JPS60252448A

JPS60252448A - 新規なブタンジオ−ル誘導体およびその製造法並びにその抗腫瘍剤としての使用方法

Info

Publication number: JPS60252448A
Application number: JP59105564A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Fukui; 福井　義雄; Masatoshi Yamato; 大和　正利; Naoki Umeda; 直樹梅田; Masahiro Kawasaki; 正弘川崎
Original assignee: Towa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Towa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-05-24
Filing date: 1984-05-24
Publication date: 1985-12-13
Also published as: US4647412A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕本発明は一般式：（式中、Ｒは炭素数５〜２１のアルキル基または不飽和
結合を１〜２個有するアルキレン基を表わす。）で示される新規ブタンジオール誘導体を提供し、その製
造法並びに抗腫瘍剤としての使用方法をも開示すること
に関する。

従来重版されている抗悪性腫瘍剤はその抗腫瘍作用およ
び毒性のいずれにおいてもなんらかの問題があシ、特に
投与後の白血球減少、血球板減少、脱毛、骨髄抑制、悪
心、ａ区吐、下痢等の症状を誘発し、臨床上の問題とさ
れている。一方、この種の疾病に効果アシとされる民間
薬には副作用も少なく、長期連用が可能なものがあるこ
とは良く知られている。例えば、古くから用いられてい
るヨクイニン（意以仁）は種子を煎じて服用すれば末期
癌に対しても延命傾向をもたらしく中山宗春、日本外科
学会誌：第６１巻、２３４〜２４６頁、昭和３５年）、
ハトムギの種子のアセトン抽出物がエールリッヒ腹水癌
に対し阻害作用を有することを認め、その有効成分はブ
タンジオール−２，３−シス−９−ヘキサデセノイル−
３−トランス−１１−オクタデセノエ−１・なる構造を
有することが報告されている〔ティ・ウキタ、エイ・タ
ニムラｉケミカル　アンド　ファルマシュウテイカルヒ
ュレソチン：第９Ｌ４３〜４６および４７〜５３頁（１
９６１Ｌ］。また、ハトムギ種子中の脂溶性成分の検索
を行った結果、２，３−ブタンジオールと塩化オレイル
よシ合成したジエステルを標準としてコイキセノリド（
Ｃｏ１ｘｔｎｏｌｉｄｅ　）の確認を試みたが存在は認
められなかったと報じられている〔長尾常敦　等；日本
薬学会第１０３回総会講演要旨集２０３頁（１９８３年
　東京）〕。

このような技術的背景において、本発明者らはブタンジ
オールを基本骨格とし抗腫瘍作用が強く、かつ、低毒性
である化合物を見いだすべく研究中のところ、その−環
として本発明に到達するに至った。

〔発明の構成〕

本発明の化合物は前記（１）式で定義されるブタンジオ
ール誘導体であって、そのうちの代表的なものとしては
且がパルミチン酸［ＣＨ３（ＣＩ（２）　１４　’Ｃ０
０ＨＩ、ステアリン酸［ＣＨ３（ＣＨ２）　１６・ｃｏ
ｏｎ）等の飽和脂肪酸残基、オレイン酸、エライジン酸
（ＣＨ３（ＣＨ２）　７ＣＩ（＝　ＣＨ（ＣＨ２）　７
　、　Ｃ０ＯＨのシス体およびトランス体〕、エルカ酸
［ＣＨ６（ＣＩ（２）　７ＣＩ−Ｉ＝ＣＨ−（ＯＨ２）
１１・ＣＯＯ■〕等のモノ−不飽和脂肪酸残基あるいは
ソルビン酸（ＣＨ６（ＣＪＩ＝ＣＨ）　２・ＣＯＯ■〕
、リルン酸［ＯＨ３（ＯＨ２）　４ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−
Ｃ！Ｈ：ＣＨ（ＯＨ２）　７　、　Ｃ００Ｉ（〕等のジ
ー不飽和脂肪酸残基の各幾何異性体化合物が挙げられる
。

これらの化合物の製造方法を概説すれば、下記式で示さ
れるブタンジオール：　ＩＩ３を反応に不活性な溶媒、例えばアセトン、ジエチルエー
テル、イングロビルエーテル、ベンゼン、トルエン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトン等の１種
または２種以上の混合溶媒に溶解捷たは懸濁し、下記一
般式：％式％（式中、Ｒは炭素数５〜２１の飽和アルキル基または不
飽和結合を１〜２個有するアルキレン基を表わす。）の反応性誘導体を−２０〜２０°Ｃ１好ましくは４°Ｃ
以下、において活性アシル化試薬の存在下で反応させる
。反応終了後、１０〜４０°Ｃで１〜５日間攪拌した後
に非極性溶媒、例えばジエチルエーテル、イソプロピル
エーテル、ベンゼン、クロロホルム、酢酸エチル、メチ
ルエチルケトン、石油エーテル、シクロヘキサン等、で
抽出し、溶媒を留去後残渣をカラムクロマトグラフィー
により単離し、採取することにより得られる。

実施例１３−ハイドロキシブタン−２−イールー９−シ
スーオクデセノエートの製造オレインｅ２０ｆｊ’、シ
アノリン酸ジエチル１６７および２，５−ブタンジオー
ル６１の混合物を氷冷し、低温攪拌下トリエチルアミン
１０ｇ／を滴下する。低温で３０分間攪拌し、室温で約
６日間反応させた後エチルエーテルで抽出し、エーテル
層を重炭酸カリウム水２０ｍ１および水２０ｍ１の順で
洗浄する。さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減
圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒；石油エーテル：酢酸エチル−２０：１）で精
製し、さらにその分画を減圧下で分留し、沸点１６０〜
１８０℃／　０．０５　＊ｔｔｔ水銀出で留ムする部分を得る。

実施例２５−ハイドロキシブタン−２−イールー９−シ
スーオクタデセノエートの製造別法オレイン酸８５２２
および２，３−ブタンジオール２．７１を無水ベンゼン
５０ｍ１に溶解させ、塩化第一銅若干量とジシクロへキ
シルカルボジイミド６１８７を加えて水冷下６時間攪拌
し、室温で約１８時間反応させた後、反応混合物を濾過
し、炉液にシクロヘキサンを加え、シクロヘキサン層を
水で洗浄、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒；石油エーテル：酢酸エチル＝２０　：　１）
で精製し、その分画を昇華装置を用いて分子蒸留し、１
６０〜１８０°Ｃ１０，０５朋水銀で留出する粘稠な油
状物３１２（収率２９チ）を得る。

実施例３３−ハイドロキシブタン−２−イールー９−シ
ス−１２−シス−オクタデカジェノエートの製造リノール酸８．４９および２，６−ブタンジオール２．
７ｆｉ’を無水ベンゼン５０ゴに溶解させ、塩化第一銅
若干量とジシクロへキシルカルボジイミド６１８２を加
えて水冷下に６時間攪拌し、室温で約１８時間反応させ
た後、反応混合物を濾過し、炉液にエチルエーテルを加
え、エーテル層を重炭酸カリウム水、次いで水で洗浄す
る。さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下で
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；石油エーテル：酢酸エチル−２０：１）で精製し、
その分画を昇華装置を用いて分子蒸留し、１９５〜２０
０’Ｃ１０，０３Ｍ水銀で留出する油状物６ｇ″（収率
５７％）を得る。

その他の本発明化合物も上側と同様にして製造すること
ができ、これらは込ずれも文献未載の新規化合物である
。これらの化合物の物性値は本明細書の末尾において一
括して表示される通りである。

〔発明の効果〕

まず、説明の便宜上一般式（Ｉ）：ＨＯＨＣＨ３（式中、Ｒは炭素数５〜２１のアルキル基または不飽和
結合を１〜２個有するアルキレン基を表わす。）で示される本発明の化合物中で−ＯＣ−凡基が下記のも
のに番号を付して表示することにする。

化合物Ａ　（ソルビン酸誘導体）化合物Ｂ　（パルミチン酸誘導体）ＣＨ３（ＣＨ２）　１４ＣＯ− 化合物Ｃ（ステアリン酸誘導体）ＣＨ３（ＣＨ２）　１６　ＣＯ− 化合物Ｄ　（オレイン酸誘導体）ＣＨ３（ＣＨ２）　７ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）　７００−
（シス）化合物Ｅ　（エライジン酸誘導体）（：Ｂ３（ＣＨ２）　７ＣＨ，、ｚＣＨ（ＣＨ２）　７
ＣＯ−（トフンス）化合物Ｆ（’Ｊルン酸誘導体）ＣＨ３（ＣＨ２）　４ＣＨ：ＣＨＣＢ２ＣＨ二ＣＨ（Ｃ
Ｈ，２）　７ＣＯ−（シス）　（シス）化合物Ｇ　（エルカ酸誘導体）本発明の代表的化合物の抗腫瘍作用は次の実験によシそ
の一端が示される：実験例１　公知化合物２，３−ジオレオイルオキシブタ
ンとの平均生存日数比較（ＩＬ、Ｑ）試験エールリッヒ
腹水癌細胞１０６個をＩ（４系マウス（５週令、雄、一
群１０匹）の腹腔内に接種した。接種２４時間後から１
日１回連続５回、１チツイーン８０（生理食塩水）に懸
濁または溶解した該公知化合物および被試験薬物を、ま
た対照には同量の１％ツィー７８０を各々腹腔内に投与
した。接種仮各群の死亡状況を観察し、被試験薬物投与
群と対照群の平均生存日数の比（ＩＬＳ％で表わす。）
をめた。

※化学構造式は、次式で表わされる：実験例２　公知化合物オレイン酸との平均生存日数比較
（ＩＬ８％）試験エールリッヒ腹水癌細胞１０６個をＩＣＲ系マウス（５
週令、雄、一群１０匹）の腹腔内に接種した。接種口を
ゼロ日とし、第１日月と第７日月に１チツイーン８０（
生理食塩水）に懸濁または溶解させたオレイン酸および
被試験薬物を、まだ対照には同量の１％ツィー７８０を
各々腹腔内に投与した。接種後者群の死亡状況を観察し
、被試験薬物投与群と対照群との平均生存日数の比（Ｉ
ＬＳ％）をめた。

表−２実験例６　公知化合物エルカ酸との腫瘍の平均重量比較
（１７０％）試験エールリッヒ腹水癌細胞１０７個をＩＣＲ系マウス（５
週令、雄、一群８匹）の鼠径部皮下に接種した。接種第
３日月から１日１回、連続５回１チツイーン８０（生理
食塩水）に懸濁または溶解させた被試験薬物を、また対
照には同量の１％ツィー７８０を各々腹腔内に投与した
。接種後１０日日目腫瘍を摘出し重量を測定した。被試
験薬物群と対照群との腫瘍の平均重量の比（１７０％）
をめた結果は下表に示される。

表−３実験例４　急性毒性試験被試験薬物を、１チツイーン８０（生理食塩水）に懸濁
させ、Ｉ（、Ｒ系マウス（５週令、雄、一群５匹）に腹
腔内投与した。その後、２週間にわたって死亡状況を観
察した。その結果、化合物番号り、　ＥおよびＧはいず
れも５０００■／ｋｑ　（体重）投与量で死亡例がなか
った。

上記した４実験例で見られるように、本発明化金物は優
れた抗腫瘍作用を有しておシ、また急性毒性試験の結果
からも明らかな如く、当該化合物は低毒性であることが
理解される。

本発明化合物であるブタンジオール誘導体を主成分とし
て含有する抗腫瘍剤の剤型としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、シロップ剤、注射剤、点滴剤または軟膏剤等、
が考えられ、これらは現在の製剤学の常法によシ調製さ
れ、経口または非経口経路で投与することができる。そ
の投与量はなお厳格な実験を経て最終的に決められるべ
きものであるが、現時点では成人１日当！Ｉ１１〜５０
０■／ｋＱｃ体重）×１〜６回を基準とし、症状に応じ
て適宜増減、変更することが考えられる。

下記は本発明化合物のうちで代表的なものの物性値を記
したものである：化合物Ａ収率（％）：１６蒸留温度（０Ｃ７１Ｈ豫）：　１１０−１２０１０．［
］４Ｎｅａｔ　−１。

’Ｒν　ｃｍ　、３４５０（Ｏｎ）、１７ｏ　ｏ　（Ｃ
ｍ０）Ｐｎａχ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣら）δ：１．２１（３Ｉ（、ｄ、
Ｊ＝６ＨＪ）、１．３５　（３Ｈ１ｄ１Ｊ＝６ＨＪｌ）
、１．８７（３瓜ｄ、、Ｊ＝４Ｈす、３．０７−３．５
４　（ｉＩ（、ｂｒｅａｄ）、３．５６−４．１　ｓ　
（１１Ｉ、　ｍ）、４．５９−５．２７　（１Ｈ，ｍ）
、５．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１’６ＨＱ、６，０８　
６．５４　（２Ｔ（、ｍ）、７．０８−７ｓ８（１Ｈ，
ｍ）マススペクトル　ｍ／ｌ　（Ｍ）：　１８４化合物
Ｂ収率（％）：２３蒸留温度（’Ｃａ１１’）　：　１６０−１８０１０．
０１ｔａｌ−１１Ｒｖ−、、ｃｍ　：３４５０　（ＯＨ）、１７３５　
（ＣｍＯ）”Ｈ，−ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ７ｔ３）δ：　Ｑ
、６２１．０７　（３Ｈ，ｍ）、１．０７−１．８５　
（３２Ｈ，ｍ＞、２．００−２．５３（２ＥＩ、　ｍ）
、２．９５　３．４５　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｏａｄ）、３．
６５−４．１　［＋　（［、ｍ）、４．６５−５．１２
　（ｉ　Ｈｌｍ）マススペクトル−ｍ／ｅ　（Ｍ　）　：　３２　ｓ化合
物Ｃ収率（％）＝６０融点（°Ｃ）：６９−７０１１ｔ　ｖ””Ｃｍ１：　３３５０　（ＯＨ）、１６５
５　（ＣｍＯ）ｎａｘ１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯ１３）δ：　０．６０−１．００
　（３Ｈ，ｍｔ）、１．００　１．８６　（３０Ｈ，ｍ
）、１．８６−２．５５　（３ＨＳｍ）、６．４０−４
．１１　（Ｉ　Ｈ−、ｍ）１，１．５０−５．１１　（
ｉ、Ｌ　ｍ＞マススペクトル　ｍ／ｅ（Ｍ）：３５６化
合物り収率（％）：２９蒸留温度（°Ｃ／酊珈＞　：　１６０−１８０１０．０
５Ｉ且ν””Ｉｓｌ：　５４５０　（ＯＲ）、１７３５
　（ＣｍＯ）１１（−ＮＭＲ（ＯＤ　ａｎ３）δ：　０
．６６−１．０６　（３Ｉ（、ｍ）、１．０６−１．８
４　（２８Ｈ，ｆｎ）、１．８４−２．５６　（６Ｈ，
ｍ）、２．５６　３．０６　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、３
，５０　４．０８　（ＩＬＴ、　ｍ）、４．５０−５．
０１　（１Ｈ，ｒｎ）、５．２６−５．６１　（２Ｈ，
ｔ、　Ｊ　＝５Ｅｋ）マススペクト＃　ｎ１／ｌ　（Ｍ
　）　：３５４化合物Ｅ収率（ＬｆＩ）：２５蒸留温度（’Ｃ／朋Ｊ、：Ｖ）　：　１４０−１５　ｏ
ｌｏ、ｏ　３■且ν””ｃｍｌ：　３　、！ｌ　５ｏ　
（ＯＨ）、１７３５　（Ｃ＝Ｏ）、ａｘ１７１５　（Ｃ＝Ｏ） ’Ｈ，−ＮＭＲ（ＣＤＣら）δ：　１１．４８−１．０
８　（則−）、１．０８−１．７０　（２８Ｂ、　？７
Ｚ）、１．７０−２．５６　（６Ｈ１ｍ）、２．８４　
３．３５　（Ｉ　Ｊ（、ｂｒｏａｄ）、３．６０−４．
１４　（ＩＨｌｍ）、４．６２−５．０７　（ｉＩｌ、
、ｒｎ）、５．３７−５．６３　（２Ｈ，ｍ）マススペ
クトルｍ／　ｅ　（Ｍ　）　：　３５４化合物Ｆ収率（チ）＝５７蒸留温度（’ｃ／ｍ■ｖ）　：　１９５−２００１０．
０３ＩＴ（、ν”＝ｅ：ｘ’ａｎ１：　５　ｓ　７０　
（ＯＩ（）、１７３５（Ｃ二〇）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＩ）
Ｃ１３）δ：　０．６７−１．０８　（３１Ｔ、＝）、
１、［］８−１．８６　（２２Ｈ，’７’）、１．８６
−２．５７　（７Ｉ（、ｍ）、２．５７−２．９７　（
２Ｈ−、ｍ）、３．４７−４．０６　（１戊ｍ’）、４
．５２−５．０８　（Ｉ　Ｈ，”）、５．２０−５．６
４　（４，Ｈｌｍ）マススペクトル　ｍ／ｅ　（Ｍ　）
：３５２化合物Ｏ収率（チ）：１１蒸留温度（’Ｏ／＊屏ｗ）　：　１５５　／　０．０７
Ｉ　Ｒｖ　””ａｎｌ：　３４５０　（ＯＨ）、１７３
５（Ｃ＝０）１Ｊ：ｌ−ＮＭｌａ　（ｃｒ＋ｃＪ３　）
δ：　０．７０−１．１０　（３Ｈ，ｍ）、１．１［１
−１，８３（３６氏ｍ）、１．８４−２．５５　（６Ｈ
１ｍ）、２．８４−３．５５　（ｉＨＸｂｒｏａｔｌ）
、３．５０−４．０５　（ＩＨｌｒｎ）、４．５５−５
．０５　（１１（、ｍ）、５．３７　（２Ｈ，ｌ、　Ｊ
　＝−５＆）マススヘク）　、ＩＩ／　ｒｎ／　ｔ　（
Ｍ、　）　：　４．１０（特許出願人　東和薬品株式会
社）（代理人　弁理士　糟谷　安）手続補正書（自発）昭和５９年８月７　日特許庁長官　殿ノ１発明の名称新規なブタンジオール誘導体およびその製造法並びにそ
の抗腫瘍剤としての使用方法３補正をする者事件との関係　特許出願人住所　大阪府門真市松生町３番８号謳称　轟蘂島′株式会社マー　／　１リイ１代表者　吉１）雑布り代理人乙補正により増加する発明の数：増加なし？補正の内容（１）明細書第４頁、第６行目に「血球板減少」とある
のを、「血小板減少」に訂正する、（２）明細書第６頁
、第６行回置頭に、：Ｃ！Ｈ−（ＣＨ２）１１．Ｃ０Ｏ
Ｈとあるのを、＝＝　ＣＨ（Ｃ，Ｈ２）１１．　Ｃ０ＯＨに訂正する、（３）明細書第７頁、第１４行目の中頃に「オクデセノ
エート」とあるのを、「メークタデセノエート」と「夕
」の−字を追加する、（４）明細書第１２頁、第５行目後半および明細書第１
３頁、終りから第２行目後半に、「生存日数の比（ＩＩ
−８％　）」とあるのを、「生存日数の比から延命率（ＩＬＳ％　）ｊと５文字を
挿入する、（５）明細書第１４頁、終りから第２行目後半に、「比
（Ｔ　／　０％）」とあるのを、「比から抑制率（Ｔ／Ｃチ）」と５文字を挿入する、（６）明細書第２０頁、第１行目後半に、「５．２０−
５．６４　Ｊとあるのを、ｒ５．２０−５．６２Ｊと数字を１字訂正する、以上の各補正をいたします。

−以下余白一

Claims

【特許請求の範囲】１、　下記一般式：％式％（式中、■（は炭素数５〜２１のアルキル基捷たは不飽
和結合を１〜２個有するアルキレン基を表わす。）で示される新規ブタンジオール誘導体。２　各幾何異性構造を有する特許請求の範囲第１項記載
の新規ブタンジオール誘導体。ろ　置換基がソルビン酸、パルミチン酸、ステアリン酸
、オレイン酸、エライジン酸、リルン酸およびエルカ酸
の残基よシなる群より選ばれたものである特許請求の範
囲第１項記載の新規ブタンジオール誘導体。４　下記式で示されるブタンジオール：ＨＯＥ１ＨＯＨ ■ Ｈ３と一般式Ｒ，Ｃ００Ｉ（：（ただし、几は炭素数５〜２１のアルキル基またけ不飽
和結合を１〜２個有するアルキレン基を表わす。）で示される脂肪酸の反応性誘導体を活性アシル化試薬の
存在下に反応させることを特徴とする一般ＣＨ０，ＯＣ
ＲＨＯＨ「Ｈ３（式中、１ｔは前定義の通り。）で示される新規ブタンジオール誘導体の製造法。５一般式：ｎ３ＩＣＨＯ，ＯＣＲＨＯＨＯＨ３（式中、几は炭素数５〜２１のアルキル基または不飽和
結合を１〜２個有するアルキレン基を表わす。）である新規ブタンジオール誘導体を主成分としてなる医
薬用製剤を抗腫瘍剤として使用する方法。