JP2004043471A - 患部組織への薬物送達を補助するために血管の透過性を増強させるための光線力学療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】動物の異常組織の治療において、該異常組織の脈管構造の透過性を増強させることにより治療剤の治療効果を高める。
【解決手段】動物の異常組織を治療するためのポルフィリン誘導体光線感作剤であって、
該治療は、
光線感作剤を該動物の血流へ導入する工程であって、該光線感作剤は、該光線感作剤を含む異常組織を得るために、正常組織よりも異常組織に対して良好な選択性を有するものである工程、
該光線感作剤を含む異常組織に光を暴露して該光線感作剤を活性化し、該異常組織中の脈管構造の透過性を増強させる工程、及び、
治療剤を該動物の血流へ導入する工程であって、該治療剤は透過性が増強した該脈管構造を通過して該異常組織へ到達し、該異常組織を治療するものである工程を含むことを特徴とする光線感作剤。
【解決手段】動物の異常組織を治療するためのポルフィリン誘導体光線感作剤であって、
該治療は、
光線感作剤を該動物の血流へ導入する工程であって、該光線感作剤は、該光線感作剤を含む異常組織を得るために、正常組織よりも異常組織に対して良好な選択性を有するものである工程、
該光線感作剤を含む異常組織に光を暴露して該光線感作剤を活性化し、該異常組織中の脈管構造の透過性を増強させる工程、及び、
治療剤を該動物の血流へ導入する工程であって、該治療剤は透過性が増強した該脈管構造を通過して該異常組織へ到達し、該異常組織を治療するものである工程を含むことを特徴とする光線感作剤。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、動物の異常組織を治療するためのポルフィリン誘導体光線感作剤に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
光線力学療法(photodynamic therapy)(PDT)は、種々の固形腫瘍に対する治療法の比較的新しい様式である。多数のポルフィリン及び関連する光線感作化合物、例えばPHOTOFRIN(登録商標)ヘマトポルフィリン誘導体(HpD)、HPPH、BPD等は、静脈内注射後に腫瘍組織中に選択的に蓄積し、当該組織を光線に対して感受性にすることができることが実証されている。可視光、通常は光ファイバを通してレーザーにより送達される可視光による光線感作薬剤の活性化により細胞傷害剤の生成が起こる。活性化された光線感作剤(photosensitizer)からの直接的又は間接的なエネルギー移動による分子酸素からの一重項酸素の生成が、腫瘍破壊の主要因であると現在は考えられている。
1978年、Doughertyは、ヘマトポルフィリン誘導体(HpD)と光との組合せが、25人の患者における113の腫瘍の内111の腫瘍において、部分的又は完全な腫瘍の壊死を起こすのに有効であったことを報告した。それ以来、精製されたHpDであるPHOTOFRIN(登録商標)を用いたPDTは、カナダでは膀胱癌及び食道癌について承認され、オランダ及びフランスでは初期段階及び進行段階の食道癌について承認され、日本では初期段階の肺癌、食道癌、胃癌及び子宮頚癌について承認され、米国では進行段階の食道癌並びに初期及び末期の肺癌について承認されている。世界中の多数の患者が、光が到達できる多数の腫瘍(皮膚癌、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌及び食道癌を含む)についてPDTで治療されている。
PDTは、幾つかのメカニズム、すなわち、腫瘍細胞に対する直接的な光毒性、脈管構造の破壊、炎症及び可能性のある細胞媒介免疫応答の相互作用によりその抗腫瘍効果を発揮する。用量依存性の脈管PDT効果は、急性の血管収縮、続く拡張及び漏出(leakiness)、最終的な血栓症及び閉塞を含むことができる。前述の三方面からの攻撃にもかかわらず、PDTによる腫瘍治療は、治療の選択性を損なう用量を要求することがある。選択性が高いときでさえも、腫瘍の再成長が起こることがある。
化学療法及び免疫療法はそれぞれ制限がある。その一つは、標的部位への薬剤の効率的な送達に対する障壁を腫瘍の脈管構造が与えるという事実である。この事実は、毒性の低下又は治療効果及び選択性を増強するために設計された高分子薬剤送達系に対して特に当てはまる。高分子薬剤送達系には、モノクローナル抗体コンジュゲート、可溶性の重合体担体及びナノ粒子担体([免疫]リポソーム及びミクロスフェア)、遺伝子ベクター及び免疫エフェクター細胞が含まれるだろう。標的(腫瘍)細胞へ到達するためには、全身投与された分子又は粒子は、脈管空間(vascular space)の全体に渡って分布し、微小脈管壁を横切りかつ間質空間(interstitial space)を通って運搬されなければならない。残念ながら、小分子及び高分子の双方に対する腫瘍脈管の高度に不均一な内因的透過性は、腫瘍−宿主の境界面における薬剤運搬にとってのみ充分なものである。それゆえ、治療剤の部位特異的送達をより均一な方法で増強させる治療様式が望まれるだろう。
化学的及び物理的アプローチが、腫瘍への薬剤送達を改善する幾つかの成功と共に試みられてきている。これらのアプローチには、血管作用薬、電離放射線及び局所的温熱療法(hyperthermia)が含まれる。しかしながら、前記のアプローチは望み通りには成功していない。
【0003】
【課題を解決するための手段】
本発明にしたがい、動物の異常組織(aberrant tissue)を治療する方法が提供される。前記発明の方法は以下の工程を含んでいる。
光線感作剤を動物の血流へ導入する工程であって、該光線感作剤は、該光線感作剤を含む異常組織を得るために、正常組織よりも異常組織に対して良好な選択性を有するものである工程、
該光線感作剤を光に暴露して該光線感作剤を活性化し、該異常組織中の脈管構造の透過性を増強させる工程、及び、
治療剤(treating agent)を該動物の血流へ導入する工程であって、該治療剤は透過性が増強した該脈管構造を通過して該異常組織へ到達し、該異常組織を治療するものである工程。
すなわち、本発明は、
(1)動物の異常組織を治療するためのポルフィリン誘導体光線感作剤であって、
該治療は、
光線感作剤を該動物の血流へ導入する工程であって、該光線感作剤は、該光線感作剤を含む異常組織を得るために、正常組織よりも異常組織に対して良好な選択性を有するものである工程、
該光線感作剤を含む異常組織に光を暴露して該光線感作剤を活性化し、該異常組織中の脈管構造の透過性を増強させる工程、及び、
治療剤を該動物の血流へ導入する工程であって、該治療剤は透過性が増強した該脈管構造を通過して該異常組織へ到達し、該異常組織を治療するものである工程
を含むことを特徴とする光線感作剤;
(2)異常組織が過剰増殖組織であり、治療剤が該異常組織の壊死を引き起こすものである、前記(1)に記載の光線感作剤;
(3)異常組織が腫瘍組織である、前記(2)に記載の光線感作剤;
(4)異常組織が過剰増殖脈管構造である、前記(2)に記載の光線感作剤;
(5)治療剤が化学療法剤である、前記(1)に記載の光線感作剤;
(6)ポルフィリン誘導体がヘマトポルフィリン誘導体である、前記(1)に記載の光線感作剤;
(7)ポルフィリン誘導体がHPPHである、前記(1)に記載の光線感作剤;
(8)ポルフィリン誘導体がベンゾポルフィリン誘導体である、前記(1)に記載の光線感作剤;
(9)ポルフィリン誘導体が塩素誘導体である、前記(1)に記載の光線感作剤;
(10)ポルフィリン誘導体がバクテリオクロリン誘導体である、前記(1)に記載の光線感作剤;及び
(11)ポルフィリン誘導体がプルプリン誘導体である、前記(1)に記載の光線感作剤
である。
【0004】
【発明の実施の形態】
異常組織は、通常は過剰増殖組織(hyperproliferative tissue)、すなわち、ホメオスタシスと一致した組織よりもより急速に成長する組織をいう。そのような過剰増殖組織は通常は腫瘍組織であるが、加齢黄斑変性症で見いだされる過剰増殖性脈管構造等のその他の組織であってもよい。治療剤は、通常は異常組織の壊死を引き起こす化学療法剤である。化学療法剤の例には、毒性を低下させかつ残留時間を増加させるためにN−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド等の高分子とコンジュゲートしたアドリアマイシンが含まれる。化学療法剤は、細胞膜をこえた移動を増強するために被包されたリポソームであってもよい。
光線感作剤は、過剰増殖組織に優先的に集まるあらゆる光線感作剤である。そのような光線感作剤の例には、ポルフィリン誘導体、例えばヘマトポルフィリン誘導体PHOTOFRIN(登録商標)、HPPH(3−(1’−ヘキシルオキシ)エチル−3−デビニル(devinyl)−ピロフェオフォルビド(pyropheophorbide)−aとも呼ばれる)(2−[1−ヘキシル−オキシエチル]−2−デビニル−ピロフェオフォビド(pyropheophobide)−a)及びBPD(ベンジルポルフィリン誘導体)(ヒドロ−モノベンジルポルフィリン。米国特許第4,883,790号に記載。参照することにより本明細書に組み込まれる)が含まれる。本発明にしたがい、脈管の漏出の増加を引き起こすPDTアプローチを用いることにより、全身投与された高分子治療剤の取り込みが、過剰増殖組織、例えば腫瘍において有意に増強され、前記治療剤の治療学的効果を増強させることができることを本発明者等は見いだした。本発明者等は前記のPDTアプローチを「透過化(permeabilizing)」PDT又はP−PDTと名付けた。それゆえ、本発明は、治療剤が脈管構造壁の中へ及び脈管構造壁を通って出ること(egress)を増強して、患部組織、例えば悪性腫瘍への治療剤の取り込みを増強する方法である。
前記の方法において、PDTは、光により局所的に活性化することができる適切な光線感作剤及び/又は光線感作剤の組合せを、脈管の漏出を誘導する光線感作剤/光の用量で使用することにより適用される。続いて、治療剤を全身投与する。P−PDTにより誘導された脈管の漏出は、治療剤を、事前の透過化PDTなしに達成できる濃度よりも高い濃度で、脈管構造に残し、かつ、過剰増殖組織、例えば腫瘍床(tumor bed)へ分布させることを許容する。これにより、治療剤の細胞標的へのアクセスが増強され、治療効果及び選択性が増強する。
【0005】
【実施例】
図1は、マウスColo−26腫瘍(Colo−26 tumor)の脈管構造のP−PDTに対する応答を示している。図1は、一組のColo−26腫瘍のMR画像であって、各画像の左側に位置する腫瘍へP−PDTを30分間適用後に得られたものである。Aは、軸方向T2加重画像(axial T2 weighted image)を示す。Bは、動物によるカーボゲン呼吸(carbogen breathing)の間に得られた軸方向T2加重画像を示す。Cは、カーボゲン呼吸間の画素強度変化率(percent pixel intensity change)をマッピングしたIMR画像を示す。この場合において、P−PDTは、0.4μmol/kg HPPH(2−[1−ヘキシル−オキシエチル]−2−デビニル−ピロフェオフォルビド−a)の注入、続く24時間後の6μmol/kg VBBO(Vitoria Blue−BO)の注入、続く3時間後の腫瘍への500J/cm2の光(波長619nm)の局所暴露を含んでいた。フレームAにおいて、P−PDT処理した腫瘍のT2加重MRI画像は、対照よりも顕著に明るいこと(これは、当該腫瘍における浮腫及び透過性の増強による含水量の増大によるものと考えられる)を観察することができる。図1のフレームBに示されるように、画像強度(image intensity)は、カーボゲン呼吸により更に強められた。フレームCの疑似カラーイメージは画像強度を定量化したものであり、特に処理した腫瘍において画像強度が大幅に増加(40%まで)したことを示している。シグナル強度の変化は、ヘモグロビンの磁化率に端を発し、その酸素化(oxygenation)状態に依存する。オキシヘモグロビンは反磁性であるが、デオキシヘモグロビンは常磁性である。デオキシヘモグロビンと周辺組織の水との間の磁化率の差異は、局所電場勾配(local field gradient)を作りだし、近くの水のプロトンの相分散(phase dispersion)を引き起こす。これにより、MRシグナル強度の減少が起こる。それゆえ、カーボゲン呼吸に応答するシグナル強度の増加は、血中の酸素化、灌流及び/又は血流の増加に由来する腫瘍の酸素化における変化を反映している。
【0006】
図2は、薬剤送達に使用する高分子複合体の腫瘍による取り込みをP−PDTが改善することができたことを示している。現在の臨床使用において最も活性が高い抗癌剤の一つであり、ドキソルビシン(SL−DOX)としても知られる、アドリアマイシンが封入されかつ立体的に安定化されたリポソームを使用した。
立体的に安定化されたリポソームの直径は約100nmであった。この送達系は他の方法により広範に研究されてきている。なぜならば、遊離のDOXと比較して高い腫瘍取り込み及び効力を低毒性で提供することができるからである。この送達系は、比較的大きく、それゆえ細胞膜を通過させるのがしばしば困難である披包化治療用化合物の代表例である。P−PDTを、4つの異なる腫瘍系(ヒト肺腫瘍異種移植片(2E9−PSA)、マウスRIF腫瘍(異所的に移植したもの(s.c. RIF)又は同所的に移植したもの(ortho RIF)及びマウスColo−26腫瘍))のそれぞれについて、2つの腫瘍からなる一組の腫瘍の内の1つの腫瘍について行った。全ての場合において、P−PDTで処理した腫瘍には、未処理対照腫瘍よりも有意に多いDOXが蓄積した。腫瘍局在化の増加は、対照の〜3から10倍であった(図2)。
P−PDTは腫瘍によるSL−DOXの取り込みを増強させるだけではなく、DOXの抗腫瘍効果も有意に増強させた(図3)。図3では、単一のColo−26腫瘍を有するマウスへSL−DOXを単一用量2.5mg/kgで注入し、P−PDTへ暴露した。P−PDTは、2つの異なるHPPH用量0.4μmol/kg及び0.04μmol/kg下で行った。対照には、P−PDTのみ又はSL−DOXのみを与えた。腫瘍移植11日後(腫瘍の直径は6〜8mmであった)に処理を行った。対照の処理(SL−DOXのみ及びP−PDTのみ)は、最小限の抗腫瘍効果を示した。低HPPH用量下でP−PDT+SL−DOXにより処理した群の14頭のマウスの中で、2頭のマウスは処理90日後に治癒した。残りのマウスでは、腫瘍の再増殖時間が対照と比べて倍加した。非常に有意であるこれらの結果は、Huang等により得られた結果(Cancer Res., 52:6774−6781, 1992。同じ腫瘍モデルで同様の結果を得るためには、単一用量8mg/kgのSL−DOX及び2つの局所的温熱療法処理が必要であったことを示す。)とほとんど同一であった。
図4は、PHOTOFRIN(登録商標)ヘマトポルフィリン誘導体を注入用量5mg/kgで用いたP−PDT後のColo−26腫瘍によるSL−DOXの取り込みを示す棒グラフである。腫瘍を、630nmかつ75mW/cm2の光へ治癒下用量(subcurative dose)の範囲で暴露した。暴露後直ちにSL−DOXを静注した。薬剤注入5時間後に腫瘍を収集し、SL−DOX含量について分析した。黒色の棒はPHOTOFRIN(登録商標)で処理した腫瘍を示す。
灰色の棒は、PHOTOFRIN(登録商標)で処理しなかった腫瘍における低DOX取り込みを示す。PDT処理がSL−DOXの取り込みを増強することが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、一組のColo−26腫瘍のMR画像であって、各画像の左側に位置する腫瘍へP−PDTを30分間適用後に得られたものである。各画像の右側に位置する腫瘍は未処理対照を示している。
【図2】図2は、未処理対照(灰色の棒)と比較した、P−PDT処理腫瘍(黒色の棒)におけるSL−DOXの取り込みを示す棒グラフである。
【図3】図3は、事前のP−PDTあり又はなしに送達されたSL−DOXに対するColo−26腫瘍の応答を示すグラフである。
【図4】図4は、PHOTOFRIN(登録商標)ヘマトポルフィリン誘導体を使用したP−PDT後のColo−26腫瘍におけるSL−DOXの取り込みを示す棒グラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、動物の異常組織を治療するためのポルフィリン誘導体光線感作剤に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
光線力学療法(photodynamic therapy)(PDT)は、種々の固形腫瘍に対する治療法の比較的新しい様式である。多数のポルフィリン及び関連する光線感作化合物、例えばPHOTOFRIN(登録商標)ヘマトポルフィリン誘導体(HpD)、HPPH、BPD等は、静脈内注射後に腫瘍組織中に選択的に蓄積し、当該組織を光線に対して感受性にすることができることが実証されている。可視光、通常は光ファイバを通してレーザーにより送達される可視光による光線感作薬剤の活性化により細胞傷害剤の生成が起こる。活性化された光線感作剤(photosensitizer)からの直接的又は間接的なエネルギー移動による分子酸素からの一重項酸素の生成が、腫瘍破壊の主要因であると現在は考えられている。
1978年、Doughertyは、ヘマトポルフィリン誘導体(HpD)と光との組合せが、25人の患者における113の腫瘍の内111の腫瘍において、部分的又は完全な腫瘍の壊死を起こすのに有効であったことを報告した。それ以来、精製されたHpDであるPHOTOFRIN(登録商標)を用いたPDTは、カナダでは膀胱癌及び食道癌について承認され、オランダ及びフランスでは初期段階及び進行段階の食道癌について承認され、日本では初期段階の肺癌、食道癌、胃癌及び子宮頚癌について承認され、米国では進行段階の食道癌並びに初期及び末期の肺癌について承認されている。世界中の多数の患者が、光が到達できる多数の腫瘍(皮膚癌、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌及び食道癌を含む)についてPDTで治療されている。
PDTは、幾つかのメカニズム、すなわち、腫瘍細胞に対する直接的な光毒性、脈管構造の破壊、炎症及び可能性のある細胞媒介免疫応答の相互作用によりその抗腫瘍効果を発揮する。用量依存性の脈管PDT効果は、急性の血管収縮、続く拡張及び漏出(leakiness)、最終的な血栓症及び閉塞を含むことができる。前述の三方面からの攻撃にもかかわらず、PDTによる腫瘍治療は、治療の選択性を損なう用量を要求することがある。選択性が高いときでさえも、腫瘍の再成長が起こることがある。
化学療法及び免疫療法はそれぞれ制限がある。その一つは、標的部位への薬剤の効率的な送達に対する障壁を腫瘍の脈管構造が与えるという事実である。この事実は、毒性の低下又は治療効果及び選択性を増強するために設計された高分子薬剤送達系に対して特に当てはまる。高分子薬剤送達系には、モノクローナル抗体コンジュゲート、可溶性の重合体担体及びナノ粒子担体([免疫]リポソーム及びミクロスフェア)、遺伝子ベクター及び免疫エフェクター細胞が含まれるだろう。標的(腫瘍)細胞へ到達するためには、全身投与された分子又は粒子は、脈管空間(vascular space)の全体に渡って分布し、微小脈管壁を横切りかつ間質空間(interstitial space)を通って運搬されなければならない。残念ながら、小分子及び高分子の双方に対する腫瘍脈管の高度に不均一な内因的透過性は、腫瘍−宿主の境界面における薬剤運搬にとってのみ充分なものである。それゆえ、治療剤の部位特異的送達をより均一な方法で増強させる治療様式が望まれるだろう。
化学的及び物理的アプローチが、腫瘍への薬剤送達を改善する幾つかの成功と共に試みられてきている。これらのアプローチには、血管作用薬、電離放射線及び局所的温熱療法(hyperthermia)が含まれる。しかしながら、前記のアプローチは望み通りには成功していない。
【0003】
【課題を解決するための手段】
本発明にしたがい、動物の異常組織(aberrant tissue)を治療する方法が提供される。前記発明の方法は以下の工程を含んでいる。
光線感作剤を動物の血流へ導入する工程であって、該光線感作剤は、該光線感作剤を含む異常組織を得るために、正常組織よりも異常組織に対して良好な選択性を有するものである工程、
該光線感作剤を光に暴露して該光線感作剤を活性化し、該異常組織中の脈管構造の透過性を増強させる工程、及び、
治療剤(treating agent)を該動物の血流へ導入する工程であって、該治療剤は透過性が増強した該脈管構造を通過して該異常組織へ到達し、該異常組織を治療するものである工程。
すなわち、本発明は、
(1)動物の異常組織を治療するためのポルフィリン誘導体光線感作剤であって、
該治療は、
光線感作剤を該動物の血流へ導入する工程であって、該光線感作剤は、該光線感作剤を含む異常組織を得るために、正常組織よりも異常組織に対して良好な選択性を有するものである工程、
該光線感作剤を含む異常組織に光を暴露して該光線感作剤を活性化し、該異常組織中の脈管構造の透過性を増強させる工程、及び、
治療剤を該動物の血流へ導入する工程であって、該治療剤は透過性が増強した該脈管構造を通過して該異常組織へ到達し、該異常組織を治療するものである工程
を含むことを特徴とする光線感作剤;
(2)異常組織が過剰増殖組織であり、治療剤が該異常組織の壊死を引き起こすものである、前記(1)に記載の光線感作剤;
(3)異常組織が腫瘍組織である、前記(2)に記載の光線感作剤;
(4)異常組織が過剰増殖脈管構造である、前記(2)に記載の光線感作剤;
(5)治療剤が化学療法剤である、前記(1)に記載の光線感作剤;
(6)ポルフィリン誘導体がヘマトポルフィリン誘導体である、前記(1)に記載の光線感作剤;
(7)ポルフィリン誘導体がHPPHである、前記(1)に記載の光線感作剤;
(8)ポルフィリン誘導体がベンゾポルフィリン誘導体である、前記(1)に記載の光線感作剤;
(9)ポルフィリン誘導体が塩素誘導体である、前記(1)に記載の光線感作剤;
(10)ポルフィリン誘導体がバクテリオクロリン誘導体である、前記(1)に記載の光線感作剤;及び
(11)ポルフィリン誘導体がプルプリン誘導体である、前記(1)に記載の光線感作剤
である。
【0004】
【発明の実施の形態】
異常組織は、通常は過剰増殖組織(hyperproliferative tissue)、すなわち、ホメオスタシスと一致した組織よりもより急速に成長する組織をいう。そのような過剰増殖組織は通常は腫瘍組織であるが、加齢黄斑変性症で見いだされる過剰増殖性脈管構造等のその他の組織であってもよい。治療剤は、通常は異常組織の壊死を引き起こす化学療法剤である。化学療法剤の例には、毒性を低下させかつ残留時間を増加させるためにN−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド等の高分子とコンジュゲートしたアドリアマイシンが含まれる。化学療法剤は、細胞膜をこえた移動を増強するために被包されたリポソームであってもよい。
光線感作剤は、過剰増殖組織に優先的に集まるあらゆる光線感作剤である。そのような光線感作剤の例には、ポルフィリン誘導体、例えばヘマトポルフィリン誘導体PHOTOFRIN(登録商標)、HPPH(3−(1’−ヘキシルオキシ)エチル−3−デビニル(devinyl)−ピロフェオフォルビド(pyropheophorbide)−aとも呼ばれる)(2−[1−ヘキシル−オキシエチル]−2−デビニル−ピロフェオフォビド(pyropheophobide)−a)及びBPD(ベンジルポルフィリン誘導体)(ヒドロ−モノベンジルポルフィリン。米国特許第4,883,790号に記載。参照することにより本明細書に組み込まれる)が含まれる。本発明にしたがい、脈管の漏出の増加を引き起こすPDTアプローチを用いることにより、全身投与された高分子治療剤の取り込みが、過剰増殖組織、例えば腫瘍において有意に増強され、前記治療剤の治療学的効果を増強させることができることを本発明者等は見いだした。本発明者等は前記のPDTアプローチを「透過化(permeabilizing)」PDT又はP−PDTと名付けた。それゆえ、本発明は、治療剤が脈管構造壁の中へ及び脈管構造壁を通って出ること(egress)を増強して、患部組織、例えば悪性腫瘍への治療剤の取り込みを増強する方法である。
前記の方法において、PDTは、光により局所的に活性化することができる適切な光線感作剤及び/又は光線感作剤の組合せを、脈管の漏出を誘導する光線感作剤/光の用量で使用することにより適用される。続いて、治療剤を全身投与する。P−PDTにより誘導された脈管の漏出は、治療剤を、事前の透過化PDTなしに達成できる濃度よりも高い濃度で、脈管構造に残し、かつ、過剰増殖組織、例えば腫瘍床(tumor bed)へ分布させることを許容する。これにより、治療剤の細胞標的へのアクセスが増強され、治療効果及び選択性が増強する。
【0005】
【実施例】
図1は、マウスColo−26腫瘍(Colo−26 tumor)の脈管構造のP−PDTに対する応答を示している。図1は、一組のColo−26腫瘍のMR画像であって、各画像の左側に位置する腫瘍へP−PDTを30分間適用後に得られたものである。Aは、軸方向T2加重画像(axial T2 weighted image)を示す。Bは、動物によるカーボゲン呼吸(carbogen breathing)の間に得られた軸方向T2加重画像を示す。Cは、カーボゲン呼吸間の画素強度変化率(percent pixel intensity change)をマッピングしたIMR画像を示す。この場合において、P−PDTは、0.4μmol/kg HPPH(2−[1−ヘキシル−オキシエチル]−2−デビニル−ピロフェオフォルビド−a)の注入、続く24時間後の6μmol/kg VBBO(Vitoria Blue−BO)の注入、続く3時間後の腫瘍への500J/cm2の光(波長619nm)の局所暴露を含んでいた。フレームAにおいて、P−PDT処理した腫瘍のT2加重MRI画像は、対照よりも顕著に明るいこと(これは、当該腫瘍における浮腫及び透過性の増強による含水量の増大によるものと考えられる)を観察することができる。図1のフレームBに示されるように、画像強度(image intensity)は、カーボゲン呼吸により更に強められた。フレームCの疑似カラーイメージは画像強度を定量化したものであり、特に処理した腫瘍において画像強度が大幅に増加(40%まで)したことを示している。シグナル強度の変化は、ヘモグロビンの磁化率に端を発し、その酸素化(oxygenation)状態に依存する。オキシヘモグロビンは反磁性であるが、デオキシヘモグロビンは常磁性である。デオキシヘモグロビンと周辺組織の水との間の磁化率の差異は、局所電場勾配(local field gradient)を作りだし、近くの水のプロトンの相分散(phase dispersion)を引き起こす。これにより、MRシグナル強度の減少が起こる。それゆえ、カーボゲン呼吸に応答するシグナル強度の増加は、血中の酸素化、灌流及び/又は血流の増加に由来する腫瘍の酸素化における変化を反映している。
【0006】
図2は、薬剤送達に使用する高分子複合体の腫瘍による取り込みをP−PDTが改善することができたことを示している。現在の臨床使用において最も活性が高い抗癌剤の一つであり、ドキソルビシン(SL−DOX)としても知られる、アドリアマイシンが封入されかつ立体的に安定化されたリポソームを使用した。
立体的に安定化されたリポソームの直径は約100nmであった。この送達系は他の方法により広範に研究されてきている。なぜならば、遊離のDOXと比較して高い腫瘍取り込み及び効力を低毒性で提供することができるからである。この送達系は、比較的大きく、それゆえ細胞膜を通過させるのがしばしば困難である披包化治療用化合物の代表例である。P−PDTを、4つの異なる腫瘍系(ヒト肺腫瘍異種移植片(2E9−PSA)、マウスRIF腫瘍(異所的に移植したもの(s.c. RIF)又は同所的に移植したもの(ortho RIF)及びマウスColo−26腫瘍))のそれぞれについて、2つの腫瘍からなる一組の腫瘍の内の1つの腫瘍について行った。全ての場合において、P−PDTで処理した腫瘍には、未処理対照腫瘍よりも有意に多いDOXが蓄積した。腫瘍局在化の増加は、対照の〜3から10倍であった(図2)。
P−PDTは腫瘍によるSL−DOXの取り込みを増強させるだけではなく、DOXの抗腫瘍効果も有意に増強させた(図3)。図3では、単一のColo−26腫瘍を有するマウスへSL−DOXを単一用量2.5mg/kgで注入し、P−PDTへ暴露した。P−PDTは、2つの異なるHPPH用量0.4μmol/kg及び0.04μmol/kg下で行った。対照には、P−PDTのみ又はSL−DOXのみを与えた。腫瘍移植11日後(腫瘍の直径は6〜8mmであった)に処理を行った。対照の処理(SL−DOXのみ及びP−PDTのみ)は、最小限の抗腫瘍効果を示した。低HPPH用量下でP−PDT+SL−DOXにより処理した群の14頭のマウスの中で、2頭のマウスは処理90日後に治癒した。残りのマウスでは、腫瘍の再増殖時間が対照と比べて倍加した。非常に有意であるこれらの結果は、Huang等により得られた結果(Cancer Res., 52:6774−6781, 1992。同じ腫瘍モデルで同様の結果を得るためには、単一用量8mg/kgのSL−DOX及び2つの局所的温熱療法処理が必要であったことを示す。)とほとんど同一であった。
図4は、PHOTOFRIN(登録商標)ヘマトポルフィリン誘導体を注入用量5mg/kgで用いたP−PDT後のColo−26腫瘍によるSL−DOXの取り込みを示す棒グラフである。腫瘍を、630nmかつ75mW/cm2の光へ治癒下用量(subcurative dose)の範囲で暴露した。暴露後直ちにSL−DOXを静注した。薬剤注入5時間後に腫瘍を収集し、SL−DOX含量について分析した。黒色の棒はPHOTOFRIN(登録商標)で処理した腫瘍を示す。
灰色の棒は、PHOTOFRIN(登録商標)で処理しなかった腫瘍における低DOX取り込みを示す。PDT処理がSL−DOXの取り込みを増強することが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、一組のColo−26腫瘍のMR画像であって、各画像の左側に位置する腫瘍へP−PDTを30分間適用後に得られたものである。各画像の右側に位置する腫瘍は未処理対照を示している。
【図2】図2は、未処理対照(灰色の棒)と比較した、P−PDT処理腫瘍(黒色の棒)におけるSL−DOXの取り込みを示す棒グラフである。
【図3】図3は、事前のP−PDTあり又はなしに送達されたSL−DOXに対するColo−26腫瘍の応答を示すグラフである。
【図4】図4は、PHOTOFRIN(登録商標)ヘマトポルフィリン誘導体を使用したP−PDT後のColo−26腫瘍におけるSL−DOXの取り込みを示す棒グラフである。
Claims (11)
- 動物の異常組織を治療するためのポルフィリン誘導体光線感作剤であって、
該治療は、
光線感作剤を該動物の血流へ導入する工程であって、該光線感作剤は、該光線感作剤を含む異常組織を得るために、正常組織よりも異常組織に対して良好な選択性を有するものである工程、
該光線感作剤を含む異常組織に光を暴露して該光線感作剤を活性化し、該異常組織中の脈管構造の透過性を増強させる工程、及び、
治療剤を該動物の血流へ導入する工程であって、該治療剤は透過性が増強した該脈管構造を通過して該異常組織へ到達し、該異常組織を治療するものである工程
を含むことを特徴とする光線感作剤。 - 異常組織が過剰増殖組織であり、治療剤が該異常組織の壊死を引き起こすものである、請求項1に記載の光線感作剤。
- 異常組織が腫瘍組織である、請求項2に記載の光線感作剤。
- 異常組織が過剰増殖脈管構造である、請求項2に記載の光線感作剤。
- 治療剤が化学療法剤である、請求項1に記載の光線感作剤。
- ポルフィリン誘導体がヘマトポルフィリン誘導体である、請求項1に記載の光線感作剤。
- ポルフィリン誘導体がHPPHである、請求項1に記載の光線感作剤。
- ポルフィリン誘導体がベンゾポルフィリン誘導体である、請求項1に記載の光線感作剤。
- ポルフィリン誘導体が塩素誘導体である、請求項1に記載の光線感作剤。
- ポルフィリン誘導体がバクテリオクロリン誘導体である、請求項1に記載の光線感作剤。
- ポルフィリン誘導体がプルプリン誘導体である、請求項1に記載の光線感作剤。
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