CS227048B2 - Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives - Google Patents

Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS227048B2
CS227048B2 CS826357A CS635782A CS227048B2 CS 227048 B2 CS227048 B2 CS 227048B2 CS 826357 A CS826357 A CS 826357A CS 635782 A CS635782 A CS 635782A CS 227048 B2 CS227048 B2 CS 227048B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
urea
halogenergolinyl
diethyl
salts
Prior art date
Application number
CS826357A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Claude Dr Hilscher
Wolfgang Dr Kehr
Gerhard Dr Sauer
Herbert Dr Schneider
Helmut Dr Wachtel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS227048B2 publication Critical patent/CS227048B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález sě týká způsobu výróby nových derivátů (2-halogenergolinyl)-N‘,N‘-diethylmočoviny níže uvedeného obecného vzorce I, jakož i jejich solí.
Sloučeniny, které se získají způsobem podle vynálezu, se vyznačují výhodnými farmakologickými vlastnostmi; proto jich je možno použít jako účinné složky v léčivech.
Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu lze znázornit obecným vzorcem I
(I)
X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu,
9/·—<ίθ znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi sousedícími atomy uhlíku a močovinový zbytek, vázaný v poloze 8, může být v poloze a nebo β.
Soli sloučenin, které je možno získat způsobem podle vynálezu, jsou adičními solemi s kyselinami a odvozují se od fyziologicky nezávadných kyselin. Takovými fyziologicky nezávadnými kyselinami jsou anorganické kyseliny, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá nebo kyselina fosforitá, nebo organické kyseliny, . jako jsou například alifatické monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, fenylovým zbytkem substituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické či aromatické sulfonové kyseliny. Fyziologicky nezávadnými solemi těchto ky227048 selln jsou proto' · například sulfát, pyrosulfát, hodrogensulfát) sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, ' hydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlord, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kapry lát, akrýlát, formiát, - isobutyrát, kaprolát, heptanoát,: propiolát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, mandlát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dínitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, · · fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, /--hydroxybutyrát, glykolát, maleát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen^-suhonát nebo orotát.
Sloučeniny, které se získají způsobem podle vynálezu, mají výraznou afinitu k dopaminergním, . noradrenergním a serotoninergním receptorům a liší se kvalitou svého účinku ' překvapivě od známého ' lisuridhydro- genmaleátu.
Vzhledem k této afinitě k receptorům mají sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, na jedné straně dopaminergní - účinky, které byly objektivizovány radioimunologickým stanovením koncentrace - prolaktinu v séru drobných hlodavců po intraperitoneální aplikaci a zkoumány podle průbě hu stereotypních pohybů u myši a krysy, jako je žvýkání, hlodání a olizování, i po depleci monoamínových zásobníků reserpinem (5 mg/kg intraperitoneálně 24 hodiny před zkoušením) a podle zrušení imobility vyvolané reserpinem (N. E. Anden, U. Strombom a Τ. H. Svensson: Dopamine and noradrenaline receptor stimulation: reversal ' of reserpine-induced suppression of motor ' ac.tivity, ' Psychopharmacologia 29, str. 289, 1973).
Na druhé straně vyvolávají sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, účinnostní obraz u myši a krysy, podobný účinkům neuroleptik, který zahrnuje, mimo jiné tím, že dochází ke katalepsii, ptosu a hypotermii.' (Tyto symptomy jsou podle Papeschiho spolehlivými indikátory neuroleptického účinku (viz' ' R. Papeschi, Dopamine extrapyramidal systém and psychomotorfunctiou, Psychiatr. Neurol. Neurochirurg., 75, str. 73 až 78 /197:^^//).
Kromě toho vyvolávají sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu i prokrvení.
Účinek derivátů 2-halogenergolinu na myších, byl stanoven metodou, kterou popsal
S. · Irwin - v Psychopharmacologia · 13, · 22-257 (1969). - - Výsledky 'zjištěné při testech jsou uvedeny v tabulce 1 dále. Údaje představují nejnižší intraperitoneální dávku při nejméně 2 nebo 3 pokusných zvířatech.
Tabulka 1
Látka Smrtelná Stereotypy Katalepsie Hypokinesa Hyperkinesa Ptosa Mydriasa Miosa dávka co in
O rH oo co
LO
O rH
CD 00 ΙΌ CO 00 00 CM~ ΙΟ Ογ
CO θ' co rd θ'
CO 00 CO CO 00 , rH*' o oo oo O
o o CM
I “Μι cm o rH Ю
00 oo 00
ts rd
CD O o §O 1 1 ° 1 m
CM CM
CO co
uo 1 ч 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
rH 1 1 1 O Ю UO CM
O o CM
O o 00
Λ
OOOOOOOOO OOOOOOOOO CN CM CM rH CM rH CM CM
A (Z)
Γ3 bs oo Mi co o co
PL| ω ca
O Mi LO
CO
CM
CM <
W
Mi CO co o 02 CD — co S CO o cu £?□ o> □ kj —
L-J
wuw t I I
CM CM CM tc O Ed
I ω
CM
ЙОЙО
I I t t
CM CM CM CM
Na základě těchto farmakologických vlastností se sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, hodí například k inhibování laktace, k léčení parkinsonismu, psychotických poruch a vysokého krevního tlaku.
Způsob podle vynálezu k výrobě derivátů (2-halogenergollnyl) -N‘,N‘-diethylmočoviny se vyznačuje tím, že se halogenuje derivát methylesteru kyseliny lysergové vzorce iii
vzniklý derivát methylesteru kyseliny 2-halogenlysergové se nechá reagovat hydrazinem na hydrazid, který se převede kyselinou dusitou v azid, zahřátím na teplotu mezi 70 °C a teplotu varu reakční směsi se azid převede v isokyanát, který se potom nechá reagovat s diethylaminem, a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na svou sůl.
K provedení způsobu podle vynálezu se tedy deriváty methylesteru kyseliny lysergové halogenují halogenačním činidlem s výhodou při teplotě místnosti v inertním rozpouštědle.
Vhodnými chloračními činidly pro uvedenou reakci jsou N,2,6-trichlor-4-nitroacetanilid, N‘-chlorsukcinimid, N-chlorsacharin, terc.butylhypochlorid, N-chloracetanilid, N-chlorftalimid, N-c^l^l^l^j^-tetracl^^loi^ftali^mi^d, 1-chlorbenzotriazol, N-chior-2,4,6-trichloгacetanilid, thionylchlorid, sulfurylchlorid, sulfurylchlorfluorid, kyanurtrlchlorld, chlorid měďnatý, hexachloraceton, tetraalkylamoniumperchlorid jako tetramethylamoniumperchlorid a natriumhypochlorit.
K zavedení bromu se hodí N-bromsukcinimid, jakož i N-bromacetamid, N-bromftalimid, Ν,Ν-dibromhydantoin, N-brom-p-toluensulfamid, N-brom-di-p-tolumsulfimid, pyrrolido^-hydrotribromid, N-bromkaprolaktam, dioxandibromid, pyridiniumbromid, pyridiniumperbromid, fenyltrimethylamoniumbromid, fenyltrimethylamoniumperbromid, 3^γοπι-^ο^ογ-2-^ιθ^ limidazol (1,2-b) pyridazin, jakožto bromový komplex, bromid měďnatý, bromnan sodný, 5,5-dibrom-2,2-dimrthyl-4,6-dioxo-l,3tdioxan, 2,4,4,6-tetrabromcyklohexan-2,5-dienon, 2-ethoxykarbonyitritenyllosfonшmperbromid, tetraalkylamoniumperbromid jako tetramethylamoniumperbromid a l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin.
Jako jodačního činidla se používá zejména N-jodsukcinimidu.
Těchto halogenačních činidel je možno použít v různých rozpouštědlech s radikálovými iniciátory nebo bez nich.
Vhodnými rozpouštědly jsou vždy ta rozpouštědla, která jsou inertní vůči reakčním složkám. Jako příklad je možno uvést alifatické a cyklické ethery, jako jsou Methylether, methylethylether, tetrahydrofuran a dioxan, halogenované uhlovodíky jako jsou methylenchlorid, chloroform a chlorid uhličitý, polární aprotická rozpouštědla jako jsou hexamethylfosfoгtnamid, acetonitril, dimethylformamid, К-ше^у^тИ^^ dimethylacetamid a tetramethylmočovina, nasycené a nenasycené karbocykly, jako jsou hexan, benzen a toluen, jakož i ketony, například aceton, cyklohexanon, methylethylketon a methylisobutylketon.
Rozpouštědel je možno použít jednotlivě, nebo ve vzájemných směsích.
K provedení halogenační reakce může být účelné přidat do reakční směsi katalyzátor „radikálový spouštěč“. Vhodné jsou například Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý a bortrifluor-tthtrát, nebo azosloučeniny, jako je 2,2-aao-bis-t2-methylpropionitt ril).
Po halogenaci derivátu methylesteru kyseliny lysergové se vzniklý derivát esteru kyseliny lysergové nechá v dalším stupni reagovat s bezvodým hydrazinem za vzniku příslušného hydrazidu, přičemž se však vzniklé isomery od sebe neoddělují.
Ve třetím stupni se takto získaný hydrazid převede působením kyseliny dusité v azid kyseliny, k vodné reakční směsi se přidá pufr, například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, octan sodný, boritan draselný nebo amoniak a poté se reakční směs extrahuje toluenem.
Ve čtvrtém stupni se toluenová fáze zahřeje na teplotu nad teplotou místnosti, podle vynálezu na teplotu v rozmezí od 70 °C do teploty varu reakční směsi, čímž vznikne příslušný isokyanát.
V pátém stupni se takto vzniklý isokyanát nechá při teplotě místnosti reagovat s diethylaminem, čímž vznikne isomerní směs derivátů N^N^diethylmočoviny, halogenovaných v poloze 2, které se účelně dělí chromatograficky.
Výchozí látky, používané při způsobu podle vynálezu, je možno, pokud nejsou známy, vyrobit postupy obdobnými známým postupům /T. Fehr a spol, Helv. Chim. Acta, 53, (1977), str. 2195, nebo J. Křepelka a spol., Coll., Czech. Chem. C^mmun., 42, (1977) str. 1209/.
Mají-li se popřípadě získat sloučeniny nasycené v poloze 9, 10, provede se účelně halogenací hydrogenace výchozích sloučenin o sobě známým způsobem. Vhodnými postupy jsou hydrogenace vodíkem v přítomnosti paládia na aktivním uhlí nebo na jiných vhodných nosičích, jako je například vápno, v přítomnosti platiny, například v podobě platinové černi, nebo v přítomnosti niklu, jako například Raneyova niklu. Pak se reakční směs chromatograficky čistí a popřípadě se vzniklé isomery od sebe oddělí.
V poloze 2 halogenované deriváty N‘,N‘-diethylmočoviny, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu, se buď jako volné báze nebo v podobě svých adičních solí s kyselinami, které se popřípadě připraví reakcí s fyziologicky snášenlivou kyselinou, jako například kyselinou vinnou, maleinovou nebo benzoovou, přečistí překrystalovaním a/nebo chromatograficky.
К použití sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, jakožto léčiva se tyto sloučeniny aplikují v podobě farmaceutického prostředku, který kromě účinné látky obsahuje farmaceutické, organické nebo anorganické inertní nosiče, vhodné pro enteráJní nebo parenterální aplikaci, jako jsou například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Tyto farmaceutické prostředky mohou mít podobu tuhé látky, například tablety, dražé, čípky, tobolky, nebo kapalnou podobu, například jsou ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Popřípadě obsahují kromě uvedeného ještě pomocné látky, jako jsou konzervační látky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli, vyvolávající změnu osmotického tlaku, nebo pufry.
Dále uvedené příklady vynálezu blíže objasňují.
Příklad 1
a) 5,35 g methylesteru kyseliny lysergové se rozpustí ve směsi 72 ml tetrahydrofuranu a 8 ml hexamethylamidu kyseliny fosforečné. К této směsi se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přikape roztok 10,70 g fenyltrimethylamoniumperbromidu ve 267 ml tetrahydrofuranu. Po dvouhodinovém míchá' ní při teplotě místnosti se vzniklé krystaly odsají, promyjí 80 ml tetrahydrofuranu a prekrystalují z methanolu v přítomnosti aktivního uhlí. Získá se 4,50 g methylesteru kyseliny 2-bromlysergové v podobě hydrobromidu o teplotě tání v rozmezí 124 až 125 stupňů Celsia.
b) 4,24 g hydrobromidu methylesteru kyseliny 2-bromlysergové se rozpustí ve 254 mililitrech chloroformu a vzniklý roztok se v atmosféře dusíku míchá 17 hodin při teplotě 50 °C se 106 ml bezvodého hydrazinu. Pak se reakční směs ochladí na teplotu míst]kldea,ohhn nosti a protřepe 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklá fáze se od sebe oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové fáze se ještě dvakrát promyjí vodou, nažeč se suší síranem sodným. Po odpaření za sníženého tlaku se po vykrystalování z 25 ml methanolu získá 2,35 g isomerního hydrazidu kyseliny 2-bromisolysergové o teplotě tání 218°C (za rozkladu).
[a]D = 343,2 ° (v pyridinu).
c) 1,0 g isomerního hydrazidu kyseliny 2-bromisolysergové se rozpustí v 18 ml 0,2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a za chlazení ledem se přidá 3,5 ml 1 N roztoku dusitanu sodného a 21,5 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové. Asi po 5 minutách se směs rozdělí mezi 170 ml toluenu a 28,5 ml 1 N roztoku hydroxidu amonného, vzniklé fáze se od sebe oddělí, vodná fáze se protřepe dalším toluenem a suší síranem sodným, zatímco toluenová fáze se 15 minut zahřívá v atmosféře dusíku při teplotě 90 °C, načež se ochladí na teplotu místnosti. К toluenovému roztoku se přidá 2,5 ml čerstvě destilovaného diethylaminu a vzniklá směs se míchá 1 hodinu v atmosféře dusíku. Po odpaření za sníženého tlaku se získá 1,0 g olejovité kapaliny, z níž se preparativní chromatografií na tenké vrstvě získá l,l-diethyl-3- (2-brom-9,10-didehydro-6-methy l-8a-ergolinyl)-močovina o teplotě tání v rozmezí 204 až 208 °C.
Příklad 2
V 1 ml methylenchloridu se rozpustí 0,5 mmolu 2-halogenergolinového derivátu a ke vzniklému roztoku se přidá roztok 0,25 mmolu kyseliny vinné v 1 ml methanolu. Vyloučí se vínan, popřípadě až po přidání malého množství diisopropyletheru.
Takto se připraví níže uvedené vínany:
Sloučenina výtěžek (%) [ 1 D
vínan l,l-diethyl-3- (2-chlor-6-methyl-8a-ergolinyl) močoviny 74 +27
vínan l,l-diethyl-3-(2-chlor-6-methyl-8/J- -ergolinyl jmočoviny 65 —54
vínan l,l-diethyl-3- (2-chlor-6-methyl-9,10- -didehydro-8a-ergolinyl ] močoviny 50 +245
vínan l,l-diethyl-3- (2-chlor-6-methyI-9,10- -didehydro-8(3-ergoIinyl} močoviny 45 +92
vínan l,l-diethyl-3- [2-jod-6-methyl-8a-ergolinyl) močoviny 78 +34
vínan l,l-diethyl-3-[2-jod-6-methyl-9,10- -didehydro-8a-ergolinyl jmočoviny 71 +124
hydrogenvínan 1,1-diethyl- 3- (2-brom-6-n-propyl-8a-ergolinyl) močoviny 65 +18
vínan l,l-diethyl-3-(2-brom-6-n-propyl-9,10- -didehydro-8a-ergolinyl) močoviny 66 +165
vínan l,l-d.iethyl-3-/2-chlor-6- (2 -propany 1 ]-8a-ergolinyl/močoviny 65 +13
hydrogenvínan l,l-diethyl-3-/2-chlor-6- (2-propanyl ] -9,10-didehydro-8a-ergolinyl/močoviny 49 +182
vínan l,l-diethyl-3-/2-brom-6- (2-propenyl j - -8a-ergolinyl/močoviny 60 +12
PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (1)

  1. Způsob výroby derivátů (2-halogenergolinyl]-N£,N-diethylmočoviny obecného vzorce
    X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu, močovinový zbytek, vázaný v poloze 8, může být v poloze a nebo β, a jejich solí, vyznačující se tím, že se halogenuje derivát methylesteru kyseliny lysergové vzorce III (II n vzniklý derivát methylesteru kyseliny 2-halogenlysergové se nechá reagovat s hydra- w zinem na hydrazid, který se převede kyselinou dusitou v azid, zahřátím na teplotu mezi 70 °C a toplotou varu reakční směsi se azid převede v isokyanát, který se potom nechá reagovat s diethylaminem, a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na svou sůl.
    znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi sousedícími atomy uhlíku a
CS826357A 1981-01-14 1982-01-14 Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives CS227048B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813101535 DE3101535A1 (de) 1981-01-14 1981-01-14 Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS227048B2 true CS227048B2 (en) 1984-04-16

Family

ID=6122898

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS82303A CS227030B2 (en) 1981-01-14 1982-01-14 Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives
CS826357A CS227048B2 (en) 1981-01-14 1982-01-14 Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS82303A CS227030B2 (en) 1981-01-14 1982-01-14 Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4853390A (cs)
EP (1) EP0056358B1 (cs)
JP (1) JPS57145875A (cs)
AT (1) ATE26716T1 (cs)
AU (1) AU547987B2 (cs)
CA (1) CA1175043A (cs)
CS (2) CS227030B2 (cs)
DD (1) DD202027A5 (cs)
DE (2) DE3101535A1 (cs)
DK (1) DK161146C (cs)
ES (2) ES8304127A1 (cs)
GR (1) GR75159B (cs)
HU (1) HU186898B (cs)
IE (1) IE52849B1 (cs)
IL (1) IL64745A0 (cs)
SU (1) SU1097199A3 (cs)
YU (1) YU307181A (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3101535A1 (de) * 1981-01-14 1982-08-12 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3216870A1 (de) * 1982-05-03 1983-11-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung
DE3309493A1 (de) * 1983-03-14 1984-09-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel
PH21123A (en) * 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3410218A1 (de) * 1984-03-16 1985-09-19 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Tergurid als antihypertensivum
DE3413657A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergoline
DE3413659A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 2-substituierte ergolin-derivate
CH666035A5 (de) * 1984-12-24 1988-06-30 Sandoz Ag 8-alpha-acylaminoergolene.
GB2173189B (en) * 1985-02-21 1988-04-27 Maruko Pharmaceutical Co Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
HU193317B (en) * 1985-06-12 1987-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin
DE3522894A1 (de) * 1985-06-24 1987-01-02 Schering Ag Verwendung von tergurid als geriatrikum
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate
DE3533675A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate
DE3535930A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Neue 2-substituierte ergolinderivate
DE3535929A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 1,2-disubstituierte ergolinderivate
US5242678A (en) * 1986-07-10 1993-09-07 Schering Aktiengesellschaft BR*-diagnostics for monoamine receptors
DE3623438C2 (de) * 1986-07-10 1998-04-09 Schering Ag In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
DE10053397A1 (de) 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10066158B4 (de) 2000-08-24 2007-08-09 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms
GB0307377D0 (en) * 2003-03-31 2003-05-07 Merad Pharmaceuticals Ltd Ergoline derivatives
EP2083008A1 (en) * 2007-12-07 2009-07-29 Axxonis Pharma AG Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH573937A5 (cs) * 1971-08-05 1976-03-31 Spofa Vereinigte Pharma Werke
US4348392A (en) * 1974-07-19 1982-09-07 Sandoz Ltd. 8α-Substituted ergoline-I derivatives
GB1517973A (en) * 1974-07-19 1978-07-19 Sandoz Ltd 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i
CH615929A5 (en) * 1975-06-02 1980-02-29 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
DE2924102A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Schering Ag Neue (ergolin-yl)-n'.n'-diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP0021206B1 (de) * 1979-06-13 1983-06-22 Schering Aktiengesellschaft Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3001752A1 (de) * 1980-01-16 1981-07-30 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen
DE3101535A1 (de) * 1981-01-14 1982-08-12 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3309493A1 (de) * 1983-03-14 1984-09-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel
DE3340025C2 (de) * 1983-11-03 1986-01-09 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
SU1097199A3 (ru) 1984-06-07
DK13382A (da) 1982-07-15
DE3276114D1 (en) 1987-05-27
DK161146B (da) 1991-06-03
AU547987B2 (en) 1985-11-14
EP0056358B1 (en) 1987-04-22
DE3101535A1 (de) 1982-08-12
YU307181A (en) 1983-12-31
ES508735A0 (es) 1983-03-01
IE52849B1 (en) 1988-03-30
ES8304127A1 (es) 1983-03-01
EP0056358A1 (en) 1982-07-21
IE820066L (en) 1982-07-14
DD202027A5 (de) 1983-08-24
DK161146C (da) 1991-11-11
HU186898B (en) 1985-10-28
CS227030B2 (en) 1984-04-16
ES517919A0 (es) 1983-08-16
US4853390A (en) 1989-08-01
JPS57145875A (en) 1982-09-09
ES8307802A1 (es) 1983-08-16
ATE26716T1 (de) 1987-05-15
JPH0437079B2 (cs) 1992-06-18
AU7929882A (en) 1982-07-22
IL64745A0 (en) 1982-03-31
GR75159B (cs) 1984-07-13
CA1175043A (en) 1984-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS227048B2 (en) Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives
US4379790A (en) (Erolinyl)-N,N-diethylurea derivatives, and their preparation and use
JPS6363544B2 (cs)
US4766128A (en) Optionally 11- to 13-substituted ergoline compounds useful as medicinal agents
US5401748A (en) 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions
EP0074921B1 (en) Process for the preparation of ergoline derivatives
DE3413657A1 (de) Neue ergoline
CS247089B2 (en) Production method of the 2-bromine-8-ergolinyl compounds
CS259893B2 (en) Method of ergoline&#39;s 1,2-disubstituted derivatives production
CS256364B2 (en) Method of 12 and 13 bromergoline&#39;s new derivatives production
AU652877B2 (en) Benzofuranylimidazole derivatives, a process for the preparation and therapeutical compositions containing the same
CH641803A5 (fr) 2-azaergolines et 2-aza-8(ou 9)ergolenes, et composition pharmaceutique les contenant.
HU193780B (en) Process for producing 2-halogeno-6-methyl-ergol-9-ene derivatives and acid additional salts thereof
US4859682A (en) 2-Halogenated-8- and 1,8-substituted ergolenes
FI66185B (fi) Nytt foerfarande foer bromering av foereningar
CS262450B2 (en) Process for preparing new derivatives of 1-aryl-ergolinurea
JPH0240647B2 (ja) Purorakuchinbunpyokuseizai
KR810002024B1 (ko) 6-n-프로필-8-메톡시메틸 또는 메틸 메르캅토 메틸 에르골린의 제조방법
HUT58093A (en) Process for producing 2,13-disubstituted ergolines and pharmaceutical compositions comprising same
CS259899B2 (cs) Způsob výroby nových 1,2-disubstituovaných derivátů ergolinu
JPH0240044B2 (ja) Paakinsonshokogunchiryozai
CS219363B1 (cs) Estery kyseliny N-[(5R,8S,10R)-6-propyl-8-ergolinyllkarbamové a způsoby jejich výroby
CS231229B1 (en) Processing method of 3-r-y-r1-substituted benzothiazel salts