CH638206A5 - 5,6-Dihydroimidazo[5,1-a]isoquinoline derivatives and processes for their preparation - Google Patents

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CH638206A5
CH638206A5 CH535878A CH535878A CH638206A5 CH 638206 A5 CH638206 A5 CH 638206A5 CH 535878 A CH535878 A CH 535878A CH 535878 A CH535878 A CH 535878A CH 638206 A5 CH638206 A5 CH 638206A5
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dihydro
meaning given
isoquinoline
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CH535878A
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Kalman Harsanyi
Matyas Szentivanyi
Judit Varga-Szeredi
Gyoergy Leszkovszky
Csaba Vertesi
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,l-ä)isochinolin Derivate der allgemeinen Formel
(I)
worin 35
R ein Wasserstoffatom oder eine 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe,
A eine Nitrii oder Carbamoylgruppe,
B ein einsames Elektronenpaar oder Sauerstoff,
Y Wasserstoff, 1-5 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl, 40 Phenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Furyl, Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, eine gegebenenfalls durch ein substituiertes Phenyl substituierte 2-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkenylgruppe bedeutet oder falls B vom Sauerstoff verschieden ist, eine Hydroxyl- 45 gruppe bedeutet und deren mit Säuren und Basen gebildete Salze.
Wenn B ein einsames Elektronenpaar bedeutet, so kann dieses Elektronenpaar nicht eindeutig auf das Stickstoffatom orientiert werden. Wenn Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, so so entsteht eine Keto-Enol Tautomerie wo in einer Grenzstruktur die an der Stelle von Y stehende Hydroxylgruppe in eine an dem Ring mit Doppelbindung gebundene Oxogruppe übergeht wobei die Doppelbindung im Ring gleichzeitig umlagert wird (Laktam Struktur).
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die mit anorganischen Säuren, oder falls Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit Basen gebildet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze zeigen eine wertvolle pharmakologische Wirkung. Die Verbindungen haben eine selektive broncholytische Wirkung ohne das Myokard zu beeinflussen. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die an Stelle R eine Methylgruppe, an Stelle A eine Cyanogruppe, an der Stelle von B ein einsames Elektronenpaar und an der Stelle von Y eine Hydroxylgruppe enthalten, zeigen eine von mehreren Grössenord-nungen stärkere Wirkung auf den Bronchus Muskel als auf das Myokard.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen der Formel (I) können so hergestellt, dass man a) Isonittroso-Verbindungen der allgemeinen Formel
(h)
OH
638206
4
worin R und A wie oben angegeben sind und die zwei Z Wasserstoff- oder eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung darstellen - mit Aldehyden der allgemeinen Formel
Y—CHO
worin Y wie oben ange. V. X XI y geben ist und R1 Alkyl oder Aryl bedeutet - umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin B ein einsames Elektronenpaar darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formel der Säuren der allgemeinen Formel Y-COOH- vorzugsweise mit einem Orthoester, zum Beispiel Orthocarbonsäureester oder Orthokohlensäureester der allgemeinen Formel
OR
10
Y—C-OR
'OR1
(V)
(IV)
20
A-C-NH.
worin A und R wie oben angegeben sind - mit einem Derivat
- worin Y wie oben angegeben ist und R1 Alkyl oder Aryl bedeutet - umsetzt, oder c) für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A eine Nitrilgruppe bedeutet, ß-Phenyl-äthyl-2s amide der allgemeinen Formel
0 A 0
li i Ii i
■C-CH-NH-C-Y
(VI)
- worin R und A wie oben angegeben sind und Y1 entweder mit Y identisch ist oder Alkoxy oder Aryloxy darstellt - mit anorganischen Säurechloriden, vorzugsweise mit Phosphoro-xychlorid, gegebenenfalls unter Dehydratation der Carba-moylgruppe an der Stelle von A umsetzt, oder d) für die Herstellung der allgemeinen Formel I - worin B ein einsames Elektronenpaar bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin B Sauerstoff ist, reduziert, oder e) für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin B Sauerstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel I die an der Stelle B ein einsames Elektronenpaar darstellt, oxydiert, oder
0 für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A einen Carbamoylrest bedeutet, Verbindungen der Formel I worin A eine Nitrilgruppe bedeutet, hydriert oder g) für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A eine Nitrilgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A eine Carbamoyl-gruppe bedeutet, dehydriert und gegebenenfalls eine so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I die an der Stelle von R eine Cm Alkylgruppe enthalten, einer Ätherspaltung und/oder Salzbildung aussetzt und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren Salzen freisetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und IV, die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe dienen, sind bekannt (Liebigs Ann. Chem., 1606/1973) und können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können z.B. aus dem entsprechenden ß-Phenyl-ethylamin und aus einem N-Acylaminocyanessigsäure-äthylester hergestellt werden.
Wenn in der Verfahrensvariante a) nach der Erfindung solche Verbindungen der allgemeinen Formel II als Aus-40 gangsstoffe verwendet werden, bei welchen die zwei Z eine zweite Kohlenstoff-Stickstoff Bindung darstellen, so erhalten wir Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, falls als Verbindung der Formel III Formaldehyd verwendet wird.
45 Falls als Verbindung der Formel III nicht Formaldehyd verwendet wird, erhalten wir Verbindungen der allgemeinen Formel I die an der Stelle von B Sauerstoff enthalten. Die Reaktion unter den Verbindungen der allgemeinen Formel II und III wird vorzugsweise in der Gegenwart eines sauren so Katalysators durchgeführt. Die Säure kann in einer äquivalenten oder überschüssigen Menge verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen z.B. Wasser oder 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alko-55 hole und ein Gemisch der beiden in Frage. Geeignete
Lösungsmittel sind noch unter anderen Kohlenwasserstoffe, halogenierte organische Lösungsmittel, Ester, Ketone, Säu-reamide usw. Die Reaktion wird im allgemeinen bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen 70 60 und 120°C durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wird vom Reaktionsgemisch vorzugsweise durch Filtrierung isoliert und Spuren der Verbindungen der allgemeinen Formel II können erwünschtenfalls - falls Y keine Hydroxygruppe bedeutet - durch Waschen mit Natriumcarbonat-Lösung aus «s der Lösung entfernt werden.
Die Verfahrensvariante a) kann besonders vorteilhaft so durchgeführt werden, dass man das Produkt der allgemeinen Formel II, das durch Isonitrosierung hergestellt wurde, aus
dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern in dem ver-wendeten sauren Reaktionsmedium mit dem entsprechenden Aldehyd der allgemeinen Formel III umsetzt.
Bei der Durchführung der Verfahrensvariante b) werden als Ausgangsstoffe die literaturbekannten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel IV verwendet. Vorzugsweise werden die empfindlichen Verbindungen der Formel IV von ihren Salzen in dem Reaktionsgemisch z.B. mit Harnstoff freigesetzt.
Falls als der andere Reaktionskomponent ein Orthoester Derivat der allgemeinen Formel V - worin R1 Alkyl oder Aryl bedeutet - der Säuren der allgemeinen Formel Y-COOH eingesetzt wird, arbeiten wir vorzugsweise in einem 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoholmedium. Falls als Derivat der Säuren der allgemeinen Formel Y- COOH ein Säurechlorid oder Säureanhydrid eingesetzt wird, so ist es bevorzugt die Reaktion in einem nicht acylierenden Lösungsmittel z.B. in einem Kohlenwasserstoff, in einem halogenierten organischen Lösungsmittel, Säureamid oder Pyridin durchzuführen. Man kann bei Raumtemperatur arbeiten oder falls Orthoester verwendet werden, kann das Reaktionsgemisch für eine kurze Zeit erhitzt (5-30 Minuten) werden.
Die Cyclisierung nach der Verfahrensvariante c) erfolgt in einem Lösungsmittel, z.B. Chloroform, oder Kohlenwasserstoff oder in einem Überschuss von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel. Als Cyclisierungsmittel kann am besten Phosphoroxychlorid verwendet werden. Man arbeitet während der Reaktion zwischen 60 und 110°C, im allgemeinen wird bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbeitet. Die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel I kann dadurch isoliert werden, dass man das Gemisch auf Eiswasser, auf Eis giesst. Wenn die Cyclisierung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wurde, so kann die hergestellte Verbindung der Formel I von der organischen Phase nach dem Giessen auf Eis separiert werden.
Die Reduktion nach der Verfahrensvariante d) kann bevorzugt mit einem Dithionit in wässrigem Dimethylfor-mamid als Reaktionsmedium durchgeführt werden. Z.B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff kann die Reduktion auch durchgeführt werden.
In der Verfahrensvariante e) kann als Oxydierungsmittel Wasserstoffperoxid in einer alkalischen Lösung dienen.
Die Hydratation der Nitrilgruppe nach Verfahrensvariante f) kann z.B. durch eine Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder einer Lauge erfolgen.
Die an Stelle von A eine Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der Formel I können nach der Verfahrensvariante g) so in die an der Stelle von A eine Nitrilgruppe enthaltenden Verbindungen überführt werden, dass man die Ausgangsstoffe z.B. mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid dehydratiert.
Die Alkylgruppe bedeutet eine 1-12 Kohlenstoffatome enthaltende gerade oder verzweigte Alkylgruppe, bevorzugt eine 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende gerade oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso-propylgruppe und die verschiedenen Butylgruppen. Die Arylgruppen können 6-12 Kohlenstoffatome enthalten und sind substituiert oder unsubstituiert. Bevorzugt sind die gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen, besonders die unsubstituierte Phenylgruppe. Die Arylgruppen können durch Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkoxy- oder Halogen substituiert sein. Unter Aryl-substituierter Alkenylgruppe versteht man eine 2-4 Kohlenstoffe enthaltende durch Phenylgruppe substituierte Alkenylgruppe. Die Heteroaryl-gruppe enthält als Heteroatom 1-3 Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatome, hat 5-7 Glieder und kann durch Nitro, Alkyl, Amino, Hydroxy substituiert sein.
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Die Reaktionen nach der Erfindung werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, aber gegebenenfalls kann man bei höherem oder niedrigerem Druck arbeiten.
Die Herstellung der Salze der Verbindungen der allge-s meinen Formel I, die Freisetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I von den Salzen und die Ätherspaltung der -OR Gruppen zu -OH Gruppen kann durch literaturbekannte Methoden erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als starke io Bronchus erweiternde Mittel wirksam, und können dadurch als Wirkstoffe von antiasthmatischen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Einer der typischen Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen ist die Verbindung 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-is dimethoxy-2H-imidazo(5,l-a)isochinolin-3-on, die nach dem Beispiel 12 hergestellt wurde und schon bei einer Konzentration von 0,1 -0,5 pg/ml die Tracheakette des Meerschweines erschlafft. Diese Wirkung wird durch Inderai: (1-Isopropyl-amino-3-/l-naphtyloxy/-propanol-2) nicht gehemmt. Die 20 Verbindung ruft eine positive inotrope Wirkung bei Herzmuskelpräparaten (z.B. papillärer Muskel von Katzen) nur bei einer Konzentration von 50 jxg/ml hervor.
So ist der Quotient der auf das Herz wirkenden Konzentration/auf das Atmen wirkende Konzentration ungefähr 25 100-500. Das heisst, dass die erfindungsgemässe Verbindung 100-500mal stärker auf das Atmen wirkt als auf die Herztätigkeit. Unter gleichen Umständen kann der obige Quotient eines bekannten Präparates mit dem Quotient der erfindungsgemässen Verbindungen verglichen werden und 30 dadurch die Selektivität der neuen Verbindungen objektiv bestimmt werden.
Die Untersuchung wurde mit Terbutalin: [2-tert.-Butyl-amino-1 -(3,5-dihydroxyphenyl)-äthanol] durchgeführt und der Quotient ergab sich aus der 0,05 jig/ml auf das Atmen 35 wirkenden Konzentration und aus der 0,1 -0,5 ng/ml auf das Herz wirkenden Konzentration: 10-50. Dieser Wert ist von einer Grössenordnung kleiner als der Wert der erfindungsgemässen Verbindung. Das heisst, dass die erfindungsgemässe Verbindung von einer Grössenordnung selektiver ist, als das 40 Terbutalin. Das ist um so mehr bemerkenswert, da die Wirkung des Terbutalins auf das Herz lOOOmal kleiner ist als die Wirkung des Izoprenalins: [DL-I-(3,4-DihydroxyphenyI)-2-isopropylamino-äthanol][j. Pharmakol. 26,999 (1974)]. Die untersuchte Verbindung gemäss der Erfindung wirkt 5000-45 50 OOOmal weniger auf den papillären Muskel als das Isopre-nalin. Zu einer Wirkung auf Meerschweinchen-Ileum oder Magenfundus ist eine grosse Dose nötig.
Die kleine Toxizität der erfindungsgemässen Verbindung ist auch günstig, die Toxizität entspricht in einer physiologi-50 sehen Salzlösung intravenös verabreicht einem Wert von 82 mg/Körpergewicht kg.
Die weiteren Einzelheiten der Erfindung sind aus den folgenden Beispielen zu entnehmen ohne die Erfindung in irgendeinem Sinne zu limitieren.
55
Beispiel 1
2,61 g(10mMol)und l-(Isonitroso-cyano-methyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in einem Gemisch von 18 ml einer 37%iger Formaldehyd-Lösung und <o 18 ml 96%iges Äthanols auf Wasserbad erhitzt. Nach etwa 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch homogen, worauf sich nach 2-3 Stunden ein fester Stoff ausscheidet. Nach einem 5 stündigen Kochen wird das Reaktionsgemisch gekühlt, filtriert. 2,05 g des l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imi-65 dazo(5,l-a)isochinolins werden erhalten, Schmelzpunkt: 218-220°C. Das Produkt wird erwünschtenfalls aus Butanol, Acetonitril, Pyridin, Dichlorethan oder Dimethylformamid umkristallisiert, das Produkt löst sich in wässrigen Säuren,
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6
oder Laugen nicht. Das Molekülgewicht ergibt sich nach Bestimmung durch Massspektrographie: 255.
Analyse:
Ber.: C 65,86% H 5,13% N 16,46%;
Gef.: C 65,75% H 5,05% N 16,26%.
Beispiel 2
0,70 g (2,5 mMol) l-(Amino-cyano-methylen)-6,7-dime-thoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-monohydrochlorid und 0,16 g Harnstoff werden in 5 ml Methanol suspendiert, das Gemisch wird unter magnetischem Rühren bis zum Sieden erhitzt und es werden 0,5 ml (0,43 g) Orthoameisensäureäthyl-ester zugefügt. Nach einem 5minütigen Kochen wird die Niederschlag enthaltende Lösung auf — 10°C gekühlt und filtriert. 0,576 g des mit dem Produkt des Beispiels 1 identischen Produktes ist erhalten. Schmelzpunkt: 215-217°C. Nach Umkristallisierung von Butanol wird der Schmelzpunkt identische mit dem Schmelzpunkt des Produktes vom Beispiel 1.
Beispiel 3
2,61 g (10 mMol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-6,7-dime-thoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 60 ml 50%igem wässrigem Äthanol mit 3 ml Benzaldehyd 6 Stunden erhitzt. Der Überschuss des Benzaldehyds wird danach durch Wasserdampfdestillation entfernt. Man erhält 2,96 g Rohprodukt, welches filtriert werden kann, und bei 170 und 190°C schmilzt. Nach Umkristallisierung von Aceto-nitril erhält man 1,6 g l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl-imidazo(5,l-a)isochinolin mit Schmelzpunkt: 226°C.
Analyse:
Ber.: C 72,49% H 5,17% N 12,68%;
Gef.: C 72,42% H 5,12% N 12,64%.
Beispiel 4
13,05 g (50 mMol) l-(Isonitroso-cyanomethyl)-6,7-dime-thoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 10 ml Salicylal-dehyd werden zusammen in 180 ml 50%igem wässrigen Äthanol 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch bleibt während der ganzen Zeit des Kochens heterogen. Nach Filtrierung des Reaktionsgemisches werden 15,84 g 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(2-hydroxyphenyl)-imi-dazo(5,l-a)-isochinolin erhalten, nach Umkristallisierung aus Nitromethan schmilzt das Produkt bei 260°C.
Analyse:
Ber.: C 69,16% H 4,93% N 12,10%;
Gef.: C 69,21% H 4,78% N 11,96%.
Beispiel 5
7,65 g (30 mMol) l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imi-dazo(5,l-a)isochinolin werden in einem Gemisch von 76 ml 10% wässriger Natriumhydroxid-Lösung und 200 ml 96% Äthanol 5 Stunden gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert, worauf das gebildete 7,92 g 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-l-carbamoyI-imidazo(5,l-a)isochinolin aus dem Reaktionsgemisch kristallin ausfällt. Schmelzpunkt: 250-252°C. Nach Umkristallisierung aus 50%igem wässrigen Äthanol erhält man 7,06 g des Produktes, welches den gleichen Schmelzpunkt zeigt.
Analyse:
Ber.: C 61,52% H 5,53% N 15,37%;
Gef.: C 61,49% H 5,36% N 15,29%.
3.0 g der obigen freien Base werden in 50 ml 2 n Salzsäure-Lösung heiss gelöst. Die Salzsäure-Lösung wird abgekühlt, worauf 3,11 g des Hydrochlorids ausfällt, Schmelzpunkt während Schaumbildung: 280°C. (Zersetzung)
Analyse:
Ber.: C 54,28% H 5,20% N 13,57% Cl 11,44%; Gef.: C 54,24% H 5,06% N 13,50% Cl 11,67%.
Ähnlicherweise kann mit 2 n Schwefelsäure das Dihydrat des neutralen Sulfats von 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-l-car-bamoyl-imidazo(5,l-a)isochinolin hergestellt werden (C28H36N6O12S). Schmelzpunkt während Schaumbildung: 215°C.
Analyse:
Ber.: C 49,40% H 5,33% N 12,34%;
Gef.: C 49,58% H 5,06% N 12,28%.
Beispiel 6
2,73 g (10 mMol) 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-l-carba-moyl-imidazo(5,l-a)isochinolin werden unter Rühren mit 14,5 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, und der Rückstand wird auf Eis gegossen. Das erhaltene 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo(5,l-a)isochinolin wird durch Filtrieren separiert. 2,45 g des Produktes werden erhalten, Schmelzpunkt: 218°C. Die physikalischen Konstanten des erhaltenen Produktes entsprechen den Produkten nach Beispielen 1 und 2.
Beispiel 7
5.1 g (20 mMol) l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imi-dazo(5,l-a)isochinolin und 20,0 g Pyridin-hydrochlorid werden 2 Stunden 30 Minuten unter Rühren bei 200°C erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und 100 ml Wasser zugegeben. Durch Filtrierung werden 4,25 g
1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dihydroxy-imidazo(5,1 -a)isochi-nolin separiert. Nach Umkristallisierung aus Eisessig werden 3,35 g des reinen Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 327-330°C.
Analyse:
Ber.: C 63,43% H 3,99% N 18,50%;
Gef.: C 63,21% H 4,11% N 18,25%.
Beispiel 8
1,14 g (5 mMol) l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dihydroxy-imi-dazo(5,l-a)isochinolin werden unter Rühren portionsweise in3 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen und das Reaktionsgemisch wird für die Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Danach gibt man Bruch-Eis dazu und der gebildete Niederschlag wird filtriert. 1,70 g 5,6-Dihydro-8,9-dihydroxy-1 -carbamoyl-imidazo(5,1 -a)-isochinolin-hy dro-sulfat (C24H24N6O10S) werden erhalten, das Produkt kann aus Wasser gut kristallisiert werden.
Analyse:
Ber.: 48,97% H 4,11% N 14,28%;
Gef.: 48,74% H 4,40% N 14,20%.
Beispiel 9
2,61 g (10 mMol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-6,7-dime-thoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 36 ml
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
638206
50%igem Äthanol mit 2 ml Butyraldehyd 6 Stunden gekocht. Die Ausgangsstoffe lösen sich stufenweise. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert sich 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-propyl-imidazo-(5,1 -a)isochinolin. Schmelzpunkt: 135-140°C. Ausbeute: 2,75 g.
Beispiel 10
0,87 g (2,5 mMol) l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(2-hydroxyphenyl)-imidazo(5,l-a)isoquinolin werden mit 10 ml 10% Natriumhydroxid-Lösung und 20 ml 96% Äthanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert, die wässrige Lösung wird mit 1 n Salzsäure auf pH = 6,5 neutralisiert. Als Produkt wird 5,6-Dihydro-8,9-dime-thoxy-3-(2-hydroxyphenyl)-1 -carbamoyl-imidazo(5,1 -a)-iso-chinolin erhalten, Ausbeute: 0,91 g, Schmelzpunkt: 245-247°C. Das Produkt kann aus 50% Äthanol umkristallisiert werden.
Analyse:
Ber.: C 65,76% H 5,24% N 11,50%;
Gef.: C 65,95% H 5,06% N 11,56%.
Beispiel 11
1,1 g(3,33 mMol) l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl(5,l-a)isochinolin werden mit einem Gemisch von 10 ml 10% Natriumhydroxidlösung und 20 ml 96% Äthanol 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nicht einmal nach Ablauf der Reaktionszeit homogen, der Alkohol wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand (0,90 g) schmilzt während eines Zeitraumes von 223 bis 235°C, das Produkt kann aus Acetonitril oder 50% Äthanol umkristallisiert werden. Das reine 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl-l-carbamoyl-imidazo(5,l-a)isochinolin (0,71 g) schmilzt bei 229-230°C.
Analyse:
Ber.: C 68,76% H 5,48% N 12,03%;
Gef.: C 68,92% H 5,27% N 11,87%.
Beispiel 12
77,7 g (0,3 Mol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit einem Gemisch von 450 ml Wasser, 240 ml 1 n Salzsäurelösung und 90 ml 37% Formaldehydlösung in einem Rührer versehenen Apparat 2 Stunden erhitzt. Die Lösung entfärbt sich und ein fast weisser Niederschlag scheidet sich aus. Durch Filtrierung können 81,55 g des l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-2H-imi-dazo(5,l-a)isochinolin-3-ons aus dem Reaktionsgemisch separiert werden, Schmelzpunkt: 310-315°C. Das Produkt kann aus einer fünffachen Menge von Dimethylformamid umkristallisiert werden. Das Produkt löst sich scharf in einer 1 n Natriumhydroxid-Lösung unter Natriumsalzbildung. (Schmelzpunkt: 320-325°C.)
Analyse:
Ber.: C 61,89% H 4,83% N 15,49%;
Gef.: C 61,77% H 4,78% N 15,31%.
Die Herstellung des Natriumsalzes erfolgt vorzugsweise durch Lösung des Produktes in einer heissen 2 n Natriumhydroxid-Lösung. Nach Abkühlen der Lösung kristallisiert sich das Natriumsalz, welches aus 96% Äthanol gut umkristallisiert werden kann. Löslichkeit: 35 ml/g. Das Natriumsalz löst sich im Wasser ausgezeichnet.
Die pharmakologischen Versuche wurden mit diesem Produkt auf Tracheakette des Meerschweinchens und auf dem papillären Muskel der Katze durchgeführt.
s Beispiel 13
2,59 g(10 mMol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden 3 Stunden in einem Gemisch von 18 ml 37% Formaldehyd-Lösung und 18 ml 96% Äthanol gekocht. Schon nach 2 Stunden fällt das io kristalline Produkt aus. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. 2,6 g des aus 15 ml Dimethylformamid kristallisierenden
I -Cyano-8,9-dimethoxy-2H-imidazo(5,1 -a)isochinolin-3-ons, Schmelzpunkt: 320-325°C werden erhalten.
Das obige Produkt wird in Lauge nicht erhalten.
IS
Beispiel 14
2,3 g (10 mMol) l-(Cyano-methylen)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in einem Gemisch von
II ml 1 n Salzsäurelösung und 10 ml Wasser suspendiert und 20 das Reaktionsgemisch wird auf 0-5°C abgekühlt. 0,70 g
Natriumnitrit in 6 ml Wasser werden langsam zugetropft. Das Zutropfen dauert länger als eine halbe Stunde. Die einen lilafarbigen Niederschlag enthaltende Lösung wird bei Raumtemperatur noch weitere 2 Stunden nachgerührt, 3 ml 25 37% wässrige Formaldehydlösung wird zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren nach einer langsamen Erhitzung unter Rückfluss gekocht. Die Lösung entfärbt sich und ein neuer beige-farbiger Niederschlag fällt aus. Nach Filtrierung des Reaktionsgemisches werden 2,8 g l-Cyano-5,6-dihydro-30 8,9-dimethoxy-2H-imidazo(5,l-a)isochinolin-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 320-325°C. Nach Umkristallisierung aus 15 ml Dimethylformamid werden 2,4 g des Produktes erhalten.
35
Beispiel 15
12,95 g (50 mMol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden unter Rühren 4 Stunden in einem Gemisch von 40 ml 1 n Salzsäurelösung 40 und 100 ml Wasser mit 10 ml Salicylaldehyd gekocht. Die Lösung mit dem Niederschlag wird kalt filtriert, der Niederschlag wird mit 3 x 15 ml absolutem Äthanol gewaschen. 12,97 g l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(4-hydroxy-phenyl)-imidazo(5,l-a)isochinolin-2-oxid werden erhalten, 45 Schmelzpunkt: 270-273°C.
Das Produkt wird aus 380 ml Nitromethan umkristallisiert worauf man analysenreines Produkt erhält. Aus der Mutterlauge des ursprünglichen Reaktionsgemisches können noch 3,23 g des ebenfalls analysenreinen Produktes erhalten so werden.
Analyse:
Ber.: C 66,12% H 4,72% N 11,57%;
ss Gef.: C 66,40% H 4,92% N 11,35%.
Beispiel 16
12,95 g (50 mMol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-«o dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit 10 ml Benzaldehyd in der im Beispiel 15 angegebenen Weise umgesetzt. 12,06 g l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl-imi-dazo(5,l-a)isochinolin-2-oxid werden erhalten. Schmelzpunkt: 260-262°C. Nach Umkristallisierung aus Nitrome-65 than werden 10,41 g des Produktes erhalten. Schmelzpunkt: 268-270°C.
Noch 2,0 g des Produktes kann man aus der Mutterlauge gewinnen.
638206
8
Analyse:
Ber.: C 69,19% Gef.: C 69,45%
H 4,93% H 5,14%
N 12,09%; N 12,31%.
Beispiel 17
5,18g (20 mMol) 1 -(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinoIin werden in der im Beispiel Analyse: 15 angegebenen Weise mit 4,0 ml Butyraldehyd umgesetzt.
Eine dunkle Lösung wird erhalten, die mit Aktivkohle behan- io Ber.: C 63,15% delt und filtriert wird, aus dem Filtrat wird mit 30 ml gesät- Gef.: C 63,20% tigter wässrigen Natriumhydroxid-Lösung das rohe 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-propyl-imidazo(5,1 -a)-isochi-nolin-2-oxid abgeschieden. Das Rohprodukt 4,54 g wird aus 25 ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,02 g. is Der Schmelzpunkt des reinen Produktes: 208°C.
dehyd zersetzt, es werden 16 ml 1 n Salzsäure und 20 ml Wasser zugegeben, das Gemisch wird unter Rückfluss 4 Stunden gekocht. 4,04 g l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dime-thoxy-3-methyl-imidazo(5,1 -a)isochinolin-2-oxid werden erhalten, Schmelzpunkt: 192°C. Nach Umkristallisierung aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 204°C.
H 5,3% N 14,73%; H 5,6% N 14,84%.
Beispiel 18
7,77 g(30 mMol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)3,4-dihydro 6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit 5,44 g (40 mMol) Ani- 20 Analyse: saldehyd, wie beschrieben im Beispiel 15, umgesetzt. Nach Filtrierung des Reaktionsgemisches erhält man ein Rohpro- Ber.: C 66,89% dukt welches eine wesentliche Menge von Isonitrosoderivat Gef.: C 66,84% enthält. Das Rohprodukt wird mit 10% Natriumcarbonat-Lösung gekocht, wodurch das Isonitrosoderivat entfernt 25 wird. Das gereinigte Produkt ist l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(4-methoxy-phenyl)-imidazo(5,1 -a)isochinolin-2-oxid (2,47 g, Schmelzpunkt: 262°C unter Zersetzung).
Beispiel 23
2,65 g l-(Isonitroso-cyano-methyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden mit 10 ml 20% wässrigem Ace-taldehyd mit Zugabe von Alkohol 2 Stunden gekocht. 1,0 g 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo(5,1-a)isochinolin wird erhalten. Schmelzpunkt: 204°C.
H 5,62% H 5,57%
N 15,60%; N 15,60%.
Beispiel 19 30
1,74 g (5 mMol) l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl-imidazo(5,l-a)isochinolin-2-oxid werden in 35 ml Dimethylformamid suspendiert und eine Lösung von 1,85 g Natriumdithionit in 10 ml Wasser wird eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf einem siedenden 35 Analyse: Wasserbad erhitzt. Nach 6stündigem Kochen wird das
Gemisch filtriert. 1,47 g l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dime- Ber.: C 62,91%
thoxy-3-phenyl-imidazo(5,l-a)isochinolin scheiden sich aus Gef.: C 63,10% dem Filtrat aus, Schmelzpunkt: 224-226°C.
Beispiel 24
2,59 g (0,01 Mol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit 1,5 ml
0-Chlorbenzaldehyd in wässriger Salzsäure unter Kochen umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Filtrierung separiert und durch Umkristallisierung aus Alkohol wird
1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(o-chlorophenyl)-imidazo(5,1 -a)-isochinolin-2-oxid erhalten (0,68 g), Schmelzpunkt: 260°C.
H 4,22% H 4,37%
N 11,01% N 11,21%
Cl 9,29%; Cl 9,32%.
Beispiel 20
2,59 g (0,01 Mol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin und 2,65 g o-Nitrozimt-aldehyd werden in einem Gemisch von 8 ml 1 n Salzsäure und 20 ml Wasser 4 Stunden gekocht. Das Produkt (3,71 g) wird durch Filtrierung separiert. Nach Umkristallisierung aus 50 ml Dimethylformamid wird erst ein reines Produkt erhalten (1,74 g, Schmelzpunkt: 268-270°C unter Zersetzung): 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(ß-o-nitro-styryl)-imidazo(5,1 -a)isochinolin-2-oxid.
45
Beispiel 25
5,18 g (0,02 Mol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit 4,23 g Nitro-furfural in wässriger Salzsäure 4 Stunden gekocht. Das Rohprodukt (6,44 g) wird durch Filtrierung isoliert. Nach Umkristallisierung aus Dimethylformamid wird das reine 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(5-nitro-2-furyl)-imidazo(5,1 -a)isochinolin-2-oxid erhalten, Schmelzpunkt: 259°C.
50
Analyse:
Ber.: C 63,15% Gef.: C 62,89%
Analyse:
Ber.: C 56,55% Gef.: C 56,78%
N 3,69% N 3,83%
N 14,65%; N 14,80%.
H 4,34% H 4,19%
H 13,39%; N 13,20%.
Beispiel 21
5,18g(0,02Mol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit 4,5 g (0,06 Mol) Glyoxylsäure in 40 ml Wasser 2 Stunden unter Rühren gekocht. 5,0 g l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-2H-imidazo(5,l-a)isochinolin-3-on werden erhalten. Das Produkt entspricht mit allen physikalischen Konstanten dem mit Formaldehyd hergestellten Produkt nach den Beispielen 12,13 und 14.
Beispiel 22
5,18 g l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dime-thoxy-isochinolin werden mit 20 ml 20% wässrigem Acetal-
Beispiel 26
ss 5,18 g 1 -(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dime-thoxy-isochinolin und 4,5 g p-Dimethylaminobenzaldehyd werden in wässriger Salzsäure bei dem Siedepunkt umgesetzt, 8,26 g des Rohproduktes werden isoliert, woraus die Insoni-troso-Ausgangsverbindung durch Kochen mit wässrigem 60 Soda entfernt wird. l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(4-dimethylaminophenyl)-imidazo(5,1 -a)isochinolin-2-oxid (3,4 g) wird erhalten. Nach Umkristallisierung aus Nitrome-than schmilzt das Produkt bei 263°C.
65 Analyse:
Ber.: C 67,68% Gef.: C 67,92%
H 5,68% H 5,87%
N 14,35%; N 14,10%.
Beispiel 27
l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin und Zimtaldehyd werden durch Kochen in wässriger Salzsäure umgesetzt, das Produkt kann aus Essigsäure umkristallisiert werden. l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimeth-oxy-3-(ß-phenyl-styryl)-imidazo(5,l-a)isochinolin-2-oxid
9 638 206
ist hergestellt (Schmelzpunkt: 290°C).
Analyse:
s Ber.: C 70,76% H 5,13% N 11,25%;
Gef.: C 70,52% K 5,18% N 11,45%.
B

Claims (12)

  1. 638206
    PATENTANSPRÜCHE 1. 5,6-Dihydro-imidazo (5, l-a) isochinolin Derivate der allgemeinen Formel
    (I)
    worin
    R Wasserstoff, oder 1-4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl bedeutet,
    A Nitrii oder Carbamoyl ist,
    B ein einsames Elektronenpaar oder Sauerstoff bedeutet und Y Wasserstoff, 1-5 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Furyl, Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, eine gegebenenfalls durch ein substituiertes Phenyl substituierte 2-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkenylgruppe bedeutet oder falls B vom Sauerstoff verschieden ist, eine Hydroxylgruppe bedeutet und deren mit Säuren und Basen gebildete
    20
    25
    30
    Salze.
  2. 2. 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-2H-imidazo-(5,1 -a)isochinoIin-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 3
    638 206
    3. Pharmazeutische Präparate mit selektiver bronchoer-weiternden Aktivität, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, A, B, Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder einem Salz hiervon.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,l-a)isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
    (II)
    OH
    worin R und A wie oben angegeben sind und die zwei Z Wasserstoff oder eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff Bindung darstellen - mit Aldehyden der allgemeinen Formel
    Y-CHO
    (HI)
    worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und/ oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen Salz bildet und/oder aus den erhaltenen Salzen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in der Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise wässrigen-alkoholischen Alkanols, Säu-reamids, Kohlenwasserstoffs oder flüssigen halogenierten Kohlenwasserstoffs durchführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 60-120 °C durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem sauren Medium, in der Gegenwart eines Säurekatalysators durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,1 -a)isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel (I)
    nach Anspruch 1, die an der Stelle von B ein einsames Elektronenpaar enthalten und worin R, A und Y die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), die an der Stelle von B ein 50 Sauerstoffatom enthält und worin R, A und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 herstellt und die so erhaltene Verbindung reduziert und/oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen Salz bildet und/oder aus 55 den erhaltenen Salzen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,l-a)isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, die an der Stelle von B ein Sauerstoffatom 60 enthalten und worin R, A und Y die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin B ein einsames Elektronenpaar bedeutet und R, A und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 65 herstellt und die so erhaltene Verbindung oxydiert und/oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen Salz bildet und/oder auä den erhaltenen Salzen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,l-a)isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin A Carbamoyl bedeutet und R, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A eine Nitrilgruppe darstellt und R, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 herstellt und die so erhaltene Verbindung hydratiert und/oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen Salz bildet und/oder aus den erhaltenen Salzen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,1 -a)isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin A Nitrii ist und R, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A Carbamoyl ist und R, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 herstellt und die so erhaltene Verbindung dehydratiert und/oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen Salz bildet und/oder aus den erhaltenen Salzen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt, s
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,l-a)isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet und A, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen io Formel (I), worin R ein 1-4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl bedeutet, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 herstellt und die so erhaltene Verbindung einer Ätherspaltung aussetzt und/oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen Salz bildet und/oder i5 aus den erhaltenen Salzen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt.
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