Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 5,6^dwuwodoroimidazo- [5,l-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik Ci—* alkilowy, A oznacza grupe nitrylowa lub karbamylowa, B oznacza pare elektronowa lub atom tlenu, a Y oznacza atom wodoru, rodnik Ci—5-ailkilowy, fe- nylowy, hydroksyfenylowy, aminofenylowy, ewen¬ tualnie podstawiony furylowy, alkoksyfenylowy, chlorowcofenylowy, ewentualnie podstawionym rodnikiem fenylowym grupe C2—j alkilenowa lub, gdy B nie oznacza atomu tlenu, grupe wodoro¬ tlenowa oraz soli tych zwiazków z zasadami lub kwasami.Jezeli B oznacza pare elektronowa, to ta para nie moze byc zorientowana na atomie azotu w sposób jednoznaczny. Jezeli Y oznacza grupe wo¬ dorotlenowa, to zachodzi taut-omeria keto-enolo- wa: grupa wodorotlenowa Y przemienia sie w atom tlenu zwiazany z pierscieniem wiazaniem podwójnym, przy równoczesnym przegrupowaniu podwójnego wiazania w pierscieniu (struktura lak- tamowa).Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób wy¬ twarzania addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwasami, np. z kwasami nieorganicznymi oraz, w przypadku zwiazków, w których Y jest grupa wodorotlenowa, z zasadami.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne, jak wybiórcza 10 15 20 30 czynnosc oskrzelowa, bez oddzialywania na mie¬ sien sercowy. Oddzialywanie zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, A ozna¬ cza grupe cyjanowa, B oznacza pare elektronowa, a Y oznacza rodnik wodorotlenowy na miesien oskrzelowy jest o kilka rzedów silniejsze od od¬ dzialywania na miesien sercowy.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 i ich sole otrzymuje sie poddajac reakcji zwiaz¬ ki izonitrozowe o wzorze 2, w którym R i A ma¬ ja wyzej podane znaczenia, a oba symibole Z oznaczaja atomy wodoru lub dalsze wiazanie ato¬ mu wegla z atomem azotu, z aldechydem o wzo¬ rze Y—CHO, w którym Y ma wyzej podane zna¬ czenie i w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza pare elek¬ tronowa, a R, A i Y maja wyzej podane znacze¬ nie, redukujac zwiazek o wzorze 1, w którym B oznacza atom tlenu, a R, A i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie lub w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym B oznacza atom tlenku a R, A i Y maja wyzej podane znaczenie, utleniajac zwiazek o wzorze 1, w którym B ozna¬ cza pare elektronowa, a Y, R i A maja wyzej podane znaczenie i w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 w którym A oznacza grupe karbamylowa, a R, B i Y maja wyzej podane znaczenie, uwadniajac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza grupe nitrylowa, a R, B i Y ma¬ ja wyzej podane znaczenie lub w przypadku wy- 117 925117 925 twarzania zwiazków o wzorze 1, w którym A oznacza grupe nitrylowa, odwadniajac zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe karbamy- lowa, a R, B i Y maja wyzej podane znaczenie i poddajac, jezeli to jest pozadane, zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik Ci—4 alkilowy rozszczepianiu wiazania eterowego i/lub przepro¬ wadzajac zwiazki o wzorze 1 w sole i/lufo uwal¬ niajac je z soli.Stosowane jako materialy wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 sa znane (Liebigs Ann. Chem., 1606/1973) lub moga byc otrzymane ogólnie znanymi sposo¬ bami.Stosujac jako materialy wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, w którym oba symbole Z oznaczaja dru¬ gie wiazanie atomu wegla z atomem azotu, a ja¬ ko zwiazek o wzorze Y-^CHO formaldehyd, otrzy¬ muje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Y ozna¬ cza grupe wodorotlenowa, jezeli natomiast jako zwiazek o wzorze Y—CHO nie stosuje sie for¬ maldehydu, to otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w których B oznacza atom tlenu. Reakcje zwiaz¬ ku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze Y—CHO prowadzi sie w obecnosci kwasowego katalizato¬ ra. Kwas mozna stosowac w ilosci równowazni¬ kowej lub w nadmiarze. Reakcje korzystnie pro¬ wadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika. Jako roz¬ puszczalnik mozna stosowac np. wode, alkohole o 1—4 atomach wegla lub mieszanine wody z tymi alkoholami. Ponadto mozna stosowac weglowodo¬ ry, chlorowcowane rozpuszczalniki organiczne, es¬ try, ketony i amidy kwasowe. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w 70—120°C. Produkt re¬ akcji korzystnie oddziela sie przez saczenie, a je¬ zeli Y we wzorze 1 nie oznacza grupy wodoro¬ tlenowej, to slady zwiazku o wzorze 2 mozna usu¬ nac przemywajac mieszanine roztworem wegla¬ nu sodu.Jako material wyjsciowy mozna uzyc zwiazek o wzorze 2 w mieszaninie z reakcji izonitrozowa- nia, wprowadzajac zwiazek o wzorze Y—CHO do kwasnej mieszaniny reakcyjnej.Redukcje zwiazku o wzorze 1, w którym B ozna¬ cza atom tlenu korzystnie przeprowadza sie za pomoca dwutioninu, stosujac jako srodowisko re¬ akcji dwumetyloformamid. Redukcje mozna rów¬ niez prowadzic za pomoca katalitycznie aktywo¬ wanego wodoru.Natomiast jako czynnik utleniajacy korzystnie stosuje sie nadtlenek wodoru w roztworze zasa¬ dowym.Uwodnienie grupy cyjanowej korzystnie prze¬ prowadza sie dzialajac stezonym kwasem siarko¬ wym, kwasem polifosforowym lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego.Zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza gru¬ pe karbamylowa mozna przeprowadzac w zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe cyjano- wa, wiazac wode z mieszaniny reakcyjnej za po¬ moca tlenochlorku fosforu lub chlorku tionylu.Termin „rodnik alkilowy" oznacza rodnik C1-5 alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy i rodniki butylowe. 15 „Rodnik" aryloalkenylowy,, korzystnie jest rod¬ nikiem CV-4 alkenylowym podstawionym rodni¬ kiem fenylowym.„Rodnik aminofenylowy" w znaczeniu podstaw- 5 nika Y moze oznaczac takze rodnik aminofenylo- wy z podstawiona jedno lub dwukrotnie grupa aminowa.W sposobie wedlug wynalazku reakcje zwykle przeprowadza sie pod cisnieniem atmosferycznym, 10 lecz ewentualnie równiez pod cisnieniem nizszym lub wyzszym.Wytwarzanie soli zwiazków o wzorze 1, uwal¬ nianie tych zwiazków z soli i rozszczepianie grup —OR do grup —OH mozna przeprowadzac ogól¬ nie znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 1 maja wysoka czynnosc roz¬ szerzania naczyn oskrzeli, w zwiazku z czym mo¬ ga byc stosowane jako skladniki czynne farma- 2 ceutycznych srodków przeciwastmatycznych. Jed¬ nym z typowych przedstawicieli zwiazków o wzo¬ rze 1 jest l-cyjano-5,6-dwuwodoro-8,9^dwumeto- ksy-2H-imidazo[5,l-a]izochinolinon-3. Sposób wy¬ twarzania tego zwiazku jest przedstawiony w 25 przykladzie XI. Zwiazek ten powoduje zwolnie¬ nie napiecia tchawicy swinki morskiej juz w ste¬ zeniu 0,1—0,5 (xg/ml. Efekt ten nie jest inhibitowa- ny Inderalem — l-izopropyloamino-3- ksy)pa:opanolem-2. Na preparaty miesnia sercowe- 30 go, jak miesien brodawkowy kota, zwiazek wy¬ wiera dodatni efekt inotropowy dopiero w ste¬ zeniu 50 iig/ml. Tak wiec iloraz stezenia wplywa¬ jacego na czynnosc serca do stezenia wplywaja¬ cego na czynnosci oddechowe wynosi okolo 100— 35 ^SM- Oznacza to, ze czynnosc zwiazku o wzorze 1 wobec oddychania jest 100—500 razy wieksza od jego oddzialywania na miesien serca. Wybiórczosc zwiazków wedlug wynalazku mozna porównac z 40 wybiórczoscia znanych preparatów porównujac wartosci ilorazu stezenia oddzialujacego na serce do stezenia oddzialujacego na czynnosci oddecho¬ we, w tych samych warunkach. W przypadku Terbutaliny — 2-IIIrz.butyloamino-l-(3,5-dwuhy- 45 droksyfenylo)etanolu wartosc tego ilorazu wynosi 10—50 (obliczona ze stezenia oddzialujacego na czynnosci oddechowe — 0,05 \ig/ml i stezenia od¬ dzialujacego na serce — 0,1—0,5 ng/ml).Wartosc ta jest o rzad wielkosci nizsza od war- 50 tosci obliczonej dla zwiazku wytwarzanego spo¬ sobem wedlug wynalazku. Tak wiec zwiazek wy¬ twarzany sposobem wedlug wynalazku jest o rzad wielkosci bardziej wybiórczy niz znana Terbuta- lina. Ma to tym wieksze znaczenie, ze czynnosc 55 Terbutaliny wobec serca jest 1000 razy nizsza od czynnosci Izoprenaliny — D,L-l-(3,4-dwuhydroksy- fenylo)-24zopropyloaminoetanolu (J. Phar. Phar- macol., 26, 999, 1974). Oddzialywanie zwiazku wy¬ twarzanego sposobem wedlug wynalazku na mie- w sien brodawkowy jest okolo 5000 do 50000 razy mniejsze od oddzialywania Izoprenaliny. Na prze¬ wód pokarmowy oddzialuje on jedynie w duzej dawce. Korzystna jest równiez niska toksycznosc zwiazku — 82 mg/kg wagi ciala w fizjologicznym « roztworze chlorku sodu.117 925 Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami.Przyklad I. 2,61 g (10 mmoli) l-(izonitrozo- -cyjanometylo)-6,7^wumetoksy-l,2,3,4-czterowodo- roizochinoliny ogrzewa sie na lazni wodnej w mie¬ szaninie 18 ml 37#/t roztworu formaldehydu i 18 ml 96*/i etanolu. Po uplywie okolo 15 minut mie¬ szanina reakcyjna staje sie jednorodna, a po uply¬ wie 2 do 3 godzin wytraca sie staly produkt.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia, po czym oziebia i prze¬ sacza. Uzyskuje sie 2,05 g l-cyjamo-5,6-dwuwodo- ro-8,9Hdwumetoksyimidazo[5,1-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 218—220°C. Jezeli to jest pozadane, produkt mozna przekrystalizowac z bu¬ tanolu, acetonitrylu, pirydyny, dwuchloroetanu lufo dwumetyloformamidu. Produkt jest nierozpusz¬ czalny w wodnych roztworach kwasów i zasad.Ciezar czasteczkowy zwiazku, oznaczony metoda spektroskopii masowej, wynosi 255.Analiza elemettferna; wartosci obliczone: C 65,86^/t, H 5,13*/t, N ie,4fl^/«, wartosci znalezione: G 65,75^t, H 5,05#/t, N 16,28^/t.Przyklad IL 2,61 g (10 mmoli) l-/izonitroio- -cyjanometylo/-6,7-dwume1xto roizochinoliny ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w 60 ml 50*/* wodnego etanolu z 3 ml benzaldehy¬ du. Nadmiar benzaldehydu odpedza sie przez de¬ stylacje z para wodna. Po odsaczeniu uzyskuje sie 2,96 g produktu o temperaturze topnienia 170—10O°C. Krystalizacja tego produktu z acetoni- trylu daje 1,6 g l-cytfano-5,6Miw!tiwodoro-8,9Hdwu- metoksy-3-fenyloimidazo[5,l-a]izochinolkiy o tem¬ peraturze topnienia 226°C.Anailiza elementarna: wartosci obliczone: C 72,49*/#, H S^/t, N 12,68*/t, wartosci znalezione: C 72,42*/t, H 5,12t/t, N 12,6*/t.Przyklad III. 13,05 g (50 mmoli) Mizonitro- zo-cyjanometylo)-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowo- doroizochinoliny i 10 ml kwasu salicylowego ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w 180 ml 50^/t wod¬ nego etanolu. W ciagu calego czasu trwania re¬ akcji mieszanina pozostaje jednorodna. Po prze¬ saczeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie 15,84 g l-cyjano-5,6-dwuwodoro-«,9-dwumetoksy- ^-<2nhyidroksyfenylo)^imida!^[5il-a]izochinoliny, która po przekrystalizowaniu z nitrometanu top¬ nieje w 260°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone: C 69,16f/t, H 4,93*/t, N 12,10^/t, wartosci znalezione: C 69,2lVt, H 4,78M, N 11,9^/t.Przyklad IV. 7,65 g (30 mmoli) l-cyjano-5,6- -dwoiwodoro-«,^^wtMne(toksyiirddazo[5,l-a]izochi- noliny ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w miesza¬ ninie 76 ml 10Vt wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodu i 200 ml 96,/!i etanolu. Po oddestylowa¬ niu alkoholu wytraca sie 7,92 g 5,6-d(wuwodoro- -8,9-diwufnetoksy-l^karbamylolmidazo[5,l-a]izo- chinoliny w postaci krysztalów. Temperatura top¬ nienia: 250—252°C. Po przekrystalizowaniu z 50Vt wodnego etanolu otrzymuje 6ie 7,06 g produktu o tej samej temperaturze topnienia.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 61,52*/#, H 5,53^t, N 15,37Vt, wartosci znalezione: C 61,49*/t, H 5,36*/#, N l5,29P/t. 3,0 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w 50 ml 2N roztworu kwasu solnego. Po oziebieniu otrzy¬ muje sie 3,11 g chlorowodorku o temperaturze 5 topnienia 280°C, z rozkladem (pienienie).Anailiza elementarna; wartosci obliczone: C 54,28*/*, H 5,20^/g, N 13,57'Zt, Cl 11,44?/*, wartosci znalezione: C 54,24f/*, H 5,06*/*, N 13,5 w Cl 11,67*/©.Dwuwodzian obojetnego siarczanu 5,6-dwuwo- doTO-8,9-dwumetokjsy-lHkarbamyloimidazo[5,l-a]- izochinoliny (CjsHssNsO^S) mozna otrzymac w po¬ dobny sposób, rozpuszczajac zasade w 2N roz- 15 tworze kwasu siarkowego. Temperatura topnie¬ nia 215°C, z pienieniem.Analiza elementarna: wartosc obliczona: C 49,40l/«, H 5,33*/*, N 12,3^/t, wartosci znalezione: C 49,5*/t, H 5,06M, N 12,28,/«. 20 Przyklad V. 2,73 g (10 mmoli) 56-dwuwo- doro-8,9-dwumetoksy-lHkarbamyloimidazo[5,1-aJ- izochinoliny ogrzewa sie, przy mieszaniu, z 14,5 ml tlenochlorku fosforu. Nadmiar tlenochlorku fosforu oddestylowuje sie, a pozostalosc wylewa 2S na lód. Produkt l-cyjano-5,6-dwuw©doro-8,9-dwu- metoksyimidazo-[5,l-a]izochinoline oddziela sie przez saczenie. Stale fizyczne produktu sa iden¬ tyczne ze stalymi produktów z przykladów I i II.Przyklad VI. 5,1 g (20 mmoli) l-cyjano-5,6- 30 -dwuwodoro-8,9-dwunietoksyimidazo[5,l-a]izochi- noliny i 20,0 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa sie w ciagu 2*5 godzin, przy mieszaniu, w 200°C.Mieszanine reakcyjna oziebia sie i dodaje do niej 100 ml wody. Otrzymuje sie 4,25 g l-cyjano-5,6- 35 -dwuwodoro-8,9^dwuwodoroimidazo[5,1-ajizochi- noliny. Po przekrystalizowaniu z lodowategokwa¬ su octowego otrzymuje sie 3,35 g czystego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 327—330°C.Anailiza elementarna: « wartosci obliczone: C 63,43^/t, H 3,9^/t, N IZflt&h, wartosci znalezione: C 63,21#/», H 4,ll*/t, N 18,25#/o.Przyklad VII. 1,14 g (5mmoli) l-cyjano-5,6- ^wuwodoro-8,9-dwuhydrokfiyimidazo{5,l-a]izochl- noliny dodaje sie porcjami, przy mieszaniu, do « 3 ml stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine po¬ zostawia sie w ciagu nocy w lodówce, po czym dodaje do niej 30 g pokruszonego lodu i odsacza wytracony osad. Otrzymuje sie 1,70 g wodorosiar¬ czanu 5,6-dwuiwodoro-8,9-dwuhydroksy-1-karba- s* myloknidazo[5,l-a]izochinoliny (CnH^fOi^S), któ¬ ry lotwo krystalizuje z wody.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 48,97^/t, H 41-lAfe, N 14,2#/#, wartosci znalezione: C 48,74»/#, H 4,40%, N 14,20*/*.» Przyklad VIII. 2,61 g (10 mmoli) Mizonirtro- zo^cyjanometylo)-6,7-dwiumetoksy-i,2,3,4Hczterowo- doroizochinolijny i 2 md aldehydu maslowego o- grzewa sie w ciagu 6 godzin w 36 ml 5(P/» eta¬ nolu. Substancja stopniowo rozpuszcza sie. Po za- •o konczeniu reakcji mieszanine zadaje sie weglem aktywnym i przesacza. Otrzymuje sie 2,75 g 1-cy- jano-5,6^wuwodoro-8,9-dwumeftoksy-3-propylo- imidazo[5,1-a]izochinoliny o temperaturze topnie¬ nia 135—140°C, w postaci osadu wytraconego z w przesaczu.117 925 Przyklad IX. Mieszanine 0,87 g (2,5 mmo- la) l-cyjano-5,6^wuiwodoro-8,9-dwumetoksy-3-<2- -hydroksyfenylo)imidazo[5,l^a]izoctonoliny, 10 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i 20 ml 96% etanolu utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Alkohol oddesty¬ lowalje sie, a wodny roztwór zobojetnia IN kwa¬ sem solnym do pH 6,5. Otrzymuje sie 0,91 g 5,6- Hdwuwodoro-8,9-dwumetoksy-3H(2-hydroiksyfeny- lo)-lHkarbamyloimidazo[5,l-a]izochinoliny o tem¬ peraturze topnienia 245—247°C. Po przekrystaili- zowaniu z 50% wodnego etanolu otrzymuje sie produkt czysty.Analiza elementarna; wartosci oWdczone: C 65,70%, H 5,24%, N 11,50%, wartosci znalezione: C 65,95%, H 5,06%, N 11,56%.Przyklad X. 1,1 g (3,33 mmola) 1-cyjano- -5,6-dwuwodoro-8,9^diwumetoksy^3-fenyloimidazo- [5,1^izochinoliny ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w mieszaninie 10 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i 20 ml 96% etanolu. Przy zakonczeniu re¬ akcji mieszanina pozostaje niejednorodna.Po oddestylowaniu alkoholu otrzymuje sie 0,90 g pozostalosci topniejacej w zakresie 223 do 235°C, która mozna przekrystalizowac z acetonitrylu lub 50% etanolu. Otrzymuje sie 0,71 g czystej 5,6- -dwuwodoro-8j9-dwumetoksy-3-fenylo-l-karba- myloimidazo[5,l-a]taochinoliny o temperaturze topnienia 229^230°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 68,76%, H 5,48%, N 12,03%, wartosci znalezione: C 68,92%, H 5,27%, N 11,87%.Przyklad XI. 77,7 g (0,3 mmola) l-(nitro- zo-cyjano-metyilo)-3,4^dwuwodoro-6,7Hiwumetoksy- izochinoliny ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, przy mieszaniu, w mieszaninie 450 ml wody, 240 ml IN kwasu solnego i 90 ml 37% roztworu formal¬ dehydu. Roztwór staje sie bezbarwny i wytraca sie osad barwy prawie bialej. Z mieszaniny re¬ akcyjnej wydziela sie 81,55 g l-cyjano-5,6-dwu- wódoro-8,9-dwumetoksy-2H-imidazo[5,l-a]iizochi- nolinonu-3 o temperaiturze topnienia 310—315°C.Produkt mozna przekrystailizowac z 5^krotnej ilo¬ sci dwumetyloformamidu. Dzialajac IN roztwo¬ rem wodorotlenku sodu otrzymuje sie sól o tem¬ peraturze topnienia 320-^325°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 61,98%, H 4,83%, N 15,49%, wartosci znalezione: C 61,77%, H 4,78%, N 15,31%.Korzystny sposób otrzymywania soli sodowej polega na rozpuszczeniu produktu w 2N goracym roztworze wodorotlenku sodu. Po oziebieniu roz¬ tworu sól krystalizuje. Produkt przekrystalizowu- je sie z 96% etanolu, z dobra wydajnoscia. Roz¬ puszczalnosc 35 mg/ml. Sól sodowa latwo rozpu¬ szcza sie w wodzie.Powyzsza substancje zastosowano w badaniach farmakologicznych na lancuchu tchawicznym swinki morskiej i miesniu brodawkowatym kota.Przyklad XII. 2,50 g (10 mmoli) 1-izonitro- zo-cyjanc4netylo)^t4-dwuwodoro-6,7-dwumetoksy- izochinoliny ogrzewa sie w ciagu 3. godzin w mie¬ szaninie 18 ml 37%, roztworu formaldehydu i 18 ml 96% etanolu.Po uplywie 2 godzin oddziela sie krystaliczny produkt. Otrzymuje sie 2,6 g l-cyjano-5,6-dwu- wodoro-8,9^dwumetoksy-2H-imidazo[5, l-a]izochi- nolinonu-3 o temperaturze topnienia 320—325°C.Produkt przekrystalizowuje sie z 15 ml dwume- 5 tyloformamidu.Powyzszy produkt nie powstaje w srodowisku alkalicznym.Przyklad XIII. Sporzadza sie zawiesine 2,3 g (10 mmoli) l- 10 -l,2,3,4TCzterowodoroizochinoliny w mieszaninie 11 ml IN kwasu solnego i 10 ml wody, oziebia ja do 0—5°C i przy stalym mieszaniu wkrapla do niej 0,70 g azotynu sodu w 6 ml wody.Wkraplanie prowadzi sie w ciagu ponad 0,5 go- 15 dzin. Roztwór z fioletowej barwy osadem miesza sie w ciagu dalszych 2 godzin, dodaje 3 ml 37% roztworu formaldehydu i po slabym podgrzaniu, przy mieszaniu doprowadza do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Zabarwienie roztworu zanika i wy- 20 traca sie osad barwy bezowej. Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje, sie 2,8 g 1-cyja- no-5,6-dwuwodoro-8,9-dwumetoksy-2H-imidazo- [5,l-a]izochinolinonu-3, który po przekrystalizowa- niu z 15 ml dwumetyloformamidu topnieje w 25 320—325°C. Produkt przekrystalizowany otrzymu¬ je sie w ilosci 2,4 g.Przyklad XIV. 12,95 g (50 mmoli) l-(izoni- trozo-cyjanometyilo)-*3,4-dwuwodoro-6,7ndwuimeto- ksyizochinoliny i 10 ml aldehydu salicylowego 30 ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w mieszaninie 40 ml IN roztworu kwasu solnego i 100 ml wody.Wytracony z roztworu osad odsacza sie i przemy¬ wa 3X15 ml absolutnego etanolu. Otrzymuje sie 12,97 g 2-tienku l-cyjano-5,6-dwuwodoro-8,9-dwu- 35 metoksy-3-(4-hydroksyfenylo)imidazo[5,l-a]izochi- noliny o temperaturze topnienia 270—273°C. Po przekrystalizowaniu z 380 ml nitrometanu otrzy¬ muje sie 11,90 g produktu o czystosci analitycz¬ nej. Dalsza porcje 3,23 g produktu o takiej samej 40 czystosci jak pierwszy rzut mozna uzyskac z lugu macierzystego.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 66,12%, H 4,72%, N 11,57%, wartosci znalezione: C 66,40%, H 4,92%, N 11,35%. 45 Przyklad XV. Na 12,95 g (50 mmoli) l-(izo- niitrozo-cyjanometylo)^3,4-dwuwodoro-6,7^dwume- toksyizochinoliny dziala sie 10 ml benzaldehydu, jak opisano w przykladzie XIV. Otrzymuje sie 12,06 g surowego 2-tlenku l^cyjano-5,6- » ro-8,9-dwumetoksy-3-fenyloimidazo[5,l-a]izochi- nodiny o temperaturze topnienia 268—270°C. Po przekrystalizowaniu z nitrometanu otrzymuje sie 10,41 g produktu czystego. Dalsza porcje 2,0 g produktu otrzymuje sie z lugu macierzystego. 56 Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 69,19%, H 4,93%, N 12,09%, wartosci znalezione: C 60,45%, H 5,14%, N 12,31%.Przyklad XVI. Na 5,18 g l-/;zonitrozo-cyja- nometylo/-3,4-dwuwodoro-6,7^wumetotksyizochi- 6° noliny dziala sie 4,0 ml aldehydu maslowego, jak opisano w przykladzie XIV. Powstaje klarowny, ciemno zabarwiony roztwór, który odbarwia sie weglem aktywnym, przesacza i za pomoca 30 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu so- W d.u wytraca z niego surowy 2-tlenek 1-cyjano-5,6-117 925 10 -dwuwodOTO-8,9-dwumetoksy-3-propyloimidazo- [5,1-a]izochinoliny. Z 4,54 g produktu surowego, po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu o- trzyimuje sie 4,02 g produktu czystego, o tempe¬ raturze topnienia 208°C.Przyklad XVII. Na 7,77 g (30 mmoli) l-/izo- nitrozo-cyjanometylo/-3,4^dwuwodoro-6,7-dwunie- toksyizochinoliny dziala sie 6,44 g (40 mmoli) al¬ dehydu anyzowego, jak opisano w przykladzie XIV. Uzyskany po przesaczeniu mieszaniny reak¬ cyjnej surowy produkt zawiera znaczna ilosc po¬ chodnej izonitrozowej.Substancje te mozna usunac z mieszaniny ogrze¬ wajac surowy produkt z 10*/q roztworem weglanu sodu. Produktem oczyszczonym, wagi 2,47 g, jest t 2-tlenek 5,6Tdwuwodoro-8,9-dwuimetoksy-3-/4-me- toksyfenyllo/imidazo [5, l-a]izochinoliny.Przyklad XVIII. Sporzadza sie zawiesine 1,74 g (5 mmoli) 2-tlenku l-cyjano-5,6-dwuwodoro-8,9- -dwumetoksy-3-fenyloimidazo[5,1-a]izochinoliny w 35 ml dwumetyloformamidu i dodaje do niej 1,85 g dwutioninu sodu rozpuszczonego w 10 ml wo¬ dy.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie, przy miesza¬ niu, na wrzacej lazni wodnej, w ciagu 6 godzin, po czym przesacza. Z przesaczu wytraca sie 1,47 g l-cyjano-5,6-dwiuwodoro-8,9-dwumetoksy-3-fe- nylo-imidazo[5,l-a]izochinoliny, o temperaturze topnienia 224—226°C.Przyklad XIX. 2,59 g (0,01 mmola) l-/izoni- trozocyjanometylo/-3,4-dwuwodoro-6,7-dwumeto- ksyizochinoliny i 2,65 g aldehydu o-nitro-cynamo- nowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w miesza¬ ninie 8 ml IN kwasu solnego i 20 ml wody. Przez saczenie oddziela sie 3,71 g 2-tlenku l-cyjano-5,6- -dwuwodoro-8,9^dwumetoksy-3-/j5-o-nitrostyrylo/ /imidazo[5,1-a]izochinoliny. Po przekrystalizowa- niu z 50 ml dwumetyloformamidu otrzymuje sie 1,74 g czystego produktu.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 63,15f/a, H 4,34, N 13,39^/f wartosci znalezione: C 62,89M, H 4,19^/t, N 13,20^/t.Przyklad XX. 5,18 g l-/izonitrozo-cyjanome- tylo/-3,4-dwuwodoro-6,7-dwumetoksyizochinoliny miesza sie z 20 ml zfltyo wodnego roztworu alde¬ hydu octowego, a do roztworu dodaje 16 ml IN kwasu solnego i 20 ml wody. Mieszanine utrzy¬ muje sie w ciagu 4 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Otrzymuje sie 4,04 g 2-tlenku l-cyjano-5,6^dwuwodoro-8,9-dwumetoksy-3-mety- loimidazo[5,i-a]izochinoliny o temperaturze top¬ nienia 192°C. Po przekrystalizowaniu z acetoni- trylu temperatura topnienia wzrasta do 204°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 63,15§/p, H 5,3*/t, N 14,73% wartosci znalezione: C 63,20§/t, H 5,6P/§, N l4,84#/t.Przyklad XXI. 2,65 g Mizonitrozo-cyjano- metylo)-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinoliny ogrzewa sie w ciagu 2 godzin z 10 ml 20^/t wodnego roztworu aldehydu octowego, doda¬ jac alkoholu. Otrzymuje sie 1,0 g l-cyjano-5,6- Hlwuwodoro-8,9-dwumetoksy-3-metylc4midazo [5,l-a]izochinoliny. Po przekrystalizowaniu z izo- propanolu produkt topnieje w 204°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 66,89Vt, H 5,62M, N 15,60^/t wartosci znalezione: C 66,84Vt, H 5,57^/t, N 15fi(ff: Przyklad XXII. 2,59 g (0,01 mola) Mizoni- 5 trozo-cyjanometylo)-3,4-dwuiwodoro-6,7-dwumeto- ksyizochinoliny ogrzewa sie z 1,5 ml aldehydu o- -chlorolbenzoesowego w wodnym roztworze kwasu solnego. Produkt odsacza sie i krystalizuje z al¬ koholu. Otrzymuje sie 0,68 g 2-tlenku 1-cyjamo- 10 -5,6-dwuwodoro-8,9-dwumetoksy-3- imidaza[5,1-a]izochinoliny o temperaturze topnie¬ nia 260°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 62,91i/o, H 4,220/t, N ll,0lVt, w Cl 9,29*/*, wartosci znalezione: C 63,1 Cl 9,32%.Przyklad XXIII. 5,18 g (0,02 mola) Mizoni- trozo-cyjanometyio)-3,4-dwuwodoro-6,7-dwumeto- 20 ksyizochinoliny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin z 4,23 g nitrofurfuralu w wodnym roztworze kwa¬ su solnego. Odsacza sie 6,44 g surowego produk¬ tu. Po przekrystalizowaniu z dwumetyloformami¬ du otrzymuje sie czysty 2^tlenek l-cyjamo-5,6- 25 -dwuwodoro-8,9-dwumetoksy-3-{5Hnitro-2-fu!rylo) imidazo[5,l-a]izochinoliny o temperaturze topnie¬ nia 259°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 56,55f/t, H 3,69»/t, N 14,65^/t, 30 wartosci znalezione: C 56,78*/«, H 3,83^/t, N 14,80*/n.Przyklad XXIV. Na 5,18 g l-/izonitrozo-cy- jan0metylo/-3,4-dwiiwotioiro-6,7Hdw^^ holiny dziala sie 4,5 g p-dwumetyloaminobenzal- dehydu w wodnym roztworze kwasu solnego, w 35 temperaturze wrzenia wyodrebniajac 8,26 g suro¬ wego produktu. Wyjsciowy zwiazek izonitrozowy wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej przez ogrze¬ wanie z wodnym roztworem weglanu sodu. Otrzy¬ muje sie 3,4 g prawie czystego 2-tlenku 1-cyja- 40 no-5,6^dwuwodoro-8,9^dwumetoksy-3-/4 loatminofenylo/imidazo 5,1-a izochinoliny. Po prze¬ krystalizowaniu z nitrometanu produkt topnieje w 263°C.Analiza elementarna; 45 wartosci obliczone: C 67,68V§, H 5,68*/t, N 14,35,/#, wartosci znalezione: C 67,92Vt, H 5,87°/t, N 14,10Vt.Przyklad XXV. Na 1-yizonitrozo-cyjanomety- lo/-3,4-dwuwodoro-6,7-dwumetoksyizochinoline dziala sie aldehydem cynamonowym w wodnym 50 roztworze kwasu solnego. Produktem reakcji jest 2ntlenek l-cyjano-5,6^diwuiwodoro-8,9-dwumetoksy- -3-/j3-fenyaostyrylo/imidazo[5,l-a]izochinoliny, któ¬ ry po przekrystalizowaniu z kwasu octowego top¬ nieje w temperaturze 290°C. 55 Analiza elementarna; wartosci oWdczone: C 70,7^/#, H 5,13Vt, N Uj&h, wartosci znalezione: C 70,52^/t, H 5,lflM, N ll,45*/#. 60 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6- -dwuwodoroimidazo[5,l-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik w Ci—i alkilowy, A oznacza grupe nitrylowa lub117 925 11 12 10 15 20 karbamylowa, B oznacza pare elektronowa, a Y oznacza atom wodoru, albo grupe hydroksylowa oraz soli tych zwiazków z zasadami lub kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenia, a oba sym¬ bole Z oznaczaja atomy wodoru lub dalsze wia¬ zanie miedzy atomem wegla a atomem azotu, pod¬ daje sie reakcji wobec rozpuszczalnika aldehy¬ dem o wzorze Y-CHO, w którym Y ma wyzej podane znaczenie w temperaturze 60—120°C, i/lub otrzymane zwiazki o wzorze 1 uwodornia sie lub odwadnia i, jezeli to jest pozadane, otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik Ci—i alkilowy, poddaje sie rozszczepieniu wiaza¬ nia eterowego i/lub przeprowadza w sole i/lufo uwalnia je z soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jaiko rozpuszczalnik, korzystnie stosuje sie wodny nizszy aikanol, amid kwasowy, weglowodór lub ciekly chlorowcowany we-glowodór. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w srodowisku kwasnym, w obecnosci kwasowego katalizatora. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6- -dwuwodoToimidazo[5,l-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik Ci—i alkilowy, A oznacza grupe nitrylowa lub karbamylowa, B oznacza pare elektronowa lub atom tlenu, a Y oznacza atom wodoru, rodnik Gi—5, alkilowy, fenylowy, hydroksylenylowy, alko- ksyfenylowy, chlorowcofenylowy, oraz soii tych zwiazków z zasadami lub kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenia, a oba symbole Z oznaczaja atomy wodoru lub dalsze wiazanie miedzy atomem wegla a atomem azotu, poddaje sie reakcji wobec rozpuszczalnika aldehydem o wzorze y-CHO, w którym Y ma wyzej podane znaczenie w temperaturze 60—120°C i ewentual¬ nie otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza 40 sie w N-tlenki albo redukuje N-tlenki i/lub zwia¬ zki o wzorze 1 uwodornia i/lub odwadnia i je¬ zeli to jest pozadane otrzymane zwiazki o wzo- 30 35 rze 1, w którym R oznacza rodnik Ci—4 alkilowy poddaje sie (rozszczepieniu wiazania eterowego j/lub przeprowadza w sole i/lub uwalnia je z soli. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik, korzystnie stosuje sie wod¬ ny nizszy aikanol, amid kwasowy, weglowodór lub ciekly chlorowcowany weglowodór. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w srodowisku kwasnym, w obecnosci kwasowego katalizatora. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6- -dwuwodoroimidazo[5,l-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik Ci—4 alkilowy, A oznacza grupe nitrylowa lub kar¬ bamylowa, B oznacza pare elektronowa lub atom tlenu, a Y oznacza rodnik aminofenyilowy, ewen¬ tualnie podstawiony furylowy, ewentualnie pod¬ stawiona grupe alkenylofenylowa o 2—4 atomach wegla w grupie alkenylowej lub gdy B nie ozna¬ cza atomu tlenu, grupe wodorotlenowa oraz soli tych zwiazków z zasadami lub kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenie, a oba sym¬ bole Z oznaczaja atomy wodoru luib dalsze wia¬ zanie miedzy atomem wegla a atomem azotu, poddaje sie reakcji wobec rozpuszczalnika alde¬ hydem o wzorze Y—CHO, w którym Y ma wyzej podane znaczenie w temperaturze 60—120°C i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 przeprowadza w N-tlenki albo redukuje N-tlenki ewentualnie otrzymane zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 uwodarnda i/lub odwadnia i, jezeli to jest pozadane, otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik Ci—1 alkilowy, podda¬ je sie rozszczepieniu wiazania eterowego iAub przeprowadza w sobie i/lub uwalnia je z soli. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik, korzystnie stosuje sie wod¬ ny nizszy aikanol, amid kwasowy, weglowodór lub ciekly chlorowcowany weglowodór. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w srodowisku kwasnym, w obecnosci kwasowego katalizatora.N-Z ;c=N-0H WZÓR 1 WZÓR 2 Drukarnia Narodowa, Zaklad nr 6,. 648/82 Cena 100 zl PL