FI65250B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-cetyl-1,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triaza-syklohepta (jk)fluorenderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-cetyl-1,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triaza-syklohepta (jk)fluorenderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65250B FI65250B FI792366A FI792366A FI65250B FI 65250 B FI65250 B FI 65250B FI 792366 A FI792366 A FI 792366A FI 792366 A FI792366 A FI 792366A FI 65250 B FI65250 B FI 65250B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- cyclohepta
- triaza
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
re1 KUULUTUSJULKAISU . r _ _ Λ jSSgi B ^ UTLÄGGNINCSSKRIFT 65250 (45) patent msidelat (51) K*j2/tata.3 C O? D 471/16 SUOMI—FINLAND (21) p*·"***·····"·—ρ»*«ι*»·βΐα«ΐηι 792366 (22) H«k*mt*p*lri—AmSknlngadag 27-07-79 ' * (23) AlkupUvt—GIHtjhttsdtg 27-07-79 (41) Tullut |ulUMk*l — BIMt cftundlj 29.01.80
Patentti·]· rekisterihallitus ... ________ ._. . .......
_ ’ (44) Nilicavllalpanon j· kmiljulkaiMNi pvm. —
Patent- och reffcterrtyrelaen AnaOkan udacd odi utLskrttan pebMcantf 30-12-83 (32)(33)(31) Y atuellwe»—BegM prOrttet 28.07. J8 28.07.78 Ranska-Frankrike(FR) 7022352 7822353 Tot eermaytetty-Styrkt (71) SynthGlabo, 1 Avenue de Villars, 753*»1 Paris Cedex 07» Ranska-Frankr ike (FR) (72) Regis DuPont, Paris, Patrick Lardenois, Bourg-la-Reine,
Claude Morel, Massy, Jonathan Frost, Palaiseau, Ranska-Frankrike(FR)
Gator Istvan Koletar, Berkeley Heights, New Jersey, USA(US) (7*0 0y Kolster Ah (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-asetyyli-l,2,3,3a,*l,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triatsa-syklohepta/j,fluoreenijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 3--acetyl-1,2,3,3a, U, 5,6,7~oktahydro-3,6,7ar-t r i a 2 a-syklohept a£j ,1j7 f luo-renderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten 3-asetyy-li~l/2,3,3a,4,5,6,7 ,-oktahydro-3, 6,7a-triatsa-syklohepta/3 #H7f luo-reenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on anoksiaa ehkäisevä, psykotrooppinen ja antidepressiivinen vaikutus, ^'vN-O0CH3 jossa kaavassa R2 on metyyli tai syklopropyyli.
2 65250
Samantyyppisiä lääkeaineina käytettäviä yhdisteitä on kuvattu FI-patenttijulkaisussa no 63404 ja CH-patenttijulkaisussa 601 299.
Yhdisteissä (I) on epäsymmetrinen hiiliatomi asemassa 3 a. Yhdisteiden (I) rasemaatit ja enantiomeerit kuuluvat keksinnön piiriin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että kaavan VII mukaista yhdistettä, (VII)
H I
X^N-*2 jossa 1*2 on metyyli tai syklopropyyli, käsitellään hapolla, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava VIII,
/X
) (VIII) I ^2 2 - jossa 1*2 on metyyli tai syklopropyyli, minkä jälkeen näin saatu kaavan VIII mukainen yhdiste asetyloidaan.
Yhdisteet (VII) valmistetaan seuraavien kaavioiden 1 tai 2 mukaan. Näissä kaavioissa 1*2 merkitsee samaa kuin edellä.
i.
65250 3
CM
a: -u 2 ω cm I O O. «
o ac o v, I
u u—u y z 9'· a d> / 2 33 o . Ö .
H >
M M
M '—
0 , 1 II
u
It 2 33
1 *H
i4
CM H
OS < ’ r
CM
O OS
W __ I
CM O / 2 cc cp 2 K 2 33 •s O § · w i <d ' 1 1
txJ
:*s 65250 4 ΓΜ
(N
— E
(N 2 , Ä O /— s O' . cp-
/ 2 E
0 1 Ö
<N
E -P
2 W 5 O j <N O £ « y < «N ? X Ö z^\ Q7 {y ·=\
= 2 E
ä o 1 . o 1 65250 5
Kaavion 1 menetelmän mukaan yhdisteet (VII) valmistetaan emäsmuodossa olevista yhdisteistä (II) saattamalla ne reagoimaan kaavan R2-N=C-0 mukaisen isosyanaatin kanssa neutraalissa liuottimessa, kuten sykloheksaanissa tai metyleenikloridissa huoneen lämpötilaan ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, ja syklisoimalla sitten saatu yhdiste (III) kloorivetyhapon avulla alkoholissa ja pelkistämällä lopuksi saatu yhdiste (IV) yhdisteeksi (I) litiumin ja alumminin kaksoishydridillä dioksaanin tai tetrahydrofuraanin kaltaisessa liuottimessa sen kiehumislämpö-tilassa.
Kaavion 2 menetelmän mukaan yhdiste (II) saatetaan reagoimaan kaavan RjNi^ mukaisen amiinin kanssa, joka samalla toimii liuottimena, tai käyttäen liuottimena esimerkiksi alkoholia huoneen lämpötilan ja 100°C:een välisessä lämpötilassa, ja sitten saatu yhdiste (VI) syklisoidaan litiumin ja alumiinin kaksoishydridillä dioksaanin tai tetrahydrofuraanin kaltaisessa liuottimessa sen kiehumislämpötilassa.
Lähtöyhdisteet (II) valmistetaan substituoidun tai substi-tuoimattoman tryptamiinin hydrokloridista seuraavan kaavion mukaisesti :
H
Ψ Q H CH2 OOOEt
^ I
T>
EtOH
T 11 Π I HCl kaasu- [I il mainen y\P , HCl H ^COOH » CH2COOH CH2COOEt 65250 6 Käytännön mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet aktiivisiksi tutkittaessa veren hapenpuutetta (anoksia) alhaisessa ilmanpaineessa hiirillä, ja niillä on vaikutusta myös natrium-4-hydroksi-butyraatilla (GHB) aiheutetun unitilan kestoon kurarisoiduilla rotilla.
Veren hapenpuute alhaisessa ilmanpaineessa CDL-kantaisia hiiriä pidettiin happiköyhässä ilmakehässä, joka oli saatu aiheuttamalla osittainen tyhjö (190 mm Hg, joka vastasi 5,25 %:n happipitoisuutta).
Eläinten hengissä pysymisajat merkittiin muistiin. Tätä aikaa pidentävät sellaiset aineet, jotka kykenevät edistämään kudosten ja etenkin aivojen hapen saantia. Tutkittavat yhdisteet annettiin useina eri annoksina intraperitoneaalisesti 10 minuuttia ennen koetta. Laskettiin hengissä pysymisajan prosentuaaliset lisäykset verrattuina vertailueläimillä saatuihin arvoihin. Keskimääräinen vaikuttava annos (DAM) eli annos joka pidentää hengissä pysymis-aikaa 100 %:lla, määritettiin graafisesti.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä DAM-arvo on 10-30 mg/kg intraperitoneaalisesti annettuna.
Vaikutus "unen” kestoon Tämä ominaisuus määritettiin tutkimalla yhdisteiden vaikutusta natrium-4-hydroksi-butyraatilla aiheutetun "unen" kestoon kurarisoidulla, keinotekoisesti hengittävällä rotalla, jonka aivokuoren sähköisiä toimintoja seurataan aivokuoreen kiinnitetyillä elektrodeilla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet lyhentävät unen kokonaiskestoa 20-37 %:11a.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen tutkimus osoittaa, että ne ovat aktiivisia veren hapenpuutetta tutkivissa kokeissa hiirillä olematta juuri lainkaan myrkyllisiä ja että niillä on merkittävä virkistävä vaikutus natrium-4-hydroksi-buty-raatilla aiheutetun "unen" testissä.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on samalla sekä veren hapenpuutetta estävä vaikutus että psykotrooppinen vaikutus ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa hajamielisyystiloja, etenkin vahingoittuneiden aivoverisuonten ja geriatriassa aivoverisuonten kalkkeutumisen aiheuttamia käyttäytymishäiriöitä hoidettaessa, sekä kallovammojen aiheuttamia pyörtymisiä ja masennustiloja hoidettaessa .
i 7 65250
Seuraavasta taulukosta ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus ja veren hapenpuutetta estävä vaikutus.
Toksisuus (LD 50) Veren hapenpuutetta estävä vaikutus (DAM)
Kaava I__mg/kg__mg/kg_ i.p. p.o. i.p. p.o.
R2 = CH3 1 000 1 400 25 33 *2 = -<] 700 2 000 25 60
Taulukosta ilmenee, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on jonkin verran heikompi veren hapenpuutetta estävä vaikutus kuin FI-patentissa no: 63404 tunnetulla edullisella yhdisteellä (lÖ-kloori-1,2,3,3a,4,5-hekdahydro-6-okso-6H-indolo ZJ,2,l-de/(/T,57naftyridiini) (DAM (i.p.) = 9,5 mg/kg), mutta esillä olevan hakemuksen mukaisilla yhdisteillä toksisuus sen sijaan on pienempi (kyseisestä FI-patenttihakemuksesta tunnetun yhdisteen toksisuus (LD 50) on 165 mg/kg (i.p.)).
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Mikro-analyysit ja IR- ja NMR-spektrit varmistavat yhdisteiden rakenteet.
Lähtöyhdisteen (II) valmistus: 1. Valmistetaan suspensio, joka sisältää 115 g (0,55 moolia) 3 natriumdietyylioksaaliasetaattia 500 cm :ssa EtOH. Siihen lisätään 3 hitaasti 50 cm HCl, jonka tiheys on 1,18 (eli 0,55 moolia). Saatua suspensiota lisätään 1/3 tilavuudesta kiehuvaan suspensioon, joka 3 sisältää 98,2 g (0,5 moolia) tryptamiinihydrokloridia 500 cm :ssa EtOH. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen koko ajan sekoittaen 2 tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään toinen kolmannes suspensiosta, seosta keitetään vielä 2 tuntia palautusjäähdyttäen, ja sitten lisätään viimeinen kolmannes. Tislataan noin 700 cm^ EtOH, ja seoksen annetaan jäähtyä yön yli. Kiteinen massa erotetaan ja pestään 3 vedellä (4x100 cm ) NaCl:n eliminoimiseksi ja sen jälkeen asetonilla .
Kuivauksen jälkeen saadaan tuote, joka sulaa 230°C:ssa samalla hajoten.
65250 3 2. 67,8 g edellä saatua diesteriä suspendoidaan 700 cm :iin 70 g natriumhydroksisia sisältävää vettä, ja seosta keitetään 48 h. Jäähdytyksen jälkeen lisätään 200 cm^ HC1 (d = 1,19). Muodostuu saostuma, jota sekoitetaan 1 tunti. Sakka erotetaan, pestää useita kertoja vedellä, sitten asetonilla ja lopuksi eetterillä.
3. 25 g edellä saatua dihappoa suspendoidaan 180 entisiin EtOH. Suspensio kyllästetään kaasumaisella HCl:llä koko ajan sekoittaen. Kuumennettaessa tapahtuu täydellinen liukeneminen. Liuosta keitetään palautusjäähdyttäen yön ajan. Jäähdytetään, sakka erotetaan, pestään Et0H:lla ja sitten eetterillä. Saadaan 2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyridoZ3r,4-]£7-l-indoli-etikkahapon etyyliesterin hydrokloridi valkeina kiteinä.
Sp. = 260°C.
Esimerkki 1 6-metyyli-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triatsa-syklohepta^j,k/fluoreeni 1. 2-karbamoyyli-2,3,4,9-tetrahydro-pyrido^3 ,4-b7~l-indoli-etikkahapon etyyliesteri
Liuotettiin 26 g (0,088 moolia) 2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido/3,4-S7-l-indoli-etikkahapon etyyliesterin hydrokloridia (lähtöyhdiste II) 1 litraan kuumaa vettä. pH oli 4-5. Kun reaktio-seoksen lämpötila oli 50°C, lisättiin 8,7 g (0,13 moolia natrium- 3 syanaattia liuotettuna 150 cm :iin vettä. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin 50°C:ssa koko ajan sekoittaen. Sekoitettiin 4 h 50°C:ssa ja annettiin seistä sitten yön ajan huoneen lämpötilassa, jolloin vesikerros erottui. Lisättiin 200 cm eetteriä ja sekoitettiin, sitten erotettiin eetteriliuos ja toistettiin sama toimenpide. Saatu tuote oli erittäin eetteriliukoinen. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin happopitoisella vesiliuoksella lähtötuotteen tähteiden eliminoimiseksi ja sitten vedellä.
Kuivattiin Na„S0,:llä ja haihdutettiin liuotin.
2 4 J
Saatiin öljy, joka muuttui vaahdoksi voimakkaammin kuivattaessa. Tuotetta käytettiin sellaisenaan seuraavaan vaiheeseen.
2. 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydropyrimido/l'6':l,27pyri- do/3,4-fc[7indoli-2,4-dioni 3
Liuotettiin 11,1 g edellä saatua yhdistettä 250 cm :iin palautusjäähdytyslämpötilassa olevaa etanolia. Tässä lämpötilassa 3 lisättiin 55 cm HCl-kaasulla kyllästettyä etanoliliuosta. Seosta lr 9 65250 keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan, ja sitten sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön ajan. Tuote erotettiin, pestiin EtOH:lla ja sitten eetterillä ja kuivattiin. Saatiin orgaanisiin liuottimiin heikosti liukeneva tuote. Dimetyyliformamidista uudelleen kiteytettynä se suli 365°C:ssa.
3 . 3-metyyli-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-pyrido/l '6:l/2_7-pyrido/T, 4-b7indoli-2,4-dioni Liuotettiin 8 g (0,031 moolia) edellä saatua yhdistettä 3 300 cm :iin dimetyyliformamidia ja lisättiin 1,5 g (0,031 moolia) natriumhydridiä 50 %:sena öljydispersiona. Sekoitettiin 1 h 30 min suojaten seosta ilman kosteudelta, minkä jälkeen lisättiin 4,5 g (0,031 moolia) metyylijodidia ja reaktioseosta pidettiin yön ajan huoneen lämpötilassa koko ajan sekoittaen.
Epäorgaaninen jäännös poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Haihdutusjäännös otettiin talteen vedellä, jolloin se jähmettyi kiinteäksi valkoiseksi aineeksi. Tämä kiteytettiin uudestaan etanolista. Metyylietyyliketonista uudelleen kiteyttämällä saadu puhdas yhdiste suli 246-248°C:ssa..
4. 3-metyyli-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-pyrimido/l'6: 1 ,?y-pyrido.£f,4-]5i7 indoli 3
Kiehuvaan suspensioon, joka sisälsi 4 g LiAlH^ 80 cm :ssä dioksaania, lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana 4 g vaiheesta *> 3 saatua yhdistettä suspendoituna 80 cm :iin dioksaania. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1 h lisäyksen päättymisen jälkeen. Jäähdyttämisen jälkeen ylimääräinen hydridi hävitettiin vedellä. Epäorgaaninen sakka poistettiin suodattamalla ja pestiin useita kertoja vedellä. Orgaaninen suodos kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin siHkageelipylväällä (lOOg) käyttäen eluenttina kloroformin ja etanolin 4/1-seosta. Etyyliasetaatilla trituroimalla saatiin yhdiste, joka uudelleen kiteytettynä suli 168°C:ssa.
5. 6-metyyli-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triatsa-syklohepta/J,k7fkuoreeni
Liuokseen, joka sisälsi 11,1 g 3-metyyli-l,2,3,4,6,7,12,12b-
. O
oktahydro-pyrimidoZJ-' 6 :1 ,j?7pyrido^3,4-£T7indolia 100 cm :ssä meta- 3 nolla, lisättiin sitä koko ajan sekoittaen 15 cm kloorivetyhapolla kyllästettyä metanolia. Liuosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Liuos laimennettiin eetterillä, kiinteä aine ero- 10 65250 tettiin, se sekoitettiin NH^OH:iin, lisättiin etyyliasetaattia, dekantoitiin orgaaninen faasi, se pestiin vedellä ja kuivattiin Na2S04:llä. Liuotin haihdutettiin. Saatiin jäännökseksi keltainen kiinteä aine, joka trituroitiin eetterillä ja lingottiin kuivaksi. Sp. = 108-10°C (petrolieetteri)
Esimerkki 2 6-syklopropyyli-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,1a- triatsa-syklohepta/5 /k7f luoreeni Tämä yhdiste valmistettiin analogisesti esimerkin 1 kanssa, paitsi että kaavan VII . mukaisena lähtöaineena käytettiin metyyli-johdannaisen sijasta vastaavaa syklopropyylijohdannaista, joka valmistettiin alkyloimalla syklopropyylijodidi metyylijodidin sijasta (vaiheet 3 ja 4). Tuotteen sulamispiste oli 137°C.
i.
Claims (1)
- 652 50 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten 3-asetyyli-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triatsa-sykloheptaZj,k7fluoreenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on anoksiaa ehkäisevä, psykotrooppinen ja antidepressiivinen vaikutus, N-COCH3 y-n n^n-r2 jossa kaavassa R2 on metyyli tai syklopropyyli, tunnettu siitä, että kaavan VII mukaista yhdistettä, QCjCX h [ i k^-R2 (VII) jossa R2 on metyyli tai syklopropyyli, käsitellään hapolla, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava VIII, mii, jossa R2 on metyyli tai syklopropyyli, minkä jälkeen näin saatu kaavan VIII mukainen yhdiste asetyloidaan.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7822353A FR2432026A1 (fr) | 1978-07-28 | 1978-07-28 | Derives de fluorenes et de fluoranthenes et leur application en therapeutique |
| FR7822352A FR2432025A1 (fr) | 1978-07-28 | 1978-07-28 | Derives d'imidazo et de pyrimido-pyrido-indoles, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR7822352 | 1978-07-28 | ||
| FR7822353 | 1978-07-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792366A FI792366A (fi) | 1980-01-29 |
| FI65250B true FI65250B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65250C FI65250C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=26220699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792366A FI65250C (fi) | 1978-07-28 | 1979-07-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-cetyl-1,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triaza-syklohepta (j)fluorenderivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4277476A (fi) |
| EP (1) | EP0008249B1 (fi) |
| AT (1) | ATE165T1 (fi) |
| AU (1) | AU524307B2 (fi) |
| CA (1) | CA1107729A (fi) |
| DE (1) | DE2960689D1 (fi) |
| DK (1) | DK316279A (fi) |
| ES (1) | ES482889A1 (fi) |
| FI (1) | FI65250C (fi) |
| GR (1) | GR75070B (fi) |
| NO (1) | NO792476L (fi) |
| NZ (1) | NZ191141A (fi) |
| PT (1) | PT69988A (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2455044A1 (fr) * | 1979-04-26 | 1980-11-21 | Synthelabo | Pyrido-indoles et leur application en therapeutique |
| US4367230A (en) * | 1980-01-04 | 1983-01-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel triazafluoranthene compound and processes for preparing the same |
| GB2184685B (en) * | 1985-12-19 | 1989-10-11 | Braas & Co Gmbh | Plastically deformable sheet material |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| CN102408425A (zh) | 2004-03-15 | 2012-04-11 | Ptc医疗公司 | 用于抑制血管生成的咔啉衍生物及其应用 |
| US7767689B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-08-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | Carboline derivatives useful in the treatment of cancer |
| US8076352B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases |
| US8076353B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Inhibition of VEGF translation |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US8795627B2 (en) | 2007-03-21 | 2014-08-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates |
| AU2010216512B2 (en) | 2009-02-20 | 2016-06-30 | 2-Bbb Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| WO2010129819A2 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2556574A (en) * | 1949-06-24 | 1951-06-12 | Allen & Hanburys Ltd | Indolopteridines and process for preparing same |
| US3108108A (en) * | 1959-09-25 | 1963-10-22 | Bayer Ag | Aza analogues of polynuclear o-quinones |
| US3122544A (en) * | 1962-11-13 | 1964-02-25 | American Home Prod | 4-amino-2-aryl-6h-indeno(2, 3-g)-pteridin-6-ones |
| US3470181A (en) * | 1967-10-23 | 1969-09-30 | American Home Prod | Fused 2-pyrimidinepropionic acid compounds,related compounds,and the process for their preparation |
| US3631046A (en) * | 1969-05-28 | 1971-12-28 | Sandoz Ag | Tetracyclic quinazolin-ones |
| BE759337A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Lilly Co Eli | Benzimidazol (2,1-b)-quinazolin (6h) ones qui sont des immuno-depresseurs, et nouvelles benzimidazo (2,1-b) quinazolin-12-(6h) ones |
| US3963720A (en) * | 1972-10-27 | 1976-06-15 | Sandoz, Inc. | Tetracyclic imidazo [2,1-b] quinazolinone derivatives |
| CH601299A5 (en) * | 1973-11-07 | 1978-07-14 | Vni Khim Farmatsevtichesky I I | Pyrazino(1,2,3-ab)beta carbolines and homologues |
-
1979
- 1979-07-05 AT AT79400459T patent/ATE165T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 EP EP79400459A patent/EP0008249B1/fr not_active Expired
- 1979-07-05 DE DE7979400459T patent/DE2960689D1/de not_active Expired
- 1979-07-26 AU AU49278/79A patent/AU524307B2/en not_active Ceased
- 1979-07-26 PT PT69988A patent/PT69988A/pt unknown
- 1979-07-26 NO NO792476A patent/NO792476L/no unknown
- 1979-07-26 CA CA332,589A patent/CA1107729A/en not_active Expired
- 1979-07-26 US US06/060,857 patent/US4277476A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-26 DK DK316279A patent/DK316279A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-27 FI FI792366A patent/FI65250C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-27 ES ES482889A patent/ES482889A1/es not_active Expired
- 1979-07-27 NZ NZ191141A patent/NZ191141A/xx unknown
-
1981
- 1981-01-05 GR GR59709A patent/GR75070B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4927879A (en) | 1980-01-31 |
| NO792476L (no) | 1980-01-29 |
| FI792366A (fi) | 1980-01-29 |
| EP0008249A3 (en) | 1980-05-14 |
| ES482889A1 (es) | 1980-04-16 |
| US4277476A (en) | 1981-07-07 |
| EP0008249A2 (fr) | 1980-02-20 |
| DE2960689D1 (en) | 1981-11-19 |
| CA1107729A (en) | 1981-08-25 |
| ATE165T1 (de) | 1981-09-15 |
| PT69988A (fr) | 1979-08-01 |
| DK316279A (da) | 1980-01-29 |
| GR75070B (fi) | 1984-07-13 |
| AU524307B2 (en) | 1982-09-09 |
| NZ191141A (en) | 1983-02-15 |
| FI65250C (fi) | 1984-04-10 |
| EP0008249B1 (fr) | 1981-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65250B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-cetyl-1,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triaza-syklohepta (jk)fluorenderivat | |
| FI93012B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| SK107894A3 (en) | Condensed indole derivatives, method of their production pharmaceutical agents containing them and use of derivatives for production of pharmaceutical agents | |
| WO2009102805A1 (en) | Indole compounds and methods of use thereof | |
| Grisar et al. | 2, 3-Dihydro-1-benzofuran-5-ols as Analogs of. alpha.-Tocopherol That Inhibit in Vitro and ex Vivo Lipid Autoxidation and Protect Mice against Central Nervous System Trauma | |
| IE51015B1 (en) | Heterocyclic compounds,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20060056347A (ko) | 1-술포닐인돌 유도체, 그것의 제조법 및 5-에이치티6리간드로서의 그것의 용도 | |
| HUT74678A (en) | Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same | |
| US5852014A (en) | Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists | |
| SK74199A3 (en) | 1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-ylmethyl derivatives, their preparation and therapeutic application | |
| US5185360A (en) | Dihydroindenoindole compounds and methods for using the same | |
| US4272539A (en) | Pyridoindole derivatives | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| NO794271L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av indol-dioner | |
| IL94830A (en) | Pharmaceutical and antioxidant preparations containing indanoindole, several such compounds and the process for their preparation | |
| CA1072960A (en) | Indolo (3,2,1-de) (1,5) naphthyridine derivatives | |
| FI97470C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-/4-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-11H-dibentso..... | |
| PT1483264E (pt) | Derivados de alcalóides de 1-alilo de ferrugem das gramíneas, método para produzir os mesmos e a sua utilização para prevenir e tratar a enxaqueca. | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| FI82052C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5,6,7-tetrahydrofuro/2,3-c/pyridinderivat. pyridinderivat. | |
| FI71321B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,7a-diazacyklohepta/j,k/fluorene r | |
| US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
| SU1731047A3 (ru) | Способ получени производных карбазола или их физиологически приемлемых солей | |
| JPH03133984A (ja) | 四環式ピロールラクタム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTHELABO |