DE3635798A1 - 10-substituierte ergolinylharnstoffderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 10-substituierte Ergolinylharnstoffderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Es ist bekannt, daß 10-Hydroxy-Lyserg-Säurederivate (Lumi-Derivate) durch Bestrahlen in Gegenwart von Säuren hergestellt werden können und daß man bei Durchführung der Bestrahlung in Methanol, den 10-Methylether erhält (W. Barbieri et al., Tetrahedron 25 2401 (1969)).

Die erfindungsgemäßen 10-substituierten Ergolinylharnstoffderivate haben die allgemeine Formel I

worin

R⁶einen Kohlenwasserstoffrest, R¹⁰einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff­ rest,
eine SnR₃ ¹- oder SiR₃ ¹-Gruppe (mit R¹ = niederes Alkyl),
eine SH-, SR²- oder SOR²-Gruppe (mit R² = niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl),
eine OR³-Gruppe (mit R³ = H, niederes Alkyl, Acyl),
eine -CX-R⁴-Gruppe (mit X = O der S und R⁴ = Wasserstoff, Aryl, niederes Alkyl, Trifluormethyl, eine gegebenenfalls mit niederem Alkyl substituierte Aminogruppe oder OR⁵ mit R⁵ = Wasserstoff oder niederes Alkyl),
eine SO₂CF₃- oder CN-Gruppe und Halogen bedeutet und deren Säure­ additionssalze.

Als Kohlenwasserstoffrest R⁶ und R¹⁰ kommen gesättigte und ungesättigte, geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Betracht sowie Cycloalkyl- und Cycloalkyl-alkyl­ gruppen mit vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Geeignete gesättigte Alkylgruppen sind vorzugsweise niedere Alkyl­ gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl und sek. Butyl sowie Pentyl, 2-Methyl-butyl, 2,2-Dimethylpropyl und Hexyl.

Als ungesättigte Alkylgruppen seien vorzugsweise genannt: Allyl, 2-Propinyl, 3-Methyl-2-propinyl und für den Rest R¹⁰ die Vinylgruppe.

Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest eine Cycloalkylgruppe, so seien beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl genannt.

Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest eine Cycloalkyl-alkylgruppe, so ist die Cyclopropylmethyl-, Cyclopropylethyl- und Cyclopentylmethyl­ gruppe als bevorzugt anzusehen.

Geeignete Substituenten für den gesättigten Kohlenwasser­ stoffrest R¹⁰ sind insbesondere OH, O-Acyl-O-nieder- Alkyl, Aryl und gegebenenfalls mit niederem Alkyl substituierte Aminogruppen, wobei die Substituenten ein- oder mehrfach an beliebiger Stelle am Kohlenwasserstoffrest stehen können.

Niederes Alkyl bedeutet vorzugsweise die obengenannten gesättigten Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Acylreste leiten sich bevorzugt von aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ab wie beispielsweise Essigsäure, Propion­ säure, Buttersäure, Capronsäure und Trimethylessigsäure.

Die Aryl- und Aralkylgruppen haben vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoff­ atome; beispielsweise seien Phenyl, Benzyl und Phenethyl genannt, die auch substituiert sein können, beispielsweise mit 1 bis 2 niederen Alkoxygruppen.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Säure­ additionssalze und leiten sich von üblicherweise verwendeten Säuren ab. Solche Säuren sind zum Beispiel anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phos­ phorige Säure, oder organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkendicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren. Physiologisch unbe­ denkliche Salze dieser Säuren sind daher zum Beispiel das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydro­ genphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propionat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1,4-dioat, Hexin 1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin- 1-sulfonat oder Nphthalin-2-sulfonat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausge­ prägte Affinität zu noradrenergen Rezeptoren und zeichnen sich durch zentrale α ₂-rezeptorblockierende Wirkung aus.

Die zentrale α ₂-Rezeptorblockade wurde in einem Interaktions­ test mit dem a ₂-Rezeptoragonisten Clonidin an Mäusen nach ein­ maliger i. p.-Vorbehandlung dargestellt (Parameter: Aufhebung der durch Clonidin 0,1 mg/kg i. p. verursachten Hypothermie). Männliche NMRI-Mäuse wurden mit verschiedenen Dosen der Substanz, die selbst nicht die Thermoregulation der Versuchstiere beein­ flussen bzw. mit Trägermedium vorbehandelt. 30 Minuten später erhielten alle Tiere Clonidin 0,1 mg/kg i. p., 60 Minuten nach Zugabe von Substanz bzw. Trägermedium (= 30 Minuten nach Clonidin) wurde die Rektaltemperatur mit Hilfe einer Thermosonde gemessen. Während die mit Trägermedium vorbehandelten Mäuse eine Hypothermie aufwiesen, war an mit Substanz vorbehandelten Tieren der körper­ temperatursenkende Effekt des Clonidin dosisabhängig aufgehoben.

Andererseits wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen auch blut­ drucksenkend.

Aufgrund dieses Wirkungsprofiles eignen sich die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen insbesondere als Psychopharmaka und zur Be­ handlung des Bluthochdrucks.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff ein für die enterale oder parentale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Träger­ materialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milch­ zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylen­ glykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Drag´es, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.

Beispielsweise erfolgt das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in dem man die Metall-Verbindung der allgemeinen Formel II

worin

R⁶die obengenannte Bedeutung hat und Me ein Metall ist und R¹¹eine Schutzgruppe ist, mit einem elektrophilen Reagenz umsetzt und anschließend gegebenenfalls eine Carbonyl­ funktion reduziert, eine OH-Gruppe alkyliert oder acyliert, eine Carboxylfunktion verestert, ein Schwefel­ atom oxidiert, einen Aldehyd oder ein Carbonsäureamid in ein Nitril überführt und die Schutzgruppe abspaltet und gewünschtenfalls das Säureadditionssalz bildet.

Zur Herstellung der Metallverbindung der allgemeinen For­ mel II kann das in 1-Stellung geschützte Ergolin-derivat mit Metallorganylen oder -alkoholaten in einem aprotischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -110°C bis Raumtempe­ ratur umgesetzt werden.

Als Schutzgruppe sind insbesondere Silylreste geeignet, wobei der tri-Alkyl-silylrest wie tert. Butyldimethylsilyl als bevorzugt anzusehen ist.

Geeignete Metalle sind insbesondere Alkali- und Erdalkali­ metalle wie beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium, Cäsium und Magnesium.

Insbesondere geeignet sind Lithium-Organyle wie Lithium­ phenyl und Lithiumalkyle sowie Natrium- und Kaliumbasen wie Natriumhydrid, Natriumamylat, Kalium-tert.-butylat, Kalium-butylat oder Gemische derselben.

Besonders geeignet ist n- und tert. Butyllithium, das mit drei bis zehn Äquivalenten eingesetzt wird.

Das aprotische Lösungsmittel kann beispielsweise ein Ether wie Tetrahydrofuron, Dioxan, Diethylether oder ein Kohlen­ wasserstoff wie Hexan, Toluol, Pentan sein.

Das Reaktionsgemisch kann ohne Aufarbeitung zur Weiterreaktion mit dem elektrophilen Reagenz umgesetzt werden und man erhält 10α- und 10β-substituierte Ergolinylharnstoffderivate, die an­ schließend nach den gebräuchlichen Verfahren aufgetrennt werden können.

Die elektrophile Substitution wird im allgemeinen in den obenge­ nannten aprotischen Lösungsmitteln bei tiefen Temperaturen zwischen -110°C bis -70°C durchgeführt und ist nach ca. 5 Minuten bis 2 Stunden beendet. Gegebenenfalls kann bei Raumtemperatur nachgerührt werden.

Versetzt man die Lösung der Metall-Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem polaren Solvens, das kein acides Proton besitzt wie beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon oder 1,3-Dimethyl imidazolin-2-on und gibt anschließend das Elektrophil zu, so erhält man hauptsächlich das 10α-substituierte Harnstoff­ derivat, während ohne Zugabe des polaren Solvens ein Überschuß der 10β-substituierten Verbindung erhalten werden kann.

Als Elektrophiles Reagenz ist zum Beispiel geeignet
Thiosulfonsäure-S-ester wie zum Beispiel Methan-Thiosulfonsäure-S- methyl-ester, Toluolthiosulfonsäure-S-ethylester, Toluolthiosulfonsäure- S-n-propylester;
Disulfide wie zum Beispiel Dibenzyldisulfid, Diphenyldisulfid, Tetraiso- propylthiuramdisulfid;
Isocyanate und Isothiocyanate wie zum Beispiel Trimethylsilyliso- cyanat, Methylisothiocyanat;
Formamide wie zum Beispiel Dimethylformamid;
Aldehyde wie zum Beispiel Benzaldehyd;
Alkylhalogenide wie beispielsweise Alkyljodide und -bromide, deren Alkylreste die obengenannten gesättigten oder unge­ sättigten Alkylreste enthalten;
halogenierte Silane oder Stannane beispielsweise Trimethylchlorsilan, Tributylzinnchlorid;
Säurechloride beispielsweise Acetylchlorid, Halogenie­ rungsmittel beispielsweise N-Chlor-Succinimid; N-Jod-succinimid und Halogen beispielsweise Brom und Jod;
Anhydride wie zum Beispiel Trifluoressigsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid;
Borsäuretrimethylester;
Nitrobenzol;
CO₂ u. a.

Stellt der Reaktant unter normalen Bedingungen ein Gas dar, so wird dieses gasförmig eingeleitet gelöst in einem inerten Solvens oder in fester Form wie zum Beispiel als festes Kohlendioxid zur Reaktion gebracht.

Wird der Borsäuretrialkylester als elektrophiles Reagenz eingesetzt, so muß zur Einführung der OH-Gruppe eine Lösung von H₂O₂ zugesetzt werden.

Gewünschtenfalls können anschließend die Substituenten in 10-Stellung nach an sich bekannten Methoden umgesetzt werden.

Beispielsweise können die OH-Gruppen alkyliert werden zum Beispiel mit einem Alkylhalogenid in Lösungsmitteln wie DMF, DMSO, Aceton, in Gegenwart von Basen wie NaH, K₂CO₃ bei Raumtemperatur oder er­ höhter Temperatur oder acyliert werden zum Beispiel mit Säurechloriden oder Säureanhydriden in Gegenwart von Aminen oder Pyridin bei Raum­ temperatur.

Bedeutet R ¹⁰ eine Alkylmercaptangruppe, so kann diese zur Sulfinyl­ gruppe oxidiert werden, indem man zum Beispiel mit Na-metaperjodat in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Tempe­ ratur zum Sulfoxid oxidiert.

Bedeutet R¹⁰ eine Carbonylgruppe, so kann diese zum entsprechenden Alkohol reduziert werden, indem man zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Ethern bei Raumtemperatur die Reduktion durchführt.

Bedeutet R¹⁰ eine Carbonsäuregruppe, so kann man diese durch Lösen in einem Alkohol, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol in Anwesenheit einer Säure, wie Chlorwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure verestern. Formylgruppen können mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure in protischen Lö­ sungsmitteln wie Wasser in Gegenwart einer Base in die Nitrile über­ führt werden.

Carbonsäureamide können in Nitrile überführt werden zum Beispiel durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid ohne Lösungsmittel oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie Ether, Methylenchlorid bei Raumtempe­ ratur oder erhöhter Temperatur.

Die R¹¹-Schutzgruppe kann nach den üblichen Methoden durch Behandeln mit Säuren, wie verdünnter Mineralsäure, Trifluoressigsäure oder an­ organischen Basen, wie KOH, NaOH oder Fluorid wie Tetrabutylammonium­ fluorid in inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel Wasser, Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, u. a. bei Raumtemperatur abgespalten werden.

Zur Bildung von Salzen werden die Verbindungen der Formel I in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure in Methanol bei Raumtemperatur versetzt.

Üblicherweise werden alle Reaktionen unter Inertgasatmosphäre wie unter Argon oder Stickstoff ausgeführt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren er­ läutern.

Herstellung der Ausgangsverbindungen 3-(1-(tert.Butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl- harnstoff

Die Mischung von 375 ml frisch destilliertem, wasserfreien Tetra­ hydrofuran und 44 ml wasserfreiem Diisopropylamin wird unter Argon auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 150 ml n-Butyllithium (15% in Hexan, 245 mMol) versetzt. Nach 15 Minuten wird auf -20°C abgekühlt, und die Lösung von 25,5 g Tergurid (75,5 mMol) in 750 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach weiteren 15 Minuten bei -20°C wird die Lösung von 36 g tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid (239 mMol), gelöst in 225 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfen­ weise zugegeben. Dann läßt man die Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht. Man destilliert einen Teil des Lösungs­ mittels am Vakuum ab, verteilt zwischen Essigester und gesättigter Natriumbicarbonatlösung, wäscht die wäßrige Phase mit Essigester zweimal nach, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat und dampft diese Phase im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Diiso- propylether kristallisiert, Ausbeute 25 g (73% d. Th.) [α] _D = +7°C (0,5% in Chloroform) 3-(1-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1- diethyl-harnstoff
wird in gleicher Weise aus Protergurid dargestellt, die Ausbeute ist quantitativ, [α] _D = +2°C (0,5% in Chloroform).

Beispiel 1 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10α-n-propylthio)-8α-ergolinyl)-harnstoff

Man löst 909 mg 3-(1-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8α-ergolinyl)- 1,1-diethyl-harnstoff (2 mMol) in 100 ml wasserfreiem, frisch destillierten THF und kühlt unter Argon auf -78°C. Unter Rühren tropft man 12 ml n-Butyllithium (15% in Hexan) zu (20 mMol), läßt 30 Minuten bei -78°C reagieren und kühlt dann auf -100°C ab. Bei dieser Temperatur werden 2,4 ml 1,3-Dimethyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) zugegeben und 15 Minuten nachgerührt, dann 3,2 ml Di-n-propyl- disulfid (20 mMol) zugegeben und eine Stunde gerührt, wobei die Temperatur auf -80°C steigen darf. Dann läßt man die Mischung erwärmen, dampft einen Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab und verteilt zwischen Essigester und gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die Wasserphasen werden dreimal mit Essigester ausgeschüttelt, die orga­ nischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie an 500 g Kieselgel (40-60 µ) mit einer Mischung aus Essigester und Methanol 95 : 5 werden die beiden Reaktionsprodukte getrennt.

Die polarere Fraktion besteht aus 398 mg (3-(1-(tert.-Butyl-dimethyl- silyl-6-methyl-10α-n-propylthio-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff (38% d. Th.).

Zur Abspaltung der Schutzgruppe löst man die Substanz in 7 ml THF und 0,7 ml Wasser, gibt 0,7 g Tetrabutylammoniumfluorid zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur unter Argon. Dann wird mit 10 ml 1n Ammoniak­ lösung versetzt und dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die orga­ nischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, die Lösung durch neutrales Alu­ miniumoxid filtriert und aus Essigester kristallisiert, Ausbeute 243 mg (30% d. Th.) [α] _D = +139°C (0,5% in Chloroform).

1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β-(n-propylthio)-8α-ergolinyl)-harnstoff

Die unpolarere Fraktion wird in gleicher Weise verseift und liefert nach Filtration 318 mg Substanz (38% d. Th.), nach Kristallisation aus Essigester 115 mg Substanz (14% d. Th.), [α] _D = -172°C (0,5% in Chloroform).

In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen dargestellt:

Durch Umsetzung mit Methanthiosulfonsäure-S-methylester 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10α-methylthio-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 34% d. Th., [a] _D = +124°C (0,5% in Chloroform), und 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β-methylthio-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 10% d. Th., [a] _D = -151°C (0,5% in Chloroform).

Durch Umsetzung mit Diphenyldisulfid oder Benzolthiosulphonsäure- S-phenylester 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β-phenylthio-8a-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 20% d. Th.

Durch Umsetzung mit Methyliodid und DMPU 1,1-Diethyl-3-(6,10α-dimethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute nach Chromatographie 37%, daraus erhält man das weinsaure Salz in 78% Ausbeute (Gesamtausbeute 29%), [α] _D = +39°C (0,5% in Pyridin).

Durch Umsetzung mit Methyliodid ohne DMPU 1,1-Diethyl-3-(6,10b-dimethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 42%, [α] _D = -53°C (0,5% in Chloroform).

Durch Umsetzung mit Ethyliodid 1,1-Diethyl-3-(10b-ethyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 20%.

Durch Umsetzung mit n-Propyliodid 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 11%.

Durch Umsetzung mit n-Butyliodid 3-(10β-n-Butyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 52%.

Durch Umsetzung mit Allylbromid 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β-(2-propenyl)-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute quantitativ, daraus erhält man das weinsaure Salz in 46% Ausbeute, [α] _D = -5°C (0,5% in Pyridin).

Durch Umsetzung mit Methylisothiocyanat 8α-(3,3-diethylureido)-6-methyl-10β-ergolin-thiocarbonsäure-methyl­ amid, Ausbeute 55%, [a] _D = +102°C (0,5% in Chloroform).

Durch Umsetzung mit Dimethylformamid 1,1-Diethyl-3-(10α-formyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 29%, [α] _D % +140°C (0,5% in Chloroform).

Durch Umsetzung mit Tributylzinnchlorid 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β-tri-n-butyl-stannyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 75%.

Durch Umsetzung mit Trimethylchlorsilan 1,1-Diethyl-3-(-methyl-10β-trimethylsilyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 79% als Öl, [a] _D = -34°C (0,5 in Chloroform).

Durch Umsetzung des silylierten Protergurids mit Methyliodid und DMPU 1,1-Diethyl-3-(10α-methyl-6-n-propyl-8α -ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 14%, [α] _D = +34°C (0,1% in Chloroform).

Durch Umsetzung des silylierten Protergurids mit Methanthiosulfon­ säure-S-methylesters 1,1-Diethyl-3-(10α-methylthio-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 17%, [α] _D = +112°C (0,5% in Chloroform).

Beispiel 2 1,1-Diethyl-3-(10α-hydroxymethyl-6-methyl-8α -ergolinyl)-harnstoff

Man löst 965 mg 3-(1-tert.-Butyl-dimethylsilyl-10α-formyl-6-methyl- 8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff (2 mMol) in 20 ml frisch de­ stilliertem, wasserfreien THF und gibt bei Raumtemperatur die Lösung von 1,017 g Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid (4 mMol) in 20 ml wasserfreiem THF zu. Nach 30 Minuten wird im Eisbad gekühlt und 10 ml 1n Salzsäure zugetropft. Dann wird mit 10 ml 2n Weinsäurelösung versetzt, mit Essigester überschichtet und mit 40 ml 1n Ammoniak­ lösung alkalisch gemacht. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase zweimal mit Essigester ausgewaschen und die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungs­ mittels wird der Rückstand von 924 mg geteilt. 439 mg der Substanz werden in 15 ml THF und 1,5 ml Wasser gelöst und mit 860 mg Tetrabutylammoniumfluorid eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 1n Ammoniaklösung versetzt, mit Essigester dreimal ausge­ schüttelt und die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet. Nach einer Filtration durch neutrales Aluminiumoxid und Kristallisation aus Essigester erhält man 261 mg der Substanz (73% Ausbeute), [α] _D = -28°C (0,5% in Chloroform).

Beispiel 3 3-(10α-Acetoxymethyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff

485 mg des rohen Reduktionsproduktes des vorstehenden Beispiels (etwa 1 mMol) werden in 5 ml Pyridin und 1 ml Acetanhydrid gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man Eis und Wasser zu und rührt eine weitere Stunde. Die Kristalle (480 mg) werden abfiltiert und zur Abspaltung der Schutzgruppe wie oben beschrieben mit Tetrabutylammoniumfluorid behandelt und aufgearbeitet. Aus Diisopropylether erhält man 337 mg Kristalle, (78% d. Th.), [α] _D = +41°C (0,5% in Chloroform).

Beispiel 4 3-(10α-Cyan-6-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff

965 mg 3-(1-tert.-Butyl-dimethylsilyl-10α-formyl-6-methyl-8α- ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff (2 mMol) werden mit 60 ml Wasser und 679 mg Hydroxylamin-O-sulfonsäure (6 mMol) drei Stunden unter Argon gerührt. Dann wird mit 25%iger Ammoniaklösung versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück­ stand wird zur Abspaltung der Schutzgruppe wie oben beschrieben mit Tetrabutylammoniumfluorid behandelt. Man isoliert nach Kristallisation aus Diisopropylether 522 mg (71% d. Th.), [α] _D = +60°C (0,5% in Chloroform).

Claims (4)

1. 10-Substituierte Ergolinylharnstoffderivate der allgemeinen Formel I worinR⁶einen Kohlenwasserstoffrest, R¹⁰einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff­ rest,
eine SnR₃ ¹- oder SiR₃ ¹-Gruppe (mit R¹ = niederes Alkyl),
eine SH-, SR²- oder SOR ²-Gruppe (mit R² = niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl),
eine OR³-Gruppe (mit R³ = H, niederes Alkyl, Acyl),
eine -CX-R⁴-Gruppe (mit X = O oder S und R⁴ = Wasserstoff, Aryl, niederes Alkyl, Trifluormethyl, eine gegebenenfalls mit niederem Alkyl substituierte Aminogruppe oder OR⁵ mir R⁵ = Wasserstoff oder niederes Alkyl),
eine SO₂CF₃- oder CN-Gruppe und Halogen bedeutet und deren Säure­ additionssalze.

2. 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10α-(n-propylthio)-8α-ergolinyl)-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β-(n-propylthio)-8α-ergolinyl)-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10α-methylthio-8α-ergolinyl)-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β-methylthio-8α-ergolinyl)-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β-phenylthio-8α-ergolinyl)-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(6,10α-dimethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(6,10β-dimethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(10β-ethyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, 3-(10β-n-Butyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β-(2-propenyl)-8α-ergolinyl)-harnstoff, 8α-(3,3-diethylureido)-6-methyl-10b-ergolin-thiocarbonsäure-methyl­ amid, 1,1-Diethyl-3-(10α-formyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β -tri-n-butyl-stannyl-8α-ergolinyl)-harn­ stoff, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-10β-trimethylsilyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(10α-methyl-6-n-propyl-8α -ergolinyl)-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(10α-methylthio-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, 3-(10α-Acetoxymethyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff, 3-(10α-Cyan-6-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-harnstoff, 1,1-Diethyl-3-(10α-hydroxymethyl-6-methyl-8α-ergolinyl)- harnstoff.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II worinR⁶die obengenannte Bedeutung hat und Me ein Metall ist und R¹¹eine Schutzgruppe ist, mit einem elektrophilen Reagenz umsetzt und anschließend gegebenenfalls eine Carbonylfunktion reduziert, eine OH-Gruppe alkyliert oder aryliert, eine Carboxylfunktion ver­ estert, ein Schwefelatom oxidiert, einen Aldehyd oder ein Car­ bonsäureamid in ein Nitril überführt und die Schutzgruppe abspal­ tet und gewünschtenfalls das Säureadditionssalz bildet.

4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2 als Arzneimittel.