CN110403943A - Cc-115在制备抗真菌药物中的应用及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,提供CC‑115在制备抗真菌药物中的应用及其药物组合物。体外实验表明,化合物CC‑115对真菌有较好的抑制效果,并能使抗真菌药物氟康唑恢复对耐药真菌的作用,因此化合物CC‑115可用作抗真菌药物及抗真菌药物的增效剂。本发明为化合物CC‑115开辟了新的用途,将其用于抗真菌药物及抗真菌药物的增效剂,不仅为真菌治疗提供了新的先导化合物或候选药物,而且提高了现有药物的抗真菌作用,在临床真菌耐药性日趋普遍、耐药程度日趋严重的情况下,使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用,降低了抗真菌药物的用药剂量,从而为患者节省了医疗费用,减少药物的毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体为CC-115在制备抗真菌药物中的应用及其药物组合物。
背景技术
化合物1-乙基-7-[2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(常用名为CC-115)是一种有效的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)和DNA依赖蛋白激酶(DNA dependent proteinkinase,DNA-PK)的双重抑制剂。现代药理研究显示,该化合物具有治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫性疾病、神经退行性疾病、糖尿病、肥胖症、神经系统疾病、年龄相关疾病或心血管疾病等作用。国内外未见CC-115化合物抗真菌作用的报道,也未见与抗真菌唑类药物联合使用治疗真菌感染的报道。
发明内容
针对现有技术中存在的问题,本发明提供一种CC-115在制备抗真菌药物中的应用及其药物组合物。
本发明是通过以下技术方案来实现:
CC-115在制备抗真菌药物中的应用。
优选的,所述真菌为敏感真菌菌株或耐药真菌菌株。
进一步的,所述敏感真菌菌株为对氟康唑敏感的敏感真菌菌株,所述耐药真菌菌株为对氟康唑耐受的耐药真菌菌株。
优选的,所述真菌为敏感白念珠菌(SC5314)、近平滑念珠菌(22019)、新生隐球菌(32609)、耐药白念珠菌(103)、热带念珠菌或光滑念珠菌(ATCC2281)。
优选的,CC-115的MIC值为32或64μg/mL。
一种抗真菌药物,由CC-115和药物辅料制成。
一种抗真菌药物组合物,包括CC-115和氟康唑。
优选的,所述真菌为耐药白念珠菌,氟康唑的MIC值为0.5μg/mL,CC-115的MIC值为1μg/mL。
优选的,所述真菌为近平滑念珠菌,氟康唑的MIC值1μg/mL,CC-115的MIC值为1μg/mL。
与现有技术相比,本发明具有以下有益的技术效果:
本发明通过体外抗菌实验表明,CC-115单独使用对敏感白念珠菌(SC5314)、近平滑念珠菌(22019)、新生隐球菌(32609)、耐药白念珠菌(103)、热带念珠菌和光滑念珠菌(ATCC2281)都具有一定的抗菌活性。当抗真菌药物氟康唑和CC-115化合物合用时,能明显降低抗真菌药物的用药剂量,并增强对耐药真菌的抑制作用,使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用。因此可将CC-115化合物用作抗真菌药物及抗真菌药物的增效剂。本发明为该CC-115化合物开辟了新的用途,将其用于制备抗真菌药物及抗真菌药物的增效剂,不仅为真菌治疗提供了新的候选药物,而且提高了现有药物的抗真菌作用,在临床真菌耐药性日趋普遍、耐药程度日趋严重的情况下,使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用,降低了抗真菌药物的用药剂量,从而为患者节省了医疗费用,减少药物的毒副作用,为发现具有全新结构类型的抗真菌药物奠定基础。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明,所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明为发现具有全新结构类型的抗真菌药物奠定基础,其中:所述化合物为1-乙基-7-[2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮,常用名为CC-115,CAS号为1228013-15-7。
本发明中,所述真菌包括敏感白念珠菌(SC5314),近平滑念珠菌(22019),新生隐球菌(32609),耐药白念珠菌(103),热带念珠菌,光滑念珠菌(ATCC2281)。
本发明中,所述耐药菌株是对氟康唑耐受,敏感菌株是对氟康唑敏感。
实施例1化合物CC-115单独使用对不同真菌的作用
材料和方法
1.试药:
化合物CC-115(CAS:1228013-15-7):购于上海丹荃医药科技有限公司,纯度≥99%。
氟康唑:sigma公司,批号036M4709V。
二甲亚砜(DMSO):天津市天力化学试剂有限公司。
各试药用DMSO配制,置于-20℃保存。实验前,将药物取出置于35℃温箱融化,充分混匀。
2.菌株:
使用的菌株:包括1)敏感菌株:敏感白念珠菌(SC5314),近平滑念珠菌(22019),新生隐球菌(32609);2)耐药菌株:耐药白念珠菌(103),耐药热带念珠菌,天然耐药克柔念珠菌(ATCC2340),天然耐药光滑念珠菌(ATCC2281)。菌株均惠赠于第二军医大学姜远英老师课题组,并经形态学和生化学鉴定。
所有实验用菌株均于沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)划板活化,白念珠菌、热带念珠菌、新生隐球菌等球状菌于35℃培养2-3天后,分别挑取单克隆再次划板活化,取第二次所得单克隆置SDA斜面,用上述方法培养后于4℃保存备用。
3.培养液:
1)RPMI 1640液体培养液:
RPMI1640(Gibco)10g,NaHCO3 2.0g,吗啡啉丙磺酸(Sigma)34.5g(0.165mol),加三蒸水900mL溶解,1mol/L NaOH调pH至7.0,三蒸水定容至1000mL,0.22μm微孔滤膜(Millipore)过滤除菌,分装后于4℃保存备用。
2)沙堡葡萄糖琼脂固体培养基(SDA):
蛋白胨10g,葡萄糖40g,加三蒸水900mL溶解,加琼脂18g,调整pH至7.0,以三蒸水定容至1000mL,高压灭菌(121℃,20min)后,倒9cm平皿中,待冷却凝固,4℃保存备用。
3)YEPD培养液:
酵母浸膏10g,蛋白胨20g,葡萄糖20g,加三蒸水900mL溶解,三蒸水定容至1000mL,高压灭菌(121℃,20min)后于4℃保存备用。
4.仪器设备:
GHP-9080型隔水式恒温培养箱(上海一恒科学仪器有限公司);
THZ-98C型恒温震荡箱(上海一恒科学仪器有限公司);
SW-CT-IF型超净工作台(苏州安泰空气技术有限公司)。
5.化合物CC-115贮备液:
将化合物CC-115和氟康唑用DMSO溶解,配成母液浓度为6.4mg/mL,于-20℃保存备用。
6.菌液制备:
实验前,用接种圈从4℃保存的SDA培养基上分别挑取白念珠菌、热带念珠菌、新生隐球菌各球状菌少量,分别接种至1mL YEPD培养液,于35℃,200rpm振荡培养,活化16h,使真菌处于指数生长期后期。然后将各菌液分别加至1mLYEPD培养液中,用上述方法再次活化,培养16h,用血细胞计数板计数,以RPMI 1640培养液分别调整各菌液浓度至1×103~5×103CFU/mL。
7.药敏板制备:
各菌株分别取无菌96孔板一块,于每排1号孔加RPMI 1640液体培养基100μL作空白对照;3~12号孔各加上述新鲜配制的菌液100μL;2号孔加菌液200μL;12号孔不含药物,只加菌液100μL作阳性生长对照。在每排的2号孔加母液浓度为6.4mg/mL的化合物CC-115或氟康唑各2μL。
对2~11号孔进行倍比稀释,使各孔的最终CC-115药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/mL,氟康唑的药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL。各孔中DMSO含量均低于1%。将各药敏板于35℃恒温箱培养。
8.MIC值判定:
在305℃恒温箱中,念珠菌培养24h,新生隐球菌培养72h,观察实验结果,并确定其MIC值。观察结束后,放回恒温培养箱中,继续培养。当药物的MIC值超过测定浓度范围时,按以下方法进行统计:MIC值高于最高浓度64μg/mL时,计为“>64μg/mL”;MIC值为最低浓度或在最低浓度以下时,不作区别,均计为“≤0.125μg/mL”。上述实验均平行操作3次,当MIC值能准确重复或只差一个浓度时才被接受,并以较高浓度作为MIC值;当MIC值相差两个浓度以上时,则需重新实验,直到符合要求为止。实验结果见表1。
表1 化合物CC-115单独使用对各种真菌的MIC值(μg/mL)
由表1可知,24h,化合物CC-115对克柔念珠菌的MIC值最大,为大于64μg/ml;对敏感白念珠菌、耐药白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌以及新生隐球菌等其他6种真菌的MIC值为32或64μg/mL。实验数据显示:CC-115化合物对敏感白念珠菌、耐药白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌这6种真菌具有一定的抗真菌活性。
实施例2.化合物CC-115与氟康唑合用对真菌的作用
1、药物,菌株,材料同实施例1
2、实验步骤:取无菌96孔板一块,于每排1号孔加RPMI 1640液体培养基100μL作空白对照;3~12号孔各加上述新鲜配制的耐药白念珠菌菌液(1×103~5×103CFU/mL)100μL;2号孔加菌液200μL;12号孔不含药物,只加菌液100μL作阳性生长对照。使各孔的最终氟康唑药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/mL,合用的CC-115药物浓度为16、8、4、2、1μg/mL,单用的药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/mL。各孔中DMSO含量均低于1%。将96孔板于35℃恒温箱培养。
在35℃恒温箱中,念珠菌培养24h,观察实验结果。当药物的MIC值超过测定浓度范围时,按以下方法进行统计:MIC值高于最高浓度64μg/mL时,计为“>64μg/mL”;MIC值为最低浓度或在最低浓度以下时,不作区别,均计为“≤0.125μg/mL”。上述实验均平行操作3次,当MIC值能准确重复或只差一个浓度时才被接受,并以较高浓度作为MIC值;当MIC值相差两个浓度以上时,则需重新实验,直到符合要求为止。实验结果见表2。
表2 化合物CC-115与氟康唑单用和联用后对真菌的MIC值(μg/mL)
表2所示:CC-115单用时对耐药白念珠菌和近平滑念珠菌的MIC值分别为32μg/mL和64μg/m,氟康唑单用时对耐药白念珠菌和近平滑念珠菌的MIC值分别为>64μg/mL和4μg/m,当两药合用后,两药对耐药白念珠菌的MIC值均分别为氟康唑降至0.5μg/mL,CC-115降至1μg/mL;两药对近平滑念珠菌的MIC值均分别为氟康唑降至1μg/mL,CC-115降至1μg/mL。两药合用后,对耐药白念珠菌和近平滑念珠菌的部分抑菌浓度指数(Fractional inhibitoryconcentration index,FICI)值分别为0.04和0.27,均小于0.5,提示两药合用表现为协同作用。
Claims (9)
1.CC-115在制备抗真菌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述真菌为敏感真菌菌株或耐药真菌菌株。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述敏感真菌菌株为对氟康唑敏感的敏感真菌菌株,所述耐药真菌菌株为对氟康唑耐受的耐药真菌菌株。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述真菌为敏感白念珠菌(SC5314)、近平滑念珠菌(22019)、新生隐球菌(32609)、耐药白念珠菌(103)、热带念珠菌或光滑念珠菌(ATCC2281)。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,CC-115的MIC值为32或64μg/mL。
6.一种抗真菌药物,其特征在于,由CC-115和药物辅料制成。
7.一种抗真菌药物组合物,其特征在于,包括CC-115和氟康唑。
8.根据权利要求7所述的抗真菌药物组合物,其特征在于,所述真菌为耐药白念珠菌,氟康唑的MIC值为0.5μg/mL,CC-115的MIC值为1μg/mL。
9.根据权利要求7所述的抗真菌药物组合物,其特征在于,所述真菌为近平滑念珠菌,氟康唑的MIC值1μg/mL,CC-115的MIC值为1μg/mL。
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