HU195658B

HU195658B - Process for producing substituted 7-oxy-mitosanes containing disulfide group and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU195658B
Application number: HU853335A
Authority: HU
Inventors: Dolatrai M Vyas; Terrence W Doyle; Richard A Partyka
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-09-04
Filing date: 1985-09-03
Publication date: 1988-06-28
Also published as: CH667457A5; FR2569696B1; ES8702408A1; FR2569696A1; SE9004157L; HK22391A; FI80700B; CA1254892A; HK22491A; NO169441B; CY1585A; AU581673B2; ES553548A0; IT1209660B; IT8522059A0; CY1586A; GB2196006A; SE9004157D0; NL8502383A; NO853435L

Description

A találmány tárgya eljárás új, diszulfid-csoportot tartalmazó mitomícin-analógok előállítására. Az előállított vegyületek olyan mitomicin-A-analógok, amelyekben a 7-alkoxi-csoport diszulfid-csoportot tartalmazó szerves szubsztituenst tartalmaz. A mitomicin-A bizonyt- g tottan ántibiotikus hatású cs a 7-0 szubsztituált mitozán-analógokis ilyen hatással rendelkeznek.

A találmány tárgya tehát eljárás új diszulfid-csoportot tartalmazó mitomicin-analógok előállítására.

A mitomicin-A Chemical Abstraet nevezéktana sze- 10 rint a legutóbbi módosításnak megfelelően (Shirhata és munkatársai, J.AM.Chem.Soc., 705, 7199 /1983/) az alábbi;

[laS-(la/3,8/3,8ajS)]-8-f(amino-karboni!-oxi)-metil]- 6,8a-dimetoxi-l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-5-metil-az,irino(2’,3’, 3,4)-pirrolo[l,2-a]indol-4-, 7-dron, amelynek számozása az azirino-pirrolo-indol gyú'rűrcndszcren a (Vili) képlet szerinti.

. A mitomicin-szakirodalomban széles körben alkal' mázott triviális elnevezés szerint a fenti számos mitomi- 20 cin jellemző szubsztituenst tartalmazó gyíírú'rendszert mitozánnak nevezi, amint ezt a (IX) képletben bemutatjuk. , .

Eszerint az elnevezés szerint a mitomicin-A egy 7,9a-dime toxi-mitozán és a mitomicin- C 7-amino-9a-me- 25 toxi-mitozán. A sztereokémia vonatkozásában a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amennyiben azokat a mitozán-alapnév szerint adjuk meg, vagy szerkezeti képlettel írjuk le, a mitomicin-A vagy mitomicin-C, (X) képletben megadott sztereokémiájával jellé- 33 mezhető.

A mitomicin-C fermentáció segítségével előállított antibiotikum, amelyet az Élelmiszer cs Gyógyszer Engedélyező Tanács engedélyével forgalmaznak a gyomor és hasnyálmirigy elszórt adrenokarcinórnája gyógyítására 35 más kemoterápikumokkal kombinálva és más módszerek hatástalansága esetén tüneti kezelésre alkalmaznak (Mutamycin ® védjegyzett néven forgalmazza a Bristol Laboratories, Amerikai Egyesült Államok; Physicians’ Desk Refererice 37th Edition, 1983, pp. 747 és 748). A 40 mitomicin C-t és fermentációval való előállítását a 3,660,578 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amelyre 1972. május 2-;ín engedélyeztek szabadalmat több elsőbbség igénylésével, beleértve egy 1957. április 6-án benyújtott japán szabadalmi be- 45 jelentést is.

A mitomicin-A,-B,-C és porfirömicin szerkezetét először J. S. Webb és munkatársai [Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Am. Chem. Soc., 84, 3185—3187 (1962)] írták le. Az egyik kémiai 50 átalakítás, amelyet ebben a közleményben a mitomicin-A és mitomicin-C szerkezetének összehasonlítására al kalmaztak a mitomicin-A, a 7,9a-dimetoxi-mitozán, ammóniával való reagáltatása és így mitomicin-C-vé, azaz 7-amino-9a-metoxi-mitozánná, alakítása volt. A 7-meto- 56 xi-csoport kicserélése a mitomicin-A-ban érdekes reakciónak bizonyult a mitomicin-C daganatellenes hatással rendelkező származékai előállítására. A közelmúltban kimutatták, hogy az 1, la, 8a -s 8b helyzetek konfigurációja megfelel a Chemical Abstracts szerinti elnevezésben 60 megadottnak [Shirhata és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 705, 7199—7200 (1983)]. korábban leírt szerkezet és irodalom az enantíomerre vonatkozik.

Az alábbi szakirodalmi közleményekben, más közlemények mellett, a mitomicin-A 7-(szubsztituált-amino) 66 2 initomicin-C-szánnazékokká történő á talalkiíását írták le, amelyek antitumor aktivitással rendelkeznek. z\ kutatás célja a mitomicin-C-nél aktívabb, de különösen kevésbé toxikus származékok előállítása volt: Matsui cs munkatársai, J.Antibiútics , XXI, 189 -198 (1968), Konisbita és munkatársai, J.Med.Chcm., 14, 103 109 (1971), Iengar és munkatársai, .1.Med.Chem., 24, 975 981 (1981), Iengar, Sami, Rcmers cs Bradncr, Abstracts of Papers, 183rd Annual Mceting of the American Chemical Socicty, Las Vegas, Ncvada, Marcii 1982. Abstraet No, MEDI 72; Cosuíich és munkatársai, 3,332,944 számú USA-beli szabadalmi leírás ( a szabadalom megadása: 1967. július 25-én); Matsiu és munkatársai, 3,420,944 számú USA-beli szabadalmi leírás, a szabadalom megadása: 1969. január 7-én; Matsui és munkatársai, 3,450,705 számú USA-beli szabadalmi leírás (a szabadalom megadása: 1969. június 17-én); Matsui és munkatársát, 3,514,452 számú USA-beli szabadalmi leírás (a szabadalom megadása: 1970. május 26-án); Nakano és munkatársai, 4,231,936 számú USA-beli szabadalmi leírás ( a szabadalom megadása: 1980. november 4-én); Reuters, 4,268,676 számú USA-beli szabadalmi leírás (a szabadalom megadása: 1981. május 19-én).

Az alábbi szabadalmi leírásokban díszülfül-láncot tartalmazó 7-(szubsztituált-amino)-mitomicin-C származékok előállítására írták le:

Kono és munkatársai, í 16,208/1984/számú Európai szabadalmi bejelentés;

Vyas és munkatársai, 2,140,799 számú brit szab?.:::::m; bírás/1984/.

A mitomicin-A származékának tekinthető 7-a!koxi-szubszliíuált mitozánokat kísérleti, állati, daganatos megbetegedésekkel szemben aktívnak találták Urakava és munkatársai, J.Antibiotics, 23, 804,809 /1980/.

Λ mitomicin-C a fermentációval előállítható fő ntiíimocin-fajta és ez kereskedelemben kapható. A mitomicin-C mitomicin-A-vá való átalakítására alkalmazott technológia számos hátránnyal rendelkezik. A mitomicin-C hidrolízise a 7-hidroxi-9a-metoxi-mitozánná, majd ennek metilezésc diazometán alkalmazását igényli, ami nagybani alkalmazás esetén nagyon veszélyes anyag. Ezen túlmenően a 7-hidroxi-közbenső tennék nagyon astabil (Matsui cs munkatársai, J.Antibiotics, XXÍ, 189-198 /1968/). Ezeket a nehézségeket kívánják elkerülni 7-aciioxi-mitozánok alkalmazásával (Kyowa Hakko Kogyo K.K, J5 6073 -085 Japán szabadalmi leírás, Farmdoc No.56227 D/31/). Az. Urakawa és munkatársai, J.Antibiotics, 23, 804-809. (1980) által leírt mitomicin-A-alkoholízis csak olyan 7-alkoxi-vegyületek előállítását teszi lehetővé, amelyeknek megfelelő alkohol-komponens megfelelő reaktivitással rendelkezik.

A mHimírny tárgya eljárás olyan mitomicin-A analógok előállítására, amelyek 7-helyzetben ditio-csoportot tartalmazó alkoxi-egységet tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóikat állíthatjuk elő - a képletben ___

Álk. jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,

R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely egy

1-(1-4 szénatomos alkil)-2-imidazolil-csoporttai, egy 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoporttal, karuoxilcsoporttal, dijl -4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy egy amino- és egy karboxiícsoportíai vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy nitro-, l~4 szénatomos alkoxi-, amino- vagy karboxilcsoport-21

195 658 tál vagy egy nitro- és egy karboxilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy adott esetben egy nitrocsoporttal helyettesített piridilcsoport, vagy (XLIII) képletű csoport

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kísérleti, állati, tumorokat inhibiáló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás 2. előállítási és 1-14. példáiban előállított anyagok új, ilyen típusú anyagok. Ezeket a mitomicin-C-hez hasolóan alkalmazhatjuk. Az alkalmazott dózisok a mitomiciii-C-hez viszonyított toxicitás mértékétől függnek. Azokban az esetekben, amelyekben a találmány szerinti eljárással előállított vegyület kevésbé toxikus, nagyobb dózis alkalmazható.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű mitozánok előállítására, azzal jellemezve, hogy a (ÍI) általános képletű mitozánt egy (111) általános képletű triazénnel reagáltatjuk, áltól R és Alk jelentése a fentiekben megadott, és Ar jelentése diazotálható aromás amingyftk.

A találmány szerint ezt követően bizonyos (I) általános képletű mi+ozánokat úgy állítunk elő, hogy egy

R-SH általános képletű tiolt egy (Ib) általános képletű mitczánnal reagáltatunk. Az (Ib) általános képletű diszulfid-mitozánokat a fent leírt, triazcnt alkalmazó eljárással állítjuk elő. Részletesebben az olyan (lb) általános képletű mitozánokat, amelyekben az általános képletben Alk jelentése ctiléncsoport, a találmány szerinti eljárás 2. előállítási példájában és a 646,888 számú, 1984. szeptember 4-én benyújtott szabadalmi bejelentésben írtuk le.

A találmány szerinti eljárás leírásában az „1-4 szénatomos alkilcsoport”, „1-4 szénatomos alkoxicsoprt” és „1-4 szénatomos alkanoilcsoport” elnevezés alatt 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat tartalmazó alkilcsoportot, alkoxicsoportot vagy alkanoilcsoportot értünk, amely alkilcsoportok lehetnek például metilcsoporí, etilcsoport, propilcsoport, izoprcpilcsoport, butiiesoport, izobutilcsoport, t-butil-csoport; előnyösek az 1—2 szénatomos alkilláncot tartalmazó csoportok. A találmány szerinti eljárással előállított (í) általános képletű vegyület „nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható” sója alatt bármely, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal képzett sóját értjük. Ilyen jól ismert sav lehet például a hidrogén-kíorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a szulfaminsav-, a foszforsav, a salétronrossav, a maleinsav, a fumársav, a borkősav, a benzoesav, a metánszulfonsav, a borostyánkó'sav, a citromsav, a kámforszulfonsav, a levulinsav és hasonlók. Ilyen jól ismert bázisok lehetnek például a nein toxikus fémsók, mint például a nátrium, kálium, kalcium és a magnézium sói, az ammóniumsók és előnyösek továbbá a nem toxikus aminokkal, mint például trialkil-aminokkal, prokainnal, dibenztl-aminnal, piridinnel, N-metil-morfolinnal, N-metil-piperidinrjel képzett sók. A fenti sók a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatók ele.

találmány szerinti vegyületek 1. reakcióábra szerinti előállítása során kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű l-(R-szubsztituált-ditioalkil)-3-aril-triazéneket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az előállítás során az l-alkil-3-arü-triazének előállítására leírt eljárásokat [White, E. II. és munkatársai, Org. Syn.. 48, 102—105 (1968); White E. H. és munkatársai, Tetrahedron Letters, No, 21, 161 (1961)] alkalmazzuk azzal '

az eltéréssel, hogy az aril-diazóniumsókat alkil-aminok helyett (ÍV) általános képletű aminoalkil-diszulfid-szár mazékokkal reagáltatjuk. A reakcióban 6—12 szénatomos, könnyen diazóniumsót képző aril-aminokat alkalmazunk. Ilyen eljárással előállított és a találmány szerinti eljárásban felhasználható triazén például az

1- [2-(3-nitro-2-piridil-ditio)-etil]-3-(4-metil-fenil)-triazén.

A (IV) általános képletű diszulfidok ismert vegyületek, és különböző eljárásokkal előállíthatok: például a megfelelő RSH általános képletű tiol és az (V) általános képletű Buntc-só vágj' (VI) általános képletű szulfenil-tiol arbonát reakciójával készíthetők.

Klaynian és munkatársai a J.Org.Chem. 29, 3737— 3733 (1964) közleményben az alábbi vegyületeket állították elő a Bunte sót alkalmazó módszerrel:

2- (amino-etil)-butil-diszulíid;

2-(a nino-etil)-hcxil-diszu1fid;

(2-a nino-etil)-oktil-diszulfid;

(2-anino-etil)-dccil-diszuIfid;

(2-a nino-etiO-fenil-diszulfid;

(2-a mno-etíl)-benztl-díszül fid.

A Bunte-só és tiol reakciójában előnyösen metanolt alkalmazunk oldószerként. Λ reakciót ebben az oldószerben előnyösen 0- -10°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Más oldószerek alkalmazása esetén magasabb hőmérséklet szükséges. Λ módszer fő hátránya, hogy valószínűleg a kívülit kevert du.·, ultid diszproporcionálódása mia-.t szimmetrikus diszulfid melléktermék is keletkezik.

A (IV) általános képletű kevert diszulfid kiindulási ?ny :gokat előnyösen a megfelelő tiol és a (Ví) általános kép Vő szulfenil-tiokarbonát reakciójával állítjuk elő. Az eljá ást S. I. Bio,is és munkatársai íriák le [ J. Am. Chem. Soc., 92, 762k-⁷631.(1970)] E szerint a módszer szerint jellemzően úgy jai,:4< cl, Iiogy a (VI) általános képletű amino-alkil-szulfenil-tiok 'bonét metanolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő tiolt, és a reakciót 0-25 °C közöt i hőmérsékleten hagyjuk lejátszódni. Az alkalmazót' tioltól függően a reakció pillánál, 'akció is lehet, illene több órát is igényelhet. Λ reakció Jmchaladását a r .'akcióedényben az el nem reagált tiol jelenétének mérésével követhetjük. Amennyiben a reakció iszapos, a nakcióelegyhez gyorsítószerként katalitikus mennyiség í trietil-amint adhatunk.

A találmány szerinti eljárásban felhasználható kiindul isi anyagok például az alábbi (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek:

1-[ 1-/3-nitro-2-piridil-d i tio/-etil ]-3-(4-klór-fenil)-triazén; l-[ !-/3-nitiO-2-piridil-ditio/propil]-3-(4-melil-fenil)-triazér;

l-[ !-/2-pÍridil-ditio/-etil]-3-(4-metil-fenil)-triazén; l-[ ’-/feníl-ditio/-etil]-3-(4-metil-fenil)-triazén; l-[ ’-/4-metoxi-fenil-ditio/-etil]-3-(4-metil-fenil)-triazén ; l-[ l-/4-nitro-feníi-ditio/-etil]-3-(4-metil-fenil)-triazcn.

A találmány szerinti előnyös eljárásban az (la) általános képletű vegyületeket más eljárás szerint készítjíik. Az általános képletben R jelentése a fenti, kivéve a 3-nitro-2-piridil-csoportot, azaz a?. R-SII általános képletű megfelelő tiolból leszármaztatható csoport.

Áz (la) általános képletű diszulfid-mitozánok előállításához előnyösen az (Ib) általános képleiű — Alk jelentése etiléncsoport — 9a-metoxi-7-[2-/3-nítro-2-piridil-tio/-etoxi]-mitozánt és egy R-SH általános képletű alkalmas tiolt alkalmazunk tiol-csere-eljárásban a 2. reakcióvázlat szerint.

Amennyiben olyan (I) általános képletű mitozáno3

195 658 kát kívánunk előállítani, amelyekben Alk jelentése etiléntől eltérő csoport, mint például trimetiléncsoport, vagy propiléncsoport, a megfelelő (III) általános képletű triazént alkalmazzuk az 1. reakcióvázlat szerinti eljárásban az (lb) általános képletű diszulfid-mitozánok előállítására, ahol az általános képletben Alk jelentése a fentiekben megadott.

Az alábbiakban két általános szintetikus eljárást írunk le a lipofil és a hidrofil (la) általános képletű mitozánok előállítására. Az A. általános eljárásban (la) általános képletű lipofil vagy gyengén oldható diszulfidot állítunk elő, míg a B. általános eljárásban (la) általános képletű, vízoldható diszulfidokat nyerünk, amelyeket előnyösen nátriumsók vagy diionos sóik formájában izolálunk. Általában előnyösen az (lb) általános képletű — Alk jelentése etiléncsoport — mitozánra vonatkoztatva legalább egy ekvivalens mennyiségű R-SH merkaptánt alkalmazunk, és a reakciót az R-SII merkaptánra vonatkoztatva körülbelül egy ekvivalens bázis jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazható bázisok a tercier aminok, mint például a trietil-amin, az N-nietil-morfolin, az N-mctil-pipcridin, a piridin, a 2,6-lutidin, valamint szervetlen bázisok, mint például a nátrium-hidrogen-karbonát, a kálium-karbonát, a kálium-hidrogén -karbonát és hasonlók. A reakcióban alkalmazható, a kiindulási (lb) általános kcpletű vegyületet és a R-SII merkaptánt oldó inért oldószerek a kis szénatomszámú alkanolok, a kis szénatomszámú alkanoil-(kis szenatomszámú)-alkil-ész terek, a kis szénatomszámú alifás ketonok, a ciklusos alifás éterek, a kis szénatomszámú polihalogcnczett alifás szénhidrogének és a víz. A szerves oldószerek maximálisan 8 szénatomot tartalmazhatnak, de előnyösen azok alkalmazhatók, amelyek forráspontja 100 °C alatti. Ilyen előnyösen alkalmazható oldószer a diklórmetán, a metanol, az aceton, a víz és ezek keverékei. A reakciót visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén vagy 60 °C alatti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy ez alatti hőmérsékleten, például 0—25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A fenti reakciókörülmények általában alkalmazhatók más (la) és (lb) általános képletű diszulfid-mitozánok előállítása során is, a 2. reakcióvázlatnak megfelelő eljárás során is.

A nitropiridil-tiolok (V) általános képletű Bunte-só vagy (VI) általános képletű szulfenil-tiokarbonát alkalmazásával a találmány szerinti eljárásban (IV) általános képletű intermedierekké alakíthatók és ezután a találmány szerinti eljárással a kívánt végtermékké konvertálhatók. A találmány szerinti előnyös eljárásban a megadott tiolok túlnyomó része az (lb) általános képletű mitozánokkal reagáltatható a kívánt (la) általános képletű termékké. Megjegyzendő, hogy a találmány szerinti eljárás egyetlen kikötése a benne alkalmazható tiolokkal szemben, hogy azok terminális primer aminocsoportot ne tartalmazzanak, mert temaék-keverékhez vezethetnek, valamint nem lehetnek heteroaromás tiolok, mert azok ·

az (lb) általános képletű vegyiilctekkel általában nem reagálnak. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható tiolok például a képletrajzokon feltüntetett (XX)•(XXVIII) képletű vegyületek.

Az (1) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek daganatellenes terápiás alkalmazhatóságát in vivő vizsgálati eljárással mutattuk ki, amelynek során a vegyületeket különböző dózisban P-388 leukémiával, vagy B16 melanonával fertőzött egereknek adagoltuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek baktériumellenes hatással rendelkeznek gram-pozitív és gram-negativ mikroorganizmusokkal szemben is, ugyanolyan hatásmechanizmussal, mint amilyent a természetesen előforuló mitomicinek esetében kimutattak. így emberek és állatok esetében baktériumos fertőzésekkel szembeni potenciális terápiás szerek lehetnek.

P-388 egér-leukémia-ellenes hatás

Az I. táblázatban összefoglaljuk azoknak a laboratóriumi vizsgálatoknak az eredményeit, amelyeket intraperitoneálisan 10⁶ P-388 egér-leukémia-ascit-sejtet tartalmazó inokuluinmal beoltott, és a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű hatóanyag, illetve mitomicin-C különböző dózisaival kezeli egerekkel kaptunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket intraperiíoneális injekció formájában adagoltuk. Minden dózis esetében hat egérből álló csoportokat kezeltünk és az inokulálás utáni napon egy dózist alkalmaztunk. A kísérlet-sorozatokban 10 egérből álló kontroll csoportokat fiziológiás sóoldattal kezeltünk. A mitomicin-C-vel kezelt állatcsoportot pozitív kontrollként alkalmaztuk. 30 napon át protokollt vezettünk, amelyben az egyes csoportok átlagos túlélési érteket adtuk meg az egyes napokon és a túlélők számát a 30. napon. Az egereket a kezelés előtt és a kezelés utáni 6. napon lemértük. A tömegváltozást tekintettük a toxieitás mértékének. 20 gramm tömegű egereket alkalmaztunk és körülbelül 2 g tömegcsökkenést nem tekintettünk túlzottnak. Az eredményeket % T/C értekben adjuk meg, amely a kezelt csoport (T) átlagos túlélési száma a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll csoport túlélési számára (C) vonatkoztatva százalékban kifejezve. A sóoldattal kezelt kontroll állatok általában 9 napon belül elhullottak. A „maximális hatás” értékét a táblázatban % T/C értékben adjuk meg és megadjuk az. ezt kiváltó dózis értékét is. A zárójelben megadott értékek a mitomicin-C pozitív kontrollal azonos kísérletekben elért eredmények. így a találmány szerinti eljárással előállított anyagok és a mitomicin-C közöt l a hatás vonatkozásában összehasonlítást tehetünk. A % T/C értékben minimális hatásnak a 125-t tekintettük. A minimális hatásos dózis a táblázatban az a dózis, amely 125% T/C értéket eredményez. Az „átlagos tömegváltozás” alatt megadott értékek a maximális hatású dózis adagolása és a minimális hatásos dózis adagolása esetében tapasztalt átlagos tömegváltozások az egyes egerek esetében.

195 658

I. táblázat

P-388 egér-leukémia-nhibiálás (la) általános képletű vegyület

Vegyület példa száma	R	Maximális hatás % T/C Dózis¹	Minimális hatás Dózis¹	Átlagos tömegváltozás
2. előállítás	(XXX)	206(>333) 6,4(4,8)	0,2	-1,0;.	+ 1,5
6. példa	(XXXVI)	178(>333) 12,8(4,8)	0,2	+ 0,4;	+ 2,1.
8. példa	(XXXVIII) 194(>333) 3,2(4,8)	< 0,1	-3,1;	+ 1,8

1. mg/kg testtömeg

2. átlagos gramm/nap a maximális és a minimális hatásos dózis esetében

3. Urakawa és munkatársai, J. Antibiotics, 23, 804- 809 (1980)

4. az azonos sorban zárójelben adott értékek a mitomicin-C-re vonatkoznak.

B16Melanoma-cllen.cs hatás

Λ II. táblázat az egerekben kifejlődött B16 mclanoma esetében végzett vizsgálatok eredményeit tartalmazza. BDF_t egereket használtunk és szubkután tumor-imp- 25 lantumot ültettünk beléjük. 60 napos protokollt (jegyzőkönyvet) készítettünk. Minden dózis esetében tíz egérből álló csoportokat alakalmaztunk, és az átlagos túlélési időt határoztuk meg. A kontroll állatokat hasonló módon fertőztük, de csak az aktív hatóanyag adagolására al- 30 kalmazott injekció-adalékanyagot adagoltuk nekik. Az átlagos túlélési idő esetükben 24 nap volt. A kontroll állatokra vonatkoztatott túlélési időt (% T/C) használtuk a hatásosság kimutatására, és a hatóanyagok maximális hatásos dózisát és minimális hatásos dózisát is meghatároz- 35 tűk. A minimális hatásos dózisnak azt tekintettük, amely 125% T/C értéket eredményez. Minden dózis esetében a vizsgált állatokat a hatóanyaggal intravénásait az 1,5 és 9 napon kezeltük.

II. tablazat

B16 Melanoma

Vegyület	Maximlális	hatás	Minimális	Átlagos tömeg
példa száma	% T/C	Dózis¹	hatá s	változás²
8. példa	167(112)³	1,6(3)³	Dózis¹ <0,4	-0,9; +1,4
>214(145)	2,4(3)	<1,6	-2,4; -1,9
2. előállítás	110(112)	3,2(3)	3,2	+0,5; +0,5
6. példa	152(145)	1,6(3)	<1,6	-0,6; -0,6

1. ,ng/kg testtömeg

2. átlagos g/nap minden maximális és minimális hatásos dózisra

3. a zárójelben adott értékek a mitomicin-C alkalmazásával kapott eredmények.

Daganatos emlősöknek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban injekció formájában adagolhatjuk, hasolóan a mitomicin-C daganatellenes kezelés esetében történő adagolásához. Kissé nagyobb vagy kisebb dózisok is alkalmazhatók a daganat érzékenységétől függően. Könnyen kiszerelhetők, mint száraz hígítóanyagokat, puffereket, stabilizátorokat, oldást segítő adalékanyagokat és a kiszerelésben szokásosan al60 kalmazott egyéb adalékanyagokat tartalmazó formált alaki k. A készítményeket injektálható folyadékkal elegyítjük az alkalmazás előtt. Alkalmas injektálható folyadék lehet a víz, az izotóníás sóoldat cs hasonlók.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen bemutatjuk.

Λ példákban a hőmérsfl letértékeket °C-ckban adjuk meg, az olvadáspontértékek nem korrigált&k. Λ pt<.ton nagmágneses rezonancia spektrumokat (Ml NMR) Varim XL100, Joel FX-90, vagy Bruker WM 360 spekrométer segítségével, piridin-d₅, vagy D₂O oldószerben mértük. Amennyiben δ = 8,57 rezonancia értékéi belső referenciaként alkalmaztuk, D₂O alkalmazása esi tón a belső referencia TSF. A kémiai eltolódásokat S értékében, a csatolási állandókat Hz értekekben adjuk meg. A jeleket az alábbi szimbólumokkal írjuk le: s, szingulet; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; sz, széles; dd, kétszeres dublett; dt, triplett dublettje. Az infravörös színképet vagy' Beckman Model 4240 spektrométer vagy Nicolet FT-IR spektrométer segítségével mértük és cm’¹ értékekben adjuk meg. Az ultraibolya (UV) spektrumokat Cary Model 290 spektrométerrel, vagy Hcwlit Pachard 8450A spektrométerrel határoztuk meg, amely multidiódás detektorral rendelkezik. A vékoiyrétegkromatográfiás analíziseket (TLC) 0,25 mmes Analtech szilikagél GF lapokon végeztük. A gyorskromategráfiás eljárásokat Woelm semleges alumíniurnoxidon (DCC grade) vagy Woelm szilikagélen (32-63 mikrométer) végeztük a megadott eluensek alkalmazásával. Mincen oldószerclpároiogtatást vákuumban 40 °C alatti hőmérsékleten végeztünk.

1. előállítás

1- [2i3-nitm-2-piridil-dii!Ö)-etil]-3-(4-metil-fenil)-triazén

12. H. White és munkatársai módszere szerint [Org Syn., 48, 102 105, (1968)] p-toluidinből 4-metil-fer.il· -diazónium-klorid-oldatot készítünk, és ennek ρΗ-ját a fenti eljárás szerint, 0 °C-on 6,8-7,2 értékre állítjuk be. OJytn oldatot készítünk ezzel a módszerrel, amelynek 45 mi-e 21,15 mmól diazó niumsót tartalmaz. Ezt háromnyakú gömblombikhoz csatlakoztatott csepegtetőtölcsért e helyezzük. A gömblombikba 5,45 g (20,0 mmól)

2- (3-nitro-2-piridil-ditio)-etilaminl, 7 g nátrium-karboná-51

195 658 tót és 150 ml dioxánt mérünk egymás után. A reagensek fenti sorrendben való beadagolása után 6 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot, 10 g f>rt jeget adunk a lombikba. A lombikot jeges fürdővel lehűtjük és a benne található elegyét mechanikusan keveijük. Ezután a csepegtetőtölcsérből egy óra alatt a diazóniumsó-oldatot a reakcióelegyhez adagoljuk. A beadagolás befejeződése után a. rekcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 3x400 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk, és a kívánt tennéket kromatográfiásan alumíniumoxidon, 2,5 átmérőjű és 25 cin hosszúságú oszlopon hexán-diklór-metán (4: 1), hexán-diklór-metán (3:2), hexán-diklór-metán (1:4) és végül 1% metanoltartalmú diklór-metán-eluenst alkalmazva tisztítjuk. A megfelelő, vékonyrétegkromatográfiás módszer segítségével azonosított frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk.

2. előállítás

9a-Metoxi-7-[2-/3-nitrQ-2-piridil-ditio/-etoxi}-mitozáii

580 mg (1,73 mmól) 7-hidroxi-9a-inetoxi-mítozánt gömblombikban 60 ml diklór-metánban oldunk és körülbelül 2,5 g (5,7 mmól) az 1. előállításban előállított triazént adunk hozzá, majd az clcgyét 5 °C-on 14.órán át és ezután szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. A reakció előrehaladását vékonyrctegkromatografálás segítségével diklór-metanol (9:1) elucnst alkalmazva sziiikagéíen követjük. A reakcióelegyet további 26 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd oszlopkromatográfias mó'.zer segítségével 0,85 cnr átmérőjű, 31 em hosszúságú oszlopon, alumínium-oxidon tisztítjuk. A kromatografálás során 200—200 nd diklór-metán; 0,5% metanoltartalmú diklór-metán; 2% metanoitartalmú diklór-metán; és 4% metanoitartalmú diklór-metán-eluenst alkalmazunk. A megfelelő frakciókat bcpároljuk és 470 mg kívánt terméket kapunk.

Elemanalízis a C₂₂„₂₃N₅Ö₈S₂ képlet alapján: Számított: C45,65; „4,09; N 11,82 (0,5 mól%CII₂Cl₂-re korrigált);

Mért: C 45,74; „4,14; Ni 1,61.

IR(KBr), max., cm ^-1 3440-3200, 3060, 2930, 1720,

1570, 1510, 1395, 1335, 1210,

1055, *H NMR(piridin-d₅ S): 1,81 (s, 3H), 2,00 (sz s, IH), 2,61 (sz &, IH), 2,98 (sz s, IH), 3,08 (s, 3H), 3,20 (m, 211), 3,39 (d, IH), 3,83 (dd, 1„), 3,07 (d, IH), 4,594,89 (m. 3ΙΓ) 5,21 (dd, IH), 7,16 (dd, 111), 8,31 (dd, 111),8,71 (dd, III).

Az E_éjj2. előállítások eljárásai szerint más ω (3 iiítro-2-piridil-ditio)-alkií-amínokat, amelyek alkilcsoportjának szénatomszáma 3 vagy 4 lehet, alkalmazva, az (Ib) általános képletű mitozán-származékokat állítjuk elő.

1-14. példa

A III. táblázatban leírt 1 - 14. példák szerinti (la) általános képletű vegyületeket az alábbiakban leírt A. vagy B. általános eljárás szerint állítjuk.elő. Az 1-14. példákban előállított mitozámok fizikai adatai az ezt követő IV. táblázatban adjuk meg.

A. eljárás

A 2. előállításban előállított, körülbelül 0,1 mmól mitozán 3-5 ml acetonban készített, oxigénmentesített oldatához keverés közben argon-atmoszférában körülbelül 1,1 ekvivalens trietil-amint és ezt követően cseppenként, vagy adagonként 1 ekvivalens merkaptán³ 1-2 ml acetonban készült oldatát adjuk. A legtöbb esetben^b a reakció előrehaladását szilikagélen (10% metanoltartalmú diklór-metán-eluens) vékonyrctegkromatografálás segítségével követjük. A reakció befejeződését a kiindulási anyag foltjának eltűnése és a termék foltjának megjelenése mutatja. A befejeződés után a reakcióelegyet vákuumban (körülbelül 30 °C-on) bepároljuk és a maradékot Woelm semleges alumíníum-oxid oszlopon (0,63 cm x x 25 cm), 2-5% metanolt tartalmazó diklór-metán-elucns alkalmazásával kromatografáljuk. Az. eljárással a mitozán-termék elválasztható a piridil-tion-mcllékterméktői, amely az oszlopon marad. Λ 2-5% metanoitartalmú diklór-metánnal eluált terméket továbbtisztítjuk gyorskromatográfiás módszer segítségével, szilikagélen 5-7% metanoitartalmú diklór-metán-eluens alkalmazásával. A főtemréket tartalmazó frakciókat izoláljuk és a kapott amorf (la) általános képletű mitozán szerkezetét analizáljuk.

a) Amennyiben a kiindulási merkaptán szennyezett, ekvivalensnél több tiol alkalmazása szükséges.

b) Amennyiben a 2. előállítás kiindulási mitozánja és a termék R_r értéke igen közeli, a vékonyrétegkromatográfiás analízis helyett, nagynyomású folyadékkormatografiás (Bondapak-Cj _g oszlop) analízist alkalmazunk.

B. eljárás

A 2. előállításban előállított, körülbelül 1,0 mmól mitozán 2-5 ml acetonban készült oldatát³ 10 ml metanollal elegyítjük és 6 csepp telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz¹’ adjuk. Ezt követően 1 ekvivalens merkaptán^c 10 ml metanolban készült oldatát adjuk az elegyhez. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatografáíás (szilikagél, 10¹% metanoltartalmú diklór-metán) segítségével követjük. A reakció befejeződésekor a reakcióelegyet 15 ml vízzel hígítjuk és vákuumban körülbelül 30 °C-on 20 ml-re töményítjük. A kapott oldatot reverz-fázisú C—18 oszlopon lépésenként! gradiens-eluciót (100%>ü víz -80% metanoitartalmú víz) alkalmazva kromatografáljuk. A terméket, mint nagy vörös sávot eluáljuk. A frakciókat egyesítjük és bepároljuk, amorf szilárd (la) általános képletű mitozánt kapunk. Amennyiben további tisztítás szükséges, a kromatográfiás lépést megismételjük.

a) Diklór-metán is alkalmazható, de az aceton alkalmazása előnyös.

b) Amennyiben a merkaptán L-cisztein, ezt a bázist nem alkalmazzuk.

c) Amennyiben a kiindulási tiol vízoldható, vizet alkalmazunk.

d) A vízzel való eluálás elválasztja a sárga piridil-tion-mellékterméket a terméktől, ami az oszlopon marad.

-6195 658 ill. táblázat ( la) általános képletű vegyületek

Példaszám Tini zljárás Termekben az

RSH R jelentése

1.	(2-merkapto-etil)- -acetát	Λ	(XXXI)
2.	3-mcrkapto-l,2- -propándjol	Λ	(XXXII)
3.	3-merkapto-propionsav	B	(XXXIII)
4.	ciszlein	B	(XXXIV)
5.	tiofenol	A	(XXXV)
6.	p-nitro-tiofenol	A	(XXXVI)
7.	p-nietoxi-tiofenol	A	(XXXVII)
8.	p-amino-tioienol	A	(XXXVIII)
9.	2-merkapto-bcnzocsav	B	(XXXIX)
10.	2-nitiO-5-merknpto- -benzocsav	B	(XL)
11.	4-mcrkapto-piridin	A	(XLI)
12.	2-(m erkap to-me til)- l-metil-imidazoí	Λ	(XLIÍ)
13.	glutation	B	(XLIII)
14.	2-(dimctil-amino)- -etántiol	B	(XL.1V)

IV. táblázat (la) általános képletű vegyületek

Példaszám	R jelentése	¹H NMR adaték (piridin-ds)³(δ, ppm)	UV (CITjOH) (^Xmax’ⁿⁱ'·)	ÍR (KBr) O'max’ ^cm‘)
1.	(XXXI)	1,76 (s, 311), 1,84 (s, 311, 1,97 (t, 1H, 7,9 Hz), 2,59 (széles s, 1H), 2,87 (t, 211), 6,7Hz), 2,96 (t, 2H, 6,2Hz), 2,99 (széles s, 1H), 3,07 (s, 311), 3,37 (d, 1H, 12Hz), 3,84(dd, 1H,11,2,4,3Hz), 4,05(d, III, llíz), 4,27 (t,2H,6,7Ilz), 4,56(m,2H), 4,92(1, lII,10,8IIz), 5,25 (dd, 1H,11,2,4,3Hz).	520,324 216	3370,3310, 2930, 1740, 1720, 1640, 1560, 1520, 1335, 1220, 1200, 1065, 1030.
2.	(XXXIÍ)	l,77(s, 3H), l,99(sz s.llí), 2,60(sz s, 1H),3,03(t, 2H,6,3Hz), 3 00(m, LI), 3,07(s, 3H), 3,15(m, III), 3,28(dd, 1H,4,5, 13,2Hz.),3,37(d, 111,12,4 Hz), 3,84(dd, 1H,4,5 1 l,2IIz), 3,94(sz s, 2H),4,06(d, 1H, 12,4Hz), 4,28(sz s, 1H), 4,57 (m,lH), 4,64(m, 1Η), 4.92 (III, t,10,6Hz), 5,25 (dd, III), 6,29 (sz s, III), 6,69(sz s,lH), 7,5(m, 2H).	215,324, 520	3440, 2965, 1720, 1655, 1635, 1580, 1455, 1410, 1340, 1305, 1215, 1070, 1020.
3.	(XXXIII)	1,77(s, 3H), 2,60(sz s,lH), 2,78(t,2H), 7,4Hz), 2,94 (m,3II), 3,00(s, 311), 3,I7(t, 2IÍ,7,4Hz), 3,38(d, lH,I2,4Hz), 3,83(dd, 111,4,0,11,0Hz), 4,06(d, 1H, 12,5Hz), 4,58(m, 211), 4,84(m, 115),	215,323 510	3430, 2920, 1715, 1650, 1620, 1575, 1450, 1405, 1340, 1300, 1210, 1110, 1065.

5,20(dd, 111,4,1 10,6Hz), 7,64(m,2H).

-7195 658

IR (KBr) (Τ'max’ ο-')

Példaszám

IV. táblázat (folyt.)

R jelentése ¹H NMR adatok (piridin-d₅ )^a(S,ppm)

UV(CH₃OH) (^λΓΠ3Χ’ ^nm)

4. (XXXIV) 1,92(s, 311), 2,95-3,15(ni, 511, 3,29 ' 216,324 (s, 3H), 3,36 (dd,111,4,0,15,0Hz), 381,526

4,02(d, 1H, 13Hz),4,10(dd,lH,

4,0, 8,7Hz), 4,30(t, lH,10,5Hz),

4,48(m, 2H), 4,66 (dd,lH,4,8, 10,8Hz).

5. (XXXV) l,75(s, 311), l,99(sz s, Hl), 2,61 206,324, (sz s, 111), 2,98(m. 3H), 3,08(3, 524

3H), 3,39(d, 111), 3,82(dd, 1H,4,3,

II, 0Hz), 4,06(d, 111,12,4Hz), 4,49 (m,lH),4,57(m, 111), 4,92 (m,lH),

5,23 (dd,III,4,3,11,0Hz), 7,1 ’(d,lH,

7,2Hz), 7,19(dd, 211,7,2, 7,21 z),

7,50(d, 211, 7,21 íz).

6. (XXXVI) l,73(s, 3H), 1,94(m, Hl), 2,57(sz. s, 322, 215

1H), 2,95(sz s, 111), 3,00(t, 2) 1),

3,04(s,3H),3,35(d, lH,12,IHz),

3,79(dd, 1H, 4,2,11,0Hz), 4,02(d,

III, 12,1 Hz), 4,53(m, 211), 4,86(t,

IH, 11,0Hz), 5,2:(dd, 111,4,2, 1,0Hz),

7,55(d, ?H,8,8Hzj, 8,02 (d,21í,8,8Hz).

7. (XXXVII) l,73(s, 311), 2,00(m, Hl), 2,69(sz s, 321, 236

III), 3,0C(sz s,lll), 3,02(t, 21),

3,0?.(s, 311), 3,37(d, lH,12,0Hz),

3,51(s, 311),3,84(dd,111,4,2,11,0Hz),

4,06(d, Ili, ] 2,51Iz), 4,59(m, 211),

4,93(U III, 10,6Hz), 5,27(dd,lH,4,2,

II, 0Hz), 6,84(d, 211, 8,7IIz), 7,50 (d, 211, 8,7Hz).

.8. (XXXVIII) l,74(s,3H), 2,05(1, 111,6,6Hz), 2,60 318,252 (sz s, 111), 2,96-3,1 l(m, 3H), 3,07 (s, 311), 3,37(d, lH,12,5Hz), 3,84 (dd, 111,4,2 11,0Hz), 4,09 (d, 111,

12,5Hz), 4,53(m, 211), 4,96 (t, 111,

10,61 íz), 5,41(dd, 1H, 4,2,11,3Hz),

5,84(sz s, Hl), 6,72(d,· 2H, 8,2ílz),

7,37(d, 211, 8,2Hz).

9. (XXXIX) 1,76 (s, 311), l,95(m,111), 2,59 214,246 (sz s, Hl), 2,90(t,2H, 6,2Hz), 2,95 320, 524 (sz s, Hl), 3,06(s,311),3,3 8(d, 1H, 12,8Hz),

3,80(dd, 111,4,2 11,0Hz), 4,0 5(d, 111,

12,41 Íz), 4,55(m, 211), 4,87(m, Hl), . 5,18(dd, 111,4,2,10,4Hz), 7,03(t, 1H,

7,4Hz),7,23(dd, 1H. 7,8. 7 4U/\

7,5(sz s, 2H), 8,25(d, lH,8,lHz),

8,47 (d,l 11,7,71 íz).

10. (XL) l,75(s, 3H), 2,58(sz s, 1H). 2,93 215,321, (t, 2H, 6,3Hz), 2,90(m, 1H), 3,38(d, 520

III, 5,20 12,8Hz) 3,82(dd, 111,4,3,

10,9Hz), 4,06(d, Hl, 12,1Hz). 4,53(m,

2H),4,88(t, IH, 10,5Hz), 5,21(dd,

111,4,2 10,7Hz), 7,45(d, 1H, 8,5Hz),

7,65 (d, IH, 8,3Hz), 8,I4(sz s,lH);

3430, 2920, 1715, 1635, 1575, 1495, 1450, 1340, 1300, 1210, 1060.

3440, 2920, 1715, 1650, 1630, 1575, 1450, 1335, 1300,

3460, 3290, 2940, 1715, 1645, 1620, 1570, 1505, 1445, 1400, 1335, 1295 1210, 1105, 1055.

3460, 3300, 2930, 1715, 1625, 1570, 1490, 1440, 1400, 1330, 1295, 1245, 1210, 1170, 1100, 1055, 1020.

3450, 3370, 2920, 1720, 1630, 1575, 1495, 1450, 1410, 1335, 1300, 1210, 1105, 1065.

3390, 3300, 2930, 1720, 1665, 1580, 1555, 1455, 1390, 1340, 1305, 1215, 1110, 1070, 1025.

3440, 2930, 1720 1620, 1580, 1520, 1450, 1400, 1340, 1215, 1070.

195 658

IV. táblázat (föl y t.)

Példaszám	R jelentése	’H NMR adatok (piridin-d₅)^a(ő.ppm)	UV(CH₃0H) (^Amax’ ^nm)	IR (KBr) (finax’^cm )
11.	(XU)	1,76(3H, s), l,95(sz s,lH), 2,60(sz s, IH), 3,01(t, 2H, 6,1Hz), 3,00(m, IH), 3,08(s, 3H), 3,39(d, IH 11,5Hz), 3,83 (dd, IH, 4,2, 11,0Hz), 4,07 (d, IH, 12,4Hz), 4,52(ni, 2H), 4,90 (sz s.lll), 5,25 (dd, IH, 4,3,10,5Hz), 7,39(dd, 211, 1,5,4,5Hz), 7,6(m,2H), 8,48(dd, 2H, 1,5,4,5Hz).	215, 241, 323, 522	3430, 2920, 1720, 1650, 1630, 1575, 1450, 1405, 1335, 1300, 1210, 1065.
12.	(XLII)	l,74(s, 311), 2,59(sz s,lH), 2,73(t 2H, 6,4Hz), 2,98(d, III, 4,2Hz), 3,C8 (s, 3H), 3,40(m, 1ΙΓ), 3,43(s, 3H), 3,84(dd, IH, 4,4 11,0Hz), 4,06(d, lH,12,5Hz),4,ll(s, 2H), 4,46(m,2H), 4,89(m, IH), 5,25(dd, 111,4,4, 10,5 íz), 6,95(q, 2H).	218,323 520	3430, 2960, 1720, 1650, 1630,1580, 1490, 1450, 1335, 1300, 1210, 1105, 1065.
13.	(XLIII)	1,91(s, 311), 2,16(dd, 211,7,4,14,211/), 2,55(dt, 211, 2,3, 8,2Hz), 2,95-3,10 (m, 511), 3,28(s, 3H). 3,28(dd, IH, 4,6, l4JHz),3,6J(d. Hl, 13,1Hz). 3,7C(üd, IH, 4,4.10.5Hz), 3,70-3,9C (m, 4H), 4,02(d, 2H, 13,1Hz), 4,30 (t, IH, 10,5IIz),4,46(m, 211),4,65 (dd, 111,4,5,10,7Hz).	326, 366, 524	3380,3290, 2920, 1715, 1650, 1635, 1580, 1455, 1405, .1 ί í J
14.	(XLIV)	l,77(s, 311), l,93(szs, III), 2,14 (s, 6H), 2,61(111,311), 2,80-3,05(m. 5H), 3,O8(s, 311), 3,40(m, III), 3,84(dd,

1,11,4,3, 10,3Hz) ? 4,06 (d, 111, 11,5Hz), 4,57(m, 2Π), 5,26(dd, 111,4,3,10,3Hz). a) A4. 13. példákban D₂O oldószert alkalmaztunk.

Claims

Szabdalná igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált 7-oxi-mitozánok és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására - a képletben

Alk jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport,

R jelentése 1—4 szénaíomos alkilcsoport, amely egy 1-(1-4 szénatomos alkil)-2-imidazolil-csoportt.aI, egy

1-4 szénatomos alkanoiloxicsoporttal, karboxilcsoporttal, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, vagy egy amijto- és egy karboxilcsoporttal, vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy nltro-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, amino- vagy karboxilcsoporttal vagy egy nitro- és egy karboxilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy adott esetben egy nitrocsoporttal helyettesített piridilcsoport, vagy (XLIII) képletű csoport -, azzal jellemezve, hogy legalább egy egyenértéknyi (III) általános képletű triazént - a képletben Alk és R jelentése a tárgyi körben megadott, Ar jelentése diazotálható aromás aminból leszármaztathaíő csoport — egy egyénén téknyi (II) képletű mitozánnal reagáltatunk, inért oldószerben, körülbelül 0—60°C hőmérsékleten, majd kívánt esetben tz (I) általános képletű vegyületek szőkébb körébe tartozó (la) általános képletű diszulfid-mitozánok előállítására - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve a 3-iytro-2-piridilcsoportot - az (íb) képletű - a képletben Alk jelentése etUéncsopos t - 9a-metoxi-7-í2-(3-nitro-2-piridil-diti,.}-ctcxÍ]-n«itoz3n; egy RSH általános képletű tiollal - a képletben R jelentése a feni megadott — reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 197,5. 06. 17.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Alk az 1. igénypontban megadott és R jelentése nítro-piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy' megfelelően szubsztit-iáll (Hí) általános képletű anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1984.09. 04.)
3. Az 1. igénypont szerinti- eljárás, azzal jdk hogy (III) általános képletű triazénként l-[2-(3-nitro-2-piridil-ditio)-etil]-3-(4-metil-fenil)-triazént alkalmazunk.

.(Elsőbbsége: 1985. C6. í7.)

195 658
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Alk jelentése etiléncsoport, R jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1985. 06. 17.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése (XXXIV) képletű csoport, Alk jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 17.)
6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése 2,3-dihidroxi-propil-csoport, Alk jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 17.)
7. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyeknek képletében R jelentése karboxilcsoporttal helyettesített etilcsoport, Alk jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1985. 06. 17.)
8. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése 2-(acetil-oxj)-etil-csoport, Alk jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 17.)
9. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése l-me til-imidazol-2-il-metil-csoport, Alk jelentésé a 4. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 17.)
10. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése 2-(djmetil-anüno)-etil-csoport, Alk jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985, 06. 17.)
11. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése fenilcsoport, Alk jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1985.06. 17.)
12. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése 4-nitro-fenil-csoport, Alk jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége:1985. 06,17.)
13 A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése 4-metoxi-fenil-csoport, Alk jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.06.17.)
14. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése 4-amino-fenil-csoport, Alk jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 17.)
15. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyeknek képletében R jelentése 2-karboxi-fenil-csoport,. Alk jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 17.)
16. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyeknek képletében R jelentése 4-nitro-3-karboxi-fenil-csoport, Alk jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 17.)
17. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése piridilcsoport, Alk jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1985.06 17.)
18. A4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) áltaiánfe képletű vegyületek vagy nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyeknek képletében R jelentése (XLIII) képletű csoport, Alk jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 17.)
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyületek előállítására - képletben Alk jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984.09. 04.)
20. A 4. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó, Alk helyén etiléncsoportot tartalmazó (Ib) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.09.04.)
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a főreakciót követő utólagos lépést legalább egy egyenértéknyi bázis jelenlétében hajtjuk végre, inért oldószerben, körülbelül 0—60 °C hőmérsékleten.

(Elsőbbsége .'1985. 06. 17.)
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióban egy egyenértéknyi bázist alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.06, 17.)
23. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként kis szénatomszámú alkanolt, kis «zénatomszámú alkánkarbonsav kis szénatomszámú alkil-észterét, kis szénatomszámú alifás ketont, ciklusos alifás étert vagy kis szénatomszámú polihalogénezett alifás szénhidrogént vagy vizet alkalmazunk, azzá a kikötéssel, hogy az említett szénatomszám maximálisan nyolc lehet, (Elsőbbsége: 1985,06. 17.)

-101

195 658
24. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R és Alk jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - vagy nem toxikus, gyógyászatilag elfő- g gadható sóját a gyógyteehnológiában szokásos hordozó, és/vagy segédanyagokkal keverjük össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.