MX2007009281A - Composicion farmaceutica estable que comprende una combinacion de dosis fija de fenofibrato y un inhibidor de 3-hidroxi 3-metilglutaril-coenzima a reductasa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para una administracion oral que comprende una combinacion de dosis fija de una primera composicion farmaceutica solida que contiene fenofibrato como la substancia activa y una segunda composicion farmaceutica solida que contiene un inhibidor HMG-CoA reductasa tal como una estatina como la substancia activa, en donde la primera y segunda composiciones farmaceuticas estan presentes en entidades separadas en una forma de dosificacion solida unica. Por ejemplo, una tableta de capas multiples, una tableta de dos capas, o capsulas o sobres que contienen los ingredientes activos en granulados o perlas separadas, ya sea el granulado o la perla opcionalmente estan recubiertos con un recubrimiento protector o un entero-recubrimiento.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ESTABLE QUE COMPRENDE UNA COMBINACIÓN DE DOSIS FIJA DE FENOFIBRATO Y UN INHIBIDOR DE 3-HIDROXI-3-METILGLUTARIL-COENZIMA A REDUCTASA Campo de la Invención La invención se refiere a una composición farmacéutica estable que comprende al menos dos ingredientes farmacéuticos activos, especialmente fenofibrato como un primer ingrediente y un inhibidor de la HMG CoA reductasa o un derivado de la misma como un segundo ingrediente. Más específicamente, la invención se refiere a una forma de dosificación sólida única para administración oral, que comprende una composición de fenofibrato sólido y una composición del inhibidor de HMG-CoA reductasa sólida, preferentemente una composición de estatina, las substancias activas están presentes en entidades separadas. Antecedentes de la Invención Las guías clínicas indican que no solamente la terapia del fenofibrato sino también una terapia combinada por ejemplo con fenofibrato y una estatina deben ser los medios más efectivos para el manejo del colesterol y los líquidos. En efecto, el tratamiento con fenofibrato es prescrito frecuentemente junto con una estatina porque los médicos especialistas parece que prefieren el uso del fenofibrato debido a sus efectos reductores de los triglicéridos y de aumento de HDL-C mientras que una estatina Ref.184483 es utilizada por sus efectos positivos en la reducción de LDL-C y la elevación de HDL-C. Sin embargo, en el presente, tal terapia combinada solamente puede ser lograda por el uso de dos productos separados, es decir, el paciente necesita tomar por ejemplo una tableta o cápsula de fenofibrato junto con otra tableta o cápsula que contiene una estatina. El fenofibrato es llamado químicamente ácido 2- [4- (4-clorobenzoil] -2-metil-propanoico, en la forma del éster 1-metiletílico. El ácido fenofíbrico produce reducciones en el colesterol total (C total) , LDL-C (por sus siglas en inglés) , apolipoproteína B, triglicéridos totales, y las lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL) (por sus siglas en inglés) en los pacientes tratados. Además, el tratamiento con el fenofibrato conduce a un incremento en las lipoproteínas de alta densidad (HDL) (por sus siglas en inglés) y las apolipoproteínas apo AI y apo AII. El fenofibrato actúa como un agente regulador de los lípidos, potente, que ofrece ventajas clínicas y únicas sobre los productos existentes en la familia del fibrato de las substancias farmacéuticas. El fenofibrato produce una reducción substancial en los niveles de triglicéridos del plasma en los pacientes hipertrigliceridémicos y en el colesterol del plasma y el LDL-C en los pacientes hipercolesterolémicos y dislipidémicos mezclados . Las estatinas son inhibidores de la HMG CoA reductasa. Las estatinas útiles incluyen lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pravastatina, atorvastatina y sinvastatina. WO 2005/034908 describe una combinación de fenofibrato y una estatina en una forma de dosificación única. Sin embargo, ciertas estatinas se sabe que van a ser susceptibles a la degradación y/u oxidación cuando se someten a condiciones físicas y/o químicas desfavorables. También, un producto farmacéutico combinado, optimizado, puede requerir diferentes perfiles de liberación de cada una de las substancias activas . En consecuencia, existe una necesidad no satisfecha para proporcionar una forma de dosificación única que comprende una combinación de fenofibrato y una estatina, en la cual todas las substancias farmacéuticas activas permanecen estables y en donde las substancias activas son provistas en una formulación que proporciona una biodisponibilidad máxima y/o una respuesta farmacológica o terapéutica máxima . Los inventores han encontrado que un producto farmacéutico combinado de dosis fija que comprende el fenofibrato y un inhibidor de la HMG CoA reductasa puede ser preparado ventajosamente como una forma de dosificación sólida única de tal manera que las dos substancias farmacéuticas activas estén presentes en entidades separadas. Por consiguiente, las substancias activas se previene de manera efectiva que interactúen entre cualquier fármaco-fármaco; las substancias activas pueden ser provistas independientemente entre sí en diferentes formas de dosificación, es decir, en la forma de composiciones de liberación inmediata, de liberación retardada o de liberación controlada; y la estabilidad del producto del fármaco combinado puede ser maximizada debido a la posibilidad de optimizar las formulaciones de cada una de las substancias activas con respecto a las condiciones físicas y/o químicas. Breve Descripción de la Invención En consecuencia, en un primer aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica para una administración que comprende una primera composición farmacéutica sólida que contiene fenofibrato como la substancia activa y una segunda composición farmacéutica sólida que contiene un inhibidor de la HMG CoA reductasa como la substancia activa, en donde la primera y segunda composiciones farmacéuticas están presentes en etapas separadas en una forma de dosificación sólida. En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un sujeto que padece de ateroesclerosis, hiperlipidemia, y/o hipercolesterolemia.

En un tercer aspecto, la invención se refiere a un método de fabricación de la composición farmacéutica de la invención en una forma de dosificación oral sólida, por ejemplo una tableta de capas múltiples. En un aspecto adicional, la invención se refiere a una forma de dosificación sólida única que comprende la composición farmacéutica de la invención. Definiciones Cuando se utilice aquí, el término "substancia activa", "substancia farmacéutica activa", "ingrediente activo" o "ingrediente farmacéutico activo" significan cualquier componente que está propuesto para proporcionar una actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo del ser humano u otro mamífero. El término incluye aquellos componentes que pueden padecer un cambio químico en la manufactura del producto farmacéutico y están presentes en el producto farmacéutico en una forma modificada propuesta para proporcionar la actividad o efecto especificado. Cuando se utilice aquí, el término "vehículo" significa cualquier solvente o portador en un producto farmacéutico que no tenga un papel farmacológico. Por ejemplo, el agua es el vehículo para la xilocaína y el propilenglicol es el vehículo para muchos antibióticos. En el presente contexto, el término "dispersión sólida" denota un fármaco o ingrediente o substancia activa dispersada a un nivel particulado en un vehículo, portador, diluyente o matriz inerte en el estado sólido, es decir, usualmente una dispersión particulada fina. En el presente contexto, el término "solución sólida" denota un fármaco o ingrediente o substancia activa disuelta a un nivel molecular en un solvente, portador, diluyente o matriz inerte, en el estado sólido. Cuando se utilice aquí, el término "análogo" significa un compuesto químico que es estructuralmente semejante a otro. El término "fármaco" significa un compuesto propuesto para su uso en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad en un ser humano o en otros animales . En este contexto, el término "forma de dosificación" significa la forma en la cual el fármaco es suministrado al paciente. Esta forma podría ser parenteral, tópica, de tableta, oral (polvo líquido o disuelto) , supositorio, inhalación, transdérmica, etc. Cuando se utilice aquí, el término "biodisponibilidad" denota el grado promedio al cual un fármaco u otra substancia llega a estar disponible para el tejido objetivo después de la administración. En el presente contexto, el término "biodisponibilidad adecuada" está propuesto para que signifique que la administración de una composición de acuerdo con la invención conducirá a una biodisponibilidad que es mejorada comparado con la biodisponibilidad obtenida después de la administración de la(s) substancia (s) activa (s) en una tableta sencilla; o la biodisponibilidad es al menos la misma o mejorada comparado con la biodisponibilidad obtenida después de la administración de un producto disponible comercialmente que contiene la(s) misma (s) substancia (s) activa (s) en las mismas cantidades. En particular es deseable obtener una absorción más rápida y/o más grande y/o más completa del compuesto activo, y por esto proporcionar una reducción de las dosificaciones administradas o para reducir el número de administraciones diarias. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden reducir o eliminar la necesidad de que los alimentos sean tomados simultáneamente con la forma de dosificación (relevantes en particular para una o las substancias activas contenidas en una composición de la invención, especialmente fenofibrato) por lo cual se permite que los pacientes tengan más libertad en cuanto a cuando es tomado el fármaco. En este contexto, el término "medicina" significa un compuesto utilizado para tratar la enfermedad, las lesiones o el dolor. La medicina es designada "profiláctica", es decir, el arte de conservar la salud, y "terapéutico" es decir, el arte de restablecer la salud. En el presente contexto, los términos "liberación controlada" y "liberación modificada" están propuestos para ser los términos equivalentes que cubren cualquier tipo de liberación del fenofibrato o la estatina de una composición de la invención que es apropiada para obtener una respuesta terapéutica o profiláctica específica después de administración a un sujeto. Una persona experta en la técnica sabe como difiere la liberación controlada/liberación modificada de la liberación de las tabletas o cápsulas sencillas. Los términos "liberación de una manera controlada" o "liberación de una manera modificada" tienen el mismo significado que se estableció anteriormente. Los términos incluyen la liberación lenta (que conduce a una Cmax inferior y a una tma? tardía, pero la vida media permanece sin cambio) , la liberación extendida (que conduce a una Cmax inferior, una tmax tardía, pero la vida media aparente es más prolongada) ; la liberación retardada (que conduce una Cmax sin cambio, pero a un tiempo retardado y, en consecuencia, tmax es retardada, y la vida media permanece sin cambio) así como una liberación pulsátil, una liberación como un disparo, una liberación sostenida, una liberación prolongada, una liberación crono- optimizada, una liberación rápida (para obtener un inicio de acción mejorado), etc. También está incluida en los términos por ejemplo la utilización de las condiciones específicas dentro del cuerpo, por ejemplo, las diferentes enzimas o cambios de pH para controlar la liberación de la substancia del fármaco . En este contexto, el término "erosión" o "desgaste" significa una ruptura gradual de la superficie de un material o estructura, por ejemplo de una tableta o el recubrimiento de una tableta. En un primer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para administración oral que comprende una primera composición farmacéutica que contiene fenofibrato como la substancia activa y una segunda composición farmacéutica sólida que contiene un inhibidor de la HMG CoA reductasa como la substancia activa, en donde la primera y segunda composiciones farmacéuticas están presentes en entidades separadas en una forma de dosificación sólida única. El inhibidor de la HMG CoA reductasa es una estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, rosuvastatina, fluvastatina y pitavastatina. En una modalidad preferida, la primera composición farmacéutica sólida y/o la segunda composición farmacéutica sólida están en la forma de un granulado, granulos, granos, perlas o pelotillas, las cuales son mezcladas y llenadas en cápsulas o sobres o son comprimidas hasta tabletas por los métodos convencionales. Los granulados, granulos, granos, perlas o pelotillas que contienen la estatina están opcionalmente recubiertos o entero-recubiertos con un recubrimiento protector. En otra modalidad preferida, se proporciona una tableta en la cual la primera y segunda composiciones farmacéuticas están presentes en al menos dos capas separadas, es decir, una tableta de dos capas o de capas múltiples. Las capas que comprenden la primera y segunda composiciones farmacéuticas pueden ser separadas por una capa inactiva, intermedia, por ejemplo una capa que comprende uno o más desintegrantes. En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar una forma de dosificación sólida única que comprende una primera composición farmacéutica sólida única que contiene fenofibrato como la substancia activa y una segunda composición farmacéutica sólida que contiene un inhibidor de la HMG CoA reductasa como la substancia activa, la primera y segunda composiciones farmacéuticas están presentes en entidades separadas, tal método comprende las etapas de : i) preparar la primera composición farmacéutica sólida, ii) preparar la segunda composición farmacéutica sólida, y iii) comprimir la primera y segunda composiciones en una tableta de capas múltiples, la primera y segunda composiciones están presentes en capas separadas. Substancias farmacéuticas activas Una primera substancia activa o farmacéutica de las formas de dosificación y las composiciones farmacéuticas de esta invención son un fenofibrato como se describió anteriormente o un análogo del mismo. Sin embargo, se debe entender que esta invención incluye formas de dosificación y composiciones que comprenden una mezcla de dos, tres o aún cuatro fenofibratos y/o ácidos fíbricos. Los ejemplos de otros fenofibratos útiles son el bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofilina, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, pirifibrato, simfibrato y tocofibrato; son particularmente útiles en gemfibrozilo, fenofibrato, bezafibrato, clofibrato, ciprofibrato y los metabolitos y análogos de los mismos incluyendo cualquier ácido fíbrico relevante tal como el ácido fenofíbrico. Un segundo fármaco o substancia activa de las formas de dosificación y las composiciones farmacéuticas de esta invención es un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un derivado del mismo, por ejemplo una estatina que consiste del grupo de atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, rosuvastatina y sinvastatina y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la sinvastatina es el éster 2, 2-dimetil-, 1, 2, 3 , 7, 8, 8a-hexahidro-3 , 7-dimetil-8-[2- ( tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il) -etil] -1-naftalenílico del ácido butanóico, [ÍS- [1 (alfa) -3(alfa) ,7(beta) ,8 (beta) (2S*,4S*) ,-8a(beta) ] ] . La fórmula empírica de la sinvastatina es C25H38 O5 y su peso molecular es de 418.57. La sinvastatina es un polvo cristalino no higroscópico de color blanco mate, que es prácticamente insoluble en el agua, y soluble libremente en el cloroformo, metanol y etanol . Los niveles elevados en el plasma del colesterol total (C total) , LDL-C, y apolipoproteína B (Apo B) promueven la ateroesclerosis humana y son factores de riesgo para desarrollar una enfermedad cardiovascular, mientras que los niveles incrementados de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y su complejo de transporte Apo A-l, están asociados con un riesgo cardiovascular reducido. Los triglicéridos elevados en el plasma (TG) (por sus siglas en inglés) y las lipoproteínas ricas en TG enriquecidas en colesterol, incluyendo las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) (por sus siglas en inglés) , las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) (por sus siglas en inglés) , y los remanentes, también pueden promover la ateroesclerosis. El TG elevado en el plasma es encontrado frecuentemente en una tríada con HDL-C bajos y partículas de LDL pequeñas, así como en asociación con factores de riesgos metabólicos diferentes de los lípidos para CHD (por sus siglas en inglés) . Como tales, las TG totales del plasma no se ha mostrado consistentemente que vayan a ser un factor de riesgo independiente para CHD. Además, el efecto independiente de la elevación de HDL-C o la reducción de TG sobre el riesgo de la morbididad y mortalidad coronaria y cardiovascular no han sido determinadas . La sinvastatina se ha mostrado que reduce las concentraciones de LDL-C tanto normales como elevadas . El LDL es formado a partir de las lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL) (por sus siglas en inglés) y es catabolizada predominantemente por el receptor de LDL de alta afinidad. La sinvastatina padece una extracción de la primera pasada, extensa en el hígado, su sitio primario de acción, con una excreción subsiguiente de los equivalentes del fármaco en la bilis. Como una consecuencia de la extracción tópica extensa de la sinvastatina (que se estima que va a ser > 60 % en los seres humanos) la disponibilidad del fármaco con respecto a la circulación general es baja. La atorvastatina es un agente reductor de los lípidos sintéticos. La atorvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA al mevalonato, una etapa inicial limitadora de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. La atorvastatina es útil por ejemplo como la sal de calcio, es decir, la sal de calcio (2:1) trihidratada del ácido [R- (R* ,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, d-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamina) -carbonil] -lH-pirrol-1-heptanoico . El peso molecular de la atorvastatina calcica es de 1209.42. La atorvastatina calcica es un polvo cristalino blanco hasta blanco mate que es insoluble en las soluciones acuosas de pH 4 y abajo de este valor. La atorvastatina calcica es ligeramente soluble en el agua destilada, en el amortiguador de fosfato de pH 7.4, y en acetonitrilo, ligeramente soluble en etanol, y soluble libremente en etanol. Sin embargo, la atorvastatina también es útil como la sal de magnesio. Las sales de atorvastatina pueden estar ya sea en la forma cristalina o en la forma amorfa o en una mezcla de las formas cristalina y amorfa. La atorvastatina es absorbida rápidamente después de la administración oral; las concentraciones máximas en el plasma se presentan dentro del transcurso de una a dos horas . La extensión de la absorción se incrementa en proporción a la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (fármaco original) es aproximadamente 14 % y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibidora de la HMG CoA reductasa es de aproximadamente 30 %. La disponibilidad sistémica baja es atribuida a la depuración pre-sistémica en la mucosa gastrointestinal y/o en el metabolismo hepático de la primera pasada. Aunque los alimentos reducen la velocidad y extensión de absorción del fármaco en aproximadamente 25 % y 9 %, respectivamente, como es evaluado por Cmax y AUC, la reducción en LDL-C se dice que va a ser semejante ya sea si la atorvastatina es provista con o sin los alimentos. Las concentraciones de atorvastatina en el plasma son inferiores (aproximadamente 30 % para Cmax y AUC) después de la administración del fármaco por la noche comparado cuando se administra por la mañana. Sin embargo, la reducción de LDL-C se dice que va a ser la misma sin importar el tiempo del día de la administración del fármaco. Excipientes y adi tivos farmacéuticamente aceptables En el presente contexto, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" está propuesto para denotar cualquier material, el cual es inerte en el sentido de que el mismo substancialmente no tiene ningún efecto terapéutico y/o profiláctico per se . Tales excipientes pueden ser agregados con el propósito de hacer posible que se obtenga una composición farmacéutica, cosmética y/o alimenticia, que tenga propiedades técnicas aceptables . Un material particulado o una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención puede contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . Los ejemplos de los excipientes adecuados para su uso en una composición o una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención incluyen rellenadores, diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, estabilizadores, lubricantes, etc., o mezclas de los mismos. Cuando la composición o la forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención pueden ser utilizadas para diferentes propósitos, la elección de los excipientes normalmente ha tomado tales usos diferentes en consideración. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables para uso adecuado son por ejemplo los agentes de acidificación, agentes alcalinizantes, conservadores, antioxidantes, agentes amortiguadores, agentes quelantes, agentes colorantes, agentes formadores de complejos, agentes emulsionantes y/o agentes solubilizantes, saborizantes y perfumes, humectantes, agentes endulzantes, agentes de humectación, etc. Se sabe bien que las estatinas son farmacológicamente activas en la forma de hidroxiácido, mientras que la forma de la lactona correspondiente puede ser considerada un profármaco que puede convertirse al hidroxiácido activo in vivo . El ingrediente activo, la atorvastatina, está incluido en la composición farmacéutica como una sal del hidroxiácido activo farmacológicamente, preferentemente la sal de semi-calcio o la sal de magnesio, en una forma cristalina o amorfa. En una modalidad preferida de la invención, la atorvastatina es utilizada en la forma de la sal de magnesio cristalina.

El equilibrio de la forma del hidroxiácido-forma de lactona de la atorvastatina y las características cinéticas de interconversión son altamente dependientes del pH. La reacción catalizada en condiciones acidas es reversible, mientras que la reacción catalizada en condiciones básicas es prácticamente irreversible. A pH > 6, la reacción de equilibrio no es detectable y favorece ampliamente la forma del hidroxiácido (Kearney et al., Pharmaceutical Research, 1993, vol. 10, no. 10, p. 1461-65). En consecuencia, se puede contemplar el establecimiento de un micro-medio ambiente básico o cercano al neutral para la atorvastatina en la composición farmacéutica para estabilizar el equilibrio, es decir, evitar la presencia de la forma de lactona inactiva, por ejemplo en un micro medio ambiente que tiene un pH arriba de aproximadamente 5 o a un pH arriba de aproximadamente 6. Ya se conoce la incorporación de un compuesto alcalinizante inorgánico farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica que comprende la atorvastatina como un estabilizador. Tales compuestos alcalinizantes inorgánicos son típicamente sales básicas convencionales de los metales o de los metales alcalinotérreos, por ejemplo las sales de calcio (carbonato de calcio, hidróxido de calcio, fosfato de di-calcio, fosfato de tri-calcio) , sales de magnesio (carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, e hidróxido de aluminio y magnesio) , sales de litio (hidróxido de litio) , sales de potasio (hidróxido de potasio) y sales de sodio (bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio) . Convencionalmente, las sales inorgánicas básicas del calcio, litio o magnesio son utilizadas en una relación en peso que varía entre aproximadamente 0.1 hasta 1 y aproximadamente 50 hasta 1 del compuesto de la sal con respecto a la atorvastatina (es decir, el ingrediente activo) . Típicamente, el carbonato de calcio es utilizado en una cantidad de al menos 5 % p/p de la composición farmacéutica y aún cuando mucho hasta aproximadamente 70 % p/p, típicamente en una proporción p/p de atorvastatina-carbonato de calcio de entre 1:1 y 4:1. Sin que esté limitado a esta teoría, se contempla que es necesario utilizar una alta cantidad de carbonato de calcio debido a la solubilidad baja en el agua del carbonato de calcio, debajo de 0.1 mg/ml a pH neutral . Otros compuestos inorgánicos farmacéuticamente aceptables, útiles, son por ejemplo el talco y la bentonita. Sin embargo, un micro medio ambiente básico o cercano al neutral para la atorvastatina también puede ser establecido por la incorporación de uno o más compuestos alcalinizantes orgánicos farmacéuticamente aceptables en la composición farmacéutica. Los compuestos orgánicos útiles incluyen los compuestos de aminas, amidas y amonio. Los ejemplos específicos son el amoníaco, lactato de amonio, bicarbonato de amonio, hidróxido de amonio, fosfato dibásico de amonio, monoetanolamina, dietilanolamina, trietanolamina, trihidroximetilaminometano, etilendiamina, N-metilglucamida, 6M-metilglucamina, meglucamina y L-lisina. Un compuesto preferido es el trometamol (nombre IUPAC : 2-amino-2-(hidroximetil) -1, 3-propanediol; también conocido como el amortiguador tris, tham, trometamina, trisaminol o trisamina. El trometamol es útil en una cantidad abajo de 10 % p/p de la composición farmacéutica, preferentemente abajo de 5 % p/p. Típicamente, el trometamol es utilizado en las composición farmacéutica que comprende atorvastatina en una cantidad cuando mucho de aproximadamente 1 % p/p de la composición. En una modalidad preferida de la invención, el trometamol es utilizado en una cantidad abajo de 1 % p/p de la invención, preferentemente abajo de 0.8 % p/p, más preferentemente abajo de 0.7 % p/p, aún más preferentemente abajo de 0.6 p/p, tal como aproximadamente 0.5 % p/p de la composición. Los ejemplos de los rellenadores, diluyentes y/o aglutinantes adecuados incluyen lactosa (por ejemplo lactosa secada por rociado, la a-lactosa, la b-lactosa, Tabletose®, varios grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-Floc®, celulosa microcristalina (varios grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai®, o Solka-Floc®) , hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (sustituida a un nivel bajo) , hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) (por sus siglas en inglés) (por ejemplo Methocel E, F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd., tales como, por ejemplo los grados de 4,000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4,000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados de 4,000, 15,000 y 100,000 cps de Methocel K; y los grados de 4,000, 15,000, 39,000 y 100,000 de Metolose 90 SH) , polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M) , hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sucrosa, agarosa, sorbitol, manitol (por ejemplo Pearlitol 50C) , dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de papa, almidón de maíz y almidón de arroz) , fosfato de calcio (por ejemplo fosfato de calcio básico, fosfato ácido de calcio, fosfato de calcio hidratado) , sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato de sodio, colágeno, etc. Los ejemplos específicos de diluyentes son por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, caolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosa, azúcar, etc.

Los ejemplos específicos de desintegrantes son por ejemplo al ácido algínico o alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y otros derivados de celulosa, croscarmelosa sódica (Ac-di-sol) , crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón y sodio, almidón, almidón pregelatinizado, almidón de carboximetilo (por ejemplo Primogel® y Explotab®, etc. Los ejemplos específicos de aglutinantes son por ejemplo, acacia, ácido algínico, agar, carrageenina calcica, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma de guar, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, almidón pregelatinizado. Los agentes antifricción y los lubricantes también pueden ser incluidos en la primera o, preferentemente, la segunda composición (que contiene estatina) . Los ejemplos incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras y triglicéridos, aceites minerales ligeros, PEG, behenato de glicerilo, sílice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, fumarato de estearilo y sodio, polietilenglicoles, sulfatos de alquilo, benzoato de sodio, acetato de sodio, etc. Otros excipientes que pueden ser incluidos en la composición o la forma de dosificación sólida son por ejemplo, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes amortiguadores, conservadores, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes activos superficialmente (por ejemplo Polysorbate 80/Tween 80) , agentes de suspensión, agentes mejoradores de la absorción, agentes para la liberación modificada, etc. Otros aditivos en una composición o una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención pueden ser antioxidantes semejantes por ejemplo al ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, metabisulfito de sodio, galato de propilo, sulfoxilato de formaldehído y sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dióxido de azufre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS u otros derivados de tocoferol, etc. La concentración de los antioxidantes y la composición portadora normalmente es desde aproximadamente 0.1 % p/p hasta abajo de 5 % p/p. Una composición o forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención también puede incluir uno o más agentes tensioactivos o substancias que tienen propiedades activas superficialmente. Se contempla que tales substancias están involucradas y la humectación de la substancia activa ligeramente soluble y así, contribuye a las características de solubilidad mejorada de la substancia activa. Los agentes tensioactivos adecuados para su uso en una composición o una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención son los agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, agentes tensioactivos hidrofóbicos y/o hidrofílicos como aquellos descritos en WO 00/50007 a nombre de Lipocine, Inc. Los ejemplos específicos de los agentes tensioactivos adecuados son los ácidos grasos polietoxilados tales como, por ejemplo, los mono o diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol o mezclas de los mismos tales como, por ejemplo, mono o diésteres de polietilenglicol con ácido laúrico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido ricinoléico, y el polietilenglicol puede ser seleccionado de PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10,000, PEG 15,000, PEG 20,000, PEG 35,000, esteres de ácidos grasos de glicerol trietilenglicol, es decir, esteres semejantes a los mencionados anteriormente pero en la forma de esteres de glicerilo de los ácidos grasos individuales, glicerol, propilenglicol, etilenglicol, PEG o esteres de sorbitol por ejemplo, con aceites vegetales semejantes por ejemplo al aceite de ricino hidrogenado, aceite de almendras, aceite de semilla de palma, aceite de ricino, aceite de semillas de albaricoque, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de semilla de palma hidrogenado y semejantes, ácidos grasos poliglicerizados semejantes por ejemplo, al estearato de poliglicerol, oleato de poliglicerol, ricinoleato de poliglicerol, linoleato de poliglicerol, esteres de ácidos grasos de propilenglicol tales como, por ejemplo, monolaurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol y semejantes, mono y diglicéridos semejantes por ejemplo al monooleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, mono y/o dioleato de glicerilo, caprilato de glicerilo, caprato de glicerilo, etc.; esterol y derivados de esterol; esteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán (esteres de ácidos grasos de PEG sorbitán) tales como los esteres de PEG con pesos moleculares variables indicados anteriormente, y las diversas series de Tween® (de ICI América, Inc.); éteres alquílicos de polietilenglicol tales como, por ejemplo, éter oleílico de PEG y éter laurílico de PEG; esteres de azúcares semejantes por ejemplo al monopalmitato de sucrosa y monolaurato de sucrosa; fenoles alquílicos de polietilenglicol semejantes por ejemplo de las series X o N de Tritón® (Union Carbide Chemicals & Plastics Techology Corporation) ; copolímeros de bloques de polioxietileno/polioxipropileno tales como, por ejemplo, las series Pluronic® de BASF Aktiengesellschaft, la serie Synperonic® ICI América, Inc., Emkalyx, Lutrol® de BASF Aktiengesellschaft, Supronic, etc. El término genérico para estos polímeros es "poloxámeros" y los ejemplos relevantes en el presente contexto son el Poloxamer 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 y 407; esteres de ácidos grasos de sorbitán semejantes a las series Span® (de ICI) por las series Arlacel® (de ICI) tales como por ejemplo monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monoéstearato de sorbitán, etc.; esteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores semejantes por ejemplo, al oleato, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, etc.; agentes tensioactivos iónicos que incluyen agentes tensioactivos catiónicos, aniónicos y zwitteriónicos tales como por ejemplo, sales de ácidos grasos, sales biliares, fosfolípidos, esteres de ácido fosfórico, carboxilatos, sulfatos y sulfonatos, etc. Cuando un agente tensioactivo o una mezcla de agentes tensioactivos está presente en una composición o una forma de dosificación sólida de la invención, la concentración del (de los) agente (s) tensioactivo (s) está normalmente en un intervalo de aproximadamente 0.1-80 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 % p/p, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 15 % p/p, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 % p/p, o alternativamente, desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 80 % p/p tales como, por ejemplo, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 70 % p/p, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 60 % p/p, o desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50 % p/p. En un aspecto específico de la invención, al menos uno de los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, es seleccionado del grupo que consiste de ácido silícico, o un derivado o sal del mismo que incluye silicatos, dióxido de silicio y polímeros de los mismos; aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio, bentonita, caolín, trisilicato de magnesio, montmorillonita y/o saponita. Diseño de la forma de dosificación sólida Método de fabricación La primera composición sólida de la invención puede ser preparada por cualquier método adecuado para la incorporación de las substancias activas pobremente solubles en agua. Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas por cualquier método convencional tales como, por ejemplo, granulación, mezclado, secado por rociado, etc. Un método particularmente útil es el método descrito en la solicitud internacional copendiente del solicitante, publicada como WO 03/004001, que describe un proceso para la preparación de un material particulado por un método de aglomeración controlada, es decir, un método que hace posible un crecimiento controlado en el tamaño de partícula. El método involucra el rociado con una primera composición que comprende la substancia activa y un vehículo en la forma líquida sobre un portador sólido. Normalmente, el vehículo tiene un punto de fusión de al menos 5 SC, pero el punto de fusión realmente debe estar abajo del punto de fusión de la substancia activa. En la presente invención, el punto de fusión del vehículo no debe exceder 250 SC. Está dentro de la experiencia del practicante promedio seleccionar un vehículo adecuado que sea aceptable farmacéuticamente, que sea capaz de dispersar y disolver totalmente o al menos parcialmente, la substancia activa, y que tenga un punto de fusión en el intervalo deseado utilizando el conocimiento general y la experimentación de rutina. El candidato adecuado para los portadores se describe en WO 03/004001, la cual es incorporada aquí para referencia. En el presente contexto, los vehículos adecuados son por ejemplo, aquellos mencionados como vehículos o como materiales aceitosos así como aquellos descritos en WO 03/004001. Una ventaja de utilizar el método de aglomeración controlada descrito en WO 03/004001 es que es posible aplicar una cantidad relativamente grande de un sistema líquido a un material particulado sin tener un crecimiento indeseable en el tamaño de partícula. En consecuencia, en una modalidad de la invención, el material particulado de una composición farmacéutica tiene un diámetro promedio ponderado, geométrico dgw de > 10 mm, tal como, por ejemplo > 20 mm, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 2000, desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 2000, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 2000, desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 2000, desde aproximadamente 75 hasta aproximadamente 2000 tales como, por ejemplo, desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1500 mm, desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mm, o desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 700 mm, o cuando mucho aproximadamente 400 mm o cuando mucho 300 mm tales como, por ejemplo, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 400 mm, tales como, por ejemplo, 50 hasta aproximadamente 350 mm, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 mm, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 250 mm o desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 300 mm. Las primeras composiciones de la invención están formadas preferentemente por técnicas de secado por rociado, aglomeración controlada, secado por congelamiento o recubrimiento sobre las partículas del portador o cualquier otro proceso de eliminación del solvente. El producto secado contiene la substancia activa presente preferentemente en la forma disuelta, ya sea disuelta totalmente como una solución sólida o disuelta parcialmente como una dispersión sólida que incluye una dispersión molecular y una solución sólida. La primera composición de la invención puede ser fabricada preferentemente utilizando un método que comprende las etapas de: (i) llevar el vehículo en la forma líquida, es decir, fundir el vehículo si es sólido a temperatura ambiente, ii) mantener el vehículo líquido a una temperatura abajo del punto de fusión del fibrato, iii) disolver la cantidad deseada del fibrato en el vehículo, iv) rociar la solución resultante sobre un portador sólido que tiene una temperatura abajo del punto de fusión del vehículo, v) trabajar mecánicamente la composición resultante para obtener partículas, es decir, un material particulado, y vi) opcionalmente someter el material particulado a los métodos convencionales para preparar formas de dosificación sólida. En una modalidad importante de la invención, al menos una parte del fibrato está presente en la composición en la forma de una dispersión sólida que incluye una dispersión molecular y una solución sólida. Normalmente, aproximadamente 10 % o más, tal como, por ejemplo, aproximadamente 20 % o más, aproximadamente 30 % o más, aproximadamente 40 % o más, aproximadamente 50 % o más, aaproximadamente 60 % o más, aproximadamente 70 % o más, aproximadamente 80 % o más, aproximadamente 90 % o más, tal como, por ejemplo, aproximadamente 95 % o más o aproximadamente 100 % p/p del fibrato, está presente en el vehículo en la forma de una dispersión sólida, siempre que al menos aproximadamente 80 % p/p de la cantidad total de las substancias activas esté disuelto en el vehículo. La primera composición (que contiene fibrato) también puede ser preparada utilizando una dispersión de fenofibrato micronizado, es decir, fenofibrato cristalino sometido a micronización, por ejemplo en un molino por aplicación de un chorro, convencional, para obtener un tamaño de partícula cristalina reducido en la gama de los micrones. Las partículas del fenofibrato en la gama de los nanómetros también son útiles en la presente invención. Una dispersión sólida puede ser obtenida de diferentes maneras, por ejemplo, por el empleo de solventes orgánicos o por la dispersión o disolución de la substancia activa en otro medio adecuado (por ejemplo un material aceitoso que está en una forma líquida a temperatura ambiente o a temperaturas elevada) . Las dispersiones sólidas (el método del solvente) son preparadas por la disolución de una mezcla física de la substancia activa (por ejemplo, una substancia farmacéutica) y el portador en un solvente orgánico común, seguido por la evaporación del solvente. El portador es frecuentemente un polímero hidrofílico. Los solventes orgánicos adecuados incluyen un solvente farmacéutico aceptable en el cual la substancia activa es soluble, tales como el metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, acetona o mezclas de los mismos . La segunda composición sólida, (que contiene estatina) puede ser preparada por las técnicas de granulación húmeda convencionales como se describe en los ejemplos posteriores . Los portadores solubles en agua, adecuados, incluyen polímeros tales como polietilenglicol, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-épsilon-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP) , copolímeros de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo PVP-PVA (Kollidon VA64) , polímeros poli-metacrílicos (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) y alcohol polivinílico (PVA) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, y poli (óxido de etileno) (PEO). Los polímeros que contienen los grupos funcionales ácidos pueden ser adecuados para las dispersiones sólidas, que liberan la substancia activa en un intervalo de pH preferido que proporcionan una absorción aceptable en los intestinos. Tales polímeros pueden ser uno o más seleccionados del grupo que comprende ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HMPCP) , ftalato-acetato de polivinilo (PVAP) , succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , alginato, carbómero, carboximetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico (Eudragit L, Eudragit S) , laca, acetato-ftalato de celulosa (CAP) , glicolato de almidón, polacrilina, acetato-ftalato de metilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato-tereftalato de celulosa, acetato-isoftalato de celulosa y acetato-trimelitato de celulosa. La proporción en peso de la substancia activa con respecto a un polímero puede estar en un intervalo desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:20. Sin embargo, los intervalos más estrechos desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:5, tales como, por ejemplo, desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:3, también pueden ser utilizados. A parte de utilizar el método basado en un solvente orgánico, una dispersión sólida o las soluciones sólidas de uno o más fibratos también pueden ser obtenidas por la dispersión y/o disolución del compuesto activo en la composición portadora utilizada en el método de aglomeración controlada. Los agentes estabilizantes, etc., pueden ser agregados para asegurar la estabilidad de la dispersión/solución sólida. El fenofibrato y una estatina pueden ser combinados en la composición o en la forma de dosificación sólida de la invención por el uso del siguiente método: un granulado de fenofibrato es preparado como se describe en WO 2005/034920 y el ejemplo 1 de aquí. Un granulado de estatina es preparado utilizando un método de granulación húmeda convencional. Los dos granulados son mezclados y comprimidos ya sea en tabletas o rellenos en cápsulas de gelatina dura o sobres. El granulado de estatina puede ser recubierto o entero-recubierto con un recubrimiento protector, por ejemplo un polímero formador de una película y estabilizadores (antioxidantes) . Las tabletas podrían ser sub-recubiertas con un polímero formador de una película antes del recubrimiento con la suspensión de estatina posterior. Los ejemplos de los polímeros formadores de película incluyen agentes solubles en agua tales como hidroxopropil-metilcelulosa, Metolose® (HPMC) , hidroxipropilmetilcelulosa, Klucel® (HPC) , alcohol polivinílico (PVA) , polivinilpirrolidona (PVP) o combinaciones de PVA y PVP (Kollicoat® IR) y un polímero acrílico soluble ácido (Eudragit E, soluble en el jugo gástrico) . Los ejemplos de los antioxidantes incluyen butilhidroxianisol (BHA) , palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico o combinaciones de BHA, palmitato de ascorbilo y ácido cítrico. La humectación y el agente de ajuste del pH podrían ser incluidos en la suspensión de recubrimiento. El recubrimiento de la composición de estatina es efectuado en equipos de recubrimiento convencional tales como un equipo de recubrimiento con tambor, un recipiente perforado o un lecho fluidizado (inserto de Wurster) . Formas de dosificación sólida La composición farmacéutica de la invención es preparada en una forma de dosificación sólida que puede ser una forma de dosificación unitaria única o en la forma de una forma de dosificación de depósitos múltiples que contiene una multiplicidad de unidades individuales tales como pildoras, perlas y/o granulos. Usualmente, la composición farmacéutica en una forma de dosificación sólida de la invención está propuesta para la administración por medio de la ruta de administración oral, bucal o sublingual. La invención también se refiere a la forma de presentación mencionada anteriormente. Dentro del alcance de la invención están las composiciones/formas de dosificación sólida que están propuestas para liberar la substancia activa de una manera de liberación rápida, liberación retardada o liberación modificada. Una forma de dosificación sólida útil comprende una composición farmacéutica en la forma particulada como se describió anteriormente. Los detalles y asuntos particulares descritos bajo este aspecto principal de la invención aplican jnutatis mutandis a los otros aspectos de la invención. En consecuencia, las propiedades con respecto al incremento en la biodisponibilidad, la respuesta terapéutica y/o farmacológica, los cambios en los parámetros de la biodisponibilidad, la reducción en el efecto alimenticio adverso así como la liberación de uno o más fibratos, etc., descritos y/o reivindicados aquí para las composiciones farmacéuticas en la forma particulada, son análogos para una forma de dosificación sólida de acuerdo con la presente invención. La forma de dosificación sólida, es decir, en la forma de dosificación unitaria, comprende desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 170 mg de fenofibrato, por ejemplo 100 mg o 110 mg o 120 mg o 130 mg o 145 mg o 160 mg de fenofibrato, y desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80 mg de la estatina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo 5 mg o 10 mg o 20 mg o 40 mg o 80 mg de sinvastatina o de atorvastatina. En una modalidad preferida de la invención se proporciona una composición farmacéutica, en una forma de dosificación sólida única, que comprende una combinación de una dosis fija seleccionada del grupo que consiste de 5 mg de atorvastatina y 100 mg de fenofibrato; 10 mg de atorvastatina y 100 mg de fenofibrato; 20 mg de atorvastatina y 100 mg de fenofibrato, 40 mg de atorvastatina y 100 mg de fenofibrato, 80 mg de atorvastatina y 100 mg de fenofibrato, 5 mg de atorvastatina y 110 mg de fenofibrato; 10 mg de atorvastatina y 110 mg de fenofibrato; 20 mg de atorvastatina y 110 mg de fenofibrato; 40 mg de atorvastatina y 110 mg de fenofibrato, 80 mg de atorvastatina y 110 mg de fenofibrato; 5 mg de atorvastatina y 120 mg de fenofibrato; 10 mg de atorvastatina y 120 mg de fenofibrato; 20 mg de atorvastatina y 120 mg de fenofibrato; 40 mg de atorvastatina y 120 mg de fenofibrato; y 80 mg de atorvastatina y 120 mg de fenofibrato; 5 mg de atorvastatina y 130 mg de fenofibrato; 10 mg de atorvastatina y 130 mg de fenofibrato; 20 mg de atorvastatina y 130 mg de fenofibrato; 40 mg de atorvastatina y 130 mg de fenofibrato; y 80 mg de atorvastatina y 130 mg de fenofibrato, 5 mg de atorvastatina y 145 mg de fenofibrato; 10 mg de atorvastatina y 145 mg de fenofibrato; 20 mg de atorvastatina y 145 mg de fenofibrato; 40 mg de atorvastatina y 145 mg de fenofibrato, y 80 mg de atorvastatina y 145 mg de fenofibrato. En otra modalidad preferida se proporciona una composición farmacéutica que comprende, en una forma de dosificación sólida única, una combinación de dosis fija seleccionada del grupo que consiste de 5 mg de sinvastatina y 100 mg de fenofibrato; 10 mg de sinvastatina y 100 mg de fenofibrato; 20 mg de sinvastatina y 100 mg de fenofibrato; 40 mg de sinvastatina y 100 mg de fenofibrato; 80 mg de sinvastatina y 100 mg de fenofibrato; 5 mg de sinvastatina y 110 mg de fenofibrato; 10 mg de sinvastatina y 110 mg de fenofibrato; 20 mg de sinvastatina y 110 mg de fenofibrato; 40 mg de sinvastatina y 110 mg de fenofibrato; 80 mg de sinvastatina y 110 mg de fenofibrato; 5 mg de sinvastatina y 120 mg de fenofibrato; 10 mg de sinvastatina y 120 mg de fenofibrato; 20 mg de sinvastatina y 120 mg de fenofibrato; 40 mg de sinvastatina y 120 mg de fenofibrato; y 80 mg de sinvastatina y 120 mg de fenofibrato; 5 mg de sinvastatina y 130 mg de fenofibrato; 10 mg de sinvastatina y 130 mg de fenofibrato; 20 mg d sinvastatina y 130 mg de fenofibrato; 40 mg de sinvastatina y 130 mg de fenofibrato; 80 mg de sinvastatina y 130 mg de fenofibrato; 5 mg de sinvastatina y 145 mg de fenofibrato; 10 mg de sinvastatina y 145 mg de fenofibrato; 120 mg de sinvastatina y 145 mg de fenofibrato; 40 mg de sinvastatina y 145 mg de fenofibrato; y 80 mg de sinvastatina y 145 mg de fenofibrato. Las formas de dosificación sólida que comprenden la composición farmacéutica de la invención son muy estables. Por ejemplo, el fibrato está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 90 % o al menos aproximadamente 95 %, o al menos aproximadamente 100 %, con relación a la cantidad previo al almacenamiento, cuando se evalúa después de 3 meses de almacenamiento a una temperatura de aproximadamente 40 SC y una humedad relativa de aproximadamente 75 %. También, la estabilidad física es muy elevada como se puede observar de los ejemplos posteriores. La forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención es obtenida por el procesamiento del material particulado de acuerdo con la invención por medio de las técnicas bien conocidas para una persona experta en el arte. Usualmente, esto involucra además la adición de uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables mencionados aquí . La composición o forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención puede ser diseñada para liberar el fenofibrato y/o la sinvastatina/atorvatastina de cualquier manera adecuada siempre que el incremento en la biodisponibilidad sea mantenido. Por consiguiente, la(s) substancia (s) activa (s) puede (n) ser liberada (s) relativamente rápido para obtener un inicio de acción mejorada, puede ser liberada para seguir la cinética desde cero hasta primer orden o puede ser liberada de una manera controlada o modificada para obtener una configuración de liberación predeterminada. Las formulaciones sencillas también están dentro del alcance de la presente invención. La composición o la forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención también puede ser recubierta con un recubrimiento de la película, un recubrimiento entérico, un recubrimiento de modificación modificado, un recubrimiento antiadhesivo, etc. Una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención también puede ser recubierta para obtener propiedades adecuadas por ejemplo con respecto a la liberación de la substancia activa. El recubrimiento puede ser aplicado sobre formas de dosificación unitaria sencillas (por ejemplo tabletas, cápsulas) o puede ser aplicada sobre una forma de dosificación de depósitos múltiples o sobre sus unidades individuales . Los materiales de recubrimiento adecuados son por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polímeros acrílicos, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, gelatina, copolímero de ácido metacrílico, polietilenglicol, laca, sucrosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, zeína. Los plastificantes y otros ingredientes pueden ser agregados en el material de recubrimiento. La misma substancia activa o una substancia activa diferente también pueden ser agregadas en el material de recubrimiento. La composición farmacéutica o una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención, están diseñadas para liberar el fibrato de una manera adecuada. Otros aspectos de la invención Una composición farmacéutica o una forma de dosificación sólida de acuerdo con la invención, están diseñadas para liberar el fibrato de una manera adecuada. Las configuraciones de liberación específica así como las configuraciones de absorción específica son mencionadas posteriormente . En las modalidades específicas, el fibrato y/o la estatina son liberados de la composición dentro de aproximadamente 2 horas tales como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 1.5 horas o dentro de aproximadamente 1 hora después de la administración oral, y/o aproximadamente 50 % p/p o más del fibrato y/o la estatina, es liberado de la composición dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración oral, y/o aproximadamente 50 % p/p o mayor del fibrato y/o la estatina es liberado de una composición dentro de aproximadamente 20 minutos después de la administración oral, y/o aproximadamente 60 % p/p o mayor del fibrato es liberado de la composición dentro de aproximadamente 1.5 horas después de la administración oral y/o aproximadamente 60 % p/p o mayor del fibrato y/o la estatina es liberado de la composición dentro de aproximadamente 1 hora después de la administración oral, y/o aproximadamente 70 % p/p mayor del fibrato y/o la estatina es liberado de la composición dentro de aproximadamente 1.5 horas después de la administración oral, y/o aproximadamente 70 % p/p o mayor del fibrato y/o la estatina es liberado de la composición dentro de aproximadamente 1 hora después de la administración oral, y/o aproximadamente 85 % p/p o mayor del fibrato y/o la estatina es liberado de la composición dentro de aproximadamente 45 minutos cuando es probado en una prueba de disolución in vi tro de acuerdo con la prueba de disolución USP (con paletas) empleando agua como el medio de disolución, 100 rpm y a una temperatura de aproximadamente 37 9C. En otra modalidad, aproximadamente 50 % p/p o mayor del fibrato y/o la estatina es liberado de la composición dentro de aproximadamente 20 minutos, 15 minutos o 10 minutos, y/o aproximadamente 60 % p/p o mayor del fibrato y/o la estatina es liberado de la composición dentro de aproximadamente 20 minutos o 15 minutos, y/o aproximadamente 70 % p/p o mayor del fibrato y/o la estatina es liberado de la composición dentro de aproximadamente 20 minutos o 15 minutos, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro de acuerdo con la prueba de disolución USP (con paletas) que emplea agua como un medio de disolución, 100 rpm y una temperatura de aproximadamente 37 SC. En una modalidad todavía adicional, aproximadamente 50 % p/p o mayor del fibrato y/o la estatina contenidos en la composición, es absorbido dentro de la estatina contenidos en la composición, es absorbido dentro de aproximadamente 8 horas, 6 horas, o 5 horas, y/o aproximadamente 60 % p/p o mayor del fibrato y/o de la estatina contenidos en la composición son absorbidos dentro de aproximadamente 8 horas o 7 horas después de la administración oral, y/o aproximadamente 60 % p/p o mayor del fibrato contenido en la composición es absorbido dentro de aproximadamente 7 horas después de la administración oral, y/o aproximadamente 70 % p/p o mayor del fibrato contenido en la composición es absorbido dentro de aproximadamente 8 horas o 7 horas después de la administración oral. Los detalles y particulares descritos bajo este aspecto principal de la invención se aplican mutatis mutandis a los otros aspectos de la invención. En consecuencia, las propiedades con respecto al incremento de la biodisponibilidad, los cambios en los parámetros de biodisponibilidad, la reducción en los efectos alimenticios adversos así como la liberación de uno o más fibratos, etc., descritos y/o reivindicados aquí para las composiciones farmacéuticas en la forma particulada, son análogos para una forma de dosificación sólida de acuerdo con la presente invención. Materiales y métodos Materiales Fenofibrato (suministrado por Sigma) Atorvastatina magnésica, atorvastatina calcica (suministrada por Biocon) Sinvastatina (suministrada por Biocon) Lactosa monohidratada de malla 200 (de DMV) Manitol. Pearlitol 50 C (de Roquette, France) Polietilenglicol 6000, Pluracol® E6000 (de BASF) Poloxamer 188, Pluronic® F-68 (de BASF) Avicel PH200 (celulosa microcristalina) (de FMC) Ac-di-sol (croscarmelosa sódica, de FMC Corp., E.U.A.) Trometamol (de Dow France (Angus) ) Klucel (de Hercules Inc., E.U.A.) Estearato de magnesio Las tabletas, cápsulas o granulos pueden ser recubiertos entéricamente con diferentes tipos de polímeros tales como el acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoat) , acetato-ftalato de celulosa CAP, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HPMCP o copolímeros de ácido acrílico tales como Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L. Eguipo Equipo del lecho fluidizado a escala de laboratorio: Strea-1. La unidad de alimentación fundida es un prototipo compuesto de unidades separadas para el calentamiento de suministros de aire para el atomizador, el tanque a presión y el tubo de alimentación. El granulado fue tamizado manualmente y mezclado con excipientes extragranulares en un mezclador Turbula. La compresión de tabletas fue efectuada sobre una máquina tabletadora de capas múltiples (bicapa) . Métodos El fármaco de fenofibrato puede ser disuelto en el (los) vehículo (s) fundidos y aplicado (s) sobre el (los) portador (es) particulado (s) como sigue. El (los) vehículo (s) fue (ron) fundido (s) en un vaso de laboratorio colocado en un horno de microondas. El vaso de laboratorio fue transferido a una placa de calentamiento controlada en su temperatura, provista con agitación magnética. El fenofibrato fue disuelto lentamente en el material fundido a una temperatura de 75 SC bajo agitación magnética. La solución caliente fue transferida al tanque a presión para la aplicación de rociado en fase fundida sobre el portador en el lecho fluidizado. El producto granulado fue descargado del lecho fluidizado y tamizado a través de un tamiz de malla 0.7 mm o 0.1 mm manualmente. El producto tamizado fue mezclado con estearato de magnesio durante 0.5 minutos en un mezclador Turbula. Si una fase extragranular tiene que ser incorporada, la fase extragranular fue premezclada con el granulado en 3 minutos en un mezclador Turbula .

Prueba de Liberación Un colorante soluble en grasa Sudan II (BDH Gur®) obtenido de BDH VWR Internacional en una cantidad de 14.3 mg fueron disueltos en 50.0 mg de Viscoleo (triglicéridos de cadena media fraccionada) . 10 g del aceite fueron agregados a 10.0 g del material aceptable farmacéuticamente, sólido, que va a ser probado para su uso de acuerdo con la presente invención y mezclados hasta que el aceite fue absorbido totalmente en el material sólido. La mezcla fue tamizada subsiguientemente a través de un tamiz de 0.3 mm para lograr una mezcla homogénea . 1.00 g de la mezcla fue transferido a un tubo para máquina centrífuga y 3.00 ml de agua fueron agregados. La suspensión fue mezclada en un aparato mezclador para la muestra de la sangre durante 1 hora y subsiguientemente se centrifugó durante 10 minutos a 5000 rpm. La fase superior del aceite y el agua fue transferida cuidadosamente a un vaso de laboratorio y el agua se evapora en un horno 80 eC hasta un peso constante. La cantidad del aceite liberado desde el material sólido fue calculado con base en el peso del material restante después de la evaporación acuosa. Prueba de Desintegración El tiempo de desintegración fue determinado de acuerdo con el método descrito en Ph. Eur.

Prueba de Disolución La prueba fue efectuada de acuerdo con Ph. Eur. 2.9.3 utilizando un aparato de paletas. La cuantificación fue efectuada utilizando CLAR con detección UV. Medio: 900 ml de agua con 0.75 % de lauril sulfato de sodio (SLS) Velocidad de rotación: 50 rpm Temperatura: 37 SC Tiempo de muestreo: 10, 20, 30, 45 y 60 minutos Criterios de aceptación: > 75 % a 45 minutos (para el estudio de estabilidad) . Prueba para Impurezas Preparación de la muestra para sinvastatina: 10 tabletas fueron molidas y aproximadamente 957 mg del material de la tableta molido fue colocado en un frasco volumétrico de 25 ml. 5 ml de agua fueron agregados y la muestra fue sometida a ultrasonido durante 10 minutos. El acetonitrilo fue agregado hasta un volumen total de 25 ml y la mezcla fue sometida a ultrasonido durante 10 minutos adicionales, seguido por filtración (filtro de 0.45 micrómetros) . El material resultante fue diluido x 25 para cuantificación. Preparación de la muestra para atorvastatina: 10 tabletas fueron molidas y aproximadamente 963 mg + 10 mg del material de la tableta molido fueron colocadas en un frasco volumétrico de 25 ml. 5 ml del agua, y 15 ml de acetonitrilo fueron agregados y la mezcla fue agitada sobre un agitador magnético durante 60 minutos. El acetonitrilo fue agregado hasta un volumen total de 25 ml y se filtra a través de un filtro de 0.45 µm. La muestra es diluida x 25 para la cuantificación. Las muestras tanto concentrada como diluida fueron inyectadas en el sistema de CLAR. La muestra fue sometida a un análisis de CLAR sobre un aparato Shimadzu 2010A con auto-muestreador de enfriamiento y un detector de UV de longitud de onda doble.

Eluyente A: ácido fórmico 10.6 mM en agua. Eluyente B: 10.6 mM de ácido fórmico (en acetonitrilo) . Columna: Varian Pursuit C18 3micro, 150 x 3.0 mm Temperatura del horno: 30 2C Volumen de inyección: 15 microlitros Flujo: 0.5 ml/min. Gradiente: Longitud de onda de detección - fenofibrato: 295 nm Longitud de onda de la detección sinvastatina/atorvastatina: 240 nm. Determinación de la Variación del Peso Las tabletas preparadas en los Ejemplos de aquí fueron sometidas a una prueba para la variación del peso efectuada de acuerdo con Ph. Eur. Determinación de la Dureza de la Tableta Promedio Las tabletas preparadas en los ejemplos de aquí fueron sometidas a una prueba para la dureza de la tableta empleando el aparato Schleuniger Modelo 6D y se efectuó de acuerdo con las instrucciones generales para el aparato. Determinación para la Solución Sólida De acuerdo con la presente invención, el fibrato es disuelto en un vehículo. Para hacer substancial esto, una prueba que involucra una calorimetría de exploración diferencial es efectuada. La prueba es efectuada sobre la composición particulada, la forma de dosificación sólida o la mezcla del vehículo y el fibrato (después que se supone que la solución se formó) . Se utiliza equipo de DSC estándar conectado a una PC. Tamaño de la muestra: 10 mg en bandejas de aluminio Velocidad de calentamiento: 5 sC/minuto desde 27 eC hasta 110 aC. Evaluación: el fibrato se consideró que va a estar en un estado disuelto o no cristalino si ningún pico de endotermia sin fibrato es observado y si el intervalo de dosificación no se desplaza significativamente comparado con el vehículo solo . Esta invención también puede ser incluida en otras formas o es llevada a cabo de otras maneras sin apartarse del espíritu o características esenciales de la misma. Por lo tanto la presente descripción va a ser considerada que es ilustrativa y no restrictiva en todos los aspectos, y todos los cambios que lleguen a estar dentro del significado y la gama de equivalencia están propuestos para ser abarcados allí . Descripción Detallada de la Invención Ej emplo 1 Preparación del granulado de fenofibrato El siguiente granulado de fenofibrato denotado como ÍA fue preparado como se describió anteriormente bajo la sección de Métodos y en WO-A-2005/034920, el cual es incorporado para referencia en su totalidad, "mg/tableta" denota las cantidades presentes en la composición farmacéutica de la invención en una forma de dosificación sólida única (una tableta) : Los siguientes granulados de fenofibrato denotados como IB, ÍC, ID y 1E fueron preparados como se describió anteriormente bajo la sección de Métodos y en WO-A-2005/034920, la cual es incorporada para referencia en su totalidad, "mg/tableta" denota las cantidades presentes en la composición farmacéutica de la invención en una forma de dosificación sólida única (una tableta) : Ejemplo 2 Preparación del granulado de sinvastatina El siguiente granulado de sinvastatina denotado como 2A fue preparado utilizando un método de granulación en húmedo convencional . "mg/tableta" denota las cantidades presentes en la composición farmacéutica de la invención en una forma de dosificación sólida única (una tableta) : Ejemplo 3 Preparación del granulado de atorvastatina El siguiente granulado de atorvastatina denotado como 3A fue preparado de una manera convencional utilizando la granulación en húmedo, es decir, el mezclado de atorvastatina, lactosa, (portador) y carbonato de calcio (estabilizador) , agregando la cantidad apropiada de la hidroxipropilcelulosa (Klucel; aglutinante) y carboximetilcelulosa sódica (Ac-di-sol; desintegrante) , agregar agua estéril a la mezcla, mezclarla y retirar por secado el agua, tamizado de la mezcla seca y la adición de estearato de magnesio (lubricante) y celulosa microcristalina (Avicel) . El siguiente granulado de atorvastatina denotado como 3B fue preparado de una manera convencional utilizando granulación en húmedo: una solución aglutinante es preparada por la disolución de la hidroxipopilcelulosa (aglutinante) y trometamol (estabilizante) en agua (el agente tensioactivo puede ser agregado, por ejemplo Polysorbate 80) . La atorvastatina, el manitol (portador) , la hidroxipropil celulosa (aglutinante) y celulosa microcristalina (Avicel; rellenador) es transferido a un mezclador de alto cizallamiento. Los ingredientes secos son premezclados durante 2 minutos, seguido por la adición de la solución aglutinante a 150 rpm (impulsor) y 2000 rpm (fragmentador) para dormar una masa húmeda . La masa es agregada y la mezcla es combinada durante 2 minutos, conduciendo a una formación de granulos. El granulado húmedo es tamizado (aberturas redondas de 1.0 mm) y se seca en un lecho fluidizado. El granulado seco es tamizado (aberturas redondas de 1.0 mm) . "%" denota el porcentaje del granulado. "mg/tableta" denota las cantidades presentes en la composición farmacéutica de la invención en una forma de dosificación sólida única (una tableta) : Ejemplo 4 Tableta de la invención - atorvastatina Una tableta de dos capas denotada como 4E fue preparada de una manera convencional en una máquina tabletadora (fabricada por Fette GmbH, Alemania) utilizando el granulado de fenofibrato 1E del ejemplo 1 y el granulado de atorvastatina 3B del ejemplo 3, la tableta resultante tiene un peso de aproximadamente 1060 mg. Una tableta de dos capas denotada como 4B fue preparada de una manera convencional en una máquina tabletadora (fabricada por Fette GmbH, Alemania) utilizando el granulado de fenofibrato ÍF del ejemplo 1 y el granulado de atorvastatina 3B del ejemplo 3, la tableta resultante tiene un peso de aproximadamente 930 mg. Ejemplo 5 Tableta de la invención - sinvastatina Una tableta de dos capas denotada como 5E fue preparada de una manera convencional en una máquina tabletadora (fabricada por Fette GmbH, Alemania) utilizando el granulado de fenofibrato lE del ejemplo 1 y el granulado de sinvastatina 2A del ejemplo 2, la tableta resultante tiene un peso de aproximadamente 938 mg. Una tableta de dos capas denotada como 5B fue preparada de una manera convencional en una máquina tabletadora (fabricada por Fette GmbH, Alemania) utilizando el granulado de fenofibrato IB del ejemplo 1 y el granulado de sinvastatina 2A del ejemplo 2, la tableta resultante tiene un peso de aproximadamente 853 mg. Ejemplo 6 Ejemplo de comparación - estabilidad de la composición farmacéutica de la invención (sinvastatina) . Ya se sabe que la sinvastatina puede degradarse hasta el hidroxiácido correspondiente durante el almacenamiento, creando así "impurezas" en la composición farmacéutica que comprenden la sinvastatina. La estabilidad de las tabletas de fenofibrato y sinvastatina de dosis fija, preparadas de acuerdo con la invención (ejemplo 5) fue medida como se describió anteriormente (prueba para impurezas) después de un mes de almacenamiento a 25 2C y 60 % de RH. La tableta comparativa fue una tableta preparada por el mezclado del granulado de fenofibrato 1E (ejemplo 1) y el granulado de sinvastatina 2A (ejemplo 2) y comprimiendo el granulado combinado en una tableta. Resultados: El resultado demuestra claramente que una forma de dosificación sólida única preparada de acuerdo con la invención (una tableta de dos capas en esta modalidad) es significativamente más estable que una tableta preparada a partir de una mezcla simple de los granulados de una substancia activa semejante. Ejemplo 7 Estabilidad de la composición farmacéutica de la invención (atorvastatina) La estabilidad de las tabletas de fenofibrato y atorvastatina de dosis fija preparadas de acuerdo con la invención (ejemplo 4) fue medida como se describió anteriormente (prueba para verificar la presencia de atorvastatina en la forma de lactona, haciendo variar las cantidades del estabilizador de trometamol) después de 1 mes de almacenamiento a 40 eC y 75 % de RH (por su siglas en inglés) . Resultados : Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (43)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende una combinación de dosis fija de una primera composición sólida que contiene fenofibrato como la substancia activa y una segunda composición sólida que contiene un inhibidor de HMG-CoA reductasa que es la atorvastatina como la substancia activa, caracterizada porque la primera y segunda composiciones farmacéuticas están presentes en entidades separadas en una forma de dosificación sólida única.
2. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la primera composición farmacéutica sólida está en la forma de un granulado, granulos, granos, perlas o pelotillas.
3. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la segunda composición farmacéutica sólida está en la forma del granulado, granulos granos, perlas o pelotillas.
4. 4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque los granulos, los granulados, los granos, las perlas o las pelotillas están entero-recubiertas.
5. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque los granulos, el granulado, granos, perlas o pelotillas están recubiertas con un recubrimiento protector.
6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de una cápsula o un sobre.
7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de una tableta.
8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la primera y segunda composiciones farmacéuticas están presentes en la tableta en capas separadas .
9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque una capa que comprende la primera composición farmacéutica está separada de una capa que comprende la segunda composición farmacéutica por una capa inactiva, intermedia.
10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la atorvastatina es seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina calcica cristalina, atorvastatina calcica amorfa, atorvastatina magnésica cristalina, atorvastatina magnésica amorfa, una mezcla de atorvastatina calcica amorfa y cristalina y una mezcla de atorvastatina magnésica amorfa y cristalina.
11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la atorvastatina es la atorvastatina magnésica cristalina.
12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una combinación de dosis fija seleccionada del grupo que consiste de 5 mg de atorvastatina y 100 mg de fenofibrato; 10 mg de atorvastatina y 100 mg de fenofibrato; 20 mg de atorvastatina y 100 mg de fenofibrato; 40 mg de atorvastatina y 100 mg de fenofibrato; 80 mg de atorvastatina y 100 mg de fenofibrato; 5 mg de atorvastatina y 110 mg de fenofibrato; 10 mg de atorvastatina y 110 mg de fenofibrato; 20 mg de atorvastatina y 110 mg de fenofibrato; 40 mg de atorvastatina y 110 mg de fenofibrato; 80 mg de atorvastatina y 110 mg de fenofibrato; 5 mg de atorvastatina y 120 mg de fenofibrato; 10 mg de atorvastatina y 120 mg de fenofibrato; 20 mg de atorvastatina y 120 mg de fenofibrato; 40 mg de atorvastatina y 120 mg de fenofibrato; y 80 mg de atorvastatina y 120 mg de fenofibrato; 5 mg de atorvastatina y 130 mg de fenofibrato; 10 mg de atorvastatina y 130 mg de fenofibrato; 20 mg de atorvastatina y 130 mg de fenofibrato; 40 mg de atorvastatina y 130 mg de fenofibrato; y 80 mg de atorvastatina y 130 mg de fenofibrato; 5 mg de atorvastatina y 145 mg de fenofibrato; 10 mg de atorvastatina y 145 mg de fenofibrato; 20 mg de atorvastatina y 145 mg de fenofibrato; 40 mg de atorvastatina y 145 mg de fenofibrato; y 80 mg de atorvastatina y 145 mg de fenofibrato.
13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un estabilizador capaz de proporcionar un micro medio ambiente para la atorvastatina que tiene un pH de al menos aproximadamente 5.
14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un estabilizador capaz de proporcionar un micro medio ambiente para la atorvastatina que tiene un pH de al menos aproximadamente 6.
15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un estabilizador seleccionado del grupo que consiste de compuestos alcalinizantes inorgánicos.
16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el estabilizador es seleccionado del grupo que consiste de sales metálicas, sales de metales alcalinotérreos, talco y bentonita.
17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el estabilizador es seleccionado del grupo que consiste de sales de calcio (carbonato de calcio, hidróxido de calcio, fosfato de dicalcio, fosfato de tricalcio) , sales de magnesio (carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidróxido de magnesio y aluminio) , sales de litio (hidróxido de litio) , sales de potasio (hidróxido de potasio) y sales de sodio (bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio) .
18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un estabilizador seleccionado del grupo que consiste de compuestos alcalinizantes orgánicos.
19. 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el estabilizador es seleccionado del grupo que consiste de aminas, amidas y compuestos de amonio.
20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el estabilizador es seleccionado del grupo que consiste de amoníaco, lactato de amonio, bicarbonato de amonio, hidróxido de amonio, fosfato de amonio dibásico, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trihidroximetilaminometano, etilendiamina, N-metilglucamida, 6N-metilglucamina, meglucamina, L-lisina y 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propandiol .
21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el estabilizador es el 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propandiol .
22. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la segunda composición comprende atorvastatina y desde aproximadamente 0.01 % p/p hasta aproximadamente 5 % p/p de 2-amino-2-(hidroximetil) -1, 3-propandiol .
23. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la primera y segunda composiciones comprenden además excipientes farmacéuticamente aceptables .
24. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la primera composición comprende fenofibrato cristalino micronizado.
25. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la primera composición comprende una solución sólida de fenofibrato disuelta en un vehículo que comprende polietilenglicol (PEG) .
26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la primera composición comprende una solución sólida de fenofibrato disuelta en un vehículo que comprende polietilenglicol 6000 (PEG 6000) y Poloxamer 188.
27. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la primera composición comprende lactosa como portador.
28. 28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la primera composición comprende estearato de magnesio como un lubricante.
29. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la segunda composición comprende atorvastatina magnesio como un portador.
30. 30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la segunda composición comprende estearato de magnesio como un lubricante.
31. 31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la segunda composición comprende almidón como un desintegrante.
32. 32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la segunda composición comprende uno o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste de ácido ascórbico, ácido cítrico y butil hidroxilo anisol.
33. 33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la segunda composición comprende celulosa microcristalina como un rellenador .
34. 34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación sólida única es una tableta de dos capas preparada por la compresión de la primera composición farmacéutica en la forma del granulado junto con la segunda composición farmacéutica en la forma del granulado.
35. 35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación sólida única es una tableta de dos capas preparada comprimiendo la primera composición farmacéutica en la forma del granulado junto con la segunda composición farmacéutica en la forma de un granulado que tiene un recubrimiento protector.
36. 36. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación sólida única es una tableta de dos capas preparada por la compresión de la primera composición farmacéutica en la forma del granulado junto con la segunda composición farmacéutica en la forma del granulado entero-recubierto.
37. 37. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene no más de 0.5 % de atorvastatina en la forma de la lactona después del almacenamiento a 40 sC y 75 % de humedad relativa durante 1 mes .
38. 38. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene no más de 0.1 % de atorvastatina en la forma de la lactona después del almacenamiento a 40 2C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes .
39. 39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene más de 0.05 % de atorvastatina en la forma de la lactona después del almacenamiento a 40 2C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes .
40. 40. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se usa para el tratamiento de un sujeto que padece de ateroesclerosis, hiperlipidemia, y/o hipercolesterolemia.
41. 41. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque se utiliza para el tratamiento de un sujeto humano.
42. 42. Un método para preparar una tableta que comprende una primera composición farmacéutica que contiene fenofibrato como la substancia activa y una segunda composición farmacéutica sólida que contiene un inhibidor de HMG-CoA reductasa que es la atorvastatina como la substancia activa, la primera y segunda composiciones farmacéuticas están presentes en entidades separadas, caracterizado porque comprende las etapas de: i) preparar la primera composición farmacéutica sólida por la disolución del fenofibrato en un vehículo y el rociado de la solución líquida resultante sobre un portador sólido en un proceso de aglomeración controlada, opcionalmente mezclar las partículas aglomeradas con un lubricante, y mezclar las partículas aglomeradas para formar un granulado, ii) preparar la segunda composición farmacéutica sólida por granulación en húmedo, y iii) comprimir la primera y segunda composiciones en una tableta de capas múltiples, la primera y segunda composiciones están presentes en capas separadas.
43. 43. Una forma de dosificación sólida única, caracterizada porque comprende una composición farmacéutica para administración oral que comprende una combinación de dosis fija de una primera composición sólida que contiene fenofibrato como la substancia activa y una segunda composición sólida que contiene^ un inhibidor de la HMG-CoA reductasa que es la atorvastatina como la substancia activa, en donde la primera y segunda composiciones farmacéuticas están presentes en entidades separadas .