JP2016000757A - ドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法および該方法によって得られた医薬組成物 - Google Patents
ドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法および該方法によって得られた医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016000757A JP2016000757A JP2015180292A JP2015180292A JP2016000757A JP 2016000757 A JP2016000757 A JP 2016000757A JP 2015180292 A JP2015180292 A JP 2015180292A JP 2015180292 A JP2015180292 A JP 2015180292A JP 2016000757 A JP2016000757 A JP 2016000757A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dry eye
- pharmaceutical composition
- heptanol
- drug
- instillation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
- A61K38/385—Serum albumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
- A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
- G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/16—Ophthalmology
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/16—Ophthalmology
- G01N2800/162—Conjunctival disorders, e.g. conjunctivitis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Abstract
【課題】国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法、および、かかるドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物を提供する。
【解決手段】本発明は、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法、および該薬剤を含む医薬組成物を提供する。さらに本発明は、前記薬剤を用いて国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/また角結膜障害を処置する方法を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法、および該薬剤を含む医薬組成物を提供する。さらに本発明は、前記薬剤を用いて国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/また角結膜障害を処置する方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、国際ドライアイ研究会(International Dry Eye WorkShop(DEWS))2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法、および該薬剤を含む医薬組成物を提供する。さらに本発明は、前記薬剤を用いて国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/また角結膜障害を処置する方法を提供する。
国際ドライアイ研究会2007年報告は、世界中のドライアイ専門家70名によって現在のドライアイに関する知見を統括的にまとめたもので、各分科会から定義・分類、発症機序、診断・観察、管理・治療などの各項目について詳細な報告がなされている。この報告は、The Ocular Surface(APRIL 2007, VOL 5, NO.2 pp. 65-204)(非特許文献1、本文献は引用によって本明細書に含まれる)に掲載され、ウェブサイト(www.tearfilm.org)で閲覧可能である。
国際ドライアイ研究会2007年報告は、ドライアイについて次のように定義している(「ドライアイ疾患の定義および分類」(75-92頁)の項参照)。
「ドライアイは、涙液と眼表面の多因子的な疾患であり、その結果として眼表面の潜在的な障害とともに、不快感、視覚障害、涙液層の不安定性などの症状を生じる。それは涙液層の浸透圧の上昇と眼表面の炎症を伴う。」
「ドライアイは、涙液と眼表面の多因子的な疾患であり、その結果として眼表面の潜在的な障害とともに、不快感、視覚障害、涙液層の不安定性などの症状を生じる。それは涙液層の浸透圧の上昇と眼表面の炎症を伴う。」
上記定義のとおり、ドライアイは多因子的な疾患であるため、その状態や症状により対処法も異なってくる。国際ドライアイ研究会2007年報告では、ドライアイ重症度を4段階に分類し(「ドライアイ疾患の管理と治療」(163-178頁)およびTable 2(173頁)参照)、各重症度に対応した推奨される治療法を提示している(「ドライアイ疾患の管理と治療」の項およびTable 4(174頁)参照)。
国際ドライアイ研究会2007年報告において、ドライアイ重症度1および2に推奨される薬剤はいくつか存在するが、ドライアイ重症度3以上のドライアイ、特に角結膜などの眼表面障害に推奨される薬剤は血清のみである。しかも、血清とは、患者自身の血液から得られたもの(いわゆる自己血清)であり、これを適宜希釈して点眼投与しなければならない。
現状では、国際ドライアイ研究会2007年報告で分類されたドライアイ重症度3以上に対する有効な薬剤は実質的に存在しない。従って、国際ドライアイ研究会2007年報告の分類、特にドライアイ重症度3以上の分類に則したドライアイ、特に角結膜などの眼表面障害を発現する動物モデルを確立すること、この動物モデルを薬剤のスクリーニングに用いることによって、国際ドライアイ研究会2007年報告で分類されたドライアイ重症度3以上のドライアイ、特に角結膜などの眼表面障害に対する有効な医薬組成物を提供することが望まれている。
The Ocular Surface(APRIL 2007, VOL 5, NO.2 pp. 65-204)
本発明は、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法を提供することを目的とする。本発明はまた、かかるドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物を提供することを目的とする。
本出願は以下の通りである。
(1)ウサギにn-ヘプタノール溶液を点眼して角結膜上皮が剥離した角結膜障害モデルウサギを作製すること、および該モデルウサギの眼に被験薬剤を点眼投与して該被験薬剤の角膜組織回復効果を評価することを特徴とする、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法。
(2)(1)記載のスクリーニング方法によって得られた薬剤を含む、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物。
(3)該薬剤がヒト由来アルブミンである、(2)記載の医薬組成物。
(4)ヒト由来アルブミンを有効成分とする、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物。
(5)ヒト由来アルブミンがヒト血清アルブミンである、(4)記載の医薬組成物。
(6)(1)記載のスクリーニング方法によって得られた薬剤の有効量を、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害を有する患者へ投与することを含む、ドライアイおよび/または角結膜障害処置方法。
(7)ヒト由来アルブミンの有効量を、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害を有する患者へ投与することを含む、ドライアイおよび/または角結膜障害処置方法。
(8)(1)記載のスクリーニング方法によって得られた薬剤の、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物の製造のための使用。
(9)ヒト由来アルブミンのドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物の製造のための使用。
(1)ウサギにn-ヘプタノール溶液を点眼して角結膜上皮が剥離した角結膜障害モデルウサギを作製すること、および該モデルウサギの眼に被験薬剤を点眼投与して該被験薬剤の角膜組織回復効果を評価することを特徴とする、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法。
(2)(1)記載のスクリーニング方法によって得られた薬剤を含む、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物。
(3)該薬剤がヒト由来アルブミンである、(2)記載の医薬組成物。
(4)ヒト由来アルブミンを有効成分とする、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物。
(5)ヒト由来アルブミンがヒト血清アルブミンである、(4)記載の医薬組成物。
(6)(1)記載のスクリーニング方法によって得られた薬剤の有効量を、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害を有する患者へ投与することを含む、ドライアイおよび/または角結膜障害処置方法。
(7)ヒト由来アルブミンの有効量を、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害を有する患者へ投与することを含む、ドライアイおよび/または角結膜障害処置方法。
(8)(1)記載のスクリーニング方法によって得られた薬剤の、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物の製造のための使用。
(9)ヒト由来アルブミンのドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物の製造のための使用。
本発明により、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法を提供することが可能となった。本発明のスクリーニング方法で角膜組織回復効果が確認された薬剤は、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置に有用である。さらに本発明により、前記薬剤を用いて国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害を処置する方法を提供することが可能となる。
国際ドライアイ研究会2007年報告(The Ocular Surface(APRIL 2007, VOL 5, NO.2) pp65-204)において、ドライアイ重症度は以下のとおり分類される(「ドライアイ疾患の管理と治療」(163-178頁)、Table 2(173頁)。
本明細書並びに請求の範囲における「国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害」とは、上記分類に定義されるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/またはこれと同じ徴候または症状のいずれかを示す角結膜障害を意味する。
本明細書並びに請求の範囲における「約」という語は数値とともに用いる場合、+/−30%および+/−20%、好ましくは+/−10%の意味である。
本明細書並びに請求の範囲における「約」という語は数値とともに用いる場合、+/−30%および+/−20%、好ましくは+/−10%の意味である。
本発明のスクリーニング方法に用いる角結膜障害モデルウサギは、ウサギにn-ヘプタノール溶液を点眼することで作製される。一般的には、ウサギに筋肉内注射による麻酔を施した後、点眼により眼局所麻酔を施し、次いで片眼ずつにn-ヘプタノール溶液を角膜、球結膜に行き渡るように点眼し、強制瞬目させることにより、作製することができる。
使用するウサギの種類は特に限定されないが、ニュージーランドホワイト種、日本白色種、ダッチ種などを使用することができ、特にニュージーランドホワイト種が好ましい。筋肉内注射による麻酔としては、ケタミン、キシラジン、メデトミジンなどが使用できるが、ケタミンとキシラジンの併用が好ましい。眼局所麻酔としては、オキシブプロカイン、リドカイン、ブピバカインなどが使用できるが、オキシブプロカインが好ましい。
点眼するn-ヘプタノール溶液とはn−ヘプタノール単独あるいはn−ヘプタノールとエタノールとの混合溶液である。親水性を向上させ眼表面になじみやすくし、障害を与えやすくする理由から、n−ヘプタノールとエタノールの混合溶液が好ましい。n-ヘプタノールとエタノールの比率は約9:1から約7:3、好ましくは約8:2である。n-ヘプタノール溶液の点眼量は、総量(約0.01〜約0.1mL、好ましくは約0.03〜約0.05mL)で、角膜、球結膜に行き渡りやすいように数回(2〜4回)に分けて点眼するのが好ましい。
n-ヘプタノール溶液点眼後、強制瞬目(1〜5回、好ましくは2〜4回)させ、次いで数分程度(約0.5〜約5分、好ましくは約1〜約3分)閉眼させると、角結膜上皮が剥離する。本発明によって安定した角結膜障害モデルを作製することができる。
点眼するn-ヘプタノール溶液とはn−ヘプタノール単独あるいはn−ヘプタノールとエタノールとの混合溶液である。親水性を向上させ眼表面になじみやすくし、障害を与えやすくする理由から、n−ヘプタノールとエタノールの混合溶液が好ましい。n-ヘプタノールとエタノールの比率は約9:1から約7:3、好ましくは約8:2である。n-ヘプタノール溶液の点眼量は、総量(約0.01〜約0.1mL、好ましくは約0.03〜約0.05mL)で、角膜、球結膜に行き渡りやすいように数回(2〜4回)に分けて点眼するのが好ましい。
n-ヘプタノール溶液点眼後、強制瞬目(1〜5回、好ましくは2〜4回)させ、次いで数分程度(約0.5〜約5分、好ましくは約1〜約3分)閉眼させると、角結膜上皮が剥離する。本発明によって安定した角結膜障害モデルを作製することができる。
本発明の角結膜障害モデルウサギを用いて被験薬剤の角膜組織回復効果を評価することで、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤をスクリーニングすることが可能となる。
本発明のスクリーニング方法において、被験薬剤の点眼投与回数は特に限定的ではなく、通常1日1〜6回程度であるが、角膜組織回復効果に対する被験薬剤の力価を評価するためには1日点眼回数は少ない方がよく、通常1日2回程度が好ましい。被験薬剤の投与期間は、試験の実施時期、使用するウサギの種類などにより異なる場合もあるが、通常は点眼開始から10日間で評価可能である。
被験薬剤の角膜組織回復効果を評価する一般的手順は以下の通りである。すなわち、n-ヘプタノール溶液の点眼前後、毎日1回目の被験薬剤点眼投与前、被験薬剤投与3、4および5日目の2回目の点眼投与後および最終点眼投与日の翌日に、それぞれ色素染色により角結膜の状態を観察する。用いる染色色素としては、フルオレセイン、ローズベンガル、リサミングリーンがあげられるが、フルオレセインが好ましい。角膜の染色状態の観察および写真撮影を行い、角膜部分の障害度合をスコア化する。高い染色スコアは角膜障害の度合が大きいことを示し、低い染色スコアは角膜障害の度合が小さいことを示す。
スコア化については従来から知られている手法を用いることができる。例えば、角膜を5区画(中央、上、耳側、鼻側、下)に分け、各区画の染色度3点満点でスコア化し、その合計点(15点満点)で評価する。染色度は、無染色が0点、一部染色が1点、3分の2程度までの染色が2点、全面に染色している場合は3点とする。
本発明において、被験薬剤の角膜組織回復効果は、角結膜の観察時点毎に角膜障害度合の染色スコアについて被験薬剤点眼眼と生理食塩水点眼眼との間で有意差検定を行い、危険率5%未満の場合を有意と判定する。有意差検定に用いる手法は、適宜所望の手法を選択すればよく、例えば、Paired Student’s t-testなどが例示される。
国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度1、2および3に推奨される薬剤について、本発明の角結膜障害モデルウサギを用いて角膜組織回復効果を確認すると、ドライアイ重症度1で推奨されている粘性成分を含む薬剤(ヒアレイン(登録商標)ミニ点眼液0.3%:参天製薬(日本):日本承認)や電解質を含む薬剤(Cationorm(登録商標):Novagali Pharma(フランス):EU承認)およびドライアイ重症度2で推奨されている抗炎症成分を含む薬剤(Restasis(登録商標):Allergan(米国):米国承認)では有意な角膜組織回復効果は認められず、ドライアイ重症度3で推奨される血清(ヒトプール血清:コージンバイオ(日本))では有意な角膜組織回復効果が認められた。したがって、本発明の角結膜障害モデルウサギを用いて角膜組織回復効果を評価する方法は、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法として有効であることが理解される。
さらに、本発明のスクリーニング方法により、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3に推奨される薬剤(血清)と同様に、ヒト由来アルブミンが本発明の角結膜障害モデルウサギにおいて有意に角膜組織回復効果を発現することが示された。よって、ヒト由来アルブミンが、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効であることが理解される。
本発明に用いられるヒト由来アルブミンとしては、例えばヒト血清アルブミンが好適である。ヒト血清アルブミンとしては、医療用に通常使用される純度にまで精製されたものであれば、本発明においては特に問題なく使用できる。具体的には電気泳動法で分析した場合にその80%以上がアルブミンであるものが好ましい。また、ウイルス等の不活性化のため、加熱処理したものが好ましい。医薬品として市販されているヒト血清アルブミンが特に好適に用いられる。 遺伝子組換え技術によって微生物により産生されるヒト血清アルブミンもまた、本発明に好適に用いられる。遺伝子組換え技術に従う製造法は、当業者によく知られている。簡単に説明すると、ヒト血清アルブミンをコードする遺伝子を含むベクターを作製し、このベクターを宿主細胞に導入して形質転換させる。そして、目的とするタンパク質を産生する形質転換細胞を選出し、選出した形質転換細胞を培養して、その培養上清あるいは細胞からヒト血清アルブミンを単離、精製する。宿主細胞としては、タンパク質の産生のために当業者に通常用いられる酵母、大腸菌等が例示される。酵母としては、クルイベロミセス属酵母、サッカロマイセス属酵母もしくはピキア属酵母が好ましく、具体的には、クルイベロミセス・ラクチス(Kluyveromyces laactis)、サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)もしくはピキア・パストリス(Pichia pastoris)が使用され、特にクルイベロミセス・ラクチスCBS2360株、サッカロマイセス・セレビシエAH22株(a,his 4,leu 2,can 1)、ピキア・パストリスGTS115株(his 4)等が好適に用いられる。
本発明において、「処置」なる用語には、症状の予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、症状のあらゆる管理が含まれる。
本発明の医薬組成物の製剤形態は、眼局所投与のための製剤であればよく、特に点眼用剤が好ましい。
本発明の医薬組成物を点眼用剤として製剤する場合、有効成分がヒト由来アルブミンであれば、本発明の組成物はヒト由来アルブミンを約1mg/ml〜1000mg/ml(0.1〜100wt/v%)、より好ましくは約10mg/ml〜1000mg/ml(1〜100wt/v%)、さらに好ましくは10mg/ml〜250mg/ml(1〜25wt/v%)含有し、さらに所望により薬学上許容される希釈剤を含有する。
本発明において用いられる「薬学上許容される希釈剤」には、眼科用製剤に用いられ、当業者に知られているあらゆる希釈剤が含まれ、水、生理的食塩水、人口涙液等が例示される。本発明の組成物はさらに、通常の眼科用製剤に使用し得る各種の成分、例えば安定化剤、殺菌剤、緩衝剤、等張化剤、キレート剤、pH調節剤、界面活性剤等を含んでもよい。点眼用製剤の場合、製剤のpHは5〜8に調整するのが好ましい。
本発明の医薬組成物は、1回の投与につき約1〜約100μl/眼、好ましくは約10〜約50μl/眼、より好ましくは約30〜50μl/眼を点眼すればよい。
別の観点において、本発明は、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物の製造のためのヒト由来アルブミンの使用についても提供する。
さらに別の観点において本発明は、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置を必要とする対象に対して有効量のヒト由来アルブミンを投与することを含む、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置方法を提供する。
本発明のこれらの方法において、ヒト由来アルブミンの「有効量」としては、所望の処置のために必要な量であって、患者の症状、年齢、性別、体重、食餌、併用する他の医薬およびその他医学分野の当業者に認識されている様々な要因に応じた最適量を選択すべきである。また、この有効量は、ヒト由来アルブミンの種類や活性によっても異なる。本発明のこれらの方法において、具体的には上記本発明の医薬組成物を1回の投与につき約1〜約100μl眼、好ましくは約10〜50μl/眼、より好ましくは約30〜50μl/眼の量、1日につき約1〜約20回、特に1日に1〜10回投与することが例示されるが、これに限定されるものではない。
本発明で用いられる医薬組成物はまた、本発明の効果を阻害しない限り、他の薬学的に活性な化合物と同時投与することができる。「同時投与」は、他の薬学的に活性な化合物を、本発明の医薬組成物の投与前に、同時に(例えば、同一の製剤中または別の製剤中で)、または投与後に投与することを意味する。例えば、人工涙液、硫酸多糖類(ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸等)、シクロスポリン、グルタチオン、フラビンアデニンヌクレオチドナトリウム、コルチコステロイド、テトラサイクリン、ビタミンA(レチノール)およびその誘導体(パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどのビタミンAのエステル類等)、細胞成長因子(肝細胞成長因子(HGF)、上皮成長因子(EGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、インシュリン様成長因子(IGF)、神経成長因子(NGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、形質転換成長因子(TGF-αおよびTGF-β)、角質細胞成長因子(KGF)等)等を同時投与することができる。
以下、本発明を試験例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
試験例1
(角結膜障害モデルの作製方法)
ウサギ(std:NZW)にケタミン(10mg/kg)およびキシラジン(4mg/kg)の筋肉内注射による麻酔後、0.4%オキシブプロカイン(2滴/眼)の点眼により眼局所麻酔を施した。ウサギを横臥位にし、片眼ずつ、用時に調製したn-ヘプタノール溶液(n-ヘプタノール:エタノール=8:2)0.04ml(0.01mlを4回)を角膜、球結膜に行き渡るように点眼した後、3回強制瞬目させ、3回目の強制瞬目では2分間閉眼させることにより角結膜障害モデルを作製した。
(角結膜障害モデルの作製方法)
ウサギ(std:NZW)にケタミン(10mg/kg)およびキシラジン(4mg/kg)の筋肉内注射による麻酔後、0.4%オキシブプロカイン(2滴/眼)の点眼により眼局所麻酔を施した。ウサギを横臥位にし、片眼ずつ、用時に調製したn-ヘプタノール溶液(n-ヘプタノール:エタノール=8:2)0.04ml(0.01mlを4回)を角膜、球結膜に行き渡るように点眼した後、3回強制瞬目させ、3回目の強制瞬目では2分間閉眼させることにより角結膜障害モデルを作製した。
(被験薬剤の投与)
角結膜障害作製日から、血清あるいは0.3%ヒアルロン酸ナトリウム製剤をそれぞれ1日2回、10日間反復点眼した。各被験薬剤点眼眼の対側眼には生理食塩水を同様に点眼した。1回の点眼容量は、いずれも50μl/眼とした。
血清については、ヒトプール血清(コージンバイオ株式会社(日本))を濾過滅菌(MILLEX GV、PVDF、0.22μm、MILLIPORE)したものを、ドライアイ治療を目的に用いられる自己血清療法における血清点眼液の調製方法に準じ、生理食塩液で5倍希釈して用いた。
0.3%ヒアルロン酸ナトリウム製剤は、ヒアレイン(登録商標)ミニ点眼液0.3%(参天製薬株式会社(日本))を用いた。
角結膜障害作製日から、血清あるいは0.3%ヒアルロン酸ナトリウム製剤をそれぞれ1日2回、10日間反復点眼した。各被験薬剤点眼眼の対側眼には生理食塩水を同様に点眼した。1回の点眼容量は、いずれも50μl/眼とした。
血清については、ヒトプール血清(コージンバイオ株式会社(日本))を濾過滅菌(MILLEX GV、PVDF、0.22μm、MILLIPORE)したものを、ドライアイ治療を目的に用いられる自己血清療法における血清点眼液の調製方法に準じ、生理食塩液で5倍希釈して用いた。
0.3%ヒアルロン酸ナトリウム製剤は、ヒアレイン(登録商標)ミニ点眼液0.3%(参天製薬株式会社(日本))を用いた。
(角膜障害の評価)
角結膜の状態の観察を、n-ヘプタノール処置前(初回投与前日)、処置直後、各投与日の1回目の点眼前、投与3、4および5日目の2回目の点眼後、ならびに最終投与日の翌日に行った。
1%フルオレセイン2μlを点眼し、その2分後にデジタルマイクロスコープ(VHX-900、株式会社キーエンス(日本))を用い、発光部にはコバルトブルーフィルター(FUJI FILTER BPB45)を、レンズ手前にはイエローフィルター(FUJI FILTER SC52)を装着し、角結膜の染色状態の写真撮影および観察を行い、角膜の障害の程度をスコア化した。スコア化は、角膜を5区画(中央、上、耳側、鼻側、下)に分け、各区画のフルオレセイン染色度を3点満点とし、その合計点(15点満点)で評価した。染色度は、無染色が0点、一部染色が1点、3分の2程度までの染色の場合は2点、全面に染色している場合は3点とした。
なお、1%フルオレセインは、フルオレセインナトリウム塩を生理食塩液に溶解させて調製した。
角結膜の状態の観察を、n-ヘプタノール処置前(初回投与前日)、処置直後、各投与日の1回目の点眼前、投与3、4および5日目の2回目の点眼後、ならびに最終投与日の翌日に行った。
1%フルオレセイン2μlを点眼し、その2分後にデジタルマイクロスコープ(VHX-900、株式会社キーエンス(日本))を用い、発光部にはコバルトブルーフィルター(FUJI FILTER BPB45)を、レンズ手前にはイエローフィルター(FUJI FILTER SC52)を装着し、角結膜の染色状態の写真撮影および観察を行い、角膜の障害の程度をスコア化した。スコア化は、角膜を5区画(中央、上、耳側、鼻側、下)に分け、各区画のフルオレセイン染色度を3点満点とし、その合計点(15点満点)で評価した。染色度は、無染色が0点、一部染色が1点、3分の2程度までの染色の場合は2点、全面に染色している場合は3点とした。
なお、1%フルオレセインは、フルオレセインナトリウム塩を生理食塩液に溶解させて調製した。
(結果)
n-ヘプタノール処置後の角膜のフルオレセイン染色スコアを表3に示した。なお、n-ヘプタノール処置前における角膜のフルオレセイン染色スコアは、すべての個体について0点であった。
表3に示すように、血清点眼では、障害処置後4日目において、点眼に対し有意な角膜上皮回復効果がみられた(p<0.05)。
一方、0.3%ヒアルロン酸ナトリウムの点眼では、角膜上皮回復効果はみられなかった。
n-ヘプタノール処置後の角膜のフルオレセイン染色スコアを表3に示した。なお、n-ヘプタノール処置前における角膜のフルオレセイン染色スコアは、すべての個体について0点であった。
表3に示すように、血清点眼では、障害処置後4日目において、点眼に対し有意な角膜上皮回復効果がみられた(p<0.05)。
一方、0.3%ヒアルロン酸ナトリウムの点眼では、角膜上皮回復効果はみられなかった。
試験例2
(試験方法)
角結膜障害モデルの作製方法、被験薬剤の投与、角膜障害の評価は試験例1と同様に行った。
被験薬剤には、0.05%シクロスポリン製剤あるいは陽イオン乳剤を用いた。0.05%シクロスポリン製剤は、Restasis(登録商標)(Allergan, Inc.(米国))を用いた。陽イオン乳剤は、Cationorm(登録商標)(Novagali Pharma SA(フランス))を用いた。
(試験方法)
角結膜障害モデルの作製方法、被験薬剤の投与、角膜障害の評価は試験例1と同様に行った。
被験薬剤には、0.05%シクロスポリン製剤あるいは陽イオン乳剤を用いた。0.05%シクロスポリン製剤は、Restasis(登録商標)(Allergan, Inc.(米国))を用いた。陽イオン乳剤は、Cationorm(登録商標)(Novagali Pharma SA(フランス))を用いた。
(結果)
n-ヘプタノール処置後の角膜のフルオレセイン染色スコアを表5に示した。なお、n-ヘプタノール処置前における角膜のフルオレセイン染色スコアは、すべての個体について0点であった。
表5に示すように、0.05%シクロスポリン、陽イオン乳剤の点眼では、いずれにおいても角膜上皮回復効果はみられなかった。
n-ヘプタノール処置後の角膜のフルオレセイン染色スコアを表5に示した。なお、n-ヘプタノール処置前における角膜のフルオレセイン染色スコアは、すべての個体について0点であった。
表5に示すように、0.05%シクロスポリン、陽イオン乳剤の点眼では、いずれにおいても角膜上皮回復効果はみられなかった。
試験例1および2の結果から、本願のモデルウサギを用いた評価系において、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度1および2で推奨される薬剤では角膜組織回復効果が認められず、ドライアイ重症度3で推奨される薬剤(血清)でのみ角膜組織回復効果が認められることが確認された。本発明の角結膜障害モデルウサギは、国際ドライアイ研究会2007年報告の分類、特にドライアイ重症度3以上の分類に則したドライアイ、特に角結膜などの眼表面障害を発現する動物モデルとして有用であることが理解される。
試験例3
(試験方法)
角結膜障害モデルの作製方法、被験薬剤の投与、角膜障害の評価は試験例1と同様に行った。
被験薬剤には、10% nHSAを用いた。
10% nHSAについては、献血アルブミン-Wf(25%ヒト血清アルブミン製剤、田辺三菱製薬株式会社)を、生理食塩液とほぼ等張となるように塩化ナトリウム溶液で希釈して用いた。
(試験方法)
角結膜障害モデルの作製方法、被験薬剤の投与、角膜障害の評価は試験例1と同様に行った。
被験薬剤には、10% nHSAを用いた。
10% nHSAについては、献血アルブミン-Wf(25%ヒト血清アルブミン製剤、田辺三菱製薬株式会社)を、生理食塩液とほぼ等張となるように塩化ナトリウム溶液で希釈して用いた。
(結果)
n-ヘプタノール処置後の角膜のフルオレセイン染色スコアを表7に示した。なお、n-ヘプタノール処置前における角膜のフルオレセイン染色スコアは、すべての個体について0点であった。
表7に示すように、10% nHSAの点眼により、障害処置後4、4.5、5、5.5、6および10日目における角膜のフルオレセイン染色スコアは、生理食塩液点眼に対し有意に低値を示し、角膜上皮回復効果がみられた(4、5、5.5、6、10日目:p<0.05、4.5日目:p<0.01)。
n-ヘプタノール処置後の角膜のフルオレセイン染色スコアを表7に示した。なお、n-ヘプタノール処置前における角膜のフルオレセイン染色スコアは、すべての個体について0点であった。
表7に示すように、10% nHSAの点眼により、障害処置後4、4.5、5、5.5、6および10日目における角膜のフルオレセイン染色スコアは、生理食塩液点眼に対し有意に低値を示し、角膜上皮回復効果がみられた(4、5、5.5、6、10日目:p<0.05、4.5日目:p<0.01)。
以上の結果から、ヒト血清アルブミンは、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3で推奨される血清(試験例1)と同等以上の角膜組織回復効果を有することが理解される。
Claims (10)
- 以下のスクリーニング方法によって得られる薬剤を含む、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物:
ウサギに、総量0.03〜0.05mLのn-ヘプタノール溶液を2〜4回に分けて点眼し、n-ヘプタノール溶液点眼後、2〜4回強制瞬目させ、次いで1〜3分閉眼させて、角結膜上皮が剥離した角結膜障害モデルウサギを作製すること、および該モデルウサギの眼に被験薬剤を点眼投与して該被験薬剤の角膜組織回復効果を評価することを特徴とする、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法。 - 該薬剤がヒト由来アルブミンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒト由来アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 該スクリーニング方法において、n-ヘプタノール溶液がn-ヘプタノールとエタノールの混合溶液である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- n-ヘプタノールとエタノールの比率が9:1から7:3である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 該比率が8:2である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 該スクリーニング方法において、該モデルウサギの眼に被験薬剤を1日2回投与し、角結膜の状態を、n−ヘプタノールの点眼投与の前日;n−ヘプタノールの点眼投与後;1日目以降毎日1回目の被験薬剤点眼投与前;被験薬剤点眼投与3、4、および5日目の2回目の点眼投与後;および最終点眼投与日の翌日に、色素染色により観察する、ここで、0日目はn−ヘプタノール処置日であり、かつ被験薬剤の投与開始日である、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該スクリーニング方法において、色素がフルオレセインである、請求項7に記載の医薬組成物。
- ヒト由来アルブミンを有効成分とする、国際ドライアイ研究会2007年報告におけるドライアイ重症度3以上のドライアイおよび/または角結膜障害の処置のための医薬組成物。
- ヒト由来アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項9に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015180292A JP2016000757A (ja) | 2009-11-27 | 2015-09-14 | ドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法および該方法によって得られた医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009270356 | 2009-11-27 | ||
JP2009270356 | 2009-11-27 | ||
JP2015180292A JP2016000757A (ja) | 2009-11-27 | 2015-09-14 | ドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法および該方法によって得られた医薬組成物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011543317A Division JP5809979B2 (ja) | 2009-11-27 | 2010-11-26 | ドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法および該方法によって得られた医薬組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016000757A true JP2016000757A (ja) | 2016-01-07 |
Family
ID=44066579
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011543317A Expired - Fee Related JP5809979B2 (ja) | 2009-11-27 | 2010-11-26 | ドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法および該方法によって得られた医薬組成物 |
JP2015180292A Withdrawn JP2016000757A (ja) | 2009-11-27 | 2015-09-14 | ドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法および該方法によって得られた医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011543317A Expired - Fee Related JP5809979B2 (ja) | 2009-11-27 | 2010-11-26 | ドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法および該方法によって得られた医薬組成物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8871995B2 (ja) |
EP (1) | EP2506008A4 (ja) |
JP (2) | JP5809979B2 (ja) |
KR (1) | KR20120096555A (ja) |
CN (1) | CN102695954A (ja) |
AU (1) | AU2010323566B2 (ja) |
BR (1) | BR112012012767A2 (ja) |
CA (1) | CA2780650A1 (ja) |
MX (1) | MX2012006081A (ja) |
NZ (2) | NZ600040A (ja) |
RU (1) | RU2564912C2 (ja) |
TW (2) | TW201526909A (ja) |
WO (1) | WO2011065475A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150005186A1 (en) * | 2013-06-27 | 2015-01-01 | Jing-Feng Huang | Methods and devices for classifying and managing autoimmune and inflammatory conditions |
RU2633349C1 (ru) * | 2016-11-24 | 2017-10-11 | Федеральное государственное автономное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ определения дифференцированных показаний к срокам лечения нарушений прекорнеальной слезной пленки после лазерного in situ кератомилеза с фемтолазерным сопровождением у детей |
DE102016224679A1 (de) | 2016-12-12 | 2018-06-14 | Skf Lubrication Systems Germany Gmbh | Schmiermittelapplikator |
RU2706715C1 (ru) * | 2019-07-10 | 2019-11-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ РК" Минздрава России) | Применение раствора оксиэтиламмония метилфеноксиацетата |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61103836A (ja) | 1984-10-24 | 1986-05-22 | Green Cross Corp:The | フイブロネクチン製剤 |
JPH06271478A (ja) | 1993-03-23 | 1994-09-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ドライアイ治療剤 |
ATE202930T1 (de) * | 1994-12-19 | 2001-07-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Augentropfen mit liposomen |
ES2227684T3 (es) * | 1996-04-19 | 2005-04-01 | Sucampo Ag | Albumina como ingrediente activo para el tratamiento de lesiones conjuntivas y de la cornea y del ojo seco. |
TW470648B (en) * | 1996-04-19 | 2002-01-01 | R Tech Ueno Ltd | A pharmaceutical composition containing albumin as an active ingredient for treating cornea disorder and dry eyes |
JP3945625B2 (ja) | 2001-03-30 | 2007-07-18 | 株式会社イーエムアイ | 角膜上皮障害モデル動物及びそのモデル動物を用いた薬剤の評価方法並びにその評価方法を用いて選択された薬剤 |
RU2239436C1 (ru) * | 2003-07-23 | 2004-11-10 | Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца | Средство для лечения синдрома сухого глаза как осложнения перенесенных офтальмоинфекций |
JP4778262B2 (ja) * | 2005-04-27 | 2011-09-21 | テイカ製薬株式会社 | 角膜疾患治療剤 |
CN102596199A (zh) * | 2009-07-31 | 2012-07-18 | 潘米拉制药公司 | Dp2受体拮抗剂的眼用医药组合物 |
TW201141486A (en) * | 2010-04-12 | 2011-12-01 | R Tech Ueno Ltd | Pharmaceutical composition for treating macular edema |
US20120087864A1 (en) * | 2010-04-12 | 2012-04-12 | R-Tech Ueno, Ltd. | Method for diagnosing and/or evaluating retinal disease |
-
2010
- 2010-11-26 US US13/512,112 patent/US8871995B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-26 TW TW104109710A patent/TW201526909A/zh unknown
- 2010-11-26 RU RU2012126633/15A patent/RU2564912C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-26 MX MX2012006081A patent/MX2012006081A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-26 BR BR112012012767A patent/BR112012012767A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-11-26 JP JP2011543317A patent/JP5809979B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-26 CN CN2010800537115A patent/CN102695954A/zh active Pending
- 2010-11-26 NZ NZ600040A patent/NZ600040A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-11-26 NZ NZ622403A patent/NZ622403A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-11-26 WO PCT/JP2010/071114 patent/WO2011065475A1/ja active Application Filing
- 2010-11-26 TW TW099140960A patent/TWI508738B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-11-26 AU AU2010323566A patent/AU2010323566B2/en not_active Ceased
- 2010-11-26 CA CA2780650A patent/CA2780650A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-26 KR KR1020127016586A patent/KR20120096555A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-11-26 EP EP10833321.2A patent/EP2506008A4/en not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-09-25 US US14/495,933 patent/US9205154B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-09-14 JP JP2015180292A patent/JP2016000757A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5809979B2 (ja) | 2015-11-11 |
US9205154B2 (en) | 2015-12-08 |
AU2010323566A1 (en) | 2012-06-07 |
NZ600040A (en) | 2014-03-28 |
AU2010323566B2 (en) | 2014-06-05 |
EP2506008A1 (en) | 2012-10-03 |
TW201526909A (zh) | 2015-07-16 |
MX2012006081A (es) | 2012-06-27 |
TW201129376A (en) | 2011-09-01 |
US20120245090A1 (en) | 2012-09-27 |
US8871995B2 (en) | 2014-10-28 |
JPWO2011065475A1 (ja) | 2013-04-18 |
KR20120096555A (ko) | 2012-08-30 |
NZ622403A (en) | 2015-09-25 |
RU2564912C2 (ru) | 2015-10-10 |
US20150011475A1 (en) | 2015-01-08 |
EP2506008A4 (en) | 2013-05-01 |
CN102695954A (zh) | 2012-09-26 |
WO2011065475A1 (ja) | 2011-06-03 |
RU2012126633A (ru) | 2014-01-20 |
CA2780650A1 (en) | 2011-06-03 |
TWI508738B (zh) | 2015-11-21 |
BR112012012767A2 (pt) | 2016-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Moiseev et al. | Penetration enhancers in ocular drug delivery | |
Cheng et al. | Sustained delivery of latanoprost by thermosensitive chitosan–gelatin-based hydrogel for controlling ocular hypertension | |
CN103037857B (zh) | 用于治疗/预防眼部炎性疾病的化合物 | |
RU2363471C2 (ru) | Улучшенный офтальмический раствор биматопроста | |
JP2016000757A (ja) | ドライアイおよび/または角結膜障害に対する処置に有効な薬剤のスクリーニング方法および該方法によって得られた医薬組成物 | |
JP7418351B2 (ja) | 眼科的薬学的組成物、その調製方法、およびその適用 | |
ES2899597T3 (es) | Colirio para tratar el ojo seco | |
EP3311817B1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing and treating dry eye diseases, containing imatinib as active ingredient | |
RU2581495C1 (ru) | Способ лечения синдрома сухого глаза | |
JP6820658B2 (ja) | ジピリダモールを用いる眼疾患の治療において使用するための組成物 | |
CN110621320A (zh) | 青光眼的治疗 | |
WO2012068998A2 (zh) | 一种曲安奈德眼用制剂及其制备方法 | |
US20190247302A1 (en) | Materials and methods for treating ophthalmic inflammation | |
EP3150211A1 (en) | Therapeutic agent for keratoconjunctive disorder | |
US9254289B2 (en) | Methods for treating eye disorders using dipyridamole | |
EP3639842A2 (en) | Pharmaceutical composition containing gly-thymosin 4 (gly-t 4) for treatment of dry eye | |
AU2013203609B2 (en) | Method for screening drug efficacious in treating dry eye and/or keratoconjunctival disorders and pharmaceutical composition obtained thereby | |
RU2733392C1 (ru) | Комбинированное офтальмологическое средство | |
JP2003313124A (ja) | アポトーシスに起因するドライアイにより生じる眼障害の予防および/または治療のための組成物 | |
KR20080074128A (ko) | 각결막 장애 치료제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20160104 |