3-甲酰)十字孢碱(4)，用2mL二氯甲烷溶解，然后加入10.7mg NBS(0.06mmol)，室温搅拌反应6h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-溴-3’-N-(5-氯吲哚-3-甲酰)十字孢碱(18)(28.2mg，收率78.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.88(s,1H),9.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.94(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.50(m,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,1H),5.09(d,J＝10.6Hz,1H),5.02(s,2H),4.53(s,1H),3.05(s,3H),2.82(m,1H),2.78(s,3H),2.38(s,3H),2.34(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,166.3,139.0,135.0,134.2,133.2,129.1,128.3,127.7,127.6,125.8,125.3,125.1(2×C),124.3,123.7,122.2,121.6,120.5,120.2,119.4,114.7,114.1,113.8,113.5,111.6,111.2,109.3,94.9,83.6,82.5,60.4,49.3,45.6,33.2,29.4,27.1.HRESI-MSm/z 722.1163[M+H]+(calcd for C37H30N5O4ClBr,722.1164).
实施例19化合物19的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入34.3mg(0.05mmol)3’-N-(5-溴吲哚-3-甲酰)十字孢碱(5)，用2mL二氯甲烷溶解，然后加入10.7mg NBS(0.06mmol)，室温搅拌反应6h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-溴-3’-N-(5-溴吲哚-3-甲酰)十字孢碱(19)(25.8mg，收率67.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.89(s,1H),9.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),5.09(d,J＝9.5Hz,1H),5.02(s,2H),4.53(s,1H),3.05(s,3H),2.84(m,1H),2.78(s,3H),2.38(s,3H),2.35(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,166.3,139.0,135.0,134.4,133.2,129.1,129.0,127.7,127.6,125.8,125.5,125.3,124.7,124.3,123.7,123.2,121.6,120.5,119.4,114.7,114.1,114.0,113.8,113.1,111.6,111.2,109.2,95.0,83.5,82.5,60.4,49.5,45.6,31.6,29.4,27.2.HRESI-MS m/z 766.0641[M+H]+(calcd for C37H30N5O4Br2,766.0659).
实施例20化合物20的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入30.5mg(0.05mmol)3’-N-(3-苯并呋喃甲酰)十字孢碱(6)，用2mL二氯甲烷溶解，然后加入10.7mg NBS(0.06mmol)，室温搅拌反应2h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-溴-3’-N-(3-苯并呋喃甲酰)十字孢碱(20)(28.3mg，收率82.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),8.73(s,1H),8.49(s,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,2H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.0Hz,1H),7.65(m,3H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(m,3H),7.10(brs,1H),5.16(brs,1H),5.02(s,2H),4.50(s,1H),2.99(s,3H),2.87(m,1H),2.78(s,3H),2.40(s,3H),2.36(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,164.1,154.0,146.8,138.9,134.9,133.1,129.1,127.7,127.6,125.8,125.3(2×C),124.3,123.8,123.7,121.7,121.5,120.6,119.5,116.2,115.5,114.7,114.0,113.7,111.7(2×C),111.2,94.8,83.3,82.3,60.5,49.1,45.6,33.1,29.4,26.8.HRESI-MS m/z689.1409[M+H]+(calcd for C37H30N4O5Br,689.1394).
实施例21化合物21的制备
氩气保护下，在10mL两口反应瓶中，加入30.5mg(0.05mmol)3’-N-(3-苯并噻吩甲酰)十字孢碱(7)，用2mL二氯甲烷溶解，然后加入10.7mg NBS(0.06mmol)，室温搅拌反应2h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥后浓缩，凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)得3-溴-3’-N-(3-苯并噻吩甲酰)十字孢碱(21)(27.1mg，收率77.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),8.72(s,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,2H),8.01(s,1H),7.87(d,J＝7.4Hz,1H),7.65(m,2H),7.54(m,2H),7.47(m,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(brs,1H),5.17(brs,1H),5.01(s,2H),4.58(s,1H),2.91(s,3H),2.79(s,3H),2.76(m,1H),2.44(s,3H),2.36(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.8,166.2,139.1,138.9,136.9,135.0,133.2,131.6,129.1,127.9,127.7,127.6,125.8,125.4,125.1,125.0,124.4,123.7,123.1,122.9,121.7,120.6,119.5,114.7,114.0,113.7,111.7,111.3,94.7,83.3,82.3,60.6,49.0,45.6,33.4,29.4,26.7.HRESI-MS m/z 705.1140[M+H]+(calcd for C37H30N4O4SBr,705.1166).
为了进一步验证本发明合成的化合物的有益效果，通过对实施例1-21方案中合成的化合物进行抗肿瘤活性测试，具体实验如下：
被测样品溶液的配制：测试样品为上述实施例1～21中合成的化合物1～21。准确称取适量样品，用DMSO配制成所需浓度的溶液，供活性测试。
细胞系及细胞的继代培养：活性测试采用K562、MV-4-11、HL-60和PBMC细胞。各种细胞均用含10％FBS的RPMI-1640培养基，在37℃通入5％二氧化碳的培养箱中继代培养。本实验采用Cell Titer Glo(CTG)法检测不同药物对K562、MV-4-11、HL-60和PBMC细胞的生长抑制作用。
活性测试时，取对数生长期的K562及MV-4-11细胞，用新鲜的IMDM培养基配制成密度为每毫升2×104个细胞的细胞悬液，细胞经计数后接种于96孔培养板，2000细胞/100μL/孔，每孔加入90μL培养液(含血清)培养过夜，再加入10μL药物溶液，继续培养48小时。然后加入100μL CTG，室温静置10min，测定发光值，0.5ms。按照下式计算每个浓度下的细胞增殖率(％)：IR％＝(对照组化学发光值-实验组化学发光值)/对照组化学发光值×100％。应用Graph Pad软件，计算IC50。
表1.化合物1～21对人白血病细胞增殖抑制活性(IC50)
由表1可知，化合物1～21对人白血病细胞MV4-11细胞株均具有很强的抑制活性，IC50可达nM水平，其中化合物2，8，9，10，13和17的活性强于上市药物PKC-412，但对人外周血单核细胞PBMC抑制作用均较弱，IC50均大于100μM。表明本发明所有化合物相对于正常的人外周血单核细胞PBMC，对人白血病细胞MV4-11细胞株具有高选择性的抑制作用。
上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (3)

1.一种十字孢碱类化合物，其特征在于，该化合物结构式为(9)式：
2.一种如权利要求1所述的十字孢碱类化合物在制备预防或治疗急性骨髓性白血病药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述化合物用作药物时，直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1-99％的所述化合物，其余为药用载体。
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