TW201526909A - 人類白蛋白之用於製造用以治療乾眼症及／或角結膜障礙之醫藥組成物的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種藥劑的篩選方法，該藥劑係對國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的處置為有效者，以及提供含有該藥劑的醫藥組成物。

Description

人類白蛋白之用於製造用以治療乾眼症及/或角結膜障礙之醫藥組成物的用途
本發明提供一種藥劑的篩選方法，該藥劑是對國際乾眼症研究會(International Dry Eye Workshop(DEWS))2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的處置為有效者，以及提供含有該藥劑的醫藥組成物。
國際乾眼症研究會2007年報告是由全世界乾眼症專家70名將現在的有關乾眼症的知識綜合彙整而成，由各分科會提出對定義、分類、發症機序、診斷、觀察、管理、治療等各項目詳細的報告。這個報告是刊登在The Ocular Surface(APRIL,2007,VOL.5,No.2 pp.65-204)(非專利文獻1，將該文獻引用而包含在本說明中。)，在網址(www.tearfilm.org)可閱覽。
國際乾眼症研究會2007年報告中，對乾眼症下定義如下(參照「乾眼症疾病的定義及分類(75至92頁)項」)。
「乾眼症是，淚液與眼表面的多因子疾病，其結果而有眼表面的潛在性障礙，並產生不舒服感、視覺障礙、淚液層的不安定性等症狀。它會衍生淚液層滲透壓的上升及眼表面的炎症。」
如上述的定義，因乾眼症是多因子性的疾病，隨其狀態及症狀而應付方法也會不同。在國際乾眼症研究會2007年報告中，將乾眼症重症度分為4級(參照「乾眼症疾病之管理及治療」(163至178頁)及表2(173頁))，而提示對應於各重症度可推薦的治療法(參照「乾眼症疾病的管理與治療」項及表4(174頁))。
在國際乾眼症研究會2007年報告中，對於乾眼症重症度1及2可推薦的藥劑有幾種，但對於重症度3以上的乾眼症，尤其是對角結膜等的眼表面障礙所推薦的藥劑則只有血清而已。而且，血清是由病人本身的血液所得的(所謂的自身血清)，將其適宜稀釋而點眼投與才可以。
在現狀下，對於國際乾眼症研究會2007年報告中分類的乾眼症重症度3以上有效的藥劑實質上不存在。因此，有需要確立動物模式，該動物模式表現國際乾眼症研究會2007年報告的分類，尤其是符合乾眼症重症度3以上的分類，特別是角結膜等的眼表面障礙；並將此動物模式用於藥劑的篩選，而期望能對國際乾眼症研究會2007年報告中分類為乾眼症重症度3以上的乾眼症，特別是對角結膜等的眼表面障礙，提供有效的醫藥組成物。
[非專利文獻]
[非專利文獻]The Ocular Surface (APRIL 2007, VOL. 5, NO. 2 pp. 65-204)
本發明是以提供對於國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的處置為有效的藥劑的篩選方法為目的。
本申請案內容如下。
(1)將兔以正庚醇點眼而製成角結膜上皮剝離的角結膜障礙模式兔，及在該模式兔的眼將被驗藥劑點眼投與而評估該被驗藥劑的角膜組織恢復效果為特徵的，對國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙處置為有效的藥劑的篩選方法。
(2)含有以(1)所述的篩選方法所得的藥劑，而用於處置國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的醫藥組成物。
(3)一種(2)所述的醫藥組成物，其藥劑係為源自人的白蛋白(Human albumin)。
(4)以源自人的白蛋白為有效成分的醫藥組成物，係用於處置國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙。
(5)一種(4)所述的醫藥組成物，而其源自人的白蛋白是人血清蛋白(Human serum albumin)。
(6)一種乾眼症及/或角結膜障礙處置方法，係包含對有國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的病人投與(1)所述的篩選方法所得的藥劑的有效量。
(7)一種乾眼症及/或角結膜障礙處置方法，係包含對有國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的病人投與源自人的白蛋白的有效量。
(8)一種由(1)的篩選方法所得的醫藥組成物之用途，係用於製造處置國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的醫藥組成物。
(9)將源自人的白蛋白用於製造一種醫藥組成物的用途，該醫藥組成物係用於處置國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙。
根據本發明，能夠提供對於國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的處置為有效的藥劑的篩選方法。以本發明的篩選方法確認角膜組織恢復效果的藥劑，對國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的處置有用。再者，由於本發明，能夠提供處置國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的方法。
國際乾眼症研究會2007年報告(The Ocular Surface(APRIL,2007,VOL.5,No.2 pp.65-204))中，乾眼症重症度的分類如下。(「乾眼症疾病之管理及治療」(163-178頁)、表2(173頁))。
本說明書以及申請專利範圍中的「國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙」就是，指表現上述分類所定義的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或與此相同的徵候或症狀的任一者的角結膜障礙。
本說明書以及申請專利範圍中的「約」一語如與數值合用時，是指+/-30%及+/-20%，理想的是+/-10%之意。
在本發明的篩選法使用的角結膜障礙模式兔，是將兔以正庚醇點眼而製作。一般而言，將兔以肌肉內注射實施麻醉後，以點眼對眼實施局部麻醉，對一隻眼將正庚醇溶液對角膜、球結膜全面點眼，強制使其眨眼而可製作。
所使用的兔的種類並無特別的限定，可使用紐西蘭白種、日本白色種、荷蘭種等，尤其是紐西蘭白種為理想。筋肉內注射麻醉而言，可使用克他明(ketamine)、甲苯噻嗪(xylazine)、美拖咪啶(medetomidine)，而併用克他明與甲苯噻嗪為理想。眼局部麻醉而言，可使用奧布卡因(oxybuprocaine)、利度卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)等，而奧布卡因為理想。
用於點眼的正庚醇溶液是單獨的正庚醇或正庚醇與乙醇的混合溶液。為了提高親水性而使其與眼表面容易親和，容易賦予障礙起見，以正庚醇與乙醇的混合溶液為理想。正庚醇與乙醇的比率是約9：1至約7：3，理想是約8：2。正庚醇溶液的點眼量是，在總量(約0.01至約0.1ml，理想是約0.03至約0.05ml)下，以容易遍及角膜、球結膜 全面之方式分成數次(2至4次)點眼為理想。
點眼正庚醇溶液後，強制使其眨眼(1至5次，理想是2至4次)，繼而使其閉眼數分鐘左右(約0.5至約5分鐘，理想是約1至約3分鐘)，則角結膜上皮剝離。依本發明可製造穩定的角結膜障礙模式。
使用本發明的角結膜障礙模式兔評估被驗藥劑的角膜組織恢復效果，而可篩選對國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙處置有效的藥劑。
在本發明的篩選方法中，被驗藥劑的點眼投與次數並無特別限定，通常1日點眼1至6次左右，但為了要評估被驗藥劑對角膜組織恢復效果的效力時，1日點眼次數以較少者為佳，通常1日2次左右為理想。被驗藥劑的投與期間也因試驗的實施期間、使用的兔種類等而有不同的情況，通常是點眼開始起10日就可做評估。
評估被驗藥劑對角膜組織恢復效果的一般性的步驟如下。即，在正庚醇溶液的點眼前後，在每日第1次的被驗藥劑點眼投與前，被驗藥劑投與後第3、4及5日的第2次的點眼投與後及最後點眼投與日的翌日，各分別以色素染色而觀察角結膜的狀態。所用的色素而言，可舉螢光黃、孟加拉玫紅(rose bengal)、麗絲胺綠(lissamine green)，而以螢光黃為理想。實施角膜染色狀態的觀察並照相攝影，評分角膜部分的障礙程度。高染色評分表示角膜障礙程度大，低染色評分表示角膜障礙程度小。
有關評分，可使用以往所知的手法。例如，將角膜區分為5個區域(中央、上、耳側、鼻側、下)，各區域染色度以3分為滿分評分，以其合計點數(15點滿分)評估。染色度是，無染色為0點，一部分染色為1點，3分之2左右為止的染色為2點，全面染色時為3點。
在本發明中，被驗藥劑的角膜組織恢復效果是，在每次角結膜的觀察時點，由角膜障礙程度的染色評分，進行被驗藥劑點眼的眼與生理食鹽水點眼的眼之間的顯著性差異測驗，未達危險率5%時判定為顯著。顯著性測驗所用的手法是，適宜選擇使用所希望的手法即可，例如可舉Paired Student’s t-test等。
以在國際乾眼症研究會2007年報告中對乾眼症重症度1、2及3所推薦的藥劑，使用本發明的角結膜障礙模式兔確認角膜組織恢復效果，則對乾眼症重症度1推薦的含有黏性成分藥劑(HyaleinTM迷你點眼液0.3%：參天製藥(日本)：在日本許可)，或含有電解質的藥劑(CationormTM：Novagali Pharma(法國)：EU許可)及對乾眼症重症度2推薦的含有抗炎症成分的藥劑(RestasisTM：Allergan(美國)：美國許可)沒有看到顯著的角膜組織恢復效果，對乾眼症重症度3推薦的血清(人混合血清(human pooled serum)：Kojin-bio(日本))可看到顯著的角膜組織恢復效果。因此，使用本發明的角結膜障礙模式兔評估角膜組織恢復效果的方法，可以理解是，做為對於國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的 處置為有效的藥劑的篩選方法是有效。
再者，根據本發明的篩選方法，與國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3推薦的藥劑(血清)同樣，顯示源自人的白蛋白對本發明的角結膜障礙模式兔表現顯著角膜組織恢復效果。因此，可以理解源自人的白蛋白對於國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的處置是有效的事。
在本發明所用的源自人的白蛋白而言，例如人血清白蛋白為合適。就人血清白蛋白而言，只要是精製到通常使用於醫療用的純度，則可在本發明中使用沒有問題。具體而言，以電泳法分析時其80%以上是白蛋白為理想。又，為了使病毒等不活性化，經加熱處理者為理想。做為醫藥品而上市的人血清白蛋白特別可合適使用。以基因重組技術而由微生物產生的人血清白蛋白也可在本發明中合適使用。用基因重組技術的製造法，是該行業者所熟知的。簡單地說，是製作含有編碼人血清白蛋白的基因的載體(vector)，將此載體導入於宿主細胞而引起形質轉換。然後，選出產生目的蛋白質的形質轉換細胞，培養所選出的形質轉換細胞，由其培養上澄液或細胞將人血清白蛋白單離、精製。做為宿主細胞而言，可舉例如該行業者為了產生蛋白質通常使用的酵母菌、大腸菌等。酵母菌而言，以克魯維氏屬(Kluyveromyces)酵母、酵母菌屬(Saccharomyces)酵母或畢赤酵母菌屬(Pichia)酵母為理想，具體而言，可使用產乳糖酶酵母(Klu yveromyces lactis)，釀酒酵母(Saccharaomyces cerevisiae)或巴斯德畢赤酵母(Pichia pastoris)，特別是Kluyveromyces lactis CBS2360株，Saccharomyces cerevisiae AH22株(a,his 4,leu 2,can 1)，Pichia pastoris GTS115株(his 4)等可合適使用。
在本發明中，「處置」一語是含有指症狀的預防、治療、症狀的減輕、症狀的減退、進行停止等，症狀的一切管理。
本發明的醫藥組成物的形態是，只要為眼局部投與的製劑即可，特別是點眼用劑為理想。
將本發明的醫藥組成物製劑成點眼用劑時，有效成分為源自人的白蛋白時，本發明的組成物含有源自人的白蛋白約1mg/ml至1000mg/ml(0.1至100wt/v%)，較理想的是約10mg/ml至1000mg/ml(1至100wt/v%)，更理想的是10mg/ml至250mg/ml(1至25wt/v%)，再含有所希望的藥學上可容許的稀釋劑。
在本發明中所用的「藥學上可容許的稀釋劑」中，包括用於眼科用製劑，而該行業者所知的一切稀釋劑，可舉例如水、生理食鹽水、人工淚液等。本發明的組成物可再含有通常的眼科用製劑可使用的各種成分，例如安定劑、殺菌劑、緩衝劑、滲透壓調整劑、鉗合劑、pH調整劑、界面活性劑等。做為點眼用劑時，將製劑的pH調整為5至8為理想。
本發明的醫藥組成物是，每次投與點眼約1至100μl/眼，理想的是約10至50μl/眼，較理想的是約30至50μl/眼即可。
由另一觀點上，本發明也提供一種源自人的白蛋白的用途，係用於製造處置國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的有效藥劑。
再由另一個觀點上，本發明也提供一種對國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的處置方法，係含有投與有效量的源自人的白蛋白，給有需要對國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的處置的對象。
本發明的這些方法中，就源自人的白蛋白的「有效量」而言，是為了所希望的處置所需要的量，且應視患者的症狀、年齡、性別、體重、食物、所併用的其他醫藥及其他醫學領域的該行業者所認識種種要因而選擇最適量。又，此有效量也會因源自人的白蛋白的種類及活性而有不同。在本發明的這些方法中，具體而言，可舉例將上述本發明的醫藥組成物每次投與約1至100μl/眼，理想的是約10至50μl/眼，較理想的是約30至50μl/眼，每日約1至約20次，特別是每日投與1至10次，但並不限定於此。
在本發明所用的醫藥組成物是，在不阻礙本發明效果之範圍內，可與其他的藥學活性化合物同時投與。「同時投與」是指：將其他的藥學活性化合物，在本發明的醫藥組成物的投與前、同時(例如在同一製劑中或在不同的製劑中)、或在投與後予以投與的意思。可以同時投與，例如， 人工淚液、硫酸多糖類(玻尿酸、硫酸軟骨素(condroitin sulfate))、環孢寧(cyclosporine)、麩胱甘肽(glutathione)、黃素腺嘌呤核苷酸鈉(sodium flavine adenine nucleotide)、皮質類固醇(corticosteroid)、四環黴素(tetracycline)、維生素A(retinol)及其衍生物(棕櫚酸視網醇酯、乙酸視網醇酯等維生素A的酯類等)、細胞生成長因子(肝細胞成長因子(HGF)、上皮細胞成長因子(EGF)、纖維母細胞成長因子(FGF)、類胰島素成長因子(IGF)、神經成長因子(NGF)、源自血小板之成長因子(PDGF)、形質轉換成長因子(TGF-α及TGF-β)、角質細胞成長因子(KGF)等)。
以下，將本發明以試驗例更詳細說明，但本發明不受其限定。
[實施例] 試驗例1 (角結膜障礙模式兔的製作方法)
將兔(std：NZW)以克他明(100mg/kg)及甲苯噻嗪(4mg/kg)的肌肉內注射而麻醉後，以0.4%奧布卡因(2滴/眼)點眼實施眼局部麻醉。將兔橫臥，對每一單眼將使用時調製的正庚醇溶液(正庚醇：乙醇=8：2)0.04ml(1次0.01ml,4次)在角膜、球結膜上全面點眼，強制使其眨眼3次，在第3次的強制眨眼時使其閉眼2分鐘，而製作角結膜障礙模式。
(被驗藥劑的投與)
從角結膜障礙製作日起，以血清或0.3%玻尿酸鈉製劑每日2次，各分別反複點眼10日。各被試驗藥劑點眼的眼 的另一隻眼則以生理食鹽水同樣點眼。每1次的點眼量都設定為50μl/眼。
關於血清，將人混合血清(human pooled serum：Kojin-bio公司(日本))以過濾滅菌(MILLEX GV,PVDF,0.22μm,MILLIPORE)，遵照以乾眼症治療為目的使用的自身血清療法中的血清點眼液的調製方法，以生理食鹽水稀釋5倍而使用。
0.3%玻尿酸鈉製劑是使用HyaleinTM迷你點眼液0.3%(參天製藥公司(日本))。
(試驗群)
將體重分層隨機而分群。
(角膜障礙的評估)
將角結膜的狀態，在正庚醇處置前(第1次投與的前日)、處置後即刻、各投與日的第1次點眼之前、投與後第3、4及5日的第2次的點眼後，以及最後投與日的翌日做觀察。
以1%螢光黃2μl點眼，在其2分鐘後以數位顯微鏡(VHX-900，KEYENCE(日本))，在發光部裝配鈷藍濾光鏡(FUJI FILTER BPB45)，透鏡前則裝配黃色濾光鏡(FIJI FILTER SC52)，將角結膜的染色狀態照相攝影及觀察，將角膜的障礙程度評分。評分是，將角膜區分為5個區域(中央、上、耳側、鼻側、下)，各區域的螢光黃的染色度以3分為滿點評分，以其合計點數(15點滿分)評估。染色度是，無染色為0點，一部染色為1點，3分之2左右為止的染色為2點，全面染色時為3點。
又，1%螢光黃是將螢光黃鈉溶解於生理食鹽水而調製。
(結果)
將正庚醇處置後的角膜的螢光黃染色評分示於第2表。又，在正庚醇處理前的角膜的螢光黃染色評分，所有的個體都是0點。
如第2表所示，血清點眼在障礙處置第4日，看到對點眼有顯著的角膜上皮恢復效果。(p<0.05)。
另一方面，在0.3%玻尿酸鈉的點眼，則沒有看到角膜上皮恢復效果。
試驗例2 (試驗方法)
角結膜障礙模式的製作方法，被驗藥劑的投與、角膜障礙的評估是與試驗例1同樣實施。
被驗藥劑是使用0.05%環孢寧製劑或陽離子乳劑。 0.05%環孢寧製劑是使用RestasisTM(Allergan,Inc.(美國))。陽離子乳劑是使用CationormTM(Novagali Pharma SA(法國))。
(試驗群)
將體重依分層隨機而分群。
(結果)
將正庚醇處置後的角膜的螢光黃染色評分示於第4表。又，正庚醇處置前的角膜的螢光黃染色評分是，所有個體都是0點。
如第4表所示，0.05%環孢寧、陽離子乳劑的點眼，都沒有看到角膜上皮恢復效果。
由試驗例1與試驗例2的結果，可確認：使用本案的模式兔的評估系中，使用對國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度1及2所推薦的藥劑，沒有看到組織恢復效果，只有使用對乾眼症重症度3所推薦的藥劑(血清)可看到角膜組織恢復效果。本發明的角膜結膜障礙模式兔可予以理解為，做為可顯現國際乾眼症研究會2007年報告中的分類、特別是符合乾眼症重症度3以上的分類的乾眼症、特別是角結膜等的眼表面障礙的模式動物為有用者。
試驗例3 (試驗方法)
角結膜障礙模式的製造方法、被驗藥劑的投與、角膜障礙的評估是，與試驗例1同樣實施。
被驗藥劑是使用10%nHSA。
10%nHSA是，損血白蛋白-Wf(25%人血清白蛋白製劑，田邊三菱製藥公司)，以氯化鈉溶液稀釋到與生理食鹽水相等的滲透壓而使用。
(試驗群)
(結果)
將正庚醇處置後的角膜的螢光黃染色評分示於第6表。又，正庚醇處置前的角膜的螢光黃染色評分是，所有個體都是0點。
如第6表所示，以10%nHSA的點眼，障礙處理後第4、4.5、5、5.5、6及第10日的角膜的螢光黃染色評分結果，對生理食鹽液點眼顯示顯著低值，看到角膜上皮恢復效果。(第4、5、5.5、6、10日：p<0.05，第4.5日：p<0.01)。
由以上的結果，可理解人血清白蛋白，與對國際乾眼症研究會2007年報告中的乾眼症重症度3推薦的血清(試驗例1)有同等以上的角膜組織恢復效果。

Claims (10)

  1. 一種人類白蛋白的用途，其係用於製造用以治療對於國際乾眼症研究會(DEWS)2007年報告中之乾眼症重症度3以上的乾眼症及/或角結膜障礙的醫藥組成物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該白蛋白為重組人類白蛋白。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，該人類白蛋白為人類血清白蛋白。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，該人類白蛋白以1至100μl/眼的量投予。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，該人類白蛋白以10至50μl/眼的量投予。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，該人類白蛋白以30至50μl/眼的量投予。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，該人類白蛋白的濃度為1至25w/v%。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，該人類白蛋白的濃度為10w/v%。
  9. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，該人類白蛋白為每天投予1至20次。
  10. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，該人類白蛋白為每天投予1至10次。
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