CN103432103A - 复方烟酸缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复方烟酸缓释胶囊及其制备方法，该复方制剂含烟酸250mg、辛伐他汀10mg；由以下步骤制备得到：空白丸芯的制备；烟酸缓释微丸的制备；辛伐他汀速释微丸的制备；胶囊的制备。本发明产品适用于治疗原发性高胆固醇血症和混合血脂异常，根据各自特性，烟酸作为缓释成分，辛伐他汀作为速释成分，使各组分在体内发挥协同作用，最大限度地发挥药效，又可降低药物的毒副作用，缓解高胆固醇血症疗效明显优于仅服用任一单方制剂。

Description

复方烟酸缓释胶囊及其制备方法

技术领域：本发明属于生物医药领域，涉及一种复方烟酸缓释胶囊及其制备方法。

背景技术：所谓心脑血管疾病是心、脑血管的疾病的统称，随着生活水平的提高和生活节奏的改变，被称为“富贵病”的“三高症”(即高血压、高血糖和高血脂)。心血管疾病的发病率和死亡率均为首位，每年在全球夺走1200万人的生命，接近世界人口总死亡数的1／4。随着我国人口老龄化及其生活水平的提高，特别是饮食方面习惯的改变，心血管的发病率急剧提高。心脑血管疾病主要是因为动脉粥样硬化，而80％以上的动脉粥样硬化是由高血脂造成。大量研究资料证明，治疗高血脂症对防治动脉粥样硬化(AS)，冠心病、高血压和糖尿病有着积极的作用。

目前，临床上使用较广的调节血脂药物有四类，即：烟酸类、胆酸鳖合剂、贝特类及他汀类药物。其中他汀类药治疗作用最好，能有效降低血清中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)，贝特类降甘油三酯(TG)的作用显著，而烟酸在升高高密度脂蛋白(HDL)方面表现良好，胆固醇吸收抑制剂依替米贝和胆酸螯合剂考来维仑主要是用于降低LDL-C，但这些药物也有着一定的不良反应。

烟酸可降低辅酶A的利用，通过抑制极低密度蛋白的合成来影响胆固醇的合成，大剂量尚可降低血清胆固醇及甘油三酯的浓度，且可促使周围血管的扩张。但由于烟酸半衰期极短，仅25-45分钟，且大剂量使用时会出现皮肤潮红、胃肠反应和肝功能的损害，这严重限制了烟酸在临床上的应用。

辛伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，能够抑制内源性胆固醇的合成，显著降低血浆胆固醇浓度。由于辛伐他汀吸收良好、疗效显著、不良反应少而轻微、半衰期较长，其目前已成为国际上公认的高效降血脂药物。

国外联合使用烟酸和辛伐他汀的III期临床研究显示，两药作用相加。联合用药的降脂效果优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。美国FDA于2008年2月15日批准了ABBOTT公司新的复方制剂“辛伐他汀烟酸缓释片”，商品名“SIMCOR”。

在本发明中，将烟酸作为缓释部分，辛伐他汀作为速释部分，二者合用，既能有效地降低LDL和TG水平，又可以增加HDL水平，从而最大限度发挥药效，降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数。并且，复方烟酸缓释胶囊的多单元释药行为在释药的重现性、稳定性方面优于单元制剂。

Beagle犬体内药动学试验结果证明本发明的复方烟酸缓释胶囊与市售片

相比，C_max以及AUC均无统计学差异，说明自制的复方烟酸缓释胶囊与市售的复方烟酸缓释片具有同样的缓释效果。

发明内容：

本发明的目的是提供一种复方烟酸缓释胶囊及其制备方法。

本发明所述的复方烟酸缓释胶囊由烟酸缓释部分与辛伐他汀速释部分组成。

本发明所述的复方烟酸缓释胶囊的制备方法如下：

a.空白丸芯的制备：以微晶纤维素为起模材料，以水溶液为粘合剂，在离心造粒包衣机中起模，滚丸，干燥，筛分，制得40～60目及20～25目粒径的空白丸芯；

b.烟酸缓释微丸的制备：

(1)以40～60目空白丸芯为载体；

(2)以5％浓度的羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素水溶液为粘合剂；优选5％的羟丙基甲基纤维素水溶液；

(3)以3：1～8：1比例的烟酸和稀释剂的混合物为供粉，其中稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖中的一种或几种；优选8：1比例的烟酸和微晶纤维素的混合物作为供粉；

(4)采用离心造粒包衣机以粉末沉积法进行烟酸微丸上药；

(5)以胃溶型欧巴代为隔离包衣材料采用流化床对上药微丸包隔离衣，包衣增重2％～3％；

(6)以乙基纤维素为缓释包衣材料对包过隔离衣的烟酸微丸包缓释衣，另外可根据需要添加适宜的增塑剂和致孔剂，包衣增重5％～8％；

c.辛伐他汀速释微丸的制备：

(1)以20～25目空白丸芯为载体；

(2)以3％～5％浓度的羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素水溶液为粘合剂；优选5％的羟丙基甲基纤维素水溶液；

(3)以3：1～5：1比例的辛伐他汀和稀释剂的混合物为供粉，其中稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖中的一种或几种；优选5：1比例的辛伐他汀和微晶纤维素的混合物作为供粉；

(4)采用离心造粒包衣机以粉末沉积法进行辛伐他汀微丸上药；

复方烟酸缓释胶囊的制备：分别测定烟酸缓释微丸和辛伐他汀速释微丸中烟酸和辛伐他汀的含量，按照每粒胶囊含烟酸250mg、辛伐他汀10mg计算两种微丸在胶囊中的装量并填充于同一硬胶囊中，即得。

按照本发明方法制成的复方烟酸缓释胶囊，其中烟酸在24h内缓慢、持续、均匀释放，具有良好的缓释效果；辛伐他汀在60min内溶出完全。二者合用，既使各组分在体内发挥协同作用，最大限度地发挥药效，又可降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数。

附图说明：

图1为实施例1复方烟酸缓释胶囊和市售片中烟酸在水中释放曲线比较

图2为实施例1复方烟酸缓释胶囊中烟酸在四种不同pH介质中的释放曲线

图3为实施例2复方烟酸缓释胶囊和市售片

中烟酸在水中释放曲线比较

图4为实施例3复方烟酸缓释胶囊和市售片

中烟酸在水中释放曲线比较

图5为实施例4复方烟酸缓释胶囊和市售片

中烟酸在水中释放曲线比较

图6为受试制剂和参比制剂中烟酸在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线

图7为受试制剂和参比制剂中辛伐他汀在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线

具体实施方式：

实施例1

a.空白丸芯的制备：取微晶纤维素500g过120目筛，以水溶液为粘合剂，在离心造粒机中起模，滚丸，60℃烘干，筛分40～60目及20～25目粒径的空白丸芯备用；

b.烟酸缓释微丸的制备：

以40～60目空白丸芯为载体；5％浓度的羟丙基甲基纤维素水溶液为粘合剂；8：1比例的烟酸和微晶纤维素的混合物为供粉，采用离心造粒包衣机以粉末沉积法进行烟酸微丸上药得到含药微丸，于60℃烘干，筛选18-24目的含药素丸；以胃溶型欧巴代为隔离包衣材料采用流化床对上药微丸包隔离衣，包衣增重2％；以乙基纤维素为缓释包衣材料，加入缓释材料15％含量的癸二酸二丁酯作为增塑剂、缓释材料15％含量的HPMC E5作为致孔剂，对包过隔离衣的烟酸微丸包缓释衣，包衣增重6％，即得；

c.辛伐他汀速释微丸的制备：

以20～25目空白丸芯为载体；5％浓度的羟丙基甲基纤维素水溶液为粘合剂；5：1比例的辛伐他汀和微晶纤维素的混合物为供粉，采用离心造粒包衣机以粉末沉积法进行辛伐他汀微丸上药得到含药微丸，于60℃烘干，筛选18-24目的含药素丸，即得；

d.复方烟酸缓释胶囊的制备：分别测定烟酸缓释微丸和辛伐他汀速释微丸中烟酸和辛伐他汀的含量，按照每粒胶囊含烟酸250mg、辛伐他汀10mg计算两种微丸在胶囊中的装量并填充于同一硬胶囊中，即得。

实施例1-实施例4复方烟酸缓释胶囊中烟酸释放度的测定方法：

取本品，按照释放度测定法(中国药典2010年版附录XD第一法)，采用附录XC第一法装置，以蒸馏水1000mL为介质，转速为100r.min^-1，温度37±0.5℃，依法操作，分别于1、2、4、6、8、12、24h取溶出介质10M1(同时补充等量同温介质)，经0.8μm滤膜滤过，取续滤液稀释适当的倍数，按照紫外分光光度法于262nm波长处测定吸光度，分别计算不同时间的累积释放度(％)。

按照实施例1制备的复方烟酸缓释胶囊中烟酸的释放曲线见图1。

实施例2

a.空白丸芯的制备同实施例1；

b.烟酸缓释微丸的制备：

以40～60目空白丸芯为载体；5％浓度的羟丙基甲基纤维素水溶液为粘合剂；8：1比例的烟酸和微晶纤维素的混合物为供粉，采用离心造粒包衣机以粉末沉积法进行烟酸微丸上药得到含药微丸，于60℃烘干，筛选18-24目的含药素丸；以胃溶型欧巴代为隔离包衣材料采用流化床对上药微丸包隔离衣，包衣增重2％；以乙基纤维素为缓释包衣材料，加入缓释材料30％含量的癸二酸二丁酯作为增塑剂、缓释材料15％含量的HPMC E5作为致孔剂，对包过隔离衣的烟酸微丸包缓释衣，包衣增重6％，即得；

c.辛伐他汀速释微丸的制备同实施例1；

d.复方烟酸缓释胶囊的制备同实施例1。

按照实施例2制备的复方烟酸缓释胶囊中烟酸的释放曲线见图3。

实施例3

a.空白丸芯的制备同实施例1；

b.烟酸缓释微丸的制备：

以40～60目空白丸芯为载体；5％浓度的羟丙基甲基纤维素水溶液为粘合剂；8：1比例的烟酸和微晶纤维素的混合物为供粉，采用离心造粒包衣机以粉末沉积法进行烟酸微丸上药得到含药微丸，于60℃烘干，筛选18-24目的含药素丸；以胃溶型欧巴代为隔离包衣材料采用流化床对上药微丸包隔离衣，包衣增重2％；以乙基纤维素为缓释包衣材料，加入缓释材料15％含量的癸二酸二丁酯作为增塑剂、缓释材料20％含量的HPMC E5作为致孔剂，对包过隔离衣的烟酸微丸包缓释衣，包衣增重6％，即得；

c.辛伐他汀速释微丸的制备同实施例1；

d.复方烟酸缓释胶囊的制备同实施例1。

按照实施例3制备的复方烟酸缓释胶囊中烟酸的释放曲线见图4。

实施例4

a.空白丸芯的制备同实施例1；

b.烟酸缓释微丸的制备：

以40～60目空白丸芯为载体；5％浓度的羟丙基甲基纤维素水溶液为粘合剂；8：1比例的烟酸和微晶纤维素的混合物为供粉，采用离心造粒包衣机以粉末沉积法进行烟酸微丸上药得到含药微丸，于60℃烘干，筛选18-24目的含药素丸；以胃溶型欧巴代为隔离包衣材料采用流化床对上药微丸包隔离衣，包衣增重2％；以乙基纤维素为缓释包衣材料，加入缓释材料15％含量的癸二酸二丁酯作为增塑剂、缓释材料15％含量的HPMC E5作为致孔剂，对包过隔离衣的烟酸微丸包缓释衣，包衣增重7％，即得；

c.辛伐他汀速释微丸的制备同实施例1；

d.复方烟酸缓释胶囊的制备同实施例1。

按照实施例4制备的复方烟酸缓释胶囊中烟酸的释放曲线见图5。

下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据：

选择六条平均体重为(13.1±1.5)kg的雄性Beagle犬作为受试动物。随机双交叉口服本发明的复方烟酸缓释胶囊2粒(烟酸250mg，辛伐他汀10mg，受试制剂，实施例1方法制备)和复方烟酸辛伐他汀缓释片(烟酸500mg，辛伐他汀20mg，参比制剂)。服药前禁食12h，给药前抽取空白血。服药4h后统一进食，试验期间自由饮水。服药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、30、36h于上肢静脉取血2.5mL置于肝素抗凝血管内，3000r.min^-1离心10min后立即取上层血浆，置于-70℃冰箱冷冻保存以供测定。清洗期1周后进行交叉试验。

血浆样品处理：取犬血浆样品200μL，加入内标格列本脲(250ng.mL^-1)20μL，涡旋振荡10s，加入600μL乙腈，涡旋振荡60s，12000r.min离心5min^-1，取上清液100μL，涡旋混匀后12000r.min^-1离心5min，取上清液10μL进样测定。

受试制剂和参比制剂中烟酸及辛伐他汀在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线分别见图6、图7。

体内试验证明，本发明的复方烟酸缓释胶囊与市售片相比，C_max和AUC均无统计学差异，复方烟酸缓释胶囊能达到缓慢释放的效果。

Claims (2)

1.一种复方烟酸缓释胶囊，其特征在于：该缓释胶囊由烟酸缓释部分与辛伐他汀速释部分组成。

2.根据权利要求1所述的复方烟酸缓释胶囊，其制备方法如下：

a.空白丸芯的制备：以微晶纤维素为起模材料，以水溶液为粘合剂，在离心造粒包衣机中起模，滚丸，干燥，筛分，制得40～60目及20～25目粒径的空白丸芯；

b.烟酸缓释微丸的制备：

(1)以40～60目空白丸芯为载体；

(2)以3％～5％浓度的羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素水溶液为粘合剂；优选5％的羟丙基甲基纤维素水溶液；

(3)以3：1～8：1比例的烟酸和稀释剂的混合物为供粉，其中稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖中的一种或几种；优选8：1比例的烟酸和微晶纤维素的混合物作为供粉；

(4)采用离心造粒包衣机以粉末沉积法进行烟酸微丸上药；

(5)以胃溶型欧巴代为隔离包衣材料采用流化床对上药微丸包隔离衣，包衣增重2％～3％；

(6)以乙基纤维素为缓释包衣材料对包过隔离衣的烟酸微丸包缓释衣，另外可根据需要添加适宜的增塑剂和致孔剂，包衣增重5％～8％；

c.辛伐他汀速释微丸的制备：

(1)以20～25目空白丸芯为载体；

(2)以3％～5％浓度的羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素水溶液为粘合剂；优选5％的羟丙基甲基纤维素水溶液；

(3)以3：1～5：1比例的辛伐他汀和稀释剂的混合物为供粉，其中稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖中的一种或几种；优选5：1比例的辛伐他汀和微晶纤维素的混合物作为供粉；

(4)采用离心造粒包衣机以粉末沉积法进行辛伐他汀微丸上药；

d.复方烟酸缓释胶囊的制备：分别测定烟酸缓释微丸和辛伐他汀速释微丸中烟酸和辛伐他汀的含量，按照每粒胶囊含烟酸250mg、辛伐他汀10mg计算两种微丸在胶囊中的装量并填充于同一硬胶囊中，即得。

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