JP2013500840A - 光力学療法を使用する癌の治療 - Google Patents
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Abstract
以下の処置を含む、上気道系の癌組織の治療方法：生理学的に適合性のある媒質中のHPPHを、上記癌組織を有する患者に、3〜5mg/m2体表面積の量で注入する処置、24〜60時間待機してHPPHの上記癌組織中への優先吸収を可能にする処置、および、上記癌組織を、約665±5nmの波長の光に約75〜約200ジュール/cmのエネルギーで暴露させる処置。
Description
（関連出願との相互参照）
本出願は、2009年8月6日に出願された米国特許出願第12/462,606号からの優先権を主張する。
（連邦支援研究に関する声明）
本発明は、米国国立衛生研究所(National Institute of Health)認可番号NIH (1R21 CA109914-01、CA 55792およびCAPO155791)による助成によってなされた。米国政府は、本発明における一定の権利を有する。
本出願は、2009年8月6日に出願された米国特許出願第12/462,606号からの優先権を主張する。
（連邦支援研究に関する声明）
本発明は、米国国立衛生研究所(National Institute of Health)認可番号NIH (1R21 CA109914-01、CA 55792およびCAPO155791)による助成によってなされた。米国政府は、本発明における一定の権利を有する。
米国国立癌研究所(National Cancer Institute)は、2007年に喉頭癌の11,300例の新たな症例と3,660例の死亡があったと推定している。さらに、口腔癌と咽頭癌の34,360例の新たな症例が2007年に発生していると予測している(NCI Surveillance, Epidemiology and End Results Program, 2007)。Pfister等は、喉頭癌の治療における喉頭の保存に関するSociety of Clinical Oncology Clinical Practice Guidelinesを発刊している。これらのガイドラインは、専門家パネルが2005年において入手可能な文献を再調査することによって展開している。T1またはT２喉頭癌患者に対してのそれらの推奨は、稀な例外を除いて、喉頭を保存する意図でもって患者を治療すべきであるということである。推奨されている方法は、患者要因に応じて放射線療法または喉頭保存術を含む。上記ガイドラインは、単一治療が極限期において有効であり、また、喉頭の非侵襲性癌および機能転帰が併用方式の治療によって悪化し得ることから、これらの治療法を併用しないことを推奨している。
ポルフィマー(porfimer)ナトリウムによる光力学療法(PDT)は、カナダ(膀胱癌、食道癌)、ヨーロッパ(食道癌、肺癌)および米国(肺の早期および進行性癌、進行性食道癌、食道の高度異形成)における健康機関によって承認されている。
本発明に対して必ずしも従来技術ではない公開されたおよび公開されていない情報源の再調査は、ポルフィマーナトリウムのその最適の2mg/kgの投与量レベルおよび630±5nmでの活性化並びに100〜250ジュール/cmの光での使用が、全ての治療患者(100名の患者)において、高度異形成の破壊およびバレット粘膜の正常食道粘膜による75〜85％の置き換わりをもたらしていたことを示している。バレット粘膜の完全切除は、43％の患者において観察されていた。これらのうち、8％がバレット粘膜の完全切除をPDT治療のみで達成していたが、35％は、異常粘膜の小残存島状物を破壊するのに熱切除を必要としていた。食道狭窄は、全ての治療患者の34％において発症していた。また、治療は、周囲の正常組織への損傷ももたらしている。
閉塞性食道癌の治療におけるHPPHの使用は、開示されている(Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX, Thomas Dougherty, Editor, Proceedings of SPIE Vol. 3909 (2000))。この文献は、バレット食道における高度異形成、バレット化生自体または頭部および頚部の癌に対する効果を説明していない。
PDTにおいては、ポルフィマーナトリウムは、頭部および頚部、胸腔、脳、前立腺、結腸、皮膚等の進行性、再発性または難治性癌のような多くの‘オフラベル’適応症においても使用する。多くの場合部分的応答を発するものの、多くの場合、最終的な再発をもたらす。従って、PDTは、進行性疾患を有する患者に対しては限られた利益しか有していないとみなされた。しかしながら、表在性T1腫瘍を有する数例の小群の患者が報告されている。Wenig等は、T1再発性病変を有する26名の患者(9名の口腔、10名の中咽頭、2名の鼻咽頭、2名の頚部、並びに上顎洞、喉頭および耳下腺の各１名)において、6〜51ヶ月のフォローアップでもって77％の完全応答を報告している。Bielは、種々の位置に腫瘍を有する336名の患者の治療を報告している。その群においては、117名の患者が、喉頭の扁平上皮癌を有し、治癒のための治療を受けた。3名の患者は再発性CIS病変を有し；92名は真声帯のT1N0癌を有し、そのうちの25名は放射線破壊であり；15名の患者は真声帯のT2N0病変を有し、そのうちの8名は放射線破壊であった。患者全員が１回のマイクロレンズPDT治療を受け、T2腫瘍もインプラントPDTを受けた。189ヶ月(平均84ヶ月)までのフォローアップにより、10名の再発があった。全員が、PDT、手術または放射線治療によって救済されていた。有害反応は、浮腫および紅斑であった。
この異形性の自然経過は、これらの患者の30％以上が侵襲性癌腫を発症しており、同様に、CISを有する患者の大多数は短期間内で侵襲性癌を発症していることである。従って、PDTを使用しての異形性およびCISの根絶策によれば、初期の研究が、侵襲性癌腫の発症を予防し得ることを示唆している。さらに、永久組織作用性および発病性を有する手術および放射線療法のような他の選択枝は、最小疾患を有するこれらの患者における一次療法として使用する必要はない。手術および放射線療法は、PDTが失敗である場合或いはPDT治療に適応性でない新たな癌が発症する場合の将来において使用し得る(これらの患者は、口腔悪性腫瘍の高い発症率を示している)。
FDA承認薬のポルフィマーナトリウムによるPDTは極めて有効な治療方策ではあるものの、ポルフィマーナトリウムの皮膚中での持続性および関連する光増感作用は、日光および他の光輝光源からの90日までの期間の完全保護を必要とする。さらに、ポルフィマーナトリウムは、組織浸透にとっては次善である630nmの光によって活性化される。しかも、上気道系において見出される組織においては、腫瘍部位に隣接する正常組織に対する副作用、例えば、浮腫および正常組織破壊(回復のための週数にも関与し、ある場合には、正常近隣組織への永久的損傷を生じ得る)が望ましい場合を上回っている。これらの欠点は、これらの制約のない他の光増感剤についての研究に至っている。このことは、呼吸を妨げる癌、例えば、鼻、口、咽頭、喉頭および気管に関して特に重要である。消化機能の一時的妨害は、身体が食物摂取なしでもかなりの時間対処し得、さらに、静脈内供給を一時的栄養摂取のために容易になし得るので許容し得る。同じことは、勿論、呼吸が関与している場合には、呼吸妨害は短時間であっても極めて悲慘であり極端な場合は致死的であり得るので、なし得ない。従って、上気道系に関与する癌の場合、正常組織に対する損傷を回避することが極めて重要である。
本発明の関連において使用するときの‘上気道系’とは、鼻腔、洞、口腔、咽頭、喉頭、気管、声帯および関連組織を意味する。
特に上気道系における重篤な癌は、通常、扁平上皮細胞タイプの癌であり、治療しない限りほぼ常に致死的であり、治療したとしても、治療は必ずしも有効ではなく、多くの場合外観が損なわれる。
特に上気道系における重篤な癌は、通常、扁平上皮細胞タイプの癌であり、治療しない限りほぼ常に致死的であり、治療したとしても、治療は必ずしも有効ではなく、多くの場合外観が損なわれる。
最近数年において、ポルフィリン系化合物が、光力学療法(PDT)による癌の治療において使用されてきている。ある種のポルフィリンおよび関連のテトラピロール系の濃度は、殆どの正常組織におけるよりも悪性腫瘍において高く、そのことがこれらの分子を光増感剤として使用する主な理由の１つである。ある種のテトラピロール系化合物は、皮膚、肺、膀胱および食道のような多様な悪性腫瘍において有効である。しかしながら、皮膚光毒性、PDT治療自体による正常組織損傷、および不十分な浸透深さのようなその使用に関連する問題が存在している。
PDTの正確なメカニズムは未知である；しかしながら、生体内動物データは、直接の細胞死滅と腫瘍血管機能の喪失の双方が有意な役割を果していることを示唆している。
比較的新しく且つ良く試験されているテトラピロール化合物は、2‐(1‐ヘキシルオキシエチル)‐2‐デビニルピロフェオホルビド‐a (HPPH)である。HPPHは、本明細書において使用するとき、遊離酸、酸塩形および各種エステルとしての2‐(1‐ヘキシルオキシエチル)‐2‐デビニルピロフェオホルビド‐aを意味する。この化合物は、腫瘍親和性であり、ニューヨーク州バッファローのRoswell Park Cancer Instituteにおいて第I/II相ヒト臨床試験を受けている。
比較的新しく且つ良く試験されているテトラピロール化合物は、2‐(1‐ヘキシルオキシエチル)‐2‐デビニルピロフェオホルビド‐a (HPPH)である。HPPHは、本明細書において使用するとき、遊離酸、酸塩形および各種エステルとしての2‐(1‐ヘキシルオキシエチル)‐2‐デビニルピロフェオホルビド‐aを意味する。この化合物は、腫瘍親和性であり、ニューヨーク州バッファローのRoswell Park Cancer Instituteにおいて第I/II相ヒト臨床試験を受けている。
本発明によれば、本発明者等は、驚くべきことに、HPPHも、ポルフィマーナトリウムと同様に、上気道系の上皮タイプ組織に関連する腫瘍を、そのような組織の665±5nmの光への暴露と組合せときに除去することを見出した。しかしながら、驚くべきことに、HPPHは、所望の結果を、ポルフィマーナトリウムよりも低い投与量で且つ、重要なことに、正常組織に対する少ない損傷でもって達成することを見出した。HPPHは、ポルフィマーナトリウムにおける最低量の2mg/kg体重に対して、僅かに0.08〜0.13mg/kg体重(3.5mg/m2体表面積)の投与量において有効である。さらに、驚くべきことに、HPPHは、ポルフィマーナトリウムと比較したとき、正常組織におけるよりも上皮タイプの組織の腫瘍においてはるかに多い量で濃縮し、従って、有効治療レベルにおいて少ない正常組織損傷しかもたらさないことも見出した。
本発明は、下記の処置を含むことを特徴とする上気道系の癌組織の治療方法である：
生理学的に適合性のある媒質中のHPPHを、上記癌組織を有する患者に、3〜５mg/m2体表面積の投与量で注入する処置；
24〜60時間待機してHPPHの上記癌組織中への優先吸収を可能にする処置；および、
上記癌組織を、約665±5nmの波長の光に約75〜約200ジュール/cmのエネルギーで暴露させる処置。
また、本発明は、上記の方法において使用するHPPHも包含する。
生理学的に適合性のある媒質中のHPPHを、上記癌組織を有する患者に、3〜５mg/m2体表面積の投与量で注入する処置；
24〜60時間待機してHPPHの上記癌組織中への優先吸収を可能にする処置；および、
上記癌組織を、約665±5nmの波長の光に約75〜約200ジュール/cmのエネルギーで暴露させる処置。
また、本発明は、上記の方法において使用するHPPHも包含する。
上述したように、今回、驚くべきことに、HPPHが、一般的に使用されるポルフィマーナトリウムよりもはるかに低い度合でしか正常上皮組織中で濃縮せず、従って、ポルフィマーナトリウムと比較したとき、治療暴露による正常上皮組織の組織損傷の低減を論理的に可能にする。
以下で詳細に説明する新規な光増感剤(HPPH)を使用してのPDTを、PCT特許出願 PCT/US07/20817号に記載されているようなバレット食道の高度異形成(HGD)、閉塞性肺癌および早期肺癌の治療について試験する。これらの試験の動機は、ポルフィマーナトリウムに匹敵する高い有効性および光力学療法におけるポルフィマーナトリウムの使用を厳しく制約している長期皮膚光増感性の欠如(ポルフィマーナトリウムにおける4〜6週間に比較しての1〜2週間未満)であった。
HPPH、即ち、2‐(1‐ヘキシルオキシエチル)‐2‐デビニルピロフェオホルビド‐aは、下記の式を有し、酸形、その各種塩およびアルキルエステルを包含し、それぞれRE39094号およびRE38994号として再発行された米国特許第5,198,460号および第5,314,905号に記載されているようにして調製し得る；これらの特許の全てを参考として本明細書に合体させる：
商品名 PHOTOFRIN (登録商標)として販売されている光増感剤のポルフィマーナトリウムおよびHPPHのようなテトラピロール光増感剤化合物は、殆どの腫瘍組織において濃縮するが、今回、予期に反して、正常組織中の濃度対異常組織中の濃度の比がポルフィマーナトリウムによるよりもHPPHによる方が著しく低いことを見出した。
正常組織と悪性組織のPDT治療に対する応答は、同じ条件下、即ち、同じ光周波数、光線量、治療時間および細胞中での同じ光力学化合物の同じ濃度下においては本質的に同じである。光周波数は、一般に、使用する光力学化合物の吸収特性によって一定にし、治療時間は悪性組織の完全除去のための最適の時間に選定する。
正常組織への損傷は、現在まで、癌細胞が治療領域を超えて広がり得る場合に不完全な治療を生じ得る正常細胞の量を最少にすることを試みることによって最低限としていた。他の光増感剤はPDT治療においてポルフィマーナトリウムよりも選択性ではないので、治療暴露の結果としての正常組織損傷を少なく得る目的で、FDA承認ポルフィマーナトリウム以外のPDT剤を選択する理由はなかった。
今や、本発明によれば、正常組織に対する損傷は、ポルフィマーナトリウムと比較して正常組織よりも悪性組織の方において良好に濃縮し、従って、治療領域における正常細胞と悪性細胞間の条件を区別する光力学化合物を使用ことによって低減することができる。
本発明によれば、今回、HPPHは、悪性組織中よりも正常上皮組織、例えば、皮膚中で、約0.14であると判明している悪性組織中の量よりも正常組織中でほぼ10の係数の量でもって少なく濃縮することを見出した。そのような場合、例えば4mg/m2 (約0.1mg/kg)の悪性組織を除去するための最適悪性細胞濃度においては、正常組織中の濃度は、正常組織に対する厳しい作用可能にする濃度を良好に下回る僅かに約0.56mg/m2 (約0.015mg/kg)である。一方、一般的に使用されるポルフィマーナトリウムは、正常上皮組織、例えば、皮膚中で、悪性組織中の量にほぼ等しい割合、即ち、約0.93と判明している悪性組織中の量を上回る量にて正常組織中で濃縮する。ポルフィマーナトリウムによるそのような場合、ポルフィマーナトリウム使用の最適悪性細胞濃度、例えば、5mg/kgにおいて、正常組織中の濃度は、悪性組織中とほぼ同じの約4.65mg/kgである。従って、PDTにおけるポルフィマーナトリウムの使用は、正常組織を治療領域内で完全に破壊せしめ、治療領域内の正常細胞を、治療領域の周りの領域からの正常組織の再生によって治癒することを必要とすることが論理的である。
このことは、HPPHを上気道領域の上皮タイプの組織中の癌の治療において特異的に適格化するポルフィマーナトリウムとHPPHとの重要な差異である。
このことは、HPPHを上気道領域の上皮タイプの組織中の癌の治療において特異的に適格化するポルフィマーナトリウムとHPPHとの重要な差異である。
各種組織タイプにおける正常組織および癌組織中の相対的濃度を示す表を下記に示す。正常組織中濃度/腫瘍組織中濃度の形の比率を示している。従って、低い数値ほど、腫瘍組織中の濃度に対して正常組織中の少ないPDT剤(HPPHまたはポルフィマーナトリウム)を示す。正常組織中の低濃度は、腫瘍組織を破壊するのに十分な腫瘍濃度での組織損傷を少なくすることが期待される。
マウスにおける２つの光増感剤の正常組織
レベル対腫瘍レベルの比(Phofrin対HPPH)
レベル対腫瘍レベルの比(Phofrin対HPPH)
比率は、所定の組織中の光増感剤の実際の量を腫瘍中の量で割ることによって得た。
注入後24時間でのデータを使用した。この時間が、マウスを一般的には非熱線量率のレーザーからの光によって処置した時間であるためである。
患者におけるHPPHは、生理学的に適合性のある媒質中で1時間に亘って注入した。
注入後24時間でのデータを使用した。この時間が、マウスを一般的には非熱線量率のレーザーからの光によって処置した時間であるためである。
患者におけるHPPHは、生理学的に適合性のある媒質中で1時間に亘って注入した。
溶液中のHPPH濃度は、好ましくは、媒質中0.8〜1.5mg/mlであり、媒質は、好ましくは、生理食塩水中0.1%ポリソルベート80,2%エチルアルコールおよび5%グリコールである。
暴露は、レーザーが発出する非熱レーザー光を搬送する光ファイバーを使用して行う。レーザーは、所望の波長およびエネルギーの光を発出する任意の適切なレーザー、例えば、染料またはダイオードであり得る。暴露は、暴露の時間長および/または光強度の調整によって調整し得る。
以下、HPPH‐PDTによる上気道系の癌の予備的治療結果の下記の実施例により、本発明を例示する。
暴露は、レーザーが発出する非熱レーザー光を搬送する光ファイバーを使用して行う。レーザーは、所望の波長およびエネルギーの光を発出する任意の適切なレーザー、例えば、染料またはダイオードであり得る。暴露は、暴露の時間長および/または光強度の調整によって調整し得る。
以下、HPPH‐PDTによる上気道系の癌の予備的治療結果の下記の実施例により、本発明を例示する。
喉頭に扁平上皮癌を有する65歳の男性
彼は、手術と放射線療法を拒絶し、HPPH (2‐[1‐ヘキシルオキシエチル]‐2‐デビニルピロフェオホルビド‐a)を使用する光力学療法治療を選択した。彼は、4mg/m2 (約0.1mg/kg)のHPPHを1時間に亘って注入された。翌日、彼は、665nmの非熱低出力レーザー光治療(150mw/cm)を受けて光力学プロセスを活性化させた。光は、喉頭鏡によってたどる1本の石英繊維によって送られた。彼は、50ジュール/cmの上記665nm光を5.5分に亘って受けた。彼は、一過性の浮腫と、治療後の最初のフォローアップ検診30日中に完全に消散した嗄声とを発症した。彼は、皮膚光増感を示さなかった。3ヶ月間の第２フォローアップ検診において、彼は、治療に対して完全な応答を有していることが判明した。正常組織に対する影響は認められなかった。
彼は、手術と放射線療法を拒絶し、HPPH (2‐[1‐ヘキシルオキシエチル]‐2‐デビニルピロフェオホルビド‐a)を使用する光力学療法治療を選択した。彼は、4mg/m2 (約0.1mg/kg)のHPPHを1時間に亘って注入された。翌日、彼は、665nmの非熱低出力レーザー光治療(150mw/cm)を受けて光力学プロセスを活性化させた。光は、喉頭鏡によってたどる1本の石英繊維によって送られた。彼は、50ジュール/cmの上記665nm光を5.5分に亘って受けた。彼は、一過性の浮腫と、治療後の最初のフォローアップ検診30日中に完全に消散した嗄声とを発症した。彼は、皮膚光増感を示さなかった。3ヶ月間の第２フォローアップ検診において、彼は、治療に対して完全な応答を有していることが判明した。正常組織に対する影響は認められなかった。
口底の扁平上皮癌を有する45歳の男性
彼は、手術または放射線治療よりはむしろHPPH (2‐[1‐ヘキシルオキシエチル]‐2‐デビニルピロフェオホルビド‐a)による光力学療法治療を受けることを選択した。彼は、4mg/m2のHPPHを注入された。翌日、彼は、665nmの非熱低出力レーザー光治療(150mw/cm)を受けて光力学プロセスを活性化させた。光は、喉頭鏡によってたどる1本の石英繊維によって送られた。彼は、50ジュール/cmの上記665nm光を5.5分に亘って受けた。彼は、鎮痛薬によって制御した治療部位の一過性の中度の疼痛を発症した。この疼痛は、治療後30日間の検診時に消散した。彼は、皮膚光増感を示さなかった。6ヶ月間のフォローアップにおいて、彼は、生検によって確認された治療に対する完全な応答を有していることが判明した。正常組織に対する影響は認められなかった。
彼は、手術または放射線治療よりはむしろHPPH (2‐[1‐ヘキシルオキシエチル]‐2‐デビニルピロフェオホルビド‐a)による光力学療法治療を受けることを選択した。彼は、4mg/m2のHPPHを注入された。翌日、彼は、665nmの非熱低出力レーザー光治療(150mw/cm)を受けて光力学プロセスを活性化させた。光は、喉頭鏡によってたどる1本の石英繊維によって送られた。彼は、50ジュール/cmの上記665nm光を5.5分に亘って受けた。彼は、鎮痛薬によって制御した治療部位の一過性の中度の疼痛を発症した。この疼痛は、治療後30日間の検診時に消散した。彼は、皮膚光増感を示さなかった。6ヶ月間のフォローアップにおいて、彼は、生検によって確認された治療に対する完全な応答を有していることが判明した。正常組織に対する影響は認められなかった。
Claims (4)
- 上気道系の癌組織の治療用HPPHであって、以下
生理学的に適合性のある媒質中のHPPHを、前記癌組織を有する患者に、3〜５mg/m2体表面積の量で注入する処置、
24〜60時間待機してHPPHの前記癌組織中への優先吸収を可能にする処置、および、
前記癌組織を、約665±5nmの波長の光に約75〜約200ジュール/cmのエネルギーで暴露させる処置、
によることを特徴とするHPPH。 - HPPHの投与量レベルが、3.5〜4.0mg/m2である、請求項１記載の癌組織の治療用HPPH。
- 前記エネルギーが、約75〜約150ジュール/cmである、請求項１記載の癌組織の治療用HPPH。
- 前記癌組織が、上皮の癌組織である、請求項１記載の癌組織の治療用HPPH。
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