CN110204538B - 芳基噻唑-色胺类海洋赤潮藻杀藻剂及其制备方法和应用 - Google Patents

芳基噻唑-色胺类海洋赤潮藻杀藻剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及芳基噻唑‑色胺类海洋赤潮藻杀藻剂及其制备方法和应用。本发明以芳香族羧酸为起始原料，只需通过线性三步反应即可完成芳基噻唑‑色胺类化合物的合成。本发明的制备方法稳定性好，反应条件温和，在较小投入条件下，适合大规模制备，而且目标化合物对东海原甲藻为代表的赤潮藻有显著杀灭作用，可以用以制备海洋赤潮藻‑杀藻剂，具备良好的开发前景。

Description

芳基噻唑-色胺类海洋赤潮藻杀藻剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一类芳基噻唑-色胺类生物源化感赤潮藻杀藻剂的开发及其对有害藻类的杀灭应用。
背景技术
有害藻类在短时间内的过度繁殖，除了会引起“水华”、“赤潮”等灾害、造成海参、贝类养殖的巨大经济损失外，其生长代谢过程中或破裂后向水体中排放出的藻毒素(微囊藻毒素，节球藻毒素，鱼腥藻毒素，蓝藻毒素，刺激性脂多糖等)，对水生体系和人类健康也构成严重危害。国内外动物试验和人群流行病学调查发现，藻毒素大都具有较强的胚胎毒性、促癌性和遗传毒性等。蓝藻毒素更被认为是诱发肝癌的重要元凶之一。浮游藻类的生命活动还会产生亚硝酸盐类致癌物质，使水体pH值升高，进而污染水体，促进霍乱弧菌的大规模生长。
目前，去除有害藻类的方法大致可分为三种：化学法、物理法和生物法。其中，化学杀藻法的应用最为广泛，但因其难降解、易二次污染等问题也一直难以解决。例如：水产养殖中常使用的扑草净、辛酰溴苯胺、西玛津、莠灭净等，进入食物链后会引起生物体内的分泌系统、神经系统、生殖系统等发生严重病变。仅2012年4-8月，日本就从我国进口的3种、共计14个批次贝类产品中查出扑草净残留超标。
因此，开发新型、安全、环境友好型的杀藻剂，具有重要的经济和实际应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种芳基噻唑-色胺类、生物源化感杀藻剂，以及合成方法和其对东海原甲藻、中肋骨条藻为代表的赤潮藻的杀灭应用，即制备杀藻剂中的应用。
为实现上述发明目的，本发明产物的技术方案实施如下：
本发明所述的一种芳基噻唑-色胺类化合物，其具有如式X所示的结构，
Figure BDA0002083662080000011
其中，Ar1选自C6H5,2-Me-C6H4,4-OEt-C6H4,3-OMe-C6H4,2-OMe-C6H4,2-OH-C6H4,2-OAc-C6H4,2-CF3-C6H4,3-Me-C6H4,3-OMe-C6H4,4-Me-C6H4,4-OMe-C6H4,4-OAc-C6H4,4-CF3-C6H4,4-Ph-C6H4,4-OH-C6H4,4-NH2-C6H4,2-NH2-C6H4,2-NHCH3-C6H4,2-NO2-C6H4,4-F-C6H4,4-Cl-C6H4,2-Br-C6H4,2-furyl，2-naphthyl，2-thienyl，2-NMe(Boc)-C6H4。
优选方案是，所述Ar1取代基位于芳环的邻位或对位，即在2’-位或者4’-位。
进一步优选，Ar1选自C6H5，4-OEt-C6H4或2-NMe(Boc)-C6H4。
为实现上述发明目的，本发明的合成方法的技术方案实施如下：
上述一种芳基噻唑-色胺类、生物源化感杀藻剂的合成方法，具体包括如下步骤：
步骤1:将如式Ⅰ所示的化合物溶于二氯甲烷(DCM)中，并依次加入如式Ⅱ所示的芳香族羧酸化合物和三乙胺、三苯基膦、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI)，在20～100℃下反应4～6h，冷却后，向反应混合物中依次加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、溴代三氯甲烷，继续室温下搅拌反应0.5～4h，加入等体积的饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机层，旋干，柱层析分离，得到如式Ⅲ所示的化合物，
其中，该步骤中反应温度为30～80℃，所述反应物的摩尔比为Ⅰ：Ⅱ：EDCI：三乙胺：三苯基膦：DBU：溴代三氯甲烷＝1：3～8：3～8：6～10：6～10：8～14：9～12；
步骤2:向反应容器中依次加入式Ⅲ所示的化合物、甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠水溶液，反应过夜后，向体系中加入加稀盐酸溶液调节pH值＝3～4，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离后，制得如式Ⅳ所示的化合物，
其中，Ⅲ所示的化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：10，该步骤中所述溶剂的体积比为甲醇：四氢呋喃：氢氧化钠水溶液＝1：1：1，氢氧化钠溶液的浓度为2mmol/ml；
步骤3:将式Ⅳ所示的化合物溶于DCM中，再次加入O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate(HATU)、二异丙基乙基胺(DIPEA)和色胺，室温下搅拌反应5-24h，TLC监测反应完全后，旋干，柱层析分离，制得如式Ⅴ所示的化合物，
其中，该步骤中反应温度为20～35℃，该步骤中各反应物的摩尔比为Ⅳ：HATU：DIPEA：色胺＝1：1～2：1.5～4：1～2；
上述制备方法中所述式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ的化合物如下：
Figure BDA0002083662080000021
Figure BDA0002083662080000031
其中，式II，Ⅲ～Ⅴ中，Ar1选自C6H5,2-Me-C6H4,4-OEt-C6H4,3-OMe-C6H4,2-OMe-C6H4,2-OH-C6H4,2-OAc-C6H4,2-CF3-C6H4,3-Me-C6H4,3-OMe-C6H4,4-Me-C6H4,4-OMe-C6H4,4-OAc-C6H4,4-CF3-C6H4,4-Ph-C6H4,4-OH-C6H4,4-NH2-C6H4,2-NH2-C6H4,2-NHCH3-C6H4,2-NO2-C6H4,4-F-C6H4,4-Cl-C6H4,2-Br-C6H4,2-furyl，2-naphthyl，2-thienyl，2-NMe(Boc)-C6H4之一。
优选，步骤1)中的反应温度为50℃，所述反应物的摩尔比为Ⅰ：Ⅱ：EDCI：三乙胺：三苯基膦：DBU：溴代三氯甲烷＝1：4：4：8：8：12：10。
优选，步骤3)中的反应温度为25℃，该步骤中各反应物的摩尔比为Ⅳ：HATU：DIPEA：色胺＝1：1：1.5：1。
为实现上述发明目的，本发明应用的技术方案实施如下：
所述的一种芳基噻唑-色胺类化合物制备赤潮藻杀藻剂的应用。
赤潮藻种类优选：东海原甲藻、中肋骨条藻。
有益效果；
首先，本发明的芳基噻唑-色胺类化合物对东海原甲藻和中肋骨条藻均表现出显著的杀灭作用，EC50值最低分别可达2.9mg/L和3.4mg/L，能够制备新型海洋赤潮藻-杀藻剂应用，作为新型海洋赤潮藻-杀藻剂使用。
其次，本发明所涉及的芳基噻唑-色胺类化合物通过线性三步反应即可完成芳基噻唑-色胺类化合物的合成，反应条件温和，在较小投入条件下，适合大规模制备。
最后，本发明的芳基噻唑-色胺类化合物作为灭藻剂具有环境友好，易降解等优势。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的具体实施方式一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1为化合物5,9和13对东海原甲藻的抑制图。
图2为化合物5,9和13对中肋骨条藻的抑制图。
具体实施方式:
下面将参照附图对本发明进行更详细的描述，其中表示了本发明的优选实施例，应该理解本领域技术人员可以修改在此描述的本发明而仍然实现本发明的有益效果，其中，实施例1-3记载了本发明化合物的制备方法，实施例4-5记载了实施例的活性试验的有效数据。因此，下列描述应当被理解为对于本领域技术人员的广泛知道，而并不作为对本发明的限制。
为了清楚，不描述实际实施例的全部特征。在下列描述中，不详细描述公知的功能和结构，因为它们会使本发明由于不必要的细节而混乱。应当认为在任何实际实施例的开发中，必须作出大量实施细节以实现开发者的特定目标。
为使本发明的目的、特征更明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步的说明。需要说明的是，附图均采用非常简化的形式且均使用非精准的比率，仅用于方便、清晰地辅助说明本发明实施例的目的。
实施例1——芳基噻唑-色胺类化合物5的制备：
Figure BDA0002083662080000041
步骤1.在室温搅拌下，依次向圆底烧瓶中加入EDCI(4mmol)、二氯甲烷、苯甲酸1(4mmol)、三乙胺(8mmol)、叠氮胱氨酸二甲酯2(1mmol)和三苯基膦(8mmol)，50℃下搅拌反应5h，反应完毕后，冰水条件下，向体系中依次加入DBU(12mmol)、溴代三氯甲烷(10mmol)，搅拌反应3h。反应结束后，加入等体积的饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(3×15ml)，无水硫酸钠干燥有机层，旋干，用V石油醚/V乙酸乙酯＝2:1过柱，得到淡黄色固体化合物3，产率75％。
步骤2.室温下，向圆底烧瓶中加入化合物3(1mmol)，加入12ml MeOH/THF/2.0NNaOH的混合液(2:2:2)使之溶解，TLC检测反应(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝2:1)结束后，向反应体系中加入10ml的水，用2N的HCl调节pH＝2～3，EA萃取(3×20ml)后，无水硫酸钠干燥，旋干，得羧酸4。化合物4无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3.室温下，将化合物4(1mmol)溶解于15ml DCM中，分别向体系中加入1.5mmolHATU，2.0mmol DIPEA和1.5mmol色胺，常温反应过夜，TLC检测直至结束，旋干溶剂，柱色谱分离得化合物5，产率67％。
化合物5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.14(t,J＝6.4Hz,2H),3.83(dt,J＝6.4Hz,J＝13.2Hz,2H),7.10(s,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.60(m,3H),7.61-7.65(m,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.88(m,2H),8.09(s,1H),8.24(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:39.4,55.1,110.8,111.4,112.6,125.9,128.4,118.8,119.1,121.7,122.4,127.0,129.7,133.7,136.0,150.4,159.6,160.7,167.4；ESI-HRMS calcd for C20H17N3NaOS([M+Na]+)370.0990,found 370.0995.。
实施例2——芳基噻唑-色胺类化合物9的制备：
Figure BDA0002083662080000051
步骤1.在室温搅拌下，依次向圆底烧瓶中加入EDCI(4mmol)、二氯甲烷、对乙氧基苯甲酸6(4mmol)、三乙胺(8mmol)、叠氮胱氨酸二甲酯2(1mmol)、三苯基膦(8mmol)，50℃下搅拌反应5h，反应完毕后，向体系中依次加入DBU(12mmol)、溴代三氯甲烷(10mmol)，搅拌反应3h。反应结束后，加入等体积的饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(3×15ml)，无水硫酸钠干燥有机层，旋干，用V石油醚/V乙酸乙酯＝2:1过柱，得到淡黄色固体化合物7，产率69％。
步骤2.室温下，向圆底烧瓶中加入化合物7(1mmol)，加入12ml MeOH/THF/2.0NNaOH的混合液(2:2:2)使之溶解，点板检测反应(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝2:1)结束后，向反应体系中加入10ml的水，用2N的HCl调节pH＝2～3，EA萃取(3×20ml)后，无水硫酸钠干燥，旋干，得化合物8。化合物8无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3.室温下，将化合物8(1mmol)溶解于15ml DCM中，分别向体系中加入1.5mmolHATU，2.0mmol DIPEA和1.5mmol色胺，常温反应过夜，TLC检测直至结束，旋干溶剂，柱色谱分离得化合物9，产率75％。化合物9：1H NMR(400MHz)δ:8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.75-7.60(m,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),4.08(q,J＝7.8Hz,2H),3.82(q,J＝6.8Hz,2H),3.13(t,J＝6.8Hz,2H),1.45(t,J＝6.8Hz,3H).；13C NMR(100MHz)δ:167.6,160.9,160.5,150.2,136.0,127.7,127.0,125.2,121.8,121.6,121.4,119.0,118.4,114.4,112.6,110.9,63.3,39.6,25.0,14.3.ESI-HRMS calcd for C22H21N3NaO2S([M+Na]+)414.1252,found 414.1259.。
Figure BDA0002083662080000061
实施例3——芳基噻唑-色胺类化合物13的制备：
步骤1.在室温搅拌下，依次向圆底烧瓶中加入EDCI(4mmol)、二氯甲烷、酸10(4mmol)、三乙胺(8mmol)、叠氮胱氨酸二甲酯2(1mmol)、三苯基膦(8mmol)，50℃下搅拌反应5h，反应完毕后，向体系中依次加入DBU(12mmol)、溴代三氯甲烷(10mmol)，搅拌反应3h。反应结束后，加入等体积的饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(3×15ml)，无水硫酸钠干燥有机层，旋干，用V石油醚/V乙酸乙酯＝2:1过柱，得到淡黄色固体化合物11，产率61％。
步骤2.室温下，向圆底烧瓶中加入化合物11(1mmol)，加入12ml MeOH/THF/2.0NNaOH的混合液(2:2:2)使之溶解，点板检测反应(展开剂V石油醚/V乙酸乙酯＝2:1)结束后，向反应体系中加入10ml的水，用2N的HCl调节pH＝2～3，EA萃取(3×20ml)后，无水硫酸钠干燥，旋干，得羧酸12。化合物12无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3.室温下，将化合物12(1mmol)溶解于15ml DCM中，分别向体系中加入1.5mmol HATU，2.0mmol DIPEA和1.5mmol色胺，常温反应过夜，TLC检测直至结束，旋干溶剂，柱色谱分离得化合物13，产率80％。化合物13:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(s,1H),8.17(s,1H),7.97(t,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),7.15(t,J＝7.2Hz,2H),3.87(q,J＝7.2Hz,2H),3.14-3.20(m,5H),1.90(s,1H),1.51(s,1H),1.19(s,7H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.1,161.2,155.4,150.5,141.2,136.3,131.0,129.9,129.1,129.0,127.7,127.5,123.4,122.1,122.0,119.4,118.9,113.2,111.1,80.3,39.9,36.7,28.0,25.5.C26H27N4NaO3S([M+Na]+)498.1702,found 498.1723.
实施例4——芳基噻唑-色胺类化合物对东海原甲藻、中肋骨条藻的杀灭活性试验
用光密度法测定目标化合物对东海原甲藻(Prorocentrum donghaiense)和中肋骨条藻(Skeletonerna costatum)的半数抑制浓度(EC50)，使用酶标仪在681nm波长测定其OD值间接反映东海原甲藻、中肋骨条藻的藻体数量。
测定方法：
1、将处于对数生长期的东海原甲藻或中肋骨条藻接入f/2培养基于光照培养箱中培养，培养条件为温度20℃、光照3000lux、光照周期12L：12D。将培养至对数生长期的15mL的藻加入20μL不同浓度的待测化合物生物碱母液，至终浓度分别为100、50、25、12.5、6.25、3.12、1.56、0.78mg/L(8个梯度浓度值)，每个条件做3个平行；
2、将不同生物碱浓度的条件培养下的藻液置于在光照培养箱中20℃孵育，每天早中晚各摇匀藻液3次；
3、酶标仪测定无菌96孔板的681nm波长下的值，读三次取平均值，记为A空白孔。
4、72h后将培养东海原甲藻或中肋骨条藻的锥形瓶从光照培养箱中取出，摇晃藻液使藻体浓度均匀，取300μL藻液于96孔板中，酶标仪测定其在681nm处的吸光值，每个样品读3次，取平均值，记为A试验孔；将未加任何生物碱的藻体在681nm下的光密度作为对照，亦读三次，取平均值，记为A对照孔。
5、计算不同种类、不同浓度的生物碱条件下的藻的细胞存活率％＝(A试验孔-A空白孔)/(A对照孔-A空白孔)*100％。
半数抑制浓度(EC50)为当50％的藻存活时的药物浓度，根据测定的光密度(OD681值)，制作细胞生长抑制率(抑制率＝100％-存活率)的标准曲线，进而在曲线上求得EC50时所对应的药物浓度。
本发明的芳基噻唑-色胺类化合物对东海原甲藻、中肋骨条藻的杀灭活性结果如Table 1所示，三种芳基噻唑-色胺类化合物相较于传统重金属杀藻剂硫酸铜取得了相近的杀藻效果，即三种芳基噻唑-色胺类化合物对东海原甲藻、中骨肋条藻具有良好的杀灭活性。
Table 1.芳基噻唑-色胺类化合物对东海原甲藻、中肋骨条藻的杀灭活性结果
Figure BDA0002083662080000081
三种芳基噻唑-色胺类化合物均对东海原甲藻和中肋骨条藻都表现出显著的杀灭作用，其中化合物5对两种赤潮藻的EC50值相近，分别为3.7mg/L和3.4mg/L，乙氧基衍生化合物9对东海原甲藻的杀灭效果(EC50＝5.2mg/L)略优于中肋骨条藻。此外，化合物13含有大位阻的叔丁氧羰基结构，仍然对东海原甲藻表现出良好的抑制效果，其EC50值达到了2.9mg/L。
本发明的芳基噻唑-色胺类化合物对东海原甲藻、中肋骨条藻的杀灭抑制浓度，如图1-2所示。如图1-2所示，随着抑制剂浓度的升高，东海原甲藻和中肋骨条藻的死亡率显著上升，化合物5的对东海原甲藻的杀灭效果在6.0mg/L即可达到90％，化合物13在低浓度时对东海原甲藻的杀灭效果略优于其它两个化合物。从上述结果可知：芳基噻唑-色胺类化合物5、9、13对东海原甲藻和中肋骨条藻表现出显著的杀灭作用，其中化合物5和化合物13对两种藻的EC50值均在5mg/L左右。
需要说明的是，高浓度化合物9、13在测定过程中，两种藻死亡后，都出现了明显的团聚现象，对OD值测定有一定干扰，高浓度采用血球计数法，显微镜观察药物浓度10mg/L以上时，藻死亡率均高于90％。
实施例5——斑马鱼毒性试验
鉴于实验证明10mg/L药物浓度条件下，藻死亡率均高于90％。为了验证合成化合物对水生动物的毒性，因而选取高浓度10mg/L条件下的化合物5、9进行水生动物毒性实验。
毒性试验过程如下：
向分别含有10mg/L化合物5、9的水缸中分别加入两条斑马鱼，并饲养12小时，两条斑马鱼正常，未发现斑马鱼出现异常及死亡。
斑马鱼毒性试验显示，相较于传统重金属杀藻剂，本发明的化合物中的噻唑-色胺核心结构，具有较好的生物相容性和安全性，容易被微生物识别、降解。由于化合物13因结构中含有大位阻疏水性基团，在10mg/L水溶液中出现不溶物，因而未进行毒性试验，但是，由于化合物13与本发明其它化合物具有相同的芳基噻唑-色胺核心结构和生物活性，通过相同的化感作用对藻类起到灭杀效果，化合物13可预知的具有与化合物5、9相同的微生物降解效果。与此同时，该类化合物对东海原甲藻、中肋骨条藻具有显著的杀灭活性，敏感的剂量-效应关系，因此具有良好的应用前景。
通过对实施例1-5的分析，本发明关键在于本发明的系列化合物表现出对东海原甲藻、中肋骨条藻化感作用的选择性，通过竞争影响东海原甲藻、中肋骨条藻对资源利用的有机化合物间接对对东海原甲藻、中肋骨条藻体现出灭杀效果，同时，本发明的化合物具有天然杀藻成分中的噻唑-色胺核心结构，具有较好的生物相容性，容易被微生物降解、无污染，具有环境友好的优势。
因此，本发明的化合物东海原甲藻、中肋骨条藻具有显著的杀灭活性，本发明的化合物保持了天然杀藻成分中的噻唑-色胺核心结构，相比传统重金属杀藻剂，具有较好的生物相容性，容易被微生物降解，具有环境友好等优势。
以上实验结果详细描述了本发明的优选实施方式，但是本发明并不限于上述实施方式中的具体细节；在本发明的芳基噻唑-色胺搭配构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些变换均属于本发明保护范围。为避免不必要重复，本发明对各种在芳基噻唑-色胺类化合物结构上的各种可能组合方式不再另行说明；只要不违背本发明的思想，其同样应视为本发明所公开的内容。

Claims (2)

1.一种芳基噻唑-色胺类化合物，如式X所示的结构，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，Ar1选自4-OEt-C6H4或2-NMe(Boc)-C6H4。
2.权利要求1所述的一种芳基噻唑-色胺类化合物制备赤潮藻杀藻剂的应用，其特征在于所述赤潮藻为东海原甲藻、中肋骨条藻。
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