ITGE20090020A1 - Processo per la sintesi di farmaci - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell’invenzione industriale dal TITOLO
“PROCESSO PER LA SINTESI DI FARMACI”
DESCRIZIONE
SETTORE DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo nuovo per la preparazione della Colina Fenofibrato e suoi idrati. L’invenzione riguarda, inoltre, un nuovo idrato della Colina Fenofibrato. La Colina Fenofibrato è usata in terapia quale farmaco antilipidico.
ANTEFATTO DELL’INVENZIONE
Il Fenofibrato, farmaco appartenente alla famiglia dei fibrati, è una sostanza antilipidica molto nota usata nel trattamento delle iperlipidemie, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia endogene degli adulti. E’ stato riportato che il Fenofibrato riduce il colesterolo totale, i trigliceridi totali, le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), il colesterolo lipoproteina a bassa densità (LDL-C) e l’apolipoproteina B (apoB). Inoltre, il trattamento con il Fenofibrato determina un aumento del colesterolo lipoproteina ad alta densità (HDL) e delle apolipoproteine apoAI e apoAII. Questi effetti sono ritenuti utili per contrastare le condizioni pro-aterosclerotiche, che includono livelli alti di colesterolo totale, LDL-C, apoB; e livelli bassi di HDL-C e apolipoproteine apoAI e apoAII. Il Fenofibrato è utile per il trattamento dei pazienti adulti con livelli molto elevati nel siero di trigliceridi e/o colesterolo. Si pensa che il Fenofibrato agisca mediante l’attivazione del recettore α attivante la proliferazione dei perossisomi (PPAR α). I recettori PPAR sono recettori intracellulari che modulano il metabolismo dei carboidrati, dei grassi e la differenziazione del tessuto adiposo. Per questo motivo, il Fenofibrato è usato, da solo o in associazione con le statine, soprattutto nel trattamento dell’ipercolesterolemia e dell’ipertrigliceridemia. Solitamente, il Fenofibrato è somministrato per via orale. Nell’organismo, questo farmaco è idrolizzato velocemente e trasformato nel suo metabolita attivo, l’acido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenossi]-2-metil-propanoico, conosciuto anche come Acido Fenofibrico.
Il Fenofibrato è praticamente insolubile in acqua e possiede una bassa percentuale di dissoluzione nei mezzi acquosi; ne consegue un’inadeguata biodisponibilità dopo l’assunzione orale. Questa bassa percentuale di dissoluzione del Fenofibrato nei mezzi acquosi è stata riscontrata anche nei liquidi gastrointestinali. Per migliorare la sua biodisponibilità, sono stati sviluppati nuovi sali di Fenofibrato solubili in acqua, particolarmente il sale di colina.
La Colina Fenofibrato è un composto di formula (I)
chimicamente nota come etanamminio,2-idrossi-N,N,N-trimetil, 2-{4-(4-clorobenzoil)fenossi]-2-metilpropanoato (1:1), descritta nel brevetto US 7.259.186 e commercializzata col nome commerciale di Trilipix<®>.
Pochi metodi sono stati usati per preparare la Colina Fenofibrato.
Il brevetto US 7.259.186 descrive un processo per ottenere la Colina Fenofibrato mediante reazione dell’Acido Fenofibrico con una soluzione di colina idrossido in metanolo.
La domanda di brevetto WO 2007/048986 descrive un processo per ottenere la Colina Fenofibrato mediante reazione del (4-clorofenil)(4-idrossifenil)metanone con 2-bromo-2-metilpropanoato d’isopropile, e successiva salificazione con colina idrossido.
Un obiettivo della presente invenzione è fornire un processo economico per la preparazione della Colina Fenofibrato, con purezza alta, utilizzando reattivi non tossici e prodotti di partenza facilmente disponibili.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Ora, noi abbiamo trovato un processo semplice, economico e con rese alte, utile soprattutto per la produzione su grande scala della Colina Fenofibrato, altamente pura.
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione della Colina Fenofibrato, che comprende:
a) la reazione dell’Acido Fenofibrico di formula (II),
con una soluzione acquosa di colina idrossido, per ottenere Colina Fenofibrato idrata di formula (III),
e facoltivamente
b) la distillazione azeotropica del composto di formula (III) per ottenere la Colina Fenofibrato di formula (I),
In un ulteriore aspetto, l’invenzione fornisce la Colina Fenofibrato idrata di formula (III),
avente un contenuto d’acqua compreso tra circa 3 e 5%, preferibilmente circa 4% caratterizzata da un XRPD mostrato nella Figura 4, comprendente picchi a circa: 9.6; 12.4; 13.9; 14.4; 14.6; 15.9; 16.4; 17.0; 17.5; 18.6; 18.9; 19.3; 20.1; 20.6; 21.1; 22.4; 23.0; 23.5; 24.0; 24.9; 26.1; 27.2; 27.6; 28.1; 28.8; 29.5; 29.9 /- 0.2° 2θ.
In un ulteriore aspetto, l’invenzione fornisce l’uso della Colina Fenofibrato idrata (III) per preparare la Colina Fenofibrato anidra di formula (I).
In un ulteriore aspetto, l’invenzione fornisce l’uso della Colina Fenofibrato ottenuta mediante il processo dell’invenzione per preparare composizioni farmaceutiche.
In un ulteriore aspetto, l’invenzione fornisce composizioni farmaceutiche comprendenti Colina Fenofibrato ottenuta mediante il processo dell’invenzione.
DESCRIZIONE BREVE DELLE FIGURE
Figura 1: XRPD della Colina Fenofibrato (I)
Figura 2: DSC della Colina Fenofibrato (I)
Figura 3: DRIFT della Colina Fenofibrato (I)
Figura 4: XRPD della Colina Fenofibrato idrata (III)
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE:
Tutti i termini utilizzati nella presente domanda, salvo indicazioni contrarie, devono essere compresi nel loro comune significato come conosciuti nell'arte. Altre definizioni più specifiche per alcuni termini, come utilizzati in questa domanda, sono messe in evidenza più avanti e si applicano costantemente per tutta la descrizione e le rivendicazioni, a meno che una diversa definizione fornisca esplicitamente una definizione più ampia.
Il termine “idrato/a” si riferisce ad un solvato che comprende un composto descritto o rivendicato e una quantità d’acqua stechiometrica o non-stechiometrica.
Il termine “distillazione azeotropica” si riferisce ad un tipo distillazione in cui si aggiunge una sostanza alla miscela che deve essere separata per formare una miscela azeotropica con uno o più componenti della miscela originale. L’azeotropo o gli azeotropi così prodotti avranno punti di ebollizione diversi dai punti di ebollizione della miscela originale.
Il termine “miscela azeotropica” si riferisce ad una miscela liquida di tre o più sostanze che si comporta come una singola sostanza nella quale il vapore prodotto dall’evaporazione parziale del liquido ha la stessa composizione del liquido. La miscela di ebollizione
possiede un punto di ebollizione o più alto o più basso di ognuno dei componenti della
miscela.
Il termine “circa” comprende l’ambito dell’errore sperimentale che può avvenire in una
misurazione.
Per caratterizzare la Colina Fenofibrato (I) e la Colina Fenofibrato idrata (III) sono state
usate l’analisi termica DSC, l’analisi XRPD e l’analisi DRIFT (Figure 1-4).
Il processo della presente invenzione è esemplificato nello Schema 1.
Schema 1.
distillazione azeotropica iPrOH/H2O/Tol
(I)
Ora, noi abbiamo trovato che la Colina Fenofibrato di formula (I), anidra e molto pura, può essere preparata direttamente mediante distillazione azeotropica della Colina Fenofibrato idrata di formula (III), in una miscela di solventi ternaria, in cui almeno un solvente è acqua, il secondo è un alcool alchilico a basso peso molecolare, quale per esempio etanolo o isopropanolo, preferibilmente isopropanolo; e il terzo solvente presente nella miscela è qualunque solvente noto all’esperto del ramo, in grado di formare un azeotropo con l’acqua, quale un idrocarburo aromatico, per esempio toluene, o un solvente apolare, quale, per esempio, il cicloesano. Preferibilmente, il terzo solvente è toluene.
La Colina Fenofibrato idrata di formula (III) è ottenuta per reazione dell’Acido Fenofibrico di formula (II), prodotto commerciale, con una soluzione acquosa di colina idrossido in presenza di un solvente, ad una temperatura opportuna. Esempi di solventi adatti includono, ma non sono limitati a, alcoli, quali, per esempio, etanolo, isopropanolo, preferibilmente isopropanolo; idrocarburi aromatici, quali, per esempio, toluene; solventi polari aprotici, quali, per esempio, tetraidrofurano, acetato di etile. La reazione è effettuata ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e la temperatura di riflusso, preferibilmente fra 70 e 90°C.
A nostra conoscenza, la Colina Fenofibrato idrata di formula (III) è un composto nuovo ed è caratterizzata da un XRPD, riportato nella Figura 4, comprendente picchi a circa: 9.6; 12.4; 13.9; 14.4; 14.6; 15.9; 16.4; 17.0; 17.5; 18.6; 18.9; 19.3; 20.1; 20.6; 21.1; 22.4; 23.0; 23.5; 24.0; 24.9; 26.1; 27.2; 27.6; 28.1; 28.8; 29.5; 29.9 /- 0.2° 2θ. La Colina Fenofibrato idrata (III), ha un contenuto d’acqua compreso tra circa 3 e 5%, preferibilmente circa 4%. In un ulteriore aspetto, l’invenzione fornisce l’uso della Colina Fenofibrato idrata (III) per preparare la Colina Fenofibrato anidra (I).
Il metodo della presente invenzione consente la preparazione non solo della Colina Fenofibrato, ma anche di altri sali d’ammonio quaternari dell’Acido Fenofibrico farmaceuticamente accettabili, quali per esempio dietanolamina, trometamina (tris(idrossimetil)aminometano), etanolamina, piperazina.
Il metodo della presente invenzione è un metodo semplice ed economico, e permette la sintesi di sali d’ammonio quaternari dell’Acido Fenofibrico in tempi brevi. Per esempio, 160 g di Colina Fenofibrato anidra (I) sono preparati con il metodo della presente invenzione in 6 ore.
Le condizioni del processo della presente invenzione sono compatibili con una produzione su scala industriale. Inoltre, le indicazioni ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) per i fornitori di API (Active Pharmaceutical Ingredient) richiedono che i solventi utilizzati nei processi di sintesi siano tenuti al di sotto di limiti stabiliti, specificando la qualità e la purezza dei composti. Pertanto, l’uso di una soluzione acquosa di colina idrossido dovrebbe essere preferito rispetto all’uso di una soluzione di colina idrossido in metanolo, poiché il metanolo nelle indicazioni ICH è un solvente di Classe 2. Di conseguenza, laddove sia possibile, l’uso del metanolo quale solvente dovrebbe essere e limitato ed evitato.
Il metodo della presente invenzione consente la preparazione di Colina Fenofibrato (I) anidra e molto pura (>=99.96%), di qualità conforme alla Farmacopea, che può essere pertanto usata direttamente, senza ulteriore purificazione, come principio attivo per la preparazione di un farmaco. La Colina Fenofibrato preparata con questo metodo non è igroscopica ed è stabile allo stoccaggio.
In un ulteriore aspetto, l’invenzione fornisce l’uso della Colina Fenofibrato ottenuta mediante il processo della presente invenzione per preparare composizioni farmaceutiche. In un ulteriore aspetto, l’invenzione fornisce composizioni farmaceutiche comprendenti Colina Fenofibrato ottenuta mediante il processo della presente invenzione.
Sebbene la presente invenzione sia stata descritta nei suoi aspetti caratteristici, modifiche ed equivalenti che sono evidenti all’esperto del ramo sono incluse nella presente invenzione.
Di seguito, la presente invenzione sarà illustrata per mezzo di alcuni esempi, che non devono essere visti come limitanti la portata dell'invenzione.
Esempi
Gli spettri di diffrazione XRPD sono stati effettuati mediante un diffrattometro APD 2000 Ital Structures a temperatura ambiente, usando un tubo CuKα (40 kV, 30 mA) quale fonte di raggi X. I dati sono stati raccolti mediante una scansione continua 2θ, ad una velocità di scansione di 0.02°/s nel range 3°-40° in 2θ.
L’analisi termica DSC è stata effettuata mediante un calorimetro differenziale a scansione Perkin Elmer Pyris 1 (5,7 mg, scan 30-250 ̊C, 10 ̊C/min) a panieri forati.
L’analisi DRIFT è stata effettuata mediante uno strumento Perkin Elmer, Spectrum-One. L’abbreviazione HPLC si riferisce alla cromatografia liquida ad alta pressione.
Esempio 1
Etanamminio,2-idrossi-N,N,N-trimetil, 2-{4-(4-clorobenzoil)fenossi]-2-metilpropanoato idrato (III)
In un pallone a quattro colli da 1L, dotato di agitatore meccanico, sonda di temperatura, refrigerante e imbuto gocciolatore, riempito a 20-25 °C con isopropanolo (300 ml), si aggiunge l’Acido Fenofibrico (32 g, 0.1 mol), ottenendo una soluzione limpida. Sotto agitazione, si gocciola una soluzione acquosa al 50% di colina idrossido (24.2 g, 0.1 mol). Si scalda a temperatura di riflusso, si aggiunge carbone (1.8 g) e si filtra su celite, lavando con isopropanolo (20 ml). Si lascia raffreddare la soluzione limpida a 10-15 °C per un periodo di 2 ore, per permettere al sale di colina idrata di cristallizzare. Il solido risultante è filtrato su un imbuto Buckner, lavato con isopropanolo (50 ml) e essiccato a 70 °C a pressione ridotta (5 mmHg) per un periodo di 4 ore, ottenendo 37.7 g del prodotto desiderato, quale polvere da quasi bianca a bianca (analisi potenziometrica del sale di colina anidra: 96%; resa: 86%).
Esempio 2
Etanamminio,2-idrossi-N,N,N-trimetil, 2-{4-(4-clorobenzoil)fenossi]-2-metilpropanoato (I)
Un pallone a quattro colli da 1L, dotato di agitatore meccanico, sonda di temperatura, apparecchiatura di distillazione, è riempito a 20-25 °C con isopropanolo (230 ml), acqua (9 ml) e etanamminio,2-idrossi-N,N,N-trimetil,2-{4-(4-clorobenzoil)fenossi]-2-metilpropanoato idrato (III) (37.7 g, 82.3 mmol). Sotto agitazione, la sospensione è scaldata fino a 75-76 °C per sciogliere il solido e, quindi, si aggiunge il toluene (300 ml). La distillazione della miscela ternaria azeotropica isopropanolo/acqua/toluene inizia quando la temperatura di testa raggiunge 77 °C. La cristallizzazione del sale di colina inizia quando circa 200 ml di liquido sono stati distillati, ad un temperatura di testa di 81 °C e un contenuto d’acqua nella miscela di reazione di 0.40%. Dopo la distillazione di circa 300 ml di liquido, la temperatura di testa raggiunge 83 °C e il contenuto d’acqua nella miscela di reazione è 0.04%. Si lascia raffreddare il sistema a 10-15 °C per un periodo di 4 ore per permettere la cristallizzazione del sale. Il solido risultante è filtrato attraverso un imbuto Buckner, lavato con isopropanolo (60 ml) e essiccato a 70 °C a pressione ridotta (5 mmHg) per un periodo di 4 ore, ottenendo 36 g di Colina Fenofibrato come solido cristallino bianco brillante con una purezza HPLC di 99.96% (analisi potenziometrica del sale di colina: anidro: 99.8%; resa: 95%).
Claims (10)
- Rivendicazioni 1. Processo per la preparazione della Colina Fenofibrato, che comprende: a) la reazione dell’Acido Fenofibrico di formula (II),con una soluzione acquosa di colina idrossido, per ottenere Colina Fenofibrato idrata di formula (III),e facoltivamente b) la distillazione azeotropica del composto di formula (III) per ottenere la Colina Fenofibrato di formula (I),
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, passaggio a), condotta in presenza di un solvente scelto tra un alcol, un idrocarburo aromatico o un solvente polare aprotico.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui il solvente è isopropanolo.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 1, passaggio a), in cui la reazione è condotta ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e temperatura di riflusso, preferibilmente tra 70 e 90°C.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 1, passaggio b), in cui la distillazione azeotropica è condotta in una miscela ternaria di solventi, in cui almeno un solvente è acqua, il secondo solvente è un alcol a basso peso molecolare ed il terzo solvente è un solvente in grado di formare un azeotropo con l’acqua.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui l’alcol a basso peso molecolare è etanolo o isopropanolo, preferibilmente isopropanolo; e il terzo solvente in grado di formare un azeotropo con l’acqua è un idrocarburo aromatico, quale toluene, o un solvente apolare, quale il cicloesano, preferibilmente il terzo solvente è toluene.
- 7. Colina Fenofibrato idrata di formula (III),avente un contenuto d’acqua compreso tra circa 3 e 5%, preferibilmente circa 4%, caratterizzata da un XRPD in accordo con la Figura 4, comprendente picchi a circa: 9.6; 12.4; 13.9; 14.4; 14.6; 15.9; 16.4; 17.0; 17.5; 18.6; 18.9; 19.3; 20.1; 20.6; 21.1; 22.4; 23.0; 23.5; 24.0; 24.9; 26.1; 27.2; 27.6; 28.1; 28.8; 29.5; 29.9 /- 0.2° 2θ.
- 8. Uso della Colina Fenofibrato idrata secondo la rivendicazione 7 per preparare Colina Fenofibrato anidra di formula (I).
- 9. Uso della Colina Fenofibrato ottenuta mediante il processo della rivendicazione 1 per preparare composizioni farmaceutiche.
- 10. Composizioni farmaceutiche comprendenti Colina Fenofibrato ottenuta mediante il processo della rivendicazione 1.
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| US20050148594A1 (en) * | 2002-12-17 | 2005-07-07 | Cink Russell D. | Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof |
| WO2007048986A1 (fr) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Fournier Laboratories Ireland Ltd | Nouveau procede de preparation de sels d'acides et d'ammonium quaternaires |
-
2009
- 2009-04-15 IT IT000020A patent/ITGE20090020A1/it unknown
Patent Citations (2)
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