JP2018536643A - 一置換又は多置換の油水両親媒性ヒポクレリン誘導体及びその製造方法と使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)中、R1は−H、−COCH3又は−C(CH3)=N−Rであり、式(II)中、R1は−H又は−COCH3であり、T2はR8とR9が連結され又は連結されないことを示し、R8とR9が連結される場合、それらは置換又は非置換の五員環、六員環又は七員環を構成し、T2は炭素原子を1つ、2つ又は3つ含む置換又は非置換の連結基である。
式(I)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が水素である場合、二重結合は式(I)に示されたC13、C14、C15の3つの炭素原子のC13=C14又はC14=C15に位置し、式(I)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が−COCH3又は−C(CH3)=N−Rである場合、二重結合は式(I)に示されたC13、C14、C15の3つの炭素原子のC13=C14に位置する。
式(II)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5又はR8とR9のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が水素である場合、二重結合は式(II)に示されたC13、C14、C15の3つの炭素原子のC13=C14又はC14=C15に位置し、式(II)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5又はR8とR9のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3、R4が水素、R1が−COCH3である場合、二重結合は式(II)に示されたC13、C14、C15の3つの炭素原子のC13=C14に位置する。
式(I)中、Rは置換基であり、前記置換基Rは疎水基、親水基又は疎水基と親水基の各種組み合わせであり、前記疎水基はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、フェニル基又は複素環を含み、前記親水基はヒドロキシ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、カルボン酸基、スルホン酸基、ポリグリコール基又は第四級アンモニウム塩を含み、前記置換基Rの構造一般式は式(III)に示され、
式(III)中、連結基YはNH、O、S、カルボン酸エステル、アミド、スルホカルボン酸エステル、アリール基、複素環式アリール基、炭素数3−12の炭化水素基又は炭素数3−12の環状炭化水素基である。
前記アリール基は置換又は非置換のアリール基であり、複素環式アリール基は置換又は非置換の複素環式アリール基であり、炭素数3−12の炭化水素基は置換又は非置換又はヘテロ原子含有のオレフィン又はアルキンを含み、炭素数3−12の環状炭化水素基は置換又は非置換又はヘテロ原子含有のシクロアルカン、シクロオレフィン又はシクロアルキンを含み、前記ヘテロ原子は酸素、窒素又は硫黄原子であり、前記置換基は炭素数1−12のアルキル基、炭素数2−12のアルケニル基、炭素数2−12のアルキニル基、炭素数3−8のシクロアルキル基、アリール基又は炭素数6−12のアラルキル基、又は、末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基又はカルボン酸エステルを含有するアルキル基、又は、含有するヘテロ原子が酸素、窒素又は硫黄原子で炭素鎖長が1−12のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基、又は、上記置換基の各種組み合わせである。
式(III)中、末端基Zが水素、炭素数1−12のアルキル基、炭素数1−12のアルコキシ基、フェニル基、複素環、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボン酸基、スルホン酸基又はピリジニウム塩である。
式(III)中、前記末端基Zがピリジニウム塩である場合、前記ピリジニウム塩では、ピリジン環上の置換基がオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、ピリジニウム塩はピリジンと鎖長が異なる炭素数1−12のハロゲン化炭化水素とを四級化してなり、ピリジニウム塩におけるアニオンが薬学的に許容可能なアニオンである。
式(III)中、第四級アンモニウム塩の3つの置換基R12、R13、R14はそれぞれ独立に又は同時に、炭素数1−12のアルキル基、炭素数2−12のアルケニル基、炭素数2−12のアルキニル基、炭素数3−8のシクロアルキル基、炭素数3−8のシクロアルケニル基、アリール基又は炭素数6−12のアラルキル基、又は、末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基又はカルボン酸エステルを含有するアルキル基、又は、含有するヘテロ原子が酸素、窒素又は硫黄原子で炭素鎖長が1−12のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基、又は、上記置換基の各種組み合わせであり、第四級アンモニウム塩におけるアニオンX-が薬学的に許容可能なアニオンである。
式(I)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が−COCH3であり、二重結合がC13=C14に位置する場合、式(I)中の置換基Rは、構造−(CH2)m−NH−(CH2)p−Zを含まず、ただし、1≦m≦12、0≦p≦12であり、Zはヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボン酸又はカルボン酸エステルである。
式(II)中、前記ヒポクレリノピペラジン環上のR6〜R11のいずれも置換基Rに属し、前記置換基Rは疎水基、親水基又は疎水基と親水基の各種組み合わせであり、前記疎水基はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、フェニル基又は複素環基を含み、前記親水基はヒドロキシ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、カルボン酸基、スルホン酸基、ポリグリコール基、第四級アンモニウム塩又はピリジニウム塩を含み、前記置換基Rの構造一般式は式(III)に示される。
式(II)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5又はR8とR9のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が水素であり、二重結合がC14=C15に位置する場合、式(II)に示されたピペラジン環上のa、bの2つの炭素原子のうち、少なくとも1つは第三級炭素原子であり、式(II)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5又はR8とR9のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が−COCH3であり、二重結合がC13=C14に位置する場合、式(II)に示されたピペラジン環上のa、bの2つの炭素原子のうち、少なくとも1つは第三級炭素原子である。)
上記式(IV)中、置換基R1がHであり、二重結合がC14=C15位(式IV−b)に位置し、又は、R1が−COCH3であり、二重結合がC13=C14位(式IV−c)に位置する場合、置換基Rは、構造−(CH2)m−NH−(CH2)p−Zを含まず、ただし、1≦m≦12、0≦p≦12であり、Zはヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボン酸又はカルボン酸エステルである。)
前記式(V)中、置換基R6〜R11のいずれも式(III)中の置換基Rの定義と同様であり、置換基R6〜R11は一部又は全部が同じであり、又は完全に異なり、置換基R6〜R11は疎水基、親水基又は疎水基と親水基の各種組み合わせであり、前記疎水基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又は複素環を含み、前記親水基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基、エステル基、エーテル、アミド基、スルホン酸基、ポリグリコール単位又は第四級アンモニウム塩を含む。)
好ましくは、式(III)中、前記置換基Rのうち、連結基Yは、−NH−、−O−、−S−、−COO−、CONH−、−SO3−、−CH=CH−、−C≡C−、−C6H4−(フェニル基)、−C6H3(CH3)−、−C6H3(C2H5)−、−C6H3(OH)−、−C6H3(F)−、−C6H3(Cl)−、−C6H3(Br)−、−C5H3N−(ピリジル基)、−C3H4−(シクロプロピル基)、−C4H6−(シクロブチル基)、−C5H8−(シクロペンチル基)、−C5H7(CH3)−(メチルシクロペンチル基)、−C5H7(OH)−(ヒドロキシシクロペンチル基)、−C6H10−(シクロヘキシル基)、−C6H9(CH3)−(メチルシクロヘキシル基)、−C6H9(C2H5)−(エチルシクロヘキシル基)、−C6H9(C3H7)−(プロピルシクロヘキシル基)、−C6H9(C4H9)−(ブチルシクロヘキシル基)、−C6H8(CH3)2−(ジメチルシクロヘキシル基)、−C6H9(OH)−(ヒドロキシシクロヘキシル基)、−C7H12−(シクロヘプチル基)、
−(CH2)3−SO2−OCH2CH2−OH、−(CH2)3−SO2−(OCH2CH2)2−OH、−(CH2)3−SO2−(OCH2CH2)4−OH、−(CH2)3−SO2−(OCH2CH2)6−OH、−(CH2)3−SO2−(OCH2CH2)n−OH[分子量3万未満のポリエチレングリコール]、−(CH2)4−SO2−OCH2CH2−OH、−(CH2)4−SO2−(OCH2CH2)2−OH、−(CH2)4−SO2−(OCH2CH2)4−OH、−(CH2)4−SO2−(OCH2CH2)6−OH、−(CH2)4−SO2−(OCH2CH2)n−OH[分子量3万未満のポリエチレングリコール]、−(CH2)5−SO2−OCH2CH2−OH、−(CH2)5−SO2−(OCH2CH2)2−OH、−(CH2)5−SO2−(OCH2CH2)4−OH、−(CH2)5−SO2−(OCH2CH2)6−OH、−(CH2)5−SO2−(OCH2CH2)n−OH[分子量3万未満のポリエチレングリコール]、−CH2−C(=O)NH−CH2CH2−OCH2CH2−OH、−(CH2)2−C(=O)NH−CH2CH2−(OCH2CH2)2−OH、−(CH2)2−C(=O)NH−CH2CH2−(OCH2CH2)3−OH、−(CH2)2−C(=O)NH−CH2CH2−(OCH2CH2)6−OH、−(CH2)2−C(=O)NH−CH2CH2−(OCH2CH2)n−OH[分子量3万未満のポリエチレングリコール]、−(CH2)3−C(=O)NH−CH2CH2−OCH2CH2−OH、−(CH2)3−C(=O)NH−CH2CH2−(OCH2CH2)2−OH、−(CH2)3−C(=O)NH−CH2CH2−(OCH2CH2)6−OH、−(CH2)3−C(=O)NH−CH2CH2−(OCH2CH2)n−OH[分子量3万未満のポリエチレングリコール]、−CH2CH2−N+(CH3)3、−CH2CH2−N+(C2H5)3、−CH2CH2−N+(C3H7)3、−CH2CH2−N+(C4H9)3、−CH2CH2−N+(C5H11)3、−CH2CH2−N+(C6H13)3、−(CH2)3−N+(CH3)3、−(CH2)4−N+(CH3)3、−(CH2)5−N+(CH3)3、−(CH2)6−N+(CH3)3、−CH2CH2−N+(CH3)2(C2H5)、−CH2CH2−N+(CH3)2(C3H7)、−CH2CH2−N+(CH3)2(C4H9)、−CH2CH2−N+(CH3)2(C5H11)、−CH2CH2−N+(CH3)2(C6H13)、−CH2CH2−N+(CH3)2(C7H15)、−CH2CH2−N+(CH3)2(C8H17)、−CH2CH2−N+(CH3)2(C9H19)、−CH2CH2−N+(CH3)2(C10H21)、−CH2CH2−N+(CH3)2(C11H23)、−CH2CH2−N+(CH3)2(C12H25)、−(CH2)3−N+(CH3)3、−(CH2)3−N+(CH3)2(C2H5)、−(CH2)3−N+(CH3)2(C3H7)、−(CH2)3−N+(CH3)2(C4H9)、−(CH2)3−N+(CH3)2(C5H11)、−(CH2)3−N+(CH3)2(C6H13)、−(CH2)3−N+(CH3)2(C10H21)、−(CH2)3−N+(CH3)2(C12H25)、−(CH2)4−N+(CH3)3、−(CH2)4−N+(CH3)2(C2H5)、−(CH2)4−N+(CH3)2(C4H9)、−(CH2)4−N+(CH3)2(C6H13)、−(CH2)4−N+(CH3)2(C8H17)、−(CH2)4−N+(CH3)2(C10H21)、−(CH2)5−N+(CH3)3、−(CH2)5−N+(CH3)2(C2H5)、−(CH2)5−N+(CH3)2(C3H7)、−(CH2)5−N+(CH3)2(C4H9)、−(CH2)5−N+(CH3)2(C5H11)、−(CH2)5−N+(CH3)2(C6H13)、−(CH2)5−N+(CH3)2(C10H21)、−(CH2)5−N+(CH3)2(C12H25)、−(CH2)6−N+(CH3)3、−(CH2)6−N+(CH3)2(C2H5)、−(CH2)6−N+(CH3)2(C4H9)、−(CH2)6−N+(CH3)2(C6H13)、−(CH2)6−N+(CH3)2(C8H17)、−(CH2)6−N+(CH3)2(C10H21)、−(CH2)6−N+(CH3)2(C12H25)、−(CH2)4−N+(C2H5)3、−(CH2)4−N+(C2H5)2(C3H7)、−(CH2)4−N+(C2H5)2(C4H9)、−(CH2)4−N+(C2H5)2(C5H11)、−(CH2)4−N+(C2H5)2(C6H13)、−(CH2)4−N+(C2H5)2(C8H17)、−(CH2)4−N+(C2H5)2(C10H21)、−(CH2)4−N+(C2H5)2(C12H25)であり、
好ましくは、式(I)中、前記ヒポクレリン誘導体の構造一般式はさらに、式(I’)に示されるエノール互変異性体を含み、式(II)中、前記ヒポクレリン誘導体の構造一般式はさらに、式(II’)に示されるエノール互変異性体を含む。
ヒポクレリン及び対応した置換アミノ誘導体を有機溶剤に混合して、不活性ガス保護下、遮光下反応さて、最終的に分離精製して、油水両親媒性ヒポクレリン誘導体を得るステップを含む。
ヒポクレリンB又は脱アセチル化ヒポクレリン及び対応した置換メルカプトエチルアミノ誘導体とを1:50〜1:500の投入モル比で有機溶剤と水の混合溶剤に混合して、9より大きいpH、室温下で光照射を450nmより大きい波長で10−40分間行って、生成物を分離精製して、4と5位置換、8と9位置換又は両方ともに置換されたヒポクレリン誘導体を得るステップと、
上記ヒポクレリン誘導体及び対応した置換アミノ誘導体とを1:5〜50の投入モル比で有機溶剤に混合し、不活性ガス保護下、20−150℃の反応温度で、遮光下4−20時間反応させて、生成物を分離精製して、対応した式(VI)又は式(VII)の多置換のヒポクレリン誘導体を得るステップとを含む。
2)製造されたポリグリコール、第四級アンモニウム塩等の基で置換されたヒポクレリン誘導体は、ヒポクレリン母体よりも、吸収スペクトルが明らかなにレッドシフトし且つモル吸光係数が大幅に向上し、光増感条件下で活性酸素(一重項酸素を始め、スーパーオキシドフリーラジカル等の反応性酸素種も含む)を発生可能である。ヒポクレリン母体にポリグリコール又は第四級アンモニウム塩等の基の構造を導入することで親水性及び疎水性を調整して、該誘導体に異なる油水両親媒性を付与するとともに、細胞又は組織との生体適合性を高めることができる。このような油水両親媒性ヒポクレリン誘導体は、異なる臨床用途の要件を満たし、異なる投与形式に求められる親水性と親油性の矛盾を解決できる。
3)本発明で製造された多置換の近赤外ヒポクレリン誘導体は、ヒポクレリン母体よりも、吸収スペクトルが明らかに700nm以上にレッドシフトし、且つモル吸光係数が大きい。
4)本発明に係る油水両親媒性ヒポクレリン誘導体の光増感剤は、臨床で使用されている第1世代のポルフィリン系光増感剤や第2世代のフタロシアニン系光増感剤に比べて、吸収波長と吸光能が大幅に向上し、重要なことに、ポルフィリン系やフタロシアニン系の光増感剤の分離し難さや複雑な構造の決定し難さの難問を解決し、生成物の分離、精製が容易で、明確な構造を有する。より重要なことには、同じ条件下で、本発明に係る油水両親媒性ヒポクレリン誘導体の光増感剤は、第1世代および第2世代の市販光増感剤よりも腫瘍細胞に対してより高い光線力学的不活性化能力を有する。
ヒポクレリンA(HA)の抽出
Hypocrella bambusae 100gを粉砕機で粉砕して、ソックスレー抽出器に投入し、アセトン1000mLを溶剤として、略無色になるまで1日間連続して抽出し、抽出液を濾過して浸入した少量の固体不溶物を除去し、次に回転乾燥させてアセトンを除去し、ジクロロメタン500mLで溶解して、4×400mL蒸留水で洗浄し、有機層を分離して回転乾燥させて、固体残留物を石油エーテル5×100mLで洗浄して、該固体を空気中で自然風乾し、次にクロロホルム−石油エーテルで2回再結晶化して、目的生成物として純度98%以上のヒポクレリンA(HA)結晶を得た。薄層シリカゲルプレートクロマトグラフィー法により、石油エーテル:酢酸エチル:無水エタノール(30:10:1)を展開剤として、更に精製して高純度ヒポクレリンAを得た。
ヒポクレリンBはヒポクレリンAをアルカリ性条件において脱水して得るものであり、製造方法は1989年9巻252−254頁の趙開弘による有機化学参考書を参照して適切に改良したものである。具体的に、ヒポクレリンA 1gを1.5%KOH水溶液1000mLに溶解して、遮光下撹拌しながら24時間反応後、僅かに過剰な希塩酸で中和して、クロロホルムで生成物を抽出し、分離精製してヒポクレリンB 0.98gを収率98%で得た。
ヒポクレリンB 200mgを1.5%水酸化カリウム水溶液100mLに溶解して、遮光下還流反応を8h行い、冷却後、僅かに過剰な希塩酸で中和して、ジクロロメタンで生成物を抽出し、分離精製して、脱アセチル化ヒポクレリンB(HC)110mgを収率56%で得た。1H NMR (CDCl3,δ, ppm): 16.0 (s, −OH, 1H), 15.9 (s, −OH, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.14, 4.12 (s, −OCH3, 6H), 4.02 (s, −OCH3, 3H), 3.1 (d, 2H), 2.25 (s, −OCH3, 3H)。
本発明に係る長鎖第四級アンモニウム塩含有誘導体は以下の汎用方法により製造されるものであり、H2NCH2CH2−N+(CH3)2(C10H21)を例にして説明する。
N,N−ジメチルエチレンジアミン(4.4g、0.05mol)と炭酸ジエチル(7.10g、0.06mol)を100ミリリットルの丸底フラスコに混合して、反応液を70℃で48h反応させ、次に減圧蒸留して淡黄色液体7.20gを収率89%で得た。1H NMR (CDCl3,δ, ppm): 5.45 (s, −NH−, 1H), 4.10 (d, J= 6.5 Hz, −CH2O, 2H), 3.24 (s, −NH−CH2−, 2H), 2.39 (m, −CH2N, 2H), 2.22 (d, J= 1.5 Hz, CH3NCH3, 6H), 1.23 (t, J=6.5 Hz, −CH2CH3, 3H)。
中間体S1と1−ブロモデカン(15.25g、0.05mol)を100℃で48h反応させて、次に72h反応させた。粗生成物をアセトン−エーテル(1:1)で処理して白色結晶2計15.83gを収率約68%で得た。1H NMR (CDCl3,δ,ppm): 6.73 (s,CONH−,1H),4.10 (q,J= 7.1 Hz,−CH2O−,2H),3.77 (s,−CH2N+,4H),3.53 (s,CH3N+,6H),3.39 (s,−NHCH2−,2H),1.78−1.67 (m,−N+CH2CH2−,2H),1.31−1.20 (m,−CH2−,29H),0.88 (t,J= 6.8 Hz,−CH3,3H). MS(ESI+): C23H50N2O2 + (M+H+),385.3788。
中間体S2(10.60g、0.02mol)に48%臭化水素酸50mLと蒸留水50mLを加えて、加熱して還流反応を72h行った。回転蒸発させて臭化水素酸を除去し、固体残留物をエタノール:エーテル(1:1)で再結晶化して白色綿状結晶13.62gを収率69%で得た。1H NMR (D2O,δ,ppm): 5.34 (s,NH2,2H),3.65 (m,NH2CH2CH2−,2H),3.48 (m,−N+CH2CH2−,2H),3.38 (m,NH2CH2−,2H),3.12 (s,N+−CH3,6H),1.78 (m,N+CH2CH2−,2H),1.37−0.99 (m,−CH2−,26H),0.76 (t,J= 6.5 Hz,−CH3,3H). MS (ESI+): C20H46N2 + (M+H+),313.3590。
アミノエチルエチレングリコール修飾ヒポクレリン誘導体(R=−CH2CH2OCH2CH2OH)の製造
合成経路は図2に示される。
ヒポクレリンB HB(100mg、0.18mmol)とアミノエチルエチレングリコール(0.40g、4mmol)を無水アセトニトリル20mLに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、50℃に加熱して、遮光下撹拌しながら10h反応させ、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去した。青黒色の固体残留物をジクロロメタン200mLで溶解して、順に希塩酸水溶液100mLで1回洗浄して、蒸留水で2回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗製品をシリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、アセトン:酢酸エチル(体積比1:1)を展開剤として、Rf値がそれぞれ0.80と0.24の2種の青黒色の固体生成物を得て、Rf 0.24の生成物を同定したところ、2位と17位で同時に置換した生成物であり、HB−1とし、収率は12.2%であり、Rf 0.80の成分を続けてアセトン:石油エーテル(体積比1:1)プレートクロマトグラフィーにより分離して、Rf値が0.85のもの(検出した結果、2位でアミノ基により置換された生成物、HB−2と記載)を収率6.5%で得た。
2,17−位アミノ置換生成物HB−1のキャラクタリゼーションデータ:1HNMR (CDCl3,δ,ppm): 17.16 (s,ArOH,1H),12.96 (s,ArOH,1H),6.98 (s,ArH,1H),6.55 (s,ArH,1H),6.34 (s,ArNH,1H),5.35 (s,ArNH,1H),5.22 (s,OH,1H),5.01 (s,OH,1H),4.18 (s,OCH3,3H),4.06 (s,OCH3,3H),4.04 (s,OCH3,3H),3.91−3.61 (m,NHCH2 CH2O,12H),3.56 (d,CH,1H),3.25 (d,CH,1H),2.27 (s,COCH3,3H),2.19 (m,CH2O,2H),2.02 (m,CH2O,2H),1.57 (s,CH3,3H),1.41−1.02 (m,CH2−,19H),0.78 (t,CH3,3H). MS (ESI): C37H40N2O11 (M + H+),689.0.紫外線最大吸収波長:468 nm,630 nm。
2−位アミノ置換生成物HB−2のキャラクタリゼーションデータ:1HNMR (CDCl3,δ,ppm): 16.76 (s,ArOH,1H),16.51 (s,ArOH,1H),6.50 (s,ArH,1H),6.47 (s,ArH,1H),6.40 (s,ArH,1H),5.80 (s,CH2,1H),5.23 (s,CH2,1H),4.18 (s,OCH3,3H),4.08 (s,OCH3,3H),4.02 (s,OCH3,3H),3.83−3.76 (m,NHCH2CH2,4H),3.67−3.62 (m,OCH2CH2,4H),2.78 (s,OH,1H),2.27 (s,COCH3,3H),1.61 (s,CH3,3H). MS (ESI): C33H31NO10,624.1 (M + Na+),600.5 (M − H)。紫外線最大吸収波長:464nm、625nm。
3−アミノプロパノール修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体(R=−CH2CH2CH2OH)の製造
合成経路は図3に示される。
脱アセチル化ヒポクレリンHC(100mg、0.20mmol)とアミノエチルエチレングリコール(0.30g、4mmol)を無水テトラヒドロフラン20mLに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、60℃に加熱して、遮光下撹拌しながら12h反応させ、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去した。青黒色の固体残留物をジクロロメタン200mLで溶解して、順に希塩酸水溶液100mLで1回洗浄して、蒸留水で2回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗製品をシリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、アセトン:酢酸エチル(体積比1:1)を展開剤として、青黒色の固体生成物を収率15.2%で得て、Rf値は0.45、質量スペクトルMS(ESI+): 530.6であった。前記アミノ置換生成物HC−3(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−4(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
アミノエチルトリグリコール修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−(CH2CH2−(OCH2CH2)2−OH)の製造
合成方法は実施例3のアミノエチルエチレングリコール修飾ヒポクレリンB誘導体の製造と類似する。2位と17位で同時にアミノ基により置換された生成物HB−5:収率8.4%、Rf 0.24、MS (ESI+) 777.5、紫外線最大吸収波長468nm、632nm。2−位アミノ置換生成物HB−6:収率5.8%、Rf 0.55、MS (ESI+): 646.6、紫外線最大吸収波長462nm、625nm。前記アミノ置換生成物HB−5、HB−6の構造式は図示したとおりである。
アミノエチルテトラグリコール修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体(R=−(CH2CH2−(OCH2CH2)3−OH)の製造
合成方法は実施例4の3−アミノプロパノール修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。得られた生成物:収率10.5%、Rf 0.25、キャラクタリゼーションデータ:MS (ESI+):648.5、紫外線最大吸収波長468nm、632nm。前記アミノ置換生成物HC−7(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−8(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
アミノエチルペンタグリコール修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−(CH2CH2−(OCH2CH2)4−OH)の製造
合成方法は実施例3のアミノエチルエチレングリコール修飾ヒポクレリンB誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−9:収率12.4%、Rf 0.30、MS (ESI+): 953.0、紫外線最大吸収波長475nm、640nm。2−位アミノ置換生成物HB−10:収率6.4%、Rf 0.65、MS (ESI+): 734.3、紫外線最大吸収波長470nm、630nm。前記アミノ置換生成物HB−9、HB−10の構造式は図示したとおりである。
アミノエチルポリエチレングリコール修飾脱アセチル化ヒポクレリンB誘導体(R=−(CH2CH2−(OCH2CH2)n−OH)の製造
合成方法は実施例4の3−アミノプロパノール修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。得られた生成物:収率17.5%、Rf 0.25、キャラクタリゼーションデータ:MS (ESI+): 560.0、紫外線最大吸収波長480nm、635nm。前記アミノ置換生成物HC−11(二重結合はC13=C14に位置する)、HC−12(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
3−アミノプロピルエチレングリコール修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−(CH2)3−OCH2CH2OH)の製造
合成方法は実施例3のアミノエチルエチレングリコール修飾ヒポクレリンB誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−13:収率6.5%、Rf 0.16、質量スペクトルMS (ESI+): 717.2、紫外線最大吸収波長476nm、632nm。2−位アミノ置換生成物HB−14:収率5.4%、Rf 0.50、質量スペクトルMS (ESI+): 615.6、紫外線最大吸収波長463nm、624nm。前記アミノ置換生成物HB−13、HB−14の構造式は図示したとおりである。
アミノ酢酸エチレングリコールエステル修飾脱アセチル化ヒポクレリンB誘導体(R=−CH2COOCH2CH2OH)の製造
合成方法は実施例4の3−アミノプロパノール修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。得られた生成物:収率18.5%、Rf 0.18、質量スペクトルMS (ESI+): 574.5、紫外線最大吸収波長474nm、638nm。前記アミノ置換生成物HC−15(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−16(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
アミノ酢酸ジエチレングリコールエステル修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−CH2CO(OCH2CH2)2OH)の製造
合成方法は実施例3のアミノエチルエチレングリコール修飾ヒポクレリンB誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−17:収率6.2%、Rf 0.16、MS (ESI+): 805.5、紫外線最大吸収波長468nm、635nm。2−位アミノ置換生成物HB−18:収率3.4%、Rf 0.60、MS (ESI+): 659.6、紫外線最大吸収波長462nm、624nm。前記アミノ置換生成物HB−17、HB−18の構造式は図示したとおりである。
アミノ酢酸トリエチレングリコールエステル修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体(R=−CH2CO(OCH2CH2)3OH)の製造
合成方法は実施例4の3−アミノプロパノール修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。得られた生成物:収率17.2%、Rf 0.18、質量スペクトルMS (ESI+): 662.3、紫外線最大吸収波長466nm、640nm。前記アミノ置換生成物HC−19(二重結合はC13=C14に位置する)、HC−20(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
アミノプロピオン酸ポリエチレングリコールエステル修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−(CH2)2CO(OCH2CH2)nOH)の製造
合成方法は実施例3のアミノエチルエチレングリコール修飾ヒポクレリンB誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−21:収率8.5%、Rf 0.18、紫外線最大吸収波長485nm、645nm。2−位アミノ置換生成物HB−22:収率4.5%、Rf 0.50、紫外線最大吸収波長465nm、635nm。前記アミノ置換生成物HB−21、HB−22の構造式は図示したとおりである。
アミノ吉草酸トリエチレングリコールエステル修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体(R=−(CH2)4CO(OCH2CH2)3OH)の製造
合成方法は実施例4の3−アミノプロパノール修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。得られた生成物:収率12.5%、Rf 0.21、質量スペクトルMS (ESI+): 704.5、紫外線最大吸収波長455nm、642nm。前記アミノ置換生成物HC−23(二重結合はC13=C14に位置する)、HC−24(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
アミノメタンスルホン酸エチレングリコールエステル修飾ヒポクレリン誘導体(R=−CH2SO2−OCH2CH2−OH)の製造
ヒポクレリンB HB(100mg、0.18mmol)とアミノメタンスルホン酸モノエチレングリコールエステル(610mg、4mmol)を無水アセトニトリル20mLに溶解して、窒素ガス保護下、55℃に加熱して、遮光下撹拌しながら8h反応させた後、回転蒸発させて溶剤を除去した。青黒色の固体残留物をジクロロメタン200mLで溶解して、順に希塩酸水溶液で2回洗浄して、蒸留水で1回洗浄し、有機層を乾燥させて濾過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗製品を薄層シリコーンクロマトグラフィー法により分離して、アセトン:石油エーテル(体積比2:1)を展開剤として、2種の青黒色の固体生成物を得た。2,17位アミノ置換生成物HB−25:収率9.2%、Rf 0.18、MS (ESI+): 789.2、紫外線最大吸収波長470nm、640nm。2−位アミノ置換生成物HB−26:収率4.4%、Rf 0.55、MS (ESI+): 652.6、紫外線最大吸収波長465nm、628nm。前記アミノ置換生成物HB−25、HB−26の構造式は図示したとおりである。
アミノメタンスルホン酸ジエチレングリコールエステル修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体(R=−CH2SO2(OCH2CH2)2OH)の製造
合成方法は実施例15のアミノメタンスルホン酸ジエチレングリコールエステル修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。得られた生成物:収率16.2%、Rf 0.16、質量スペクトルMS (ESI+): 654.2、紫外線最大吸収波長468nm、635nm。前記アミノ置換生成物HC−27(二重結合はC13=C14に位置する)、HC−28(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
アミノメタンスルホン酸テトラエチレングリコールエステル修飾ヒポクレリン誘導体(R=−CH2SO2(OCH2CH2)4OH)の製造
合成方法は実施例15のアミノメタンスルホン酸ジエチレングリコールエステル修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−29:収率8.4%、Rf 0.16、質量スペクトルMS (ESI+): 1053.4、紫外線最大吸収波長468nm、648nm。2−位アミノ置換生成物HB−30:収率5.4%、Rf 0.62、質量スペクトルMS (ESI+): 784.6、紫外線最大吸収波長462nm、625nm。前記アミノ置換生成物HB−29、HB−30の構造式は図示したとおりである。
アミノブタンスルホン酸トリエチレングリコールエステル修飾ヒポクレリン誘導体(R=−CH2CH2CH2CH2SO2(OCH2CH2)3OH)の製造
合成方法は実施例15のアミノメタンスルホン酸ジエチレングリコールエステル修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。得られた生成物:収率16.5%、Rf 0.21、質量スペクトルMS (ESI+): 1036.5、紫外線最大吸収波長455nm、638nm。前記アミノ置換生成物HC−31(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−32(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
エチレンジアミン基置換トリグリコール修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−(CH2CH2−NHCH2CH2 −OCH2CH2−OH)の製造
合成方法は実施例3のアミノエチルエチレングリコール修飾ヒポクレリンB誘導体の製造と類似する。2位と17位で同時にアミノ基により置換された生成物HB−33:収率9.4%、Rf 0.18、MS (ESI+) 775.5、紫外線最大吸収波長469nm、635nm。2−位アミノ置換生成物HB−34:収率8.8%、Rf 0.58、MS (ESI+): 644.6、紫外線最大吸収波長464nm、626nm。前記アミノ置換生成物HB−33、HB−34の構造式は図示したとおりである。
エチレンジアミントリグリコール修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体(R=−(CH2CH2−NHCH2CH2 −(OCH2CH2)2−OH)の製造
合成方法は実施例4の3−アミノプロパノール修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。前記生成物:収率19.5%、Rf 0.22、キャラクタリゼーションデータ:MS (ESI+):646.5、紫外線最大吸収波長468nm、631nm。前記アミノ置換生成物HC−35(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−36(二重結合はC14=C15に位置する)の構造は図示したとおりである。
アミノエチルメルカプト置換ジエチレングリコール修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−CH2CH2−S−CH2CH2− OCH2CH2−OH)の製造
合成方法は実施例3のアミノエチルエチレングリコール修飾ヒポクレリンB誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−37:収率11.4%、Rf 0.35、MS (ESI+) 809.0、紫外線最大吸収波長475nm、640nm。2−位アミノ置換生成物HB−38:収率7.4%、Rf 0.68、MS (ESI+): 662.3、紫外線最大吸収波長470nm、630nm。前記アミノ置換生成物HB−37、HB−38の構造式は図示したとおりである。
アミノエチルメルカプト置換ペンタグリコール修飾脱アセチル化ヒポクレリンB誘導体(R=−(CH2CH2−S−CH2CH2− (OCH2CH2)3−OH)の製造
合成方法は実施例4の3−アミノプロパノール修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。
前記生成物:収率17.5%、Rf 0.12、キャラクタリゼーションデータ:MS (ESI+): 709.0、紫外線最大吸収波長480nm、635nm。前記アミノ置換生成物HC−39(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−40(二重結合はC14=C15に位置する)の構造は図示したとおりである。
アミノプロピオンアミドテトラエチレングリコールエチルエーテル修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−CH2CH2CONH−CH2CH2−(OCH2CH2)3−OCH3)の製造
合成方法は実施例3のアミノエチルエチレングリコール修飾ヒポクレリンB誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−41:収率7.8%、Rf 0.15、質量スペクトルMS (ESI+): 1035.2、紫外線最大吸収波長461nm、643nm。2−位アミノ置換生成物HB−42:収率5.4%、Rf 0.54、質量スペクトルMS (ESI+): 775.1、紫外線最大吸収波長458nm、622nm。前記アミノ置換生成物HB−41、HB−42の構造式は図示したとおりである。
アミノバレルアミドテトラエチレングリコールエステル修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−(CH2)4CH2CONH−CH2CH2− (OCH2CH2)3−OCH3)の製造
合成方法は実施例4の3−アミノプロパノール修飾脱アセチル化ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。前記生成物:収率16.5%、Rf 0.21、質量スペクトルMS (ESI+): 760.5、紫外線最大吸収波長455nm、642nm。前記アミノ置換生成物HC−43(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−44(二重結合はC13=C14に位置する)の構造式は図示したとおりである。
ヘキシルアミン修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)の製造
ヒポクレリンB HB(100mg、0.18mmol)とヘキシルアミン(0.51g、5mmol)を無水アセトニトリル50mLに溶解して、窒素ガス保護下、55℃に加熱して、遮光下撹拌しながら8h反応させた後、回転蒸発させて溶剤を除去した。青黒色の固体残留物をジクロロメタン200mLで溶解して、順に希塩酸水溶液で2回洗浄して、蒸留水で1回洗浄し、有機層を乾燥させて濾過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗製品を薄層シリコーンクロマトグラフィー法により分離して、アセトン:石油エーテル(体積比2:1)を展開剤として、2種の青黒色の固体生成物を得た。2,17位アミノ置換生成物HB−45:収率28.6%、Rf 0.24、質量スペクトルMS (ESI+): 695.4、紫外線最大吸収波長455nm、635nm。2−位アミノ置換生成物HB−46:収率14.6%、Rf 0.38、質量スペクトルMS (ESI+): 598.2、紫外線最大吸収波長452nm、626nm。前記アミノ置換生成物HB−45、HB−46の構造式は図示したとおりである。
ブチルアミン修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−CH2CH2CH2CH3)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−47:収率32.6%、Rf 0.26、質量スペクトルMS (ESI+): 625.4、紫外線最大吸収波長454nm、632nm。2−位アミノ置換生成物HB−48:収率14.6%、Rf 0.38、質量スペクトルMS (ESI+): 570.2、紫外線最大吸収波長448nm、624nm。前記アミノ置換生成物HB−47、HB−48の構造式は図示したとおりである。
オクチルアミン修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−49:収率22.6%、Rf 0.16、質量スペクトルMS (ESI+): 737.4、紫外線最大吸収波長452nm、632nm。2−位アミノ置換生成物HB−50:収率18.6%、Rf 0.60、質量スペクトルMS (ESI+): 626.2、紫外線最大吸収波長445nm、621nm。前記アミノ置換生成物HB−49、HB−50の構造式は図示したとおりである。
ブチルヘキシルアミン修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−CH2CH2CH2CH2)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。得られた生成物:収率38.6%、Rf 0.24、質量スペクトルMS (ESI+): 528.4、紫外線最大吸収波長455nm、635nm。前記アミノ置換生成物HC−51(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−52(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
ベンジルアミノヒポクレリンB誘導体(R=−CH2C6H5)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−53:収率25.4%、Rf 0.22、質量スペクトルMS (ESI+): 691.2、紫外線最大吸収波長453nm、642nm。2−位アミノ置換生成物HB−54:収率14.5%、Rf 0.45、質量スペクトルMS (ESI+): 604.9、紫外線最大吸収波長453nm、622nm。前記アミノ置換生成物HB−53、HB−54の構造式は図示したとおりである。
フェニルブチルアミン修飾ヒポクレリンB誘導体(R=−CH2CH2CH2CH2C6H5)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−55:収率17.5%、Rf 0.23、質量スペクトルMS (ESI+): 1037.5、紫外線最大吸収波長452nm、636nm。2−位アミノ置換生成物HB−56:収率14.8%、Rf 0.36、質量スペクトルMS (ESI+): 776.3、紫外線最大吸収波長452nm、619nm。前記アミノ置換生成物HB−55、HB−56の構造式は図示したとおりである。
2−メチルピリジンアミノヒポクレリンB誘導体(R=−CH2C5H4N)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミンヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−57:収率25.4%、Rf 0.22、質量スペクトルMS (ESI+): 693.2、紫外線最大吸収波長453nm、634nm。2−位アミノ置換生成物HB−58:収率14.5%、Rf 0.45、質量スペクトルMS (ESI+): 606.9、紫外線最大吸収波長450nm、622nm。前記アミノ置換生成物HB−57、HB−58の構造式は図示したとおりである。
フェニルブチルアミン修飾脱アセチル化ヒポクレリンB誘導体(R=−CH2CH2CH2CH2C5H4N)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。前記生成物:収率17.5%、Rf 0.23;質量スペクトルMS (ESI+): 605.5、紫外線最大吸収波長:452nm、636nm。前記アミノ置換生成物HC−59(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−60(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
4−メチルピリジニウム塩ブチルアミノヒポクレリンB誘導体(R=−(CH2)4C5H4N+(C6H11))の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−61:収率15.4%、Rf 0.22、質量スペクトルMS (ESI+): 984.2、紫外線最大吸収波長453nm、634nm。2−位アミノ置換生成物HB−62:収率14.5%、Rf 0.45、質量スペクトルMS (ESI+): 767.9、紫外線最大吸収波長450nm、622nm。前記アミノ置換生成物HB−61、HB−62の構造式は図示したとおりである。
ヒポクレリンBヒドラジン(R=−NH2)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−63:収率25.4%、Rf 0.28、質量スペクトルMS (ESI+): 543.8、紫外線最大吸収波長455nm、640nm。2−位アミノ置換生成物HB−64:収率12.6%、Rf 0.48、質量スペクトルMS (ESI+): 529.9、紫外線最大吸収波長448nm、625nm。前記アミノ置換生成物HB−63、HB−64の構造式は図示したとおりである。
脱アセチル化ヒポクレリンBヒドラジン(R=−NH2)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。前記生成物:収率28.5%、Rf 0.30、質量スペクトルMS (ESI+): 486.8、紫外線最大吸収波長456nm、642nm。前記アミノ置換生成物HC−65(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−66(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
ヒポクレリンBヒドラジン(R=−OH)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−67:収率28.6%、Rf 0.22、質量スペクトルMS (ESI+): 545.8、紫外線最大吸収波長452nm、632nm。2−位アミノ置換生成物HB−68:収率15.6%、Rf 0.46、質量スペクトルMS (ESI+): 531.9、紫外線最大吸収波長445nm、622nm。前記アミノ置換生成物HB−67、HB−68の構造式は図示したとおりである。
脱アセチル化ヒポクレリンBヒドラジン(R=−OH)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。前記生成物:収率21.5%、Rf 0.28、質量スペクトルMS (ESI+): 488.8、紫外線最大吸収波長452nm、640nm。前記アミノ置換生成物HC−69(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−70(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
シクロヘキシルアミン修飾ヒポクレリン(R=−C6H11)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−71:収率58.6%、Rf 0.58、質量スペクトルMS (ESI+): 677.5、紫外線最大吸収波長448nm、626nm。2−位アミノ置換生成物HB−72:収率12.6%、Rf 0.82、質量スペクトルMS (ESI+): 596.9、紫外線最大吸収波長446nm、618nm。前記アミノ置換生成物HB−71、HB−72の構造式は図示したとおりである。
シクロヘキシルアミン修飾脱アセチル化ヒポクレリン(R=−C6H11)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミンヒポクレリン誘導体の製造と類似する。前記生成物:収率26.4%、Rf 0.30;質量スペクトルMS (ESI+): 553.8、紫外線最大吸収波長450nm、638nm。前記アミノ置換生成物HC−73(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−74(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
シクロブチルアミン修飾ヒポクレリン(R=−C4H7)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−75:収率35.6%、Rf 0.52、質量スペクトルMS (ESI+): 621.5、紫外線最大吸収波長450nm、630nm。2−位アミノ置換生成物HB−76:収率15.6%、Rf 0.80、質量スペクトルMS (ESI+): 568.9、紫外線最大吸収波長448nm、622nm。前記アミノ置換生成物HB−75、HB−76の構造式は図示したとおりである。
シクロペンチルアミン修飾ヒポクレリン(R=−C5H9)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−77:収率25.8%、Rf 0.56、質量スペクトルMS (ESI+): 649.5、紫外線最大吸収波長452nm、632nm。2−位アミノ置換生成物HB−78:収率10.2%、Rf 0.85、質量スペクトルMS (ESI+): 581.9、紫外線最大吸収波長450nm、625nm。前記アミノ置換生成物HB−77、HB−78の構造式は図示したとおりである。
シクロヘプタミン修飾ヒポクレリン(R=−C5H9)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−79:収率28.1%、Rf 0.58、質量スペクトルMS (ESI+): 705.5、紫外線最大吸収波長454nm、634nm。2−位アミノ置換生成物HB−80:収率15.0%、Rf 0.75、質量スペクトルMS (ESI+): 610.2、紫外線最大吸収波長452nm、627nm。前記アミノ置換生成物HB−79、HB−80の構造式は図示したとおりである。
パラメチルシクロヘキシルアミン修飾ヒポクレリン(R=−C6H10CH3)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−81:収率46.6%、Rf 0.52、質量スペクトルMS (ESI+): 705.5、紫外線最大吸収波長450nm、628nm。2−位アミノ置換生成物HB−82:収率10.1%、Rf 0.80、質量スペクトルMS (ESI+): 610.4、紫外線最大吸収波長448nm、621nm。前記アミノ置換生成物HB−81、HB−82の構造式は図示したとおりである。
4−アミノピペリジン修飾ヒポクレリン(R=−C5H10N)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−83:収率26.5%、Rf 0.50、質量スペクトルMS (ESI+): 679.5、紫外線最大吸収波長452nm、630nm。2−位アミノ置換生成物HB−84:収率20.1%、Rf 0.82、質量スペクトルMS (ESI+): 597.4、紫外線最大吸収波長450nm、625nm。前記アミノ置換生成物HB−81、HB−82の構造式は図示したとおりである。
3−ブテナミン修飾ヒポクレリン(R=−C4H7)の製造
合成方法は実施例25のヘキシルアミン修飾ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−85:収率16.5%、Rf 0.52、質量スペクトルMS (ESI+): 621.7、紫外線最大吸収波長450nm、632nm。2−位アミノ置換生成物HB−86:収率28.1%、Rf 0.84、質量スペクトルMS (ESI+): 568.9、紫外線最大吸収波長451nm、628nm。前記アミノ置換生成物HB−85、HB−86の構造式は図示したとおりである。
N,N−ジメチル−N−デシルアンモニウム−エチルジアミノ脱アセチル化ヒポクレリンB(R=−CH2CH2−N+(CH3)2(C10H21))の製造
合成経路は、図4に示されるように、脱アセチル化ヒポクレリンHC(100mg、0.18mmol)と実施例3で製造された長鎖第四級アンモニウム塩誘導体S3(224mg、0.72mmol)を無水アセトニトリル20mLに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、50℃に加熱して、遮光下撹拌しながら10h反応させ、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去した。青黒色の固体残留物をジクロロメタン200mLで溶解して、順に希塩酸水溶液50mLで1回洗浄して、蒸留水で2回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗製品をシリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、アセトン:酢酸エチル:エタノール:ジエチルアミン(体積比20:1:1:3)を展開剤として、それぞれ2種の青黒色の固体生成物を得た。得られた生成物:収率24.2%、Rf 0.37、質量スペクトルMS (ESI+): 684.5、紫外線最大吸収波長453nm、630nm。前記アミノ置換生成物HC−87(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−88(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
N,N−ジメチル−N−デシルアンモニウム−ブチレンジアミンアミノヒポクレリンB(R=−CH2CH2CH2CH2−N+(CH3)2(C12H23))の製造
合成方法は実施例46の第四級アンモニウム塩含有ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。得られた生成物2−位アミノ置換生成物:収率15.4%、Rf 0.36、キャラクタリゼーションデータ:MS (ESI+): 739.5、紫外線最大吸収波長462nm、624nm。前記アミノ置換生成物HC−89(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−90(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
N,N,N−トリメチルアンモニウム−デカンジアミンヒポクレリンB(R= −(CH2)10−N+(CH3)3)の製造
合成方法は実施例46の第四級アンモニウム塩含有ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。得られた2−位アミノ置換生成物:収率8.8%、Rf 0.35、キャラクタリゼーションデータ:MS (ESI+): 791.2、紫外線最大吸収波長464nm、626nm。前記アミノ置換生成物HC−91(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−92(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
N,N−ジメチル−N−デシルポリグリコールアミノヒポクレリンB(R=−(CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2−N+(CH3)2(C10H21))の製造
合成方法は実施例46の第四級アンモニウム塩含有ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。得られた2−位アミノ置換生成物:収率15.5%、Rf 0.28。キャラクタリゼーションデータ:MS (ESI+): 771.2、紫外線最大吸収波長462nm、628nm。前記アミノ置換生成物HC−93(二重結合はC13=C14に位置する)又はHC−94(二重結合はC14=C15に位置する)の構造式は図示したとおりである。
ピペラジノ脱アセチル化ヒポクレリンの製造
脱アセチル化ヒポクレリンHC(100mg、0.20mmol)とエチレンジアミン(421mg、2mmol)を無水アセトニトリル20mLに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、45℃に加熱して、遮光下撹拌しながら6h反応させ、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去した。青黒色の固体残留物をジクロロメタン100mLで溶解して、希塩酸水溶液50mLで3回洗浄して、蒸留水で1回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗製品をシリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、アセトン:酢酸エチル:エタノール:ジエチルアミン(体積比20:1:1:1)を展開剤として、青黒色の固体生成物を得て、収率は49.8%、Rfは0.45であった。生成物のキャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,497.3。紫外線最大吸収波長:462nm、650nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HC−95に示される。
メチルピペラジノ脱アセチル化ヒポクレリンBの製造
製造方法は実施例50のピペラジノ脱アセチル化ヒポクレリンの製造と類似する。収率59.8%、Rf 0.60。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,511.3。紫外線最大吸収波長:465nm、652nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HC−96又はHC−97に示される。
ジメチルピペラジノヒポクレリンBの製造
ヒポクレリンB HB(100mg、0.18mmol)とジメチルエチレンジアミン(421mg、2mmol)を無水アセトニトリル20mLに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、45℃に加熱して、遮光下撹拌しながら6h反応させて、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去した。青黒色の固体残留物をジクロロメタン100mLで溶解して、希塩酸水溶液50mLで3回洗浄して、蒸留水で1回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗製品をシリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、アセトン:酢酸エチル:エタノール:ジエチルアミン(体積比20:1:1:1)を展開剤として、青黒色の固体生成物を得て、収率は19.8%、Rfは0.45であった。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,569.3。紫外線最大吸収波長:462nm、650nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HB−98又はHB−99に示される。
ジエチルピペラジノヒポクレリンBの製造
合成方法は実施例52のジメチルピペラジノヒポクレリンBの製造と類似する。収率18.8%、Rf 0.38。生成物
キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,596.8。紫外線最大吸収波長:465nm、655nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HB−99又はHB−100に示される。
ジプロピルピペラジノヒポクレリンBの製造
合成方法は実施例52のジメチルピペラジノヒポクレリンBの製造と類似する。収率21.2%、Rf 0.35。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,596.8。紫外線最大吸収波長:462nm、652nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HB−101又はHB−102に示される。
ジブチルピペラジノヒポクレリンBの製造
合成方法は実施例52のジメチルピペラジノヒポクレリンBの製造と類似する。収率21.5%、Rf 0.38。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,609.8。紫外線最大吸収波長:468nm、657nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HC−103又はHC−104に示される。
ジブチルピペラジノヒポクレリンBの製造
合成方法は実施例52のジメチルピペラジノヒポクレリンBの製造と類似する。収率18.8%、Rf 0.38。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,665.8。紫外線最大吸収波長:465nm、655nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HC−105又はHC−106に示される。
トリメチルピペラジノヒポクレリンBの製造
合成方法は実施例52のジメチルピペラジノヒポクレリンBの製造と類似する。収率23.4%、Rf 0.48。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,569.3。紫外線最大吸収波長:464nm、652nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HB−107又はHB−108に示される。
ジブチル−メチルピペラジノヒポクレリンBの製造
合成方法は実施例52のジメチルピペラジノヒポクレリンBの製造と類似する。収率18.8%、Rf 0.38。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,596.8。紫外線最大吸収波長:465nm、655nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HB−109又はHB−110に示される。
ジヘキシル−メチルピペラジノヒポクレリンBの製造
合成方法は実施例52のジメチルピペラジノヒポクレリンBの製造と類似する。収率18.8%、Rf 0.38。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,596.8。紫外線最大吸収波長:465nm、655nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HB−111又はHB−112に示される。
ジメチル−ヒドロキシエチルピペラジノヒポクレリンBの製造
合成方法は実施例52のジメチルピペラジノヒポクレリンBの製造と類似する。収率12.5%、Rf 0.35。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,611.6。紫外線最大吸収波長:463nm、652nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HB−113又はHB−114に示される。
ジメチル−ジエチレングリコールピペラジノヒポクレリンBの製造
合成方法は実施例52のジメチルピペラジノヒポクレリンBの製造と類似する。収率13.8%、Rf 0.40。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,655.6。紫外線最大吸収波長:460nm、655nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HB−115又はHB−116に示される。
ジメチル−トリエチレングリコールピペラジノヒポクレリンBの製造
合成方法は実施例52のジメチルピペラジノヒポクレリンBの製造と類似する。収率8.5%、Rf 0.45。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,699.1。紫外線最大吸収波長:462nm、658nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HB−117又はHB−118に示される。
ジメチル−トリエチレングリコールピペラジノヒポクレリンBの製造
合成方法は実施例52のジメチルピペラジノヒポクレリンBの製造と類似する。収率8.5%、Rf 0.45。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,745.5。紫外線最大吸収波長:462nm、658nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HB−119又はHB−120に示される。
ジヒドロキシエチルピペラジノヒポクレリンBの製造
ヒポクレリンB HB(100mg、0.18mmol)とジヒドロキシエチルエチレンジアミン(421mg、2mmol)を無水アセトニトリル20mLに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、45℃に加熱して、遮光下撹拌しながら6h反応させ、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去した。青黒色の固体残留物をジクロロメタン100mLで溶解して、希塩酸水溶液50mLで3回洗浄して、蒸留水で1回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗製品をシリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、アセトン:酢酸エチル:エタノール:ジエチルアミン(体積比20:1:1:1)を展開剤として、青黒色の固体生成物を得て、収率は18.5%、Rfは0.21であった。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,583.5。紫外線最大吸収波長:463nm、650nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HB−121とHB−122に示される。
ジヘキシル−ヒドロキシエチルピペラジノヒポクレリンBの製造
合成方法は実施例64のジヒドロキシエチルピペラジノヒポクレリンBの製造と類似する。収率25.5%、Rf 0.41。生成物キャラクタリゼーションデータ:ESI MS:m/z,596.8。紫外線最大吸収波長:468nm、652nm。前記生成物の構造式はそれぞれ式HB−123とHB−124に示される。
DABACO第四級アンモニウム塩修飾ヒポクレリンB誘導体の製造
合成方法は実施例46の第四級アンモニウム塩含有ヒポクレリン誘導体の製造と類似する。2,17位アミノ置換生成物HB−125:収率12.4%、Rf 0.28、質量スペクトルMS (ESI+): 941.2、紫外線最大吸収波長455nm、635nm。2−位アミノ置換生成物HB−126:収率16.5%、Rf 0.48、質量スペクトルMS (ESI+): 746.9。紫外線最大吸収波長:451nm、624nm。前記アミノ置換生成物HB−125、HB−126の構造式は図示したとおりである。
100mgの化合物1とn−ブチルアミン10mLをピリジン100mLに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、50℃に加熱して、遮光下撹拌しながら10h反応させ、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去し、固体残留物をクロロホルム100mLで溶解して、希塩酸水溶液50mLで複数回洗浄して溶液を中性にし、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗製品を1%のKH2PO4シリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、石油エーテル:酢酸エチル:エタノール(体積比4:2.5:1)を展開剤として、それぞれ生成物I−1、I−2を得た。I−1:収率40.4%;MS (ESI+),m/z C35H34N2O7S,[M + H]+=527.2;紫外線最大吸収波長λmax(logε)、682nm(4.3)。I−2:収率12.9%;MS (ESI+),m/z C39H43N3O6S,[M + H]+=682.3;紫外線最大吸収波長λmax(logε)、691nm(4.2)。
暗毒性実験
所定濃度のHela細胞を96ウェルプレートに接種して、12−24時間培養後、96ウェルプレートにおける古い培養液を除去し、異なる濃度の化合物I−1溶液を加えて、1hインキュベートした後、光増感剤溶液を除去し、新しい培養液を加えて、37℃、5%CO2環境下で24h培養し、MTT法により各群の細胞の生存率を検出した。図16aに示されるように、化合物I−1は細胞毒性が極めて小さく、市販光増感剤であるクロリンCe6とヒポクレリンB HBの細胞毒性に等しい程度である。
光毒性実験
化合物I−1、HB及びCe6光増感剤をそれぞれ異なる濃度でHeLa細胞と共インキュベートして、37℃の5%CO2を含むインキュベータに入れて1hインキュベートした後、波長671nmのレーザを用いて、電力密度50mW/cm2で20min照射し、対応処理終了後、37℃の5%CO2を含むインキュベータに入れて培養し続けて24hインキュベートし、MTT法により各群の細胞の生存率を検出した。図16bに示されるように、200nMの化合物I−1は90%以上のHela細胞を殺滅でき、同一条件において市販光増感剤Ce6は30%程度のHela細胞しか殺滅できなかった。
100mgの化合物2とn−ドデシルアミン5mLをピリジン100mLに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、50℃に加熱して、遮光下撹拌しながら15h反応させ、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去し、固体残留物をクロロホルム100mLで溶解して、希塩酸水溶液50mLで溶液を洗浄して中性にし、有機相を回転乾燥させて、粗製品を得た。得られた粗製品を1.5%のKH2PO4シリカゲルプレートクロマトグラフィー法により分離して、石油エーテル:酢酸エチル:エタノール(体積比4:2.5:1)を展開剤として、2種の生成物I−3、I−4を得た。I−3:収率20.4%;MS (ESI+),m/z C44H50N2O9S,[M + H]+=783.3;紫外線最大吸収波長λmax(logε)、680nm(4.3)。I−4:収率10.1%;MS (ESI+),m/z C39H43N3O6S,[M + H]+=950.5;紫外線最大吸収波長λmax(logε)、691nm(4.2)。
100mgの化合物3と6−N,N−ジメチルアミノ−n−ヘキシルアミン10mLとを50mLテトラヒドロフランに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、55℃に加熱して、遮光下撹拌しながら18h反応させ、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去し、固体残留物をクロロホルム100mLで溶解して、希塩酸水溶液50mLで複数回洗浄して溶液を中性にし、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗製品を2%のKH2PO4シリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、石油エーテル:酢酸エチル:エタノール(体積比3:2:1)を展開剤として、分離して2種の生成物I−5、I−6を得た。I−5:収率26.4%;MS (ESI+),m/z C41H46N4O6S2,[M + H]+=755.3;紫外線最大吸収波長λmax(logε)、712nm(4.0)。I−6:収率15.1%;MS (ESI+),m/z C49H64N6O5S2,[M + H]+=881.4;紫外線最大吸収波長λmax(logε)、720nm(4.1)。
100mgの化合物4と6−スルホン酸ノルマルヘキシルアミン1gを1:1の80mLのジメチルスルホキシドと2mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液に溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、120℃に加熱して、遮光下撹拌しながら4h反応させ、反応終了後、希塩酸でpHを中性に調整して、回転蒸発させて溶剤を除去し、得られた粗製品を1%のKH2PO4シリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、ジクロロメタン:メタノール(体積比5:1)を展開剤とし、それぞれ生成物I−7、I−8を得た。I−7:収率30.4%;MS (ESI+),m/z C45H53N3O9S3,[M + H]+=876.3;紫外線最大吸収波長λmax(logε)、715nm(4.4)。I−8:収率8.8%;MS (ESI+),m/z C51H66N4O11S4,[M + H]+=1039.3;紫外線最大吸収波長λmax(logε)、721nm(4.2)。
100mgの化合物5とベンジルアミン10mLをピリジン100mLに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、55℃に加熱して、遮光下撹拌しながら12h反応させ、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去し、固体残留物をクロロホルム100mLで溶解して、希塩酸で溶液をpHを中性に調整し、回転乾燥させて、粗製品を得て、得られた粗製品を1.5%のKH2PO4シリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、石油エーテル:酢酸エチル:エタノール(体積比3:2:1)を展開剤として、化合物I−10を得た。化合物I−10:収率38.6%;MS (ESI+),m/z C54H59N3O16S2,[M + H]+=1070.3;紫外線最大吸収波長λmax(logε)、713nm(4.2)。
100mgの化合物6と2−メチルアミノピリジン10mLをピリジン100mLに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、60℃に加熱して、遮光下撹拌しながら10h反応させ、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去し、固体残留物をクロロホルム100mLで溶解して、希塩酸で溶液pHを中性に調整し、回転乾燥させて、粗製品を得て、得られた粗製品を1.5%のKH2PO4シリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、石油エーテル:酢酸エチル:エタノール(体積比3:2:1)を展開剤として、化合物I−11を得た。化合物I−11:収率33.9%;MS (ESI+),m/z C45H42N4O10S2,[M + H]+=863.2;紫外線最大吸収波長λmax(logε)、709nm(4.2)。
100mgの化合物7と4−モルホリン−シクロヘキシルアミン10mLをピリジン100mLに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、50℃に加熱して、遮光下撹拌しながら10h反応させ、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去し、固体残留物をクロロホルム100mLで溶解して、希塩酸水溶液50mLで複数回洗浄して溶液を中性にし、有機相を回転乾燥させて粗製品を得た。得られた粗製品を1%のKH2PO4シリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、石油エーテル:酢酸エチル:エタノール(体積比3:2:1)を展開剤として、化合物I−12を得た。化合物I−12:収率30.8%;MS (ESI+),m/z C44H47N3O10S,[M + H]+=810.3;紫外線最大吸収波長λmax(logε)、685nm(4.2)。
100mgの化合物9とアミノ酢酸10mLをピリジン20mLに溶解して、十分に混合した後、窒素ガス保護下、50℃に加熱して、遮光下撹拌しながら10h反応させ、反応終了後、回転蒸発させて溶剤を除去し、脱イオン水を加えて、酢酸エチルで洗浄し、水相を回転乾燥させて、粗製品を得た。得られた粗製品を1%のKH2PO4シリカゲルプレートクロマトグラフィー法により更に分離して、石油エーテル:酢酸エチル:エタノール(体積比3:2:1)を展開剤として、2種の生成物I−23、I−24の混合物を得た。I−23とI−24:収率15.1%;MS (ESI+),m/z C32H28N2O8S,[M + H]+=600.1;紫外線最大吸収波長λmax(logε)、680nm(4.0)。
暗毒性実験
所定濃度のHela細胞を96ウェルプレートに接種して、12−24時間培養後、96ウェルプレートにおける古い培養液を除去し、異なる濃度の化合物II−2溶液を加えて、1hインキュベート後、光増感剤溶液を除去して、新しい培養液を加えて、37℃、5%のCO2環境下で24h培養し、MTT法により各群の細胞の生存率を検出した。図18aに示されるように、化合物II−2は細胞毒性が極めて小さく、市販光増感剤であるクロリンCe6とヒポクレリンB HBの細胞毒性に相当する程度である。
光毒性実験
化合物II−2、HB及びCe6光増感剤をそれぞれ異なる濃度でHeLa細胞と共インキュベートして、37℃の5%のCO2を含むインキュベータに入れて1hインキュベートした後、波長808nmのレーザを用いて、電力密度20mW/cm2で20min照射し、対応処理が終了した後、5%のCO2を含み且つ温度が37℃であるインキュベータにおいて続けて培養して24hインキュベートし、MTT法により各群の細胞の生存率を検出した。図18bに示されるように、300nMの化合物I−1は85%以上のHela細胞を殺滅でき、同一条件において市販光増感剤Ce6は20%程度のHela細胞しか殺滅できなかった。
細胞暗毒性実験
培養したHela細胞を0.25%のトリプシンで消化してピペットし、単細胞懸濁液を得て、細胞数を約2x104個/mLに調整し、1ウェルあたりに200uL接種するように、96ウェル培養板に接種して、5%のCO2を含み且つ温度が37℃であるインキュベータに入れて培養した。細胞接着後、上清培養液を捨てて、厳密な遮光条件において実験設計に従って、異なる濃度の光増感剤(ヘマトポルフィリン誘導体HpD、ヒポクレリンB HB、ヒポクレリン誘導体HB−1)を加えて、5%のCO2を含み且つ温度が37℃であるインキュベータに入れて続けて培養して1時間インキュベートした。MTT法により細胞の生存率を検出した。1ウェルあたりに20uLのMTT(PBSで調製、濃度5mg/ml)を加えて、5%のCO2を含み且つ温度が37℃であるインキュベータにおいて続けて4時間培養後、培養を終止して、ウェル中の上清液を慎重に吸い取って捨てて、次に1ウェルあたりにジメチルスルホキシド(DMSO)150uLを加え、マイクロ振とう装置で10分間振とうさせて、紫色結晶物を十分に溶解した。570nm波長を選択して、マイクロプレートリーダーにおいて各ウェルの光密度値(OD値)を検出し、細胞生存率=実験群OD値/空白群OD値×100%という式によって細胞の生存率を計算した。暗毒性図は図10aに示される。
細胞光毒性実験
培養したHela細胞を0.25%トリプシンで消化してピペットし、単細胞懸濁液を得て、細胞数を約2x104個/mLに調整し、1ウェルあたりに200uL接種するように、96ウェル培養板に接種して、5%のCO2を含み且つ温度が37℃であるインキュベータに入れて培養した。細胞接着後、上清培養液を捨てて、厳密な遮光条件において実験設計に従って、異なる濃度の光増感剤(ヘマトポルフィリン誘導体HpD、ヒポクレリンB HB、ヒポクレリン誘導体HB−1)を加えて、5%のCO2を含み且つ温度が37℃であるインキュベータに入れて続けて培養して1時間インキュベートした。次に波長635nmの半導体レーザで、電力密度20mW/cm2で、ビームが96ウェル培養板に均一に垂直照射するように1000S照射し、同時に、各96ウェル培養板について空白群を設置して、各条件ごとに6ウェルを設置した。光照射後、5%のCO2を含み且つ温度が37℃であるインキュベータにおいて続けて培養して24時間インキュベートし、次に細胞の生存率を検出した。MTT法により細胞の生存率を検出した。1ウェルあたりにMTT(PBSで調製、濃度5mg/ml)20uLを加えて、5%のCO2を含み且つ温度が37℃であるインキュベータにおいて続けて4時間培養後、培養を終止して、ウェル中の上清液を慎重に吸い取って捨てて、次に1ウェルあたりにジメチルスルホキシド(DMSO)150uLを加え、マイクロ振とう装置で10分間振とうさせ、紫色結晶物を十分に溶解した。570nm波長を選択して、マイクロプレートリーダーにおいて各ウェルの光密度値(OD値)を検出し、細胞生存率=実験群OD値/空白群OD値×100%という式によって細胞生存率を計算した。光毒性図は図10bに示される。
未修飾ヒポクレリンB(HB)の構造式は図5に示され、吸収スペクトルは、図7aに示されるように、450nmに最大吸収波長があり、また、赤色光吸収590nmで弱吸収が見られた。ヒポクレリンBは、光線力学的治療ウィンドウ600−900nmで吸光能力が弱く、光線力学的治療に用いると、腫瘍細胞に対する光線力学的殺滅能力が本発明による油水両親媒性ヒポクレリン誘導体の効果より遥かに低下した(図10−14)。
本発明による一置換又は多置換の油水両親媒性ヒポクレリン誘導体は、吸収スペクトルが明らかにレッドシフトし、且つモル吸光係数が大幅に増大し、極めて強い近赤外赤色光吸収能力と油水両親媒性を示している。いずれかの置換を欠くと、ヒポクレリン誘導体の効果は、ある点で、ある程度弱まる。
Claims (10)
- 構造一般式が式(I)又は式(II)に示されることを特徴とする一置換又は多置換の油水両親媒性ヒポクレリン誘導体。
式(I)中、R1は−H、−COCH3又は−C(CH3)=N−Rであり、式(II)中、R1は−H又は−COCH3であり、T2はR8とR9が連結され又は連結されないことを示し、R8とR9が連結される場合、それらは置換又は非置換の五員環、六員環又は七員環を構成し、T2は炭素原子を1つ、2つ又は3つ含む置換又は非置換の連結基である。
式(I)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が水素である場合、二重結合は式(I)に示されたC13、C14、C15の3つの炭素原子のC13=C14又はC14=C15に位置し、式(I)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が−COCH3又は−C(CH3)=N−Rである場合、二重結合は式(I)に示されたC13、C14、C15の3つの炭素原子のC13=C14に位置する。
式(II)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5又はR8とR9のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が水素である場合、二重結合は式(II)に示されたC13、C14、C15の3つの炭素原子のC13=C14又はC14=C15に位置し、式(II)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5又はR8とR9のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が−COCH3である場合、二重結合は式(II)に示されたC13、C14、C15の3つの炭素原子のC13=C14に位置する。
式(I)中、Rは置換基であり、前記置換基Rは疎水基、親水基又は疎水基と親水基の各種組み合わせであり、前記疎水基はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、フェニル基又は複素環を含み、前記親水基はヒドロキシ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、カルボン酸基、スルホン酸基、ポリグリコール基又は第四級アンモニウム塩を含み、前記置換基Rの構造一般式は式(III)に示され、
式(III)中、連結基YはNH、O、S、カルボン酸エステル、アミド、スルホカルボン酸エステル、アリール基、複素環式アリール基、炭素数3−12の炭化水素基又は炭素数3−12の環状炭化水素基である。
前記アリール基は置換又は非置換のアリール基であり、複素環式アリール基は置換又は非置換の複素環式アリール基であり、炭素数3−12の炭化水素基は置換又は非置換又はヘテロ原子含有のオレフィン又はアルキンを含み、炭素数3−12の環状炭化水素基は置換又は非置換又はヘテロ原子含有のシクロアルカン、シクロオレフィン又はシクロアルキンを含み、前記ヘテロ原子は酸素、窒素又は硫黄原子であり、前記置換基は、炭素数1−12のアルキル基、炭素数2−12のアルケニル基、炭素数2−12のアルキニル基、炭素数3−8のシクロアルキル基、アリール基又は炭素数6−12のアラルキル基、又は、末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基又はカルボン酸エステルを含有するアルキル基、又は、含有するヘテロ原子が酸素、窒素又は硫黄原子で炭素鎖長が1−12のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基、又は、上記置換基の各種組み合わせである。
式(III)中、末端基Zが水素、炭素数1−12のアルキル基、炭素数1−12のアルコキシ基、フェニル基、複素環、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボン酸基、スルホン酸基又はピリジニウム塩である。
式(III)中、前記末端基Zがピリジニウム塩である場合、前記ピリジニウム塩では、ピリジン環上の置換基がオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、ピリジニウム塩はピリジンと鎖長が異なる炭素数1−12のハロゲン化炭化水素とを四級化してなり、ピリジニウム塩におけるアニオンが薬学的に許容可能なアニオンである。
式(III)中、第四級アンモニウム塩の3つの置換基R12、R13、R14はそれぞれ独立に又は同時に、炭素数1−12のアルキル基、炭素数2−12のアルケニル基、炭素数2−12のアルキニル基、炭素数3−8のシクロアルキル基、炭素数3−8のシクロアルケニル基、アリール基又は炭素数6−12のアラルキル基、又は、末端基としてヒドロキシ基、カルボン酸基、スルホン酸基又はカルボン酸エステルを含有するアルキル基、又は、ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫黄原子を含んで炭素鎖長が1−12のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基、又は、上記置換基の各種組み合わせであり、第四級アンモニウム塩におけるアニオンX-が薬学的に許容可能なアニオンである。
式(I)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が−COCH3であり、二重結合がC13=C14に位置する場合、式(I)中の置換基Rは、構造−(CH2)m−NH−(CH2)p−Zを含まず、ただし、1≦m≦12、0≦p≦12であり、Zはヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボン酸又はカルボン酸エステルである。
式(II)中、前記ヒポクレリノピペラジン環上のR6〜R11のいずれも置換基Rに属し、前記置換基Rは疎水基、親水基又は疎水基と親水基の各種組み合わせであり、前記疎水基はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、フェニル基又は複素環基を含み、前記親水基はヒドロキシ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、カルボン酸基、スルホン酸基、ポリグリコール基、第四級アンモニウム塩又はピリジニウム塩を含み、前記置換基Rの構造一般式は式(III)に示される。
式(II)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5又はR8とR9のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が水素であり、二重結合がC14=C15に位置する場合、式(II)に示されたピペラジン環上のa、bの2つの炭素原子のうち、少なくとも1つは第三級炭素原子であり、式(II)中、2つの隣接するR2とR3又はR4とR5又はR8とR9のいずれも連結されず且つR2とR5が酸素、R3とR4が水素、R1が−COCH3であり、二重結合がC13=C14に位置する場合、式(II)に示されたピペラジン環上のa、bの2つの炭素原子のうち、少なくとも1つは第三級炭素原子である。) - 前記式(I)中、ヒポクレリンの2つの隣接するR2とR3又はR4とR5のいずれも連結されず且つR2とR5は酸素、R3とR4は水素であり、T1は非環状で連結され、構造一般式が式(IV)に示されることを特徴とする請求項1に記載の一置換又は多置換の油水両親媒性ヒポクレリン誘導体。
式(IV)中、置換基Rの構造一般式は式(III)に示され、前記置換基Rは疎水基、親水基又は疎水基と親水基の各種組み合わせであり、前記疎水基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、フェニル基又は複素環を含み、前記親水基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、カルボン酸基、スルホン酸基、ポリグリコール基又は第四級アンモニウム塩を含む。
上記式(IV)中、置換基R1がHであり、二重結合がC14=C15位に位置し、又は、R1が−COCH3であり、二重結合がC13=C14位に位置する場合、置換基Rは、構造−(CH2)m−NH−(CH2)p−Zを含まず、ただし、1≦m≦12、0≦p≦12であり、Zはヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボン酸又はカルボン酸エステルである。) - 前記式(II)中、ヒポクレリンの2つの隣接するR2とR3、R4とR5又はR8とR9のいずれも連結されず且つR2とR5は酸素、R3とR4は水素であり、T1とT2いずれも非環状で連結され、構造一般式が式(V)に示されることを特徴とする請求項1に記載の一置換又は多置換の油水両親媒性ヒポクレリン誘導体。
上記式(V)中、置換基R1がHであり、二重結合がC14=C15位に位置する場合、式(V)に示されたピペラジン環上のa、bの2つの炭素原子のうち、少なくとも1つは第三級炭素原子であり、式(V)中、置換基R1が−COCH3であり、二重結合がC13=C14位に位置する場合、式(V)に示されたピペラジン環上のa、bの2つの炭素原子のうち、少なくとも1つは第三級炭素原子である。
前記式(V)中、置換基R6〜R11のいずれも式(III)中の置換基Rの定義と同様であり、置換基R6〜R11は一部又は全部が同じであり、又は完全に異なり、置換基R6〜R11は疎水基、親水基又は疎水基と親水基の各種組み合わせであり、前記疎水基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又は複素環を含み、前記親水基はヒドロキシ基、カルボキシル基、エステル基、エーテル、アミド基、スルホン酸基、ポリグリコール単位又は第四級アンモニウム塩を含む。) - 前記式(I)と式(II)中、T1は炭素原子を2つ含む置換又は非置換の連結基であり、構造が式(VI)に示され、式中、置換基R15〜R18はそれぞれ独立に又は同時に請求項1の式(III)中のR置換基であり、前記式(II)中のR8、R9、T2が置換又は非置換の五員環、六員環又は七員環を構成する場合、式(VII)に示されることを特徴とする請求項1に記載の一置換又は多置換の油水両親媒性ヒポクレリン誘導体。
- 前記置換基Rのうち、連結基Yは、−NH−、−O−、−S−、−COO−、CONH−、−SO3−、−CH=CH−、−C≡C−、−C6H4−(フェニル基)、−C6H3(CH3)−、−C6H3(C2H5)−、−C6H3(OH)−、−C6H3(F)−、−C6H3(Cl)−、−C6H3(Br)−、−C5H3N−(ピリジル基)、−C3H4−(シクロプロピル基)、−C4H6−(シクロブチル基)、−C5H8−(シクロペンチル基)、−C5H7(CH3)−(メチルシクロペンチル基)、−C5H7(OH)−(ヒドロキシシクロペンチル基)、−C6H10−(シクロヘキシル基)、−C6H9(CH3)−(メチルシクロヘキシル基)、−C6H9(C2H5)−(エチルシクロヘキシル基)、−C6H9(C3H7)−(プロピルシクロヘキシル基)、−C6H9(C4H9)−(ブチルシクロヘキシル基)、−C6H8(CH3)2−(ジメチルシクロヘキシル基)、−C6H9(OH)−(ヒドロキシシクロヘキシル基)、−C7H12−(シクロヘプチル基)、
- 前記置換基Rのうち、末端基Zは、−H、−CH3、−C2H5、−C3H7、−C4H9、−C5H11、−C6H13、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−OC4H9、−OC5H11、−OC6H13、−C6H5、−C5H4N、−OH、−NH2、−SH、−COOH、−COOCH3、−COOC2H5、−SO3H、−C5H4N+、−N+(CH3)3、−N+(C2H5)3、−N+(C3H7)3、−N+(C4H9)3、−N+(C5H11)3、−N+(C6H13)3、−N+(CH3)2(C2H5)、−N+(CH3)2(C3H7)、−N+(CH3)2(C4H9)、−N+(CH3)2(C5H11)、−N+(CH3)2(C6H13)、−N+(CH3)2(C7H15)、−N+(CH3)2(C8H17)、−N+(CH3)2(C9H19)、−N+(CH3)2(C10H23)、−N+(CH3)2(C11H23)、−N+(CH3)2(C12H25)、−N+(C2H5)2(C3H7)、−N+(C2H5)2(C4H9)、−N+(C2H5)2(C5H11)、−N+(C2H5)2(C6H13)、−N+(C2H5)2(C7H15)、−N+(C2H5)2(C8H17)、−N+(C2H5)2(C9H19)、−N+(C2H5)2(C10H23)、−N+(C2H5)2(C11H23)、−N+(C2H5)2(C12H25)、
- 式(I)の前記ヒポクレリン誘導体の構造一般式はさらに、式(I’)に示されるエノール互変異性体を含み、式(II)の前記ヒポクレリン誘導体の構造一般式はさらに、式(II’)に示されるエノール互変異性体を含むことを特徴とする請求項1に記載の一置換又は多置換の油水両親媒性ヒポクレリン誘導体。
- 請求項1−3のいずれか1項に記載の一置換又は多置換の油水両親媒性ヒポクレリン誘導体の製造方法であって、
ヒポクレリンB及び対応した置換アミノ誘導体とを1:5〜50の投入モル比でアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ピリジン、メタノール及びエタノールのうちの1種又は複数種を含む有機溶剤に混合して、不活性ガス保護下、20−100℃の反応温度で、遮光下6−18時間反応させて、生成物を分離精製して、式(IV)又は式(V)の前記油水両親媒性ヒポクレリン誘導体を得るステップを含むことを特徴とする製造方法。 - ヒポクレリンB又は脱アセチル化ヒポクレリンB及び対応した置換メルカプトエチルアミノ誘導体とを1:50〜500の投入モル比で有機溶剤と水の混合溶剤において混合して、9より大きいpH、室温下で光照射を450nmより大きい波長で10−40分間行って、生成物を分離精製して、4と5位置換、8と9位置換又は両方ともに置換されたヒポクレリン誘導体を得るステップと、
上記ヒポクレリン誘導体及び対応した置換アミノ誘導体とを1:5〜50の投入モル比で有機溶剤に混合し、不活性ガス保護下、20−150℃の反応温度で、遮光下4−20時間反応させて、生成物を分離精製して、対応した式(VI)又は式(VII)中の多置換のヒポクレリン誘導体を得るステップとを含むことを特徴とする請求項1−4のいずれか1項に記載の一置換又は多置換の油水両親媒性ヒポクレリン誘導体の製造方法。 - 請求項1−7のいずれか1項に記載の一置換又は多置換の油水両親媒性ヒポクレリン誘導体の光線力学的治療用の光増感薬としての使用。
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