CS219363B1 - Estery kyseliny N-[(5R,8S,10R)-6-propyl-8-ergolinyllkarbamové a způsoby jejich výroby - Google Patents
Estery kyseliny N-[(5R,8S,10R)-6-propyl-8-ergolinyllkarbamové a způsoby jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS219363B1 CS219363B1 CS995681A CS995681A CS219363B1 CS 219363 B1 CS219363 B1 CS 219363B1 CS 995681 A CS995681 A CS 995681A CS 995681 A CS995681 A CS 995681A CS 219363 B1 CS219363 B1 CS 219363B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- propyl
- ergolinyl
- formula
- carbamate
- benzyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- RYVRSQTXYQBZDI-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 RYVRSQTXYQBZDI-JGGQBBKZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- HXLVJWKVTYWLGU-JGGQBBKZSA-N C(CC)N1C[C@H](C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C=34)NC(O)=O Chemical class C(CC)N1C[C@H](C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C=34)NC(O)=O HXLVJWKVTYWLGU-JGGQBBKZSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JHWDWUPYEQIICX-HRBVQNPCSA-N (6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)N)C2)=C3C2=CNC3=C1 JHWDWUPYEQIICX-HRBVQNPCSA-N 0.000 claims description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 claims 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- -1 N- (6-propyl-8-ergolinyl) carbamic acid esters Chemical class 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 4
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- JJLJAYRLFAPBCH-JGGQBBKZSA-N CCCN1C[C@H](C[C@H]2[C@H]1CC3=CNC4=CC=CC2=C34)C(=O)NN Chemical compound CCCN1C[C@H](C[C@H]2[C@H]1CC3=CNC4=CC=CC2=C34)C(=O)NN JJLJAYRLFAPBCH-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- QDSQHZIAQPGSFC-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN([C@@H]2C2)CCC)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 QDSQHZIAQPGSFC-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical group O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- LTZNZBOEBQPMEQ-UHFFFAOYSA-N azide;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]=[N+]=[N-] LTZNZBOEBQPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ASLILGPXYVHSJM-UHFFFAOYSA-N butyl n-chlorocarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NCl ASLILGPXYVHSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbamic acid group Chemical group C(N)(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000309465 heifer Species 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000017448 oviposition Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbamate Chemical compound CC(C)OC(N)=O OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54) Estery kyseliny N-[(5R,8S,10R)-6-propyl-8-ergolinyllkarbamové a způsoby jejich výroby
Vynález se týká nových esterů kyseliny N- [ (5R,8S,10R) -6-n-propyl-8-ergolinyl] karbamové obecného vzorce I
ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným uhlíkatým řetězcem s. 1 až 5 atomy uhlíku, behzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a
R2 značí atom vodíku nebo methylovou skupinu, a způsobů jejich výroby. Nové estery kyseliny N-(6-propyl-8-ergolinyl) karbamové obecného vzorce I vykazují u experimentálních zvířat velmi silný inhibiční účinek na sekreci proláklinu a na sekreci růstového’ hormonu a stimulují u nich sekreci gonadotropinů.
Protaktlninhibičm účinnost některých derivátů kyseliny N- (8-ergolinyl ) karbamové, hlavně jejich substituovaných amidů, je znám. Významný inhibiční účinek na sekreci proláklinu vykazuje například l-[ (5R,8S,10R ] -6-methyl-8-ergolinyl ] -3,3-diethylmočovina (československé patenty číslo 152 153 <a 156 178). Ve švýcarském patentu číslo 622 518 ze 14. 12. 76 jsou, mimo jiné sloučeniny, v obecném vzorci zahrnuty substituované ethylestery kyseliny D-6-methyIa D-6-ethyl-8a-erigolinylkarbamové, avšak bez bližších údajů o jejich fysikálně-chemických konstantách a o jejich účinnosti. Autoři předloženého vynálezu zjistili, že zavedení n-propylové skupiny do polohy 6 ergo-linového zbytku esterů kyselin 8a-ergolinylkarbamových vede k neočekávaně vysokému zvýšení jejich inhibičního účinku na sekreci proláklinu.
Sloučeniny ebecného vzorce I mají ve své molekule tři chrrální centra, asymetrické uhlíky v polohách 5, 8 a 10. Prostorové uspořádání substituentů na těchto uhlících je stejné jako u kyseliny D-9,10-dihydrořsolysergové-I [viz A. Stolí, Th. Petržilka, J. Rutschmann, A. Hofman a Hs. H. Gunthard,
Hel v. Chim. Acta 37, 2039 (1954)]: vodík na C(5) je v poloze β (konfigurace 5R), zbytek kyseliny karbamové na C(8) je v poloze a (konfigurace SS) a vodík na C(10) je v poloze a (konfigurace 10R), přičemž spojení kruhů C a D je trans.
Podle vynálezu se estery kyseliny N-(6-propyl-8-ergolinyl) karbamové obecného vzorce I dají vyrábět tím způsobem, že se buď
a) isokyanát obecného vzorce II
ve kterém R2 má shora uvedený význam, uvede do reakce s alkoholem obecného vzorce III
R1—OH (III) ve kterém R1 značí alkylovou skupinu s rovným nebo· rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, za vzniku esteru kyseliny N-[ (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl] karbamové obecného vzorce I, ve kterém R1 značí alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a R2 má shora uvedený význam, nebo se
b) (5R,8S,10R) -6-n-propyl-8-aminoergolin obecného vzorce IV
obecného vzorce II s alkoholem obecného vzorce III účelně provádí 'bez izolace isokyanátu tak, že se k jeho roztoku v inertním rozpouštědle přidá přebytek (10- až 100násobek) příslušného alkoholu vzorce III a reakční směs se zahřívá 0,5 až 2 hodiny na teplotu varu uvedené směsi. Jako vhodného inertního rozpouštědla lze použít rozpouštědla, ve kterém se připravuje potřebný isokyanát vzorce II, například aromatických uhlovodíků, jako benzenu nebo toluenu, nebo chlorovaných alifatických uhlovodíků, jako tetrachlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo 1,1,2,2-tetrechl.orethanu.
Podle postupu b) se reakce 8-aminoergol-inu obecného vzorce IV s esterem kyseliny haloigenmravenčí obecného vzorce V účelně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v aromatickém uhlovodíku, například v benzenu nebo v toluenu, v chlorovaném alifatickém uhlovodíku, n.a příklad v tetrachlormethanu, chloroformu nebo methylenchloridu, nebo; v etheru, například v diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, v přítomnosti akceptoru kyseliny. Jako: zmíněného akceptoru kyseliny lze používat anorganické báze, jako hydroxidu sodného nebo draselného nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo organické báze, výhodně terciárního organického aminu, například triethylaminu, diisoprdpylethylaminu, pyridinu, N-ethylpiperidinu a podobných. Reakci lze provádět v rozmezí teplot od —10 °C až po teplotu varu reakční směsi, výhodně při 0 °C až +10 °C.
Potřebný výchozí (5R, 8S, 10R)-6-n-propyl-8-aminoergolin obecného vzorce IV lze připravit například Curtiovým odbouráním azidu obecného vzorce VI
ve kterém R2 má shora uvedený význam. Reakce se dá výhodně provádět tak, že se vodný roztok hydrochloridu azidu vzorce VI, jak se získá působením kyseliny dusité na hydrazid kyseliny (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinylkarboxylové (viz autorské osvědčení 206 192) uvede do reakce se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, výhodně při teplotě 80 až 100 °C.
Estery kyselin N- (6-propyl-8-ergolinyl) karbamových obecného vzorce I jsou bezbarvé, ve vodě prakticky nerozpustné krystalické látky bazického charakteru, které lze z reakčních směsí izolovat běžnými seve kterém R2 má shora uvedený význam, uvede do- reakce s esterem kyseliny halogenmravencí obecného vzorce VI
X—COOR1 (V) ve kterém R1 má shora uvedený význam a
X značí atom bromu nebo chloru, za vzniku karbamátů obecného vzorce I.
Při postupu a) se reakce isokyanátu paračními a čisticími postupy, například vytřepáváním, chromatografií a/nebo krystalizací. Pro terapeutické účely je lze používat ve formě jejich ve vodě rozpustných solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, methansulfonovou, ethansulifonovou, maleinovou, jablečnou, vinnou, citrónovou a podobnými.
Inhibiční účinnost nových esterů kyseliny N-f6-propyl-8-ergolinyí ) karbamové obecného vzorce I na sekreci proláklinu v adenohypofyse krysích samic byl sledován jako účinek antilaktační a antinidační.
Antilaktační účinnost byla testována u kojících krys kmene Wistar (Konárovice), kterým byly zkoušené látky podávány per os ve formě vodných roztoků kyselých vínanů bází, denně po čtyři po sobě následující dny, počínaje pátým poporodním dnem. Účinek na tvorbu mléka byl sledován jednak podle hmotnostních přírůstků kojených mláďat a jednak podle stupně nasycenosti mláďat mlékem, na základě odhadu velikosti a intenzity „mléčných skvrn“ mláďat [metodiku viz E. Fluckiger a H. R. Wagner, Experientia 24, 1130 [1968]; M. Aušková, K. Řežábek a M. Semonský, Arzneimittelforschung 4, 617 (1973) |. Při uvedeném hodnocení byla jednou z nejúčinnějších sloučenin ethyl-N-[ (5R,8S,10R) -6-n-propyl-8-ergolinyl] karbamát vzorce la
který, jak vyplývá z tabulky 1, vykázal ve srovnání se známými prolaktininhibilčně účinnými láktkami asi Skrát vyšší antilaktační účinnost než lisurid [l-(D-6-methyl-8a-ergolinyl]-3,3-diethylmočovina a asi 350krát vyšší účinnost než bromokryptin (2-brom-a-ergokryptin).
Antinidační účinnost sloučenin obecného· vzorce I byla testována rovněž u krysích samic kmene Wistar (Konárovice), kterým byly látky aplikovány ve formě roztoku příslušných kyselých vínanů bází jednorázově
p. o. pátý den po kopulaci; mezi 14. až 16. dnem po aplikaci byly samice usmrceny stržením vazu a při hysterekomii odečten počet živých a resoribovaných plodů [metodiku viz A. Černý, K. Režábek, M. Šeda, V. Trčka a M. Semonský, Collection Czech. Commun. 41, 1042 (1976)]. Jak vyplývá z tabulky 1, vykázala sloučenina la v tomto testu asi 3,5krát vyšší účinnost než lisurid.
V terapii lze využívat shora uvedených farmakologických účinků esterů kyseliny N- (6-propyl-8-ergolinyl) karbamové obecného vzorce I všude tam, kde je účelné snížit sekreci proláklinu nebo růstového' hormonu, popřípadě zvýšit sekreci gonadotr-opinů u člověka nebo u zvířat. V humánní terapii jsou možnosti jejich použití například při zástavě poporodní laktace, při léčení galaktorhoei, amenorhoei, hyperprolaktinemie, akromegalie, hypofysárních nádorů, rakoviny prsu, parkinsonismu, hypertrofie prostaty, karcinomu prostaty, některých hypofunkčních stavů gonad a dalších. Ve veteriární oblasti lze sloučenin obecného Vzorce I používat například u prasnic k zástavě laktace a vyvolání estru v časném poporodním období, k vyvolávání říje u jalovic, krav a nulipárních prasniček, a u skotu k vyvolávání a synchronizaci estrů, popřípadě ke snížení výskytu anestrálních stavů; u nižších obratlovců, na příklad u ryb, k vyvolání činnosti pohlavních orgánů a u ptáků k vyvolání snůšky vajec.
TABULKA 1
Inhibiční účinnost ethyl-N~[ (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolin]karbamátu (la) na sekreci prolaktinu ve srovnání s lisuridem a brom okr yptinem
Sloučenina Antilaktační účinnost Antinidační účinnost
ED50 (mg/kg)a) (mg/kg)b) la lisurid bromokryptin0) asi 0,010 0,1
0,050 0,35
3,5 1,5 b) minimální 100% účinná dávka v mg/kg po jednorázovém p. o. podání c) jednorázové s. c. podání (E. Fluckiger, citaci viz výše) a) dle hmotnostních přírůstků mláďat při
p. o. podávání denně po dobu 4 dnů, ve srovnání s výchozími hodnotami
213363
Způsob výroby esterů kyseliny N-(6-propyl-8-ergolinyl jkkarbamové obecného vzorce I jest blíže objasněn v následujících příkladech, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání sloučenin jsou stanoveny na Koflerově bloku a jsou uvedeny, stejně jako ostatní údaje teplot, ve °C. Uvedené hodnoty specifických otáčivostí se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla, a výtěžky jsou uvedeny v hmotnostních procentech.
Příklad 1
Ethyl-N-[ (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl] karbamát
K roztoku 1,56 g (5 mmol) hydrazidu kyseliny (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinkarboxylové v 50 ml (5 mmol) 0,1 M kyseliny chlorovodíkové se za míchání a za chlazení, při teplotě +2 až 4-5°, přidá 5 ml (5 mmol) 1 M roztoku dusitanu sodného a pak se, při téže teplotě reakční směsi, přikape
27,5 ml (5,5 mmol) 0,2 M kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá dalších 15 minut při uvedené teplotě, pak se zalkalisuje 20 ml (20 mmol) 1 M roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vyloučená báze azidu se vyjme do 200 ml tetrachlormethanu. Organický extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným, sušidlo se odfiltruje a filtrát se zahřívá, za vyloučení vzdušné vlhkosti, k varu pod zpětným chladičem dokud uniká dusík (asi 15 minut). K horkému roztoku vzniklého isokyanátu se přidá 10 ml ethanolu, směs se 1 hodrnu zahřívá k varu pod zpětným chladičem a rozpouštědla se pak oddestllují za sníženého tlaku. Odparek (1,5 gramu, výtěžek 88 %) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (5 g), za použití chloroformu jako elučního činidla. Ze spojených jednotných čelních frakcí se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a surový produkt se krystalisuje ze směsi benzenu s cyklohexanem. Získá se v nadpisu uvedený karbamát o t. t. 87 až 91°, [«]d20 + 3,2° (c - 0,2, pyridin).
Příklad 2
Benzyl-N-[ (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl] karbamát
K roztoku 0,27 g (1 mmol) (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-aminoergolinu ve 27 ml chloroformu se za míchání přidá 0,12 ,g (1,2 mmol) trlethylaminu a pak se za míchání a chlazení, při teplotě reakční směsi 0 až +5°, přikape roztok 0,205 g (1,2 mmol) chlor uhličitanu benzylnatého ve 2 ml chloroformu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se promyje zředěným amoniakem (1:10) a vodou, organický podíl se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (0,36 g, výtěžek 90 %) poskytne po přečištění sloupcovou chromatoΘ grafií na silikagelu, za použití chloroformu se stoupajícím množstvím methanolu (do 5 %) jako elučního činidla, a po překrystalisování odparku obsahujícího jednotnou látku ze směsi benzenu s cyklohexanem, v nadpisu uvedenou sloučeninu.
Příklad 3 terč. Butyl-N-[ (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl ] karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití terč. butyl-chlorkarbamátu místo chloruhličitanu benzylnatého, se získá terč. butyl-N-[ (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyljkarbamát.
Příklad 4
Stejným způsobem jako v příkladu 1, ale za použití příslušných alkoholů místo ethylalkoholu, se připraví následující karbamáty:
methyl-N-[ (5R,8S,10R)-6-propyl-8-ergolinyl ] karbamát propyl-N-[ (5R,8S,10R )-6-n-propyl-8-ergolinyl j karbamát isopropyl-N-[ (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl ] karbamát butyl-N-[(5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl ] karbamát
Příklad 5
Ethyl-[(5R,8S,10RJ-l-niethyl-6-n-prepyl-8-ergolinyl ] karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 1, ale za použití hydrazidu kyseliny (5R,8S,10R)-l-methyl-6-n-propyl-8-ergolinka.rboxylové místo hydrazidu kyseliny (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergollnkarboxylové se získá ethyl-N-[ (5R,8S,10R)-l-methyl-6-n-propyl-8-ergolinyl ] karbamát.
Příklad 6 (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-aminoergolin
Roztok azidu kyseliny (5R,8S,10R)-6-.n-propyl-8-ergolinkarhoxylOvé ve zředěné kyselině chlorovodíkové, připravený z hydrazidu kyseliny (1,56 g, 5 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1, se za míchání přikape do vroucího roztoku 0,1 N kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Reakční směs se míchá asi 2 minuty při teplotě varu směsi, pak se roztok ochladí, zalkalisuje 1 M roztokem hydroxidu sodného na pH 8 až 9 a produkt se vyjme do chloroformu. Po vysušení chloroformového extraktu bezvodým síranem sodným a po oddestilování rozpouštědla se získaný surový produkt (0,25 gramu, výtěžek 92 %) překrystaluje z methanolu. Získá se v nadpisu uvedená sloučenina o t. t. 223 až 225°, [a]D 20 — 42,2° (c =
Claims (15)
- PŘEDMĚT1. Estery kyseliny N-[ (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl ] karbamové obecného vzorce I ve kterémR1 žnačí alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným, uhlíkatým řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, aR2 značí atom vodíku nebo· methylovou skupinu.
- 2. Methyl-N-[ (5R,8S,10R)-6~n-propyl-8-ergolinyl) karbamát.
- 3. Ethyl-N-E (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl ] karbamát.
- 4. Propyl-N-[í(5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl ] karbamát.
- 5. Isopropyl-N-i[(5R,8S,10R)-6-n-pr!opyI-8-ergolinyl ] karbamát.
- 6. Butyl-N-[ (5R,8S,10R )-6-n-propyl-8-ergolinyl ] karbamát.
- 7. terč. Butyl-N-[ (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl ] karbamát.
- 8. Benz.yl-N-[ (5R,8S,10R]-6-n-pro>pyl-8-ergolinyl ] karbamát.
- 9. Fe.nyl-N-[ (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl ] karbamát.
- 10. Způsob výroby esterů kyseliny N- [ ('5R,8S,l'0R)-6-n-propyl-8-ergolin,yl ] karbamové obecného vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že se (5R,8S,10R) -6-n-propyl-8-ergolimsokyanát obecného vzorce II vynález oRl—OH (ΠΙ).ve kterém R1 značí alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku nebo; benzylovou skupinu, za vzniku esteru kyseliny N-[ (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-erigolinyl]kařbamové, ve kterém R1 značí alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a R2 má shora uvedený význam.
- 11. Způsob výroby esterů kyseliny N-[(5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl] karbamové obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-aminoergolin obecného vzorce IV ve kterém R2 má shora uvedený význam, uvede do reakce s esterem kyseliny halogenuhličité obecného vzorce VX—COOR1 (V) ve kterém R1 má shora uvedený význam a X značí atom bromu neibo· chloru, za vzniku karbamátu obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají shora uvedený význam.
- 12. Způsob podle bodu 10 vyznačující se tím, že se reakce isokyanátu obecného vzorce II s alkoholem obecného vzorce ΪΙΙ provádí v inertním .rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu, tetrachlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo v 1,1,2,2-tetrachlorethanu, při teplotě varu reakční směsi a za použití 10- až lOOnásobného přebytku alkoholu.
- 13. Způsob podle bodu 11 vyznačující se tím, že se reakce 8-aminoergollnu obecného vzorce IV s esterem kyseliny halogenuhličité provádí v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti akoeptoru kyseliny.
- 14. Způsob podle bodu 13 vyznačující se tím, že se jako inertního organického' rozpouštědla používá aromatického uhlovodíku, jako benzenu nebo· toluenu, chlorovaného alifatického uhlovodíku, jako tetrachlorve kterém R2 má shora uvedený význam, uvede do reakce s alkoholem obecného vzorce ΙΓΙ methanu, chloroformu nebo methylenchloridu, nebo .etheru, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu.
- 15. Způsob podle bodu 13 vyznačující se tím, že se jako akceptoru kyseliny používá anorganické báze, jako hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo organické báze, jako terciárního organického aminu, například triethylaminu, diisiopropylethylaminu, pyridinu nebo· N-ethylpiperidinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS995681A CS219363B1 (cs) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | Estery kyseliny N-[(5R,8S,10R)-6-propyl-8-ergolinyllkarbamové a způsoby jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS995681A CS219363B1 (cs) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | Estery kyseliny N-[(5R,8S,10R)-6-propyl-8-ergolinyllkarbamové a způsoby jejich výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219363B1 true CS219363B1 (cs) | 1983-03-25 |
Family
ID=5447316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS995681A CS219363B1 (cs) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | Estery kyseliny N-[(5R,8S,10R)-6-propyl-8-ergolinyllkarbamové a způsoby jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS219363B1 (cs) |
-
1981
- 1981-12-29 CS CS995681A patent/CS219363B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0532644B1 (en) | Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| US4912114A (en) | Morphinan derivatives | |
| KR920010642B1 (ko) | 3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜)피롤로피리딘 | |
| RU2136682C1 (ru) | Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| SU1097199A3 (ru) | Способ получени производных (2-галоидэрголинил)- @ , @ -диэтилмочевины или их солей | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| CS266310B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzmide | |
| CZ279745B6 (cs) | Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US6384031B2 (en) | Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
| US4348392A (en) | 8α-Substituted ergoline-I derivatives | |
| US4109087A (en) | 1,4- AND 4,10-Dihydro-4-oxo-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-3-carboxylic acid amides | |
| CS219363B1 (cs) | Estery kyseliny N-[(5R,8S,10R)-6-propyl-8-ergolinyllkarbamové a způsoby jejich výroby | |
| JPS59210085A (ja) | 新規エルゴリン誘導体の製造法 | |
| US4791115A (en) | 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6123792B2 (cs) | ||
| US4108894A (en) | Amidines | |
| US4861793A (en) | D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6815449B2 (en) | LK6-A derivatives | |
| US4764517A (en) | 8α-(N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyl ergoline useful as a prolactin secretion inhibitor, anti-parkinson, anti-depressant agent | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| KR900008564B1 (ko) | 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법 | |
| EP0367944A2 (en) | Ether derivative of 4-[3H] -quinazolinone, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |