JP2023537647A - オービットアジンフマル酸塩腸溶性ペレット、その調製方法及び使用 - Google Patents

オービットアジンフマル酸塩腸溶性ペレット、その調製方法及び使用 Download PDF

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Abstract

オービットアジンフマル酸塩腸溶性ペレット、その調製方法、及び予防及び／又は治療用の抗腫瘍薬の調製における使用を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は中国特許番号が２０２０１０７８９５８５.５、出願日が２０２０年８月７日である出願に基づいて、その優先権を主張しており、この特許出願の開示内容はここで全体として本願に組み込まれている。
本発明は医薬化学工業の分野に属し、具体的には、オービットアジンフマル酸塩腸溶性ペレット、その調製方法、及び予防及び／又は治療用の抗腫瘍薬の調製における使用に関する。
オービットアジンフマル酸塩は、化学名が（４－ベンジル－［１，４］ジアザシクロヘプタン－１－イル）－アセチル（３－アリル－２－ヒドロキシ－メチレンベンゼン）ヒドラジドフマル酸塩であり、化学構造式が以下のとおりである。
文献ＷＯ２０１０１０２５１３Ａ１では、オービットアジンフマル酸塩及びその誘導体の構造、調製方法及び使用を報告しており、このような化合物は腫瘍細胞内のｐｒｏｃａｓｐａｓｅ－３を活性なｃａｓｐａｓｅ－３として特異的に活性化し、それによって腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することができる。文献では、また、このような化合物が多種の癌細胞株の成長に対して明らかな阻害作用があり、例えばＨＬ－６０細胞、ＮＣＩ－Ｈ４６０細胞、ＨｅｐＧ２細胞、Ａ５４９細胞などに対して明らかな阻害作用があることを報告した。Ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ－３は正常細胞よりも腫瘍細胞で有意に発現していることから、オービットアジンフマル酸塩はアポトーシスシグナル伝達経路を調整する新規抗腫瘍薬として期待されている。
国際公開第２０１０／１０２５１３号
本願の発明者らはオービットアジンフマル酸塩の製剤処方、製剤プロセスについて大量の実験研究を行った結果、オービットアジンフマル酸塩腸溶性ペレット製剤を開発しており、この製剤は、使用する補助材料のオービットアジンフマル酸塩との相溶性が良く、安定性に優れ、安全性が高く、腸液中で迅速に崩壊して穏やかに放出することができ、それによって、オービットアジンフマル酸塩のバイオアベイラビリティを高める。この腸溶性ペレットは、押出球状化法を用いて薬物含有ペレットを調製したものであり、ペレットの薬物担持量の範囲を拡大するのに有利であり、臨床のニーズに応じてペレットの用量の規格を調整しやすく、工業化生産を実現し、また必要な時間が短く、効果が高い。
本発明の第１態様は、オービットアジンフマル酸塩腸溶性ペレットを提供し、本発明の第２態様は、前記腸溶性ペレットを含有するカプセル剤又は錠剤を提供し、本発明の第３態様は、前記腸溶性ペレットの調製方法を提供し、本発明の第４態様は、前記腸溶性ペレット又は前記カプセル剤又は錠剤の、腫瘍を予防及び／又は治療する薬物の調製における使用を提供する。本発明の第５態様は、腫瘍を予防及び／又は治療するための、前記腸溶性ペレット又は前記カプセル剤又は錠剤を提供する。本発明の第６態様は、これを必要とする被検者に治療及び／又は予防有効量の前記腸溶性ペレット又は前記カプセル剤又は錠剤を投与することを含む腫瘍治療方法を提供する。
具体的には、本発明の第１態様は、ａ）オービットアジンフマル酸塩を含む芯材と、ｂ）バリア層と、ｃ）腸溶性層と、を含む腸溶性ペレットを提供する。
いくつかの実施形態では、前記芯材は希釈剤、崩壊剤及び助溶剤をさらに含む。
別のいくつかの実施形態では、前記希釈剤は微結晶セルロース、ラクトース、α－澱粉から選択される１種又は複数種である。
別のいくつかの実施形態では、前記希釈剤は微結晶セルロースである。
別のいくつかの実施形態では、前記希釈剤はラクトースである。
別のいくつかの実施形態では、前記希釈剤はα－澱粉である。
別のいくつかの実施形態では、前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポビドンから選択される１種又は複数種である。
別のいくつかの実施形態では、前記助溶剤はポリビニルピロリドン、トウェン－２０、トウェン－６０、トウェン－８０、ラウリル硫酸ナトリウムなどの表面活性剤から選択される１種又は複数種である。
別のいくつかの実施形態では、前記助溶剤はポリビニルピロリドンである。
別のいくつかの実施形態では、前記助溶剤はトウェン－２０である。
別のいくつかの実施形態では、前記助溶剤はトウェン－６０である。
別のいくつかの実施形態では、前記助溶剤はトウェン－８０である。
別のいくつかの実施形態では、前記助溶剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
別のいくつかの実施形態では、前記助溶剤はポリビニルピロリドンとトウェン－２０との組み合わせである。
いくつかの実施形態では、前記芯材において、希釈剤は微結晶セルロース、ラクトース及びα－澱粉から選択される１種又は複数種であり、崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポビドンから選択される１種又は複数種であり、助溶剤はポリビニルピロリドン、トウェン－２０、トウェン－６０、トウェン－８０、ラウリル硫酸ナトリウムから選択される１種又は複数種である。
別のいくつかの実施形態では、前記崩壊剤は、カルボキシメチルデンプンナトリウム、
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルデンプンナトリウムとの組み合わせ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースと架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせ、又は低置換ヒドロキシプロピルセルロースと架橋ポビドンとの組み合わせである。
別のいくつかの実施形態では、前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウムである。
別のいくつかの実施形態では、前記崩壊剤は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。
別のいくつかの実施形態では、前記崩壊剤は架橋ポビドンである。
別のいくつかの実施形態では、前記崩壊剤は低置換ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルデンプンナトリウムとの組み合わせである。
別のいくつかの実施形態では、低置換ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルデンプンナトリウムとの組み合わせにおいて、前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルデンプンナトリウムとの質量比が、０.１～３.５：１、例えば０.５：１、１：１、１.４：１、１.５：１、１.７５：１、２：１、２.３：１、２.５：１又は３：１である。
別のいくつかの実施形態では、前記崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースと架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせである。
別のいくつかの実施形態では、低置換ヒドロキシプロピルセルロースと架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせにおいて、前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースと架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとの質量比が、０.１～３.５：１、例えば０.５：１、１：１、１.４：１、１.５：１、１.７５：１、２：１、２.３：１、２.５：１又は３：１である。
別のいくつかの実施形態では、前記崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースと架橋ポビドンとの組み合わせである。
別のいくつかの実施形態では、低置換ヒドロキシプロピルセルロースと架橋ポビドンとの組み合わせにおいて、前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースと架橋ポビドンとの質量比が、０.１～３.５：１、例えば０.５：１、１：１、１.４：１、１.５：１、１.７５：１、２：１、２.３：１、２.５：１又は３：１である。
別のいくつかの実施形態では、前記芯材は、
オービットアジンフマル酸塩１０～３０重量部と、
微結晶セルロース４～１２重量部と、
カルボキシメチルデンプンナトリウム０～５重量部と、
低置換ヒドロキシプロピルセルロース２～８重量部と、
トウェン０～４重量部と、
ポリビニルピロリドン０～３重量部と、を含む。
別のいくつかの実施形態では、前記芯材は、
オービットアジンフマル酸塩１２～１８重量部と、
微結晶セルロース６～１０重量部と、
カルボキシメチルデンプンナトリウム１～４重量部と、
低置換ヒドロキシプロピルセルロース３～５重量部と、
トウェン０.５～３重量部と、
ポリビニルピロリドン０.５～２重量部と、を含む。
別のいくつかの実施形態では、前記芯材は、
オービットアジンフマル酸塩１４～１６重量部と、
微結晶セルロース８～９重量部と、
カルボキシメチルデンプンナトリウム２～３重量部と、
低置換ヒドロキシプロピルセルロース４～５重量部と、
トウェン１～２重量部と、
ポリビニルピロリドン０.８～１.５重量部と、を含む。
いくつかの実施形態では、前記バリア層にはバリア材料が含まれており、
任意選択的に、前記バリア層は粘着防止剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記バリア材料はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースから選択される１種又は２種である。
いくつかの実施形態では、前記バリア材料はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
いくつかの実施形態では、前記バリア材料はヒドロキシプロピルセルロースから選択される。
いくつかの実施形態では、前記バリア材料はヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、前記バリア層中の粘着防止剤はタルクである。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性層には腸溶性材料が含まれており、
任意選択的に、前記腸溶性層は可塑剤及び／又は粘着防止剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性材料はアクリル樹脂、（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレートから選択される１種又は複数種である。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性材料はアクリル樹脂である。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性材料は（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性材料はヒプロメロースフタル酸エステルである。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性材料はセルロースアセテートフタレートである。
いくつかの実施形態では、前記可塑剤はクエン酸トリエチルである。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性層中の粘着防止剤はタルク又はモノステアリン酸グリセリド又は両方の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性層中の粘着防止剤はタルクである。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性層中の粘着防止剤はモノステアリン酸グリセリドである。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性層中の粘着防止剤はタルクとモノステアリン酸グリセリドとの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットにおいて、ａ）オービットアジンフマル酸塩を含む芯材、ｂ）バリア層及びｃ）腸溶性層は、
ａ）芯材 ６０％～７８％、
ｂ）バリア層 １０％～２０％、及び
ｃ）腸溶性層 １２％～２０％である。
別のいくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットにおいて、ａ）オービットアジンフマル酸塩を含む芯材、ｂ）バリア層及びｃ）腸溶性層は、
ａ）芯材 ６２％～７２％、
ｂ）バリア層 １４％～２０％、及び
ｃ）腸溶性層 １４％～１８％である。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットにおいて、バリア層の重量がオービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１０％～２０％である。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットにおいて、バリア層の重量が、オービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１４％～２０％である。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットにおいて、バリア層の重量が、オービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１４％～１８％である。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットにおいて、バリア層の重量が、オービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１４％～１６％である。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットにおいて、腸溶性層の重量が、オービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１６％～２６％である。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットにおいて、腸溶性層の重量が、オービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１６％～２０％である。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットにおいて、腸溶性層の重量が、オービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１７％～２０％である。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットにおいて、腸溶性層の重量が、オービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１８％～２０％である。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットは、
オービットアジンフマル酸塩１０～３０重量部と、
微結晶セルロース４～１２重量部と、
カルボキシメチルデンプンナトリウム０～５重量部と、
低置換ヒドロキシプロピルセルロース２～８重量部と、
トウェン０～４重量部と、
ポリビニルピロリドン０～３重量部と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１～５重量部と、
（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１～５重量部と、
クエン酸トリエチル０～３重量部と、
モノステアリン酸グリセリド０～０.５重量部と、
タルク０～５重量部と、を含む。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットは、
オービットアジンフマル酸塩１４～１６重量部と、
微結晶セルロース８～９重量部と、
カルボキシメチルデンプンナトリウム２～３重量部と、
低置換ヒドロキシプロピルセルロース４～５重量部と、
トウェン１～２重量部と、
ポリビニルピロリドン０.８～１.５重量部と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２.５～３.５重量部と、
（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２.５～３.５重量部と、
クエン酸トリエチル０.５～１.５重量部と、
モノステアリン酸グリセリド０.０８～０.１５重量部と、
タルク１.５～２重量部と、を含む。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットのペレット径が０.３～１.５ｍｍである。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレットにおいて、前記オービットアジンフマル酸塩はアモルファス、結晶形Ａ又は結晶形Ｂである。
いくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレット中のオービットアジンフマル酸塩顆粒の粒子径Ｄ９０が５０μｍ以下である。
別のいくつかの実施形態では、前記腸溶性ペレット中のオービットアジンフマル酸塩顆粒の粒子径Ｄ９０が３０μｍ以下である。
本発明の第２態様は、本発明の前述のいずれか１項に記載の腸溶性ペレットをカプセルに充填する又は打錠することにより得られるカプセル剤又は錠剤を提供する。
別のいくつかの実施形態では、前記カプセル剤又は錠剤中のオービットアジンフマル酸塩の含有量が０～２００ｍｇである。
別のいくつかの実施形態では、前記カプセル剤又は錠剤中のオービットアジンフマル酸塩の含有量が５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇである。
本発明の第３態様は、
オービットアジンフマル酸塩を希釈剤、崩壊剤と混合し、プレミックスを得るステップａ）と、
プレミックスと、助溶剤と濃度５０％～７０％（好ましくは５５％～６５％、例えば６０％）のエタノール水溶液とを混合した助溶剤溶液とを混合し、軟材を得るステップｂ）と、
得た軟材を押し出して球状化してペレットにし、乾燥させるステップｃ）と、
バリアコートをコーティングするステップｄ）と、
腸溶性コートをコーティングするステップｅ）と、を含む腸溶性ペレットの調製方法を提供する。
本発明の第４態様は、前記腸溶性ペレット又は前記カプセル剤又は錠剤の、腫瘍を予防及び／又は治療する薬物の調製における使用を提供する。
本発明の第５態様は、腫瘍を予防及び／又は治療するための、前記腸溶性ペレット又は前記カプセル剤又は錠剤を提供する。
本発明の第６態様は、これを必要とする被検者に治療及び／又は予防有効量の前記腸溶性ペレット又は前記カプセル剤又は錠剤を投与することを含む腫瘍治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、前記腫瘍は急性前骨髄球性白血病、大細胞肺癌、肝癌又は非小細胞肺癌である。
発明の詳細
本発明をより詳細に説明する前に、本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態に限定されないと理解されるべきであり、そのような実施形態は変更可能であるからである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけに使用され、用語は限定するために使用されないと理解されるべきである。別段の規定がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で参照されているすべての出版物及び特許は、援用によって本明細書に組み込まれている。
「質量百分率」、「重量百分率」、又は「重量での百分率」、又は「ｗｔ％」という用語は、製剤中の個々の成分の重量を製剤中の全成分の総重量で除算した後、１００％を掛けたものとして定義されている。本発明における「％」とは、別段の記載がない限り、質量百分率を意味する。
本発明の前文において、本明細書に開示されるすべての数字は、「程度」又は「約」のような用語が使用されるか否かにかかわらず、近似値である。各数字の数値は、１０％以下の差、又は１％、２％、３％、４％又は５％のように当業者が合理的と考える差が生じる可能性がある。
用語「Ｄ９０」とは、サンプルの累積粒度分布数が９０％に達したときの粒子径のことで、物理的には、それよりも小さい粒子径の粒子が９０％を占めることを意味し、例えば「Ｄ９０が５０μｍ以下」とは、「粒子径が５０μｍ以下の粒子が９０％を占める」ことを意味する。
用語「ＡＵＣ０－∞」とは、無限大に外挿したときの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、又は最終測定時点までのＡＵＣ＋（最終測定濃度／除去速度定数）である。
用語「Ｃｍａｘ」は測定された活性成分の最大血漿中薬物濃度と定義される。
本発明に係る製剤は、患者に単独で投与することも、他の活性製剤と共同投与するか併用することもできる。用語「共同投与」及び「併用」は、特定の期限なしに２つ以上の治療薬を同時に又は順次投与することを含む。１つの実施形態において、試薬は、細胞内又は個体内に同時に存在するか、又は生物学的又は治療的効果を同時に発揮する。１つの実施形態において、各治療薬は同一の組成物又は単位剤形に存在する。他の実施形態において、各治療薬は異なる組成物又は単位剤形に存在する。いくつかの実施形態において、第２の治療薬を投与する前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間又は１２週間前）、投与すると同時に、又は投与した後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間又は１２週間後）に第１の試薬を投与する。
用語「希釈剤」は、微結晶セルロース、ラクトース、圧縮糖、右旋性グルコース、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酸化マグネシウム、カオリン、粉末セルロース、α－デンプン、デンプン、硫酸バリウム、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例では、本発明の前記希釈剤は、微結晶セルロースを少なくとも含む。別の実施例では、本発明の前記希釈剤は、微結晶セルロースと、マンニトール、ラクトース、ラクトース一水和物、α－デンプン、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、デンプン、スクロースから選択される１種又は複数種と、を含む。
用語「崩壊剤」は、コーンデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（架橋ポビドン、ＰＶＰ）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、及びグアーガムなどを含むが、これらに限定されない。
用語「助溶剤」は、安息香酸ナトリウム、クエン酸、乳酸カルシウム、エタノール、イソオクチルアルコール、ポリビニルピロリドン、トウェン－２０、トウェン－６０、トウェン－８０、ラウリル硫酸ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。
発明の有益な効果
本発明に係るオービットアジンフマル酸塩の腸溶性ペレット製剤は、使用する補助材料のオービットアジンフマル酸塩との相溶性が良く、製剤の安定性に優れ、安全性が高く、腸液中で迅速に崩壊して穏やかに放出することができ、それによって、オービットアジンフマル酸塩のバイオアベイラビリティを高める。
この腸溶性ペレットは、押出球状化法を用いて薬物含有ペレットを調製したものであり、ペレットの薬物担持量の範囲を拡大するのに有利であり、臨床のニーズに応じてペレットの用量の規格を調整しやすく、工業化生産を実現し、また必要な時間が短く、効果が高い。
ビーグル犬へのオービットアジンの単独投与の場合の濃度－時間曲線（Ｃ－Ｔ曲線）である。
以下では、本発明の具体的な実施例を参照しつつ本発明の本質的な内容をさらに説明するが、以下の実施例は本発明を説明するためにのみ使用されるが、本発明の特許範囲はそれに限定されるものではないと理解されるべきである。以下の実施例では、具体的な条件が記載されていない場合、通常の条件又は製造元が推奨する条件に従って行われる。使用する原料はメーカーが明記されていない場合は、いずれも市販品で入手できる通常製品である。
以下の実施例で使用される材料及び操作方法の多くは当業者に知られているが、本発明は、本明細書で可能な限り詳細に説明する。特に断らない限り、以下の実施例で使用される材料及び操作方法が当業者に知られていることは当業者には明らかである。
以下の実施例では、ｒｐｍは回転／分、ＲＲＴは相対保持時間、ｍｉｎは分、ＮＤは未検出、ＤＣＰＡは無水リン酸水素カルシウム、ＭＣＣ ＰＨ２００は微結晶セルロースＰＨ２００、ＳＤＳはラウリル硫酸ナトリウム、ＨＰＭＣ－ＡＳは（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣＰはヒプロメロースフタル酸エステル、ＡＰＩはオービットアジンフマル酸塩を指し、ＳＤは標準偏差を表す。
本発明に使用される試薬は、市場から入手することができるか、又は本発明に記載された方法によって調製することができる。オービットアジンフマル酸塩は東莞市長安東陽光薬物研発有限公司から購入し、微結晶セルロースは日本旭化成社から購入し、カルボキシメチルデンプンナトリウムは安徽山河補料股▲分▼有限公司から購入し、低置換ヒドロキシプロピルセルロースは安徽山河補料股▲分▼有限公司から購入し、トウェン２０／トウェン８０は南京威爾化工から購入し、ポリビニルピロリドン（ｋ３０）はアシュランド社から購入し、α－デンプンは羅蓋特社から購入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ３）は安徽山河補料股▲分▼有限公司から購入し、タルクは広西龍勝華美滑石開発有限公司から購入し、（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＬＧ）はアシュランド社／日本信越社から購入し、クエン酸トリエチルは蚌埠豊源塗山製薬有限公司から購入し、モノステアリン酸グリセリドは湖南爾康製薬社から購入した。
実施例１：腸溶性ペレット製剤の調製及び安定性試験
Figure 2023537647000002
１.腸溶性ペレット製剤の調製
ステップ１、前処理：オービットアジンフマル酸塩原薬をＹＫ－６０設備である揺動式造粒機（長沙益制薬機械有限公司）で２４メッシュにかけて前処理しておく。
ステップ２、混合して軟材を製造し、すなわち、前処理した原薬１１２５.１０ｇ、微結晶セルロース６２５.１２ｇ、カルボキシメチルデンプンナトリウム２００.２０ｇ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース３５０.３２ｇを秤量して、湿式造粒機（シンセン信宜特科技有限公司）に入れて、撹拌パドル回転数１～３ｒｐｓ、カッター回転数１０～４０ｒｐｓの条件で、５分混合した。ポリビニルピロリドン（ｋ３０）７５.１２ｇ、トウェン２０ １２５.３７ｇのエタノール（６０％、９００ｍｌ）溶液を加え、撹拌パドル回転数を１～３ｒｐｓ、カッター回転数を２０～６０ｒｐｓに設定し、添加終了後、撹拌と切断を停止した。
ステップ３、押出球状化：ステップ２で調製した軟材を押出球状化機（シンセン信宜特科技有限公司）で０.３～１.５ｍｍの孔付き板により押し出し、その後、高速（６００～１６００ｒｐｍ）、次に低速（１００～５００ｒｐｍ）の方式で球状化した。高速球状化時間と低速球状化時間は特定の状况によって調整された。ペレットの成形を促進するために、球状化過程においては６０％～９５％エタノールを適量で吹き付けてもよい。
ステップ４、乾燥：球状化したペレット（湿潤材料）を流動層（シンセン信宜特科技有限公司）で乾燥させ、吸気温度４５℃、材料温度３５～４５℃、乾燥時間約３０ｍｉｎとした。
ステップ５、バリアコートをコーティングした。
コート液の調製：処方量の約１／２の純水を約６０℃に加熱し、渦状に撹拌してヒドロキシプロピルメチルセルロース２４１.１２ｇをゆっくりと加えて分散させた後、残りの純水（室温）を加えて、溶液が清澄になるまで撹拌し、タルクを加えて３０ｍｉｎ撹拌しておく。
コーティング：ペレット生地を流動層に投入し、ファン回転数を１７５０～２０００ｒｐｍ、吸気温度を４０～５０℃に設定して（実際の状况に応じて調整可能）、ペレットを予熱し、材料の温度を３７～３９℃に制御した後に霧化圧力を０.１３～０.１８Ｍｐａにして、蠕動ポンプを起動させて液体を噴射し、液体の噴射速度を徐々に速め、蠕動ポンプの回転数を８～１２ｒｐｍ（管内径５ｍｍ）に制御し、コーティング中の材料の温度及び流動状態を監視し、実際の状况に応じてパラメータを調整して、ペレット粘着を防止することができる。
ステップ６、腸溶性コートをコーティングした。
コート液の調製：秤量した無水エタノールを渦状に撹拌して（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２７.０２ｇをゆっくりと加えて膨潤させた後、純水（冷水）をゆっくりと加えて、溶液が清澄になるまで撹拌し、タルク、クエン酸トリエチル及びモノステアリン酸グリセリドを順次加え、３０ｍｉｎ撹拌しておく。
コーティング：バリアコート付きペレットを流動層に投入し（シンセン信宜特科技有限公司）、ファン回転数を１８５０～２２００ｒｐｍ、吸気温度を４２～４９℃に設定し、ペレットを予熱し、材料の温度を３６～４１℃に制御した後に霧化圧力を０.１１～０.１８Ｍｐａにして、蠕動ポンプを起動させて液体を噴射し、液体の噴射速度を徐々に速め、蠕動ポンプの回転数を８～１２ｒｐｍ（管内径５ｍｍ）に制御し、コーティング中の材料の温度及び流動化の状況を監視し、実際の状况に応じてパラメータを調整して、ペレット粘着を防止することができる。
ステップ７、カプセルに充填した。
カプセル充填は、腸溶性ペレットの含有量に基づいてカプセルへの充填量を決定した後に行われた。充填量：理論値±５％、充填量の差：±７.５％。
２.安定性の検討
安定性の検討方法：４０±２℃、７５±５％ＲＨの条件で、０、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月目にサンプリングして関連物質、耐酸性及び放出度を検出した。具体的な検出方法は以下のとおりである。
２.１ 関連物質
本実施例で調製した腸溶性ペレット製剤を適量（オービットアジンフマル酸塩６５ｍｇに相当）採取し、精密に計量し、２５ｍｌのメスフラスコに入れ、適量の希釈液（ＤＭＳＯ－メタノール（１：４ｖ／ｖ））を加えて１５ｍｉｎ超音波処理してオービットアジンフマル酸塩を溶解し、放冷し、希釈液を所定の目盛りまで定容し、均一に振とうさせ、１２０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離し、上清を試料溶液とした。試料溶液１ｍｌを精密に計量して１００ｍｌのメスフラスコに入れ、希釈液で所定の目盛りまで希釈し、均一に振とうさせて対照溶液とした。また、それぞれオービットアジンフマル酸塩コントロール、不純物Ａコントロール、不純物Ｃコントロール及びクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を適量取って、希釈液で希釈して１ｍｌあたりそれぞれ約オービットアジンフマル酸塩、不純物Ａ、不純物Ｃ及びクエン酸トリエチル２５μｇを含む混合溶液を調製した。
高速液体クロマトグラフィー（中国薬局方２０１５年版四部通則０５１２）により測定し、オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤（推奨カラム：ＹＭＣ－ＰＡＣＫ Ｐｒｏ Ｃ１８、４.６ｍｍ×１００ｍｍ、３μｍ）、メタノール－アセトニトリル（１：３）を移動相Ｂとし、ｐＨ２.２の過塩素酸塩緩衝液（過塩素酸ナトリウム７.０ｇを秤量し、水１０００ｍｌを加えて溶解し、過塩素酸でｐＨを２.２に調整し、濾過する）－移動相Ｂ（８２：１８）を移動相Ａとし、次の表２に従って勾配溶出を行った。カラム温度は下記の表３に従って勾配制御を行った。検出波長は２１０ｎｍ、流速は毎分１.０ｍｌとした。
Figure 2023537647000003
Figure 2023537647000004
混合溶液３μｌを液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、ピークはフマル酸、不純物Ａ、クエン酸トリエチル、オービットアジン、及び不純物Ｃの順で出現した。対照溶液３μｌを別に取り、液体クロマトグラフに注入し、オービットアジンのピーク高さがフルスケールの約２０～３０％になるように検出感度を調整した。ブランク溶液と試料溶液をそれぞれ３μｌ精密に秤量し、液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。試料溶液のクロマトグラムに不純物ピークがあれば、ブランク溶液のクロマトグラフィーピーク及び混合溶液中のフマル酸ピーク、クエン酸トリエチルのクロマトグラフィーピーク及び不純物Ｃのクロマトグラフィーピークを差し引いて補正係数を掛けたところ、不純物Ａ（ＲＲＴは約０.２２、補正係数（１.８８）法で計算）のピーク面積は対照溶液の主ピーク面積の０.５倍（０.５％）、その他の個々の不純物のピーク面積は対照溶液の主ピーク面積の０.２倍（０.２０％）を超えてはならない。試料溶液のクロマトグラムにおいて、対照溶液の主ピーク面積の０.０５倍（０.０５％）未満のピークは全て無視されてもよい。
２.２ 放出度
本実施例で調製した腸溶性ペレット製剤について、溶出度及び放出度測定法（中国薬局方２０１５年版四部通則０９３１第１法 方法２）により測定し、塩酸溶液（９→１０００）９００ｍｌを溶出媒体として、回転数を毎分１００回転とし、所定の方法に従って操作し、１２０分後、直ちにバスケットを液面の上に上昇させ、塩酸溶液を捨て、３７℃に予熱したリン酸塩緩衝液（リン酸二水素カリウム６８.０５ｇを取り、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム１５２ｍｌを加え、水で１００００ｍｌに希釈し、均一に振とうさせ、ｐＨ値を６.０にする）９００ｍｌを直ちに加え、所定の方法に従って操作を続け、４５分を経ると、溶液を濾過して、試料溶液とした。また、オービットアジンフマル酸塩コントロール１０ｍｇを精密に計量し、１００ｍｌメスフラスコに入れ、エタノールを加えて溶解し、所定の目盛りまで希釈し、均一に振とうさせ、対照溶液とした。試料溶液と対照溶液を取り、含有量測定項の方法で測定し、一粒あたりの溶出量を計算した。
２.３ 耐酸性
本実施例で調製した腸溶性ペレット製剤を試料とし、溶出度及び放出度測定法（通則０９３１第１法）により、塩酸溶液（９→１０００）９００ｍｌを溶出媒体とし、回転数を毎分１００回転とし、所定の方法に従って操作し、１２０分後、試料を取り出し、表面の塩酸溶液を水で洗い、適量の無水エタノールを用いて１００ｍｌのメスフラスコに移して、１５分超音波処理してオービットアジンフマル酸塩を溶解し、放冷し、無水エタノールで所定の目盛りまで希釈し、均一に振とうさせ、濾過（又は遠心）して、濾液（又は上清）１ｍｌを１０ｍｌのメスフラスコに取り、無水エタノールで所定の目盛りまで定容し、均一に振とうさせ、試料溶液として、含有量測定項の方法で測定し、一粒あたりの含有量を計算した。１粒当たりの溶出量が全て標示量の１０％以下である。
安定性試験結果を表４に示す。
Figure 2023537647000005
結論：以上の表のデータから、３ヶ月の加速実験を経たところ、１）測定した不純物はオービットアジン分解不純物１のみであり、しかも含有量は非常に低く、この腸溶性ペレット製剤が非常に良い安定性と薬物安全性を持っていることを示した。２）腸溶性ペレットカプセルの耐酸性と放出度は３ヶ月加速に有意な変化がなく、さらにこの製剤の安定性を示した。
実施例２：薬物動態実験
２周期を交互にし、自身対照実験設計を採用し、ビーグル犬８匹を４匹ずつ２群に分けた。カプセルＴ（内容物は実施例１で調製されたオービットアジンフマル酸塩腸溶性ペレット製剤、１００ｍｇ）又はＲ（オービットアジンヒドロキシプロピル－βシクロデキストリン包接化合物溶液）を１周期当たり１０ｍＬ（１００ｍｇ）ずつ投与した。投与前に１２ｈ断食させ、投与前及び投与後４ｈ以内に飲水を制御した。投与後５ｈに統一して摂食させ、溶出期は７日であった（注：Ｒ薬の調製方法：純水１００ｍＬにヒドロキシプロピル－βシクロデキストリンを適量加えて溶解し、オービットアジンフマル酸塩原薬１ｇを水に加えて撹拌して溶解し、包接化合物１０ｍｇ／ｍＬを得て、１０ｍＬずつ１０つに個包装する）。
血液サンプル採取：投与前（０ｈ）及び投与後０.２５、０.５、０.７５、１、１.２５、１.５、２、３、４、６、８、１０、１２、２４ｈに前肢静脈から３ｍＬから５ｍＬヘパリン化採血管に採血した。採血後１５ｍｉｎ以内に３０００ｒ／ｍｉｎの条件下で１０ｍｉｎ遠心分離し、血漿を分離し、血漿をクリーンな２ｍＬ ＥＰ管に移し、血漿中のオービットアジン含有量を検出した。
血漿中のオービットアジンの検出方法は以下の通りである。
Figure 2023537647000006
ビーグル犬の単回投与後の各時点における血漿中のオービットアジン濃度測定データ、各時点の平均濃度（Ｍｅａｎ）を算出し、各ビーグル犬へのオービットアジンの単回投与における濃度－時間曲線（Ｃ－Ｔ曲線）、平均Ｃ－Ｔ曲線、及びＣ－Ｔ曲線の各時点における標準偏差を提供した。結果を表５と図１に示す。
Figure 2023537647000007
結果の分析：
（１）Ｔ薬は、ビーグル犬の体内でその血中濃度がピークに達するまでの時点Ｔｍａｘ＝１.５６３ｈがＲ薬のピーク時点（Ｔｍａｘ＝０.９０６）よりも遅かった。Ｔ薬のＡＵＣ０－∞（７９７７.２３４ｕｇ／Ｌ＊ｈ）はＲ薬（４１８２.５８２μｇ／Ｌ＊ｈ）よりも明らかに高く、本発明の実施例１で調製された腸溶性ペレットカプセルは体内放出が穏やかであり、かつバイオアベイラビリティが高いことを示している。
（２）ビーグル犬におけるＴ薬の血中濃度ピークＣｍａｘ（１２８８.４０８μｇ／Ｌ）はＲ薬と有意差がなかった。このデータは、オービットアジン腸溶性ペレット製剤がバイオアベイラビリティ（有効性）を高めながらも、主薬の毒性は増加せず、投薬の安全性を確保していることを示した。
実施例３：腸溶性材料の相溶性実験
本実施例では、腸溶性材料のオービットアジンフマル酸塩との相溶性を検討した。本発明に係る製剤は腸溶性ペレットカプセルであり、十二指腸で良好に吸収され、製剤は腸管に入った後に速やかに放出される必要がある。腸溶性材料は、酸性が強く、溶解ｐＨが低いほど、アルカリ性条件での溶解性が良く、放出に有利である。しかし、腸溶性材料は、酸性が強いほど、本発明の腸溶性ペレット製剤の安定性に不利であり、バリアコートの厚さを大きくする必要がある。そのため、腸溶性材料が比較的に低いｐＨ条件で溶解できることを確保すると同時に、製剤の安定性に対する影響のリスクを可能な限り下げるべきである。
本実施例では、十二指腸のｐＨ範囲に可能な限り近い溶解ｐＨを有する腸溶性材料を候補材料とした。アクリル樹脂（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００－５５）、ＨＰＭＣ－ＡＳ（ＬＧ）、ＯＰＡＤＲＹ（腸溶性９１シリーズＰＶＡＰ）、及びヒプロメロースフタル酸エステルＨＰＭＣＰ（ＨＰ－５５）は、いずれもｐＨ５.５以上で溶解可能であり、上記要件を満たしている。
実験方法：約５ｍｇの腸溶性材料２部、ＡＰＩオービットアジンフマル酸塩１部を秤量し、１部腸溶性材料をビーカー(1)に入れ、もう１部をビーカー(2)に入れ、調製したｐＨ＝６.０のリン酸緩衝塩媒体１００ｍｌずつを２つのビーカーに同時に加え、２つのビーカーを３７℃のウォーターバスに同時に入れて撹拌し、腸溶性材料を溶解した後、ビーカー(2)に原薬ＡＰＩを加えて現象を観察し、ビーカー(2)サンプルをとってＡＰＩ濃度を検出し、その溶解量及び相互作用量の総量に対する割合を計算した。結果を表６に示す。
Figure 2023537647000008
結果の分析：
群１のビーカー(1)では完全に溶解できることから、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００－５５ ５ｍｇが放出媒体１００ｍｌに完全に溶解できることを示したが、ビーカー(2)には沈殿が発生し、しかも溶液中で測定したオービットアジンフマル酸塩の量は極めて少なく、それが相互作用を発生したと合理的に推定でき、しかも作用が強い。同様に、群２、３、４でも、程度の異なる相互作用が見られ、その強さは、ＯＰＡＤＲＹ（ＰＶＡＰ）＞アクリル樹脂（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００－５５）＞ＨＰＭＣＰ（ＨＰ－５５）＞ＨＰＭＣ－ＡＳ（ＬＧ）の順であった。安定性及び製剤放出リスクの観点から評価すると、ＨＰＭＣ－ＡＳは本発明の腸溶性ペレット製剤に適しており、ＨＰＭＣＰはそれに次ぐものである。
実施例４：湿潤剤エタノール濃度のスクリーニング
湿潤剤エタノール濃度を５０％～９５％の間で変化させるように設計し、ペレットを調製した。真円度、崩壊時間を検討対象として、より優れたエタノール濃度をスクリーニングした。表７に従って処方中の材料を投入して、それぞれ濃度７５％、６０％及び５０％エタノールを使用して軟材を手動で調製して、孔径０.９ｍｍの押出板を使用して、押出速度を３０ｒｐｍとし、押出材料を球状化ディスクで球状化して、材料の状况に応じて球状化パラメータを調整してペレットを調製し、調製したペレットを流動層で乾燥させ（吸気温度と材料温度は３５℃～４５℃）、ペレット生地を調製した。ペレット生地の真円度を観察し、崩壊時間を測定し、結果を表７に示す。
Figure 2023537647000009
その結果、エタノール濃度が６０％の場合、ペレットの真円度は比較的に良く、ペレットの崩壊速度は速い（３０ｓ）。真円度を確保しつつ、ペレット生地を迅速に崩壊させ、迅速に放出するために、湿潤剤として濃度６０％のエタノールを選択した。
実施例５：崩壊剤のスクリーニング
検討の対象として、架橋ポビドン（ＸＬ－１０）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウムを選択し、いずれも通常の最大使用量を使用し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと併用し、処方に含まれる他の補助材料の使用量を一定に保ち、希釈剤の使用量を微調整して、ペレットの薬物担持量が一致するようにした。湿潤剤として６０％エタノールを使用し、手動で軟材を製造し、押出板の孔径０.９ｍｍ、押出速度３０ｒｐｍで、押出材料を球状化ディスクで球状化し、材料の形状に応じて球状化パラメータを調整してペレットを調製し、調製したペレットを流動層で乾燥させ（吸気温度は４５℃、材料温度は３５℃～４５℃）、ペレット生地を調製した。その後、ＨＰＭＣを使用してバリアコートをコーティングし、流動層の吸気ファンの回転数１２００ｒｐｍ、蠕動ポンプの回転数６～１２ｒｐｍで計算したところ、液体の噴射速度を約０.５～１.４ｇ／ｍｉｎとし、噴霧圧約０.０４Ｍｐａに制御してコート液を十分に噴霧し、材料の温度を３５～４５℃に制御して３％増量した。さらにＨＰＭＣ－ＡＳを使用して腸溶性コートをコーティングし、流動層の吸気ファンの回転数１２００ｒｐｍ、蠕動ポンプの回転数６～１２ｒｐｍで計算したところ、液体の噴射速度を約１.１ｇ～１.７ｇ／ｍｉｎとし、噴霧圧約０.０４Ｍｐａに制御してコート液を十分に噴霧し、材料の温度を３５℃～４５℃に制御して１８％（理論投入）増量し、コーティング処方とプロセスは同じであった。カプセルにペレットを充填した後、放出度と耐酸性をテストし、結果を表８に示す。
Figure 2023537647000010
その結果、処方割合はいずれも従来の最大用量（架橋ポビドン１０％（単位処方量２２.２２ｍｇ）、カルボキシメチルデンプンナトリウム８％（単位処方量１７.７８ｍｇ）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム６％（単位処方量１３.３３ｍｇ）であり、ペレットの放出効果は降順でカルボキシメチルデンプンナトリウム（急速崩壊）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び架橋ポビドン（ＸＬ－１０）であり、カルボキシメチルデンプンナトリウム（急速崩壊）を崩壊剤として使用した場合、カルボキシメチルデンプンナトリウムの膨張力が最大であるので、腸溶性ペレットは崩壊が最も良く、放出が最も速かった。従って、カルボキシメチルデンプンナトリウム（急速崩壊）を本品の崩壊剤とした。このため、Ｃ２０１６１１０８ロッドの処方をペレット生地の目的の処方として判定した。
実施例９：腸溶性ペレットの放出と安定性に対するバリアコートの増量の影響
バリアコートは、ＡＰＩと腸溶性コート材の（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との直接的な接触により相互作用が生じて、製剤の放出と安定性に影響を与えることを防止するものである。バリアコートが完全にペレット生地を被覆して、一定の厚さを有するしか、ＡＰＩとＨＰＭＣ－ＡＳの直接接触又は浸透後の接触を防止することができなかった。バリアコートの被覆が不完全であったり薄すぎたりすると、ＡＰＩとＨＰＭＣ－ＡＳが媒体中で局所的に高濃度の状態で接触して、相互作用し、放出を遅らせることになる。この相互作用は、バリアコートが厚いほど（増量が大きいほど）弱くなり、ＨＰＭＣ自体は、製剤の放出に有利な非イオン性の表面活性化特性も有する。また、腸溶性コート材の酸性の特徴は、ＡＰＩの不安定要素（分解）であるため、バリアコートの増量は製剤関連物質の安定性に有利である。
ペレット生地はペレット径が約０.６～１.２ｍｍであり、表面積が大きく、ペレット生地の表面を完全に被覆するにはコートの所定の増量が必要とされる。ペレット生地の直径から計算した結果、コートの増量が６.８％になった場合にのみ、ペレットの表面が完全にバリアコートで覆われることが確保された。本実施例では、増量を７％、１５％、及び１９％に設計し、コートの効果について検討した。バリアコートの材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用し、タルクを粘着防止剤（使用量比は４：１）とし、流動層の吸気ファンの回転数をロットによって１２００～１８００ｒｐｍに調整し、蠕動ポンプの回転数を６～８として計算した結果、液体の噴射速度を約０.７～１.５ｇ／ｍｉｎとし、噴霧圧を約０.０４～０.１２Ｍｐａに制御してコート液を十分に噴霧し、材料の温度を３５～４５℃に制御した。腸溶性材料として（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を使用し、タルクを粘着防止剤、クエン酸トリエチルを可塑剤、モノステアリン酸グリセリドを帯電防止材料として、使用量比（１１.４：３.８：２.８：０.４）とし、流動層の吸気ファンの回転数を１２００～１４００ｒｐｍ、蠕動ポンプの回転数を６～１２、液体の噴射速度を約０.８～１.３ｇ／ｍｉｎ、霧化圧力を約０.０４～０.０６ＭＰａに制御してコート液を十分に噴霧し、実際の材料の温度を３５℃～４２℃に制御し、１８％増量させた。腸溶性ペレットをカプセルに充填した後、放出と耐酸性をテストし、結果を表９に示す。
Figure 2023537647000011
オービットアジンフマル酸塩は酸性条件では不安定で、腸溶性材料は酸性が強く、バリアコートの増量はバリアコートの完全性と厚さに影響する。本実施例では、バリアコートの増量について検討し、オービットアジンフマル酸塩と腸溶性材料を効果的に遮断することができるバリアコートの増量をスクリーニングし、主な検討項目は含有量、関連物質、耐酸性及び放出である。結果の詳細は表１０に示す。
Figure 2023537647000012
その結果、次のことが明らかとなっている。
（１）バリアコートの増量が６.５％の場合、加速実験では、腸溶性ペレットカプセルの放出低下が深刻になった。主な原因としては、増量が６.５％の場合、バリアコートは完全にペレット生地を被覆することができるためであり、よって、０日の品質は合格であるが、次の増量でバリアコートの厚さが足りず、放置過程において分子運動によりＡＰＩや腸溶性材料がバリアコートを浸透して互いに接触し、相互作用により放出の低下を招く。バリアコートの増量が１４.１％と１９.５％に増加した場合、腸溶性ペレットカプセルの耐酸性と放出度は３ヶ月加速では有意な変化がなく、比較的に安定していた。前段階の実験により、コートの増量が６.５％の場合、製剤の０日の放出度は開発の目的を達成させたが、安定性から考えると、バリアコートの増量は１４.１％以上で無ければならない。
（２）バリアコートの増量が１４.１％と１９.５％の腸溶性ペレットカプセルでは、関連物質のうち不純物Ｃはいずれも増加し、０日で検出されておらず、３ヶ月加速では、不純物Ｃは０.１９％増加し、増加幅は同じで、安定性の要件を満たしている。したがって、関連物質から考えると、バリアコート１４.１％（投入量は１５％）以上では、腸溶性コートを効果的に遮断し、オービットアジンフマル酸塩を保護することができる。
実施例１０：腸溶性コートの増量の検討
ペレット生地の真円度、ペレット径の分布が同じ場合、コートの増量が大きいほど、コート層が厚く、耐酸性が強く、腸溶性膜が厚いほど、溶解が遅くなり、腸溶性ペレットカプセルの放出が遅くなった。耐酸性に合格することを確保するために、コート増量を可能な限り低くし、これによって、放出と製剤の安定性の両方を確保することができる。本実施例では、腸溶性コートの増量をそれぞれ１８％、２２％、２６％とするという３つの実験を設計し、同じ処方及びプロセスで調製されたバリアコートのペレットを被覆した。流動層の吸気ファンの回転数１２００～１４００ｒｐｍ、蠕動ポンプの回転数６～１２ｒｐｍ、液体の噴射速度約０.８～１.２ｇ／ｍｉｎ、噴霧圧約０.０３～０.０４ＭＰａに制御してコート液を十分に噴霧し、実際の材料温度を３５～４０℃に制御した。腸溶性ペレットカプセルの耐酸性と放出を検出し、結果の詳細を表１１に示す。
Figure 2023537647000013
 注：腸溶性コートの増量が１８％の場合、耐酸性を確保できたため、２２％、２６％の場合の耐酸性は検出されなかった。
その結果、次のことが明らかとなっている。
（１）腸溶性コートの増量が１８％の場合、オービットアジンフマル酸塩腸溶性ペレットカプセルの放出は開発の目的を達成させる。
（２）腸溶性コートの増量が１８％から２６％に増加する場合、腸溶性ペレットカプセルの放出速度が遅くなり、腸溶性コートの増量が過度に高いものであってはならず、そうすると、製剤の放出に不利であることを示している。耐酸性と組み合わせると、腸溶性コートが１８％である場合は最適であった。
本発明の方法は好適な実施例によって説明されたが、当業者であれば、本発明の技術を実施して適用するために、本発明の内容、趣旨及び範囲内で本明細書に記載された方法及び使用を変更したり、適切に変化したり、組み合わせたりすることができる。当業者は本明細書の内容に基づいてプロセスパラメータを適切に改良することができる。なお、類似した置換や変更はすべて当業者にとって自明であり、それらはすべて本発明に含まれるものとみなされる。

Claims (25)

  1. ａ）オービットアジンフマル酸塩を含む芯材と、ｂ）バリア層と、ｃ）腸溶性層と、を含む腸溶性ペレット。
  2. 前記芯材は希釈剤、崩壊剤及び助溶剤を含む請求項１に記載の腸溶性ペレット。
  3. 前記希釈剤は微結晶セルロース、ラクトース、α－澱粉から選択される１種又は複数種である請求項１～２のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  4. 前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポビドンから選択される１種又は複数種である請求項１～３のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  5. 前記助溶剤はポリビニルピロリドン、トウェン－２０、トウェン－６０、トウェン－８０、ラウリル硫酸ナトリウムから選択される１種又は複数種である請求項１～４のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  6. 前記芯材において、希釈剤は微結晶セルロース、ラクトース及びα－澱粉から選択される１種又は複数種であり、崩壊剤は低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポビドンから選択される１種又は複数種であり、助溶剤はポリビニルピロリドン、トウェン－２０、トウェン－６０、トウェン－８０、ラウリル硫酸ナトリウムから選択される１種又は複数種である請求項１～５のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  7. 前記崩壊剤は、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルデンプンナトリウムとの組み合わせ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースと架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせ、又は低置換ヒドロキシプロピルセルロースと架橋ポビドンとの組み合わせである請求項１～６のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  8. 前記低置換ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルデンプンナトリウムとの質量比が、０.１～３.５：１（例えば０.５：１、１：１、１.４：１、１.５：１、１.７５：１、２：１、２.３：１、２.５：１又は３：１）であり、
    低置換ヒドロキシプロピルセルロースと架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとの質量比が、０.１～３.５：１（例えば０.５：１、１：１、１.４：１、１.５：１、１.７５：１、２：１、２.３：１、２.５：１又は３：１）であり、
    低置換ヒドロキシプロピルセルロースと架橋ポビドンとの質量比が、０.１～３.５：１（例えば０.５：１、１：１、１.４：１、１.５：１、１.７５：１、２：１、２.３：１、２.５：１又は３：１）である請求項７に記載の腸溶性ペレット。
  9. 前記芯材は、
    オービットアジンフマル酸塩１０～３０重量部（例えば１２～１８重量部）と、
    微結晶セルロース４～１２重量部（例えば６～１０重量部）と、
    カルボキシメチルデンプンナトリウム０～５重量部（例えば１～４重量部）と、
    低置換ヒドロキシプロピルセルロース２～８重量部（例えば３～５重量部）と、
    トウェン０～４重量部（例えば０.５～３重量部）と、
    ポリビニルピロリドン０～３重量部（例えば０.５～２重量部）と、を含む請求項１～８のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  10. 前記バリア層にはバリア材料が含まれており、
    任意選択的に、前記バリア層は粘着防止剤をさらに含み、
    好ましくは、前記バリア材料はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースから選択される１種又は２種であり、
    好ましくは、前記粘着防止剤はタルクである請求項１～９のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  11. 前記腸溶性層には腸溶性材料が含まれており、
    任意選択的に、前記腸溶性層は可塑剤及び／又は粘着防止剤をさらに含み、
    好ましくは、前記腸溶性材料はアクリル樹脂、（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、セルロースアセテートフタレートから選択される１種又は複数種であり、
    好ましくは、前記可塑剤はクエン酸トリエチルであり、
    好ましくは、前記粘着防止剤は、タルク、モノステアリン酸グリセリド又は両方の組み合わせである請求項１～１０のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  12. バリア層の重量がオービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１０％～２０％であり、
    好ましくは、バリア層の重量がオービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１４％～２０％であり、
    好ましくは、バリア層の重量がオービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１４％～１８％であり、
    好ましくは、バリア層の重量がオービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１４％～１６％である請求項１～１１のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  13. 腸溶性層の重量がオービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１６％～２６％であり、
    好ましくは、腸溶性層の重量がオービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１６％～２０％であり、
    好ましくは、腸溶性層の重量がオービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１７％～２０％であり、
    好ましくは、腸溶性層の重量がオービットアジンフマル酸塩を含む芯材の重量の１８％～２０％である請求項１～１２のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  14. オービットアジンフマル酸塩１０～３０重量部（例えば１２～１８重量部）と、
    微結晶セルロース４～１２重量部（例えば６～１０重量部）と、
    カルボキシメチルデンプンナトリウム０～５重量部（例えば１～４重量部）と、
    低置換ヒドロキシプロピルセルロース２～８重量部（例えば３～５重量部）と、
    トウェン０～４重量部（例えば０.５～３重量部）と、
    ポリビニルピロリドン０～３重量部（例えば０.５～２重量部）と、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース１～５重量部（例えば２～４重量部）と、
    （酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１～５重量部（例えば２～４重量部）と、
    クエン酸トリエチル0～３重量部（例えば０.１～２重量部）と、
    モノステアリン酸グリセリド０～０.５重量部（例えば０.０５～０.３重量部）と、
    タルク０～５重量部（例えば１～３重量部）と、を含む請求項１～１３のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  15. 前記腸溶性ペレットのペレット径が０.３～１.５ｍｍである請求項１～１４のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  16. 前記オービットアジンフマル酸塩はアモルファス、結晶形Ａ又は結晶形Ｂである請求項１～１５のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  17. 前記オービットアジンフマル酸塩顆粒の粒子径Ｄ９０が５０μｍ以下である請求項１～１６のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  18. 前記オービットアジンフマル酸塩顆粒の粒子径Ｄ９０が３０μｍ以下である請求項１～１７のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット。
  19. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の腸溶性ペレットをカプセルに充填する又は打錠することにより得られるカプセル剤又は錠剤。
  20. オービットアジンフマル酸塩の含有量が５～２００ｍｇである請求項１９に記載のカプセル剤又は錠剤。
  21. オービットアジンフマル酸塩の含有量が５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇである請求項１９又は２０に記載のカプセル剤又は錠剤。
  22. オービットアジンフマル酸塩を希釈剤、崩壊剤と混合し、プレミックスを得るステップａと、
    プレミックスと、助溶剤と濃度５０％～７０％のエタノール水溶液とを混合して得た助溶剤溶液とを混合し、軟材を得るステップｂと、
    得た軟材を押し出して球状化してペレットにし、乾燥させるステップｃと、
    バリアコートをコーティングするステップｄと、
    腸溶性コートをコーティングするステップｅと、を含む請求項１～１８のいずれか１項に記載の腸溶性ペレットの調製方法。
  23. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット又は請求項１９～２１のいずれか１項に記載のカプセル剤又は錠剤の、腫瘍を予防及び／又は治療する薬物の調製における使用。
  24. 腫瘍を予防及び／又は治療するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の腸溶性ペレット又は請求項１９～２１のいずれか１項に記載のカプセル剤又は錠剤。
  25. これを必要とする被検者に治療及び／又は予防有効量の請求項１～１８に記載の腸溶性ペレット又は請求項１９～２１のいずれか１項に記載のカプセル剤又は錠剤を投与することを含む腫瘍治療方法。
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