CN105541647A - 含长链季铵盐的竹红菌素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。所述衍生物的结构通式如式(1)或式(2)所示：其中，X为N、O或S；2≤m≤20，0≤n≤10，1≤p≤2，m、n、p均为正整数；R1、R2和R3分别为含1-20个碳原子的烷基；HA为竹红菌甲素；HB为竹红菌乙素。本发明首次采用长链的季铵盐来修饰竹红菌素，增强其水溶性和生物相容性，该类衍生物具有良好的脂水双亲性，可有效的结合生物体内负电荷物种，尤其是对肿瘤细胞具有很好的亲核性。该类带长链季铵盐竹红菌素衍生物可直接溶于生理盐水做成制剂药，提高药用效果，为开发竹红菌素类治疗癌症和抗癌病毒的药物提供可能。

Description

含长链季铵盐的竹红菌素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及光动力治疗的光敏剂药物技术领域。更具体地，涉及一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
光动力疗法(PhotodynamicTherapy，简称PDT)是近年来迅速发展起来的一种针对血管增生性病变组织的选择性治疗新技术，该疗法使用光照射被光敏剂染色的生物组织，产生光化学效应，从而对这些疾病产生治疗作用。光动力疗法已成为继手术、放疗和化疗而后的第四种特殊类型的肿瘤治疗方法，其优势在于它的高效性和安全性，在光照射下它可以连续产生成千万个高反应性能的活性氧物种，从而导致病变细胞和组织的损伤或坏死，和传统的药物只能杀死单个目标分子相比具有显著的高效性。另一方面，光化学治疗具有药物定位性和光照定位的双向选择性，降低了对正常细胞的损伤，大大降低了毒副作用，增加了安全性。PDT不仅在临床治疗癌症中取得了重大成就，同时也用于非肿瘤型疾病，如尖锐湿疣、牛皮癣、鲜红斑痣、类风湿关节炎、眼底黄斑病变等疾病的治疗。PDT在抗病毒、杀菌、光动力农药等方面也有了成功的应用，并开始向某些常规治疗法难以治愈的良性常见病变发展，取得了许多突破性的进展。
PDT是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段，光敏剂(光动力治疗药物)的研究是影响光动力治疗的关键。光敏剂能够吸收光子而被激发，又将吸收的光能通过能量传递给另一组分的分子产生光活性物种。目前已知的光敏剂中，用于临床的主要是卟啉类光敏剂和酞菁类光敏剂，商品化的药物有Photofrin、Visudyne、Photosens等。Visdyne是目前唯一被美国FDA批准用于老年视网膜黄斑变性治疗的光动力药物，它的化学成分为苯并卟啉单酸环A(DPD-MA)，其在红光区的最大吸收波长在689nm，此波长的组织穿透深度可达5mm。该药物价格十分昂贵，市场价达到1500美元/15mg。用于临床的酞菁类光敏剂Photosens，其最突出的优点是在红光区(600-700nm)吸收更强，其消光系数通常比其它光敏剂大一个数量级。然而，卟啉类光敏剂和酞菁类光敏剂的最突出问题是几何异构体的分离困难，难以得到单组分的纯化合物；相对复杂的组分也不利于后期的药物代谢、毒理分析的评估。其它临床或临床前研究的光敏剂主要包括二氢卟吩类、叶绿素类、苝醌类等，其中苝醌类光敏药物自上世纪八十年代起相继被发现，如尾孢素、金丝桃蒽酮、痂蘘腔菌素、竹红菌甲素和乙素等，都已被证实有抗癌活性。其中竹红菌素是由我国云南高原海拔4000米、箭竹上的一种寄生真菌－竹红菌中提取的天然光敏剂，光毒性好、暗毒性低、体内代谢快、化学结构明确，具有广泛的应用前景。
天然的竹红菌素主要包括竹红菌甲素(HypocrellinA,简称HA)和竹红菌乙素(HypocrellinB，简称HB)。近年来，人们对竹红菌素的光物理、光化学和光生物性质做了较为详细的研究(MedicinalChemistry,2010,10,332-341；ProgressinChemistry,20,1345-1352)，均认为竹红菌素是一种较有应用前景的光敏剂。然而竹红菌素的主要吸收波长范围在450-550nm，这个波长能组织穿透还不足1毫米，在光动力治疗窗口(600-900nm)吸收光能力较弱。过去的十多年已经有许多针对竹红菌素的化学修饰(NewJ.Chem.,2002,26,1130–1136；J.Org.Chem.2003,68,2048-2050；2001,61,122-128；Photochem.Photobiol.,2001,74,143-148；DyesandPigments,1999,41,93-100；Bioorg.Med.Chem.Let.,2004,14,1499-1501；2012,22,5003-5007)。相对来说，化学修饰的竹红菌素衍生物不同程度的改善了其红光吸收，但仍然比酞菁类光敏剂低一个数量级，所以从光吸收角度评价，其光动力治疗肿瘤不具备明显的优势。后来研究者发现正丁基氨修饰的竹红菌素其吸收波长明显红移至600-700nm，摩尔消光系数显著增大，这种现象又从其它的氨基修饰的竹红菌素(正己胺、环己氨、苯胺、卞氨、氨基乙醇等)上得到了证实(Photochem.Photobiol.,2003,78,411-415；Bioorg.Med.Chem.Let.,2011,11,2045-2047；J.Photochem.Photobiol.B:1998,44,21-28)。
氨基修饰的竹红菌素已经表现出较好的光物理、光化学和光生物学性质，然而这类化合物的水溶性和生物相容性相对较差，还需要进一步改进。众所周知，微血管类疾病的靶体是病灶区的异生密集微血管网络，血运丰富，对光动力作用更敏感；光动力治疗时，药物必须以静脉注射的方式通过血液循环系统运到病灶。然而，竹红菌素是一类亲脂性有机分子，在水中的溶解度很低，直接静脉注射会在血液中自发聚集而造成血管堵塞。磺酸取代的衍生物(J.Photochem.Photobiol.B.Biol.,1993,17,195-201)能很好的解决水溶性的问题，但由于其带负电荷，和细胞和组织中大量的负电荷相互排斥，细胞摄取率较低，大大降低了光动力学活性。因此，设计的目标化合物不仅要满足如上提出的光吸收条件，还要满足优化的脂水双亲性--既满足静脉注射针剂的浓度要求，又要保证高的细胞摄取率。
因此，需要提供一种即满足光吸收条件，又具有优化的脂水双亲性的含长链季铵盐的竹红菌素衍生物。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物。
本发明的另一个目的在于提供一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物的应用。
本发明针对现有的竹红菌素衍生物不能同时满足光吸收条件，又满足优化的脂水双亲性的问题，提出了本发明的技术方案。申请人首次提出用长链的季铵盐来修饰竹红菌素，增强其水溶性和生物相容性，改善竹红菌素母体的油水比例。该类衍生物具有良好的脂水双亲性，可直接溶于生理盐水。由于是季铵盐结构，不易受pH值得影响。光动力特性通过实验证明这类取代的衍生物不仅可以满足临床用药所需的水溶性要求，而且生物光动力活性和母体相比，解决了静脉注射给药要求的亲水性和细胞摄取要求的亲脂性之间的矛盾。值得注意的是，现有技术中人们对竹红菌素的修饰只涉及到中性产物和阴离子(磺酸基)产物，而对于阳离子修饰的竹红菌素从未有过报道，该技术方案在本发明中首次披露。
为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物，所述衍生物的结构通式如式(1)或式(2)所示
其中，X为N、O或S原子；2≤m≤20，0≤n≤10，1≤p≤2，m、n、p均为正整数；R1、R2和R3分别独立地为含1-20个碳原子的烷基；HA为竹红菌甲素；HB为竹红菌乙素；所述HA和HB的结构式分别如式(3)和式(4)所示：
式(1)中HA与X的连接方式为：在式(3)中标注的2位通过C-N单键相连接，或者在式(3)中标注的2位通过C-O单键相连接，或者在式(3)中标注的5位通过C-S单键相连接，或者在式(3)中标注的17位通过C＝N双键相连接；或者同时在式(3)中标注的2位通过C-N单键、17位通过C＝N双键相连接；
式(2)中HB与X的连接方式为：在式(4)中标注的2位通过C-N单键相连接，或者在式(4)中标注的2位通过C-O单键相连接，或者在式(4)中标注的5位通过C-S单键相连接，或者在式(4)中标注的17位通过C＝N双键相连接；或者同时在式(4)中标注的2位通过C-N单键、17位通过C＝N双键相连接；
p＝1表示竹红菌素母体修饰一个长链季铵盐；p＝2表示竹红菌素母体修饰两个长链季铵盐。
为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将竹红菌素和长链季铵盐衍生物溶于有机溶剂，惰性气体保护下避光进行反应，最后经分离纯化，即可得到含长链季铵盐的竹红菌素衍生物。
优选地，所述竹红菌素为竹红菌甲素或竹红菌乙素；所述长链季铵盐衍生物的通式为X-(CH2)m-(OCH2CH2)n-N+(R1)(R2)(R3)，其中X为N、O或S原子，2≤m≤20，0≤n≤10，m、n均为正整数，R1、R2和R3分别独立地为含1-20个碳原子的烷基。
优选地，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、吡啶、甲醇和乙醇中的一种或多种。
优选地，所述R3为C4H9、C6H13、C8H17、C10H21或C12H25。
优选地，所述长链季铵盐衍生物的结构式为：
-NH-(CH2)2-N+(CH3)2(C10H21)、-NH-(CH2)2-N+(CH3)2(C8H17)、
-NH-(CH2)3-N+(CH3)2(C10H21)、-NH-(CH2)3-N+(CH3)2(C8H17)、
-NH-(CH2)4-N+(C2H5)2(C10H21)、-NH-(CH2)4-N+(C2H5)2(C8H17)、
-O-(CH2)2-N+(CH3)2(C10H21)、-O-(CH2)2-N+(CH3)2(C8H17)、
-NH-(CH2)2(OCH2)2-N+(CH3)2(C8H17)、
-NH-(CH2)2(OCH2)4-N+(CH3)2(C8H17)、-S-(CH2)2-N+(CH3)2(C10H21)或
-S-(CH2)2-N+(CH3)2(C8H17)。
更优选地，所述长链季铵盐衍生物的结构式为X＝N，m＝2，n＝0，R1与R2均为甲基，R3为C10H21，其合成路线如图3所示。
优选地，所述竹红菌素和长链季铵盐衍生物的投料摩尔比为1:2～10，具体可为1:2、1:3、1:4、1:6或1:10；反应的温度为30-60℃；反应的时间为6-12小时。反应需要惰性气体如氩气或氮气保护下进行，并且要避光反应。
更优选地，所述有机溶剂为乙腈或四氢呋喃；所述竹红菌素和长链季铵盐衍生物的投料摩尔比为1:4；反应的温度为50℃；反应的时间为8小时。
优选地，所述分离纯化的过程为：
除去反应有机溶剂得到残留物，将残留物用二氯甲烷溶解；依次用稀盐酸水溶液以及水洗涤；随后将有机层干燥、过滤、除去溶剂得到粗产物；将粗产物用硅胶板层析，即得到含长链季铵盐的竹红菌素衍生物。
优选地，硅胶板层析时所用的展开剂为含有丙酮、乙酸乙酯、乙醇和二乙胺的混合液，所述混合液中丙酮、乙酸乙酯、乙醇和二乙胺的体积比为20:1:1:1～3。
优选地，所述分离纯化的过程为：
除去反应有机溶剂，得到蓝黑色固体残留物用二氯甲烷溶解，用等体积的稀盐酸水溶液(5％)洗涤三次、水洗一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、除去溶剂得到粗产物。所得粗产物用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20:1:1:1～3)，优选比例为20:1:1:1，得到含长链季铵盐的竹红菌素衍生物，产率10～30％，产物为蓝黑色固体。
为达到上述第三个目的，本发明采用下述技术方案：
如上所述的一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物作为光动力治疗中的光敏剂药物的应用。
本发明所得的含长链季铵盐的竹红菌素衍生物，其吸收光谱波长在680nm左右，比竹红菌素母体(450-550nm)大大红移，表现出较好的光吸收能力，摩尔消光系数5000-1000M-1cm-1；其水溶性较好，生理盐水中可以配置10uM～1mM浓度范围内储备液。
与竹红菌甲素、竹红菌乙素母体相比，本发明的含长链季铵盐的竹红菌素衍生物中引入了季铵盐大大增强了其水溶性，通过改变脂肪链的链长来调节油水比例，使得该类衍生物具有良好的脂水双亲性，在细胞或组织中也具有很好的生物相溶性；该类化合物以季铵盐形式存在，不易于受pH影响，可用于复杂的生物体中；这类带正盐的竹红菌素可以有效的结合生物体内负电荷物种，尤其是对肿瘤细胞具有很好的亲核性；通过调节季铵盐和竹红菌素母体之间的距离来改变光疗效果。因此，该类带长链季铵盐竹红菌素衍生物可直接溶于生理盐水做成制剂药，提高药用效果；且是天然产物制成，不会产生毒副作用，为开发竹红菌素类治疗癌症和抗癌病毒的药物奠定了基础。
本发明的有益效果如下：
1)本发明中的竹红菌素原料从天然产物提取，原料易得、成本低、可大量制备、不含任何毒副作用、易于代谢；
2)该合成和分离方法简单，无需昂贵的反应原料、复杂的分离手段；
3)所制备的含长链季铵盐氨基取代的竹红菌素衍生物相比于竹红菌素母体，其吸收光谱显著红移且摩尔消光系数大大增加，光敏条件下能高效产生活性氧；本法明中引入了季铵盐大大增强了其水溶性，通过调节其脂肪链的长度调节油水比例，该类衍生物具有良好的脂水双亲性：可直接溶于生理盐水，在细胞或组织中也具有很好的生物相溶性；
4)正电荷脂肪链有一定的靶向性，可以有效的结合生物体中许多负电荷物种；
5)本发明中的光敏剂和临床使用的第一代卟啉类光敏剂和第二代酞菁类光敏剂相比，其吸收波长和吸光能力完全相当，重要的是产物易于分离、纯化、结构明确，克服了卟啉和酞菁类光敏剂不易分离和组成复杂结构难以确定的问题，具有很好的靶向性及很高的光动力灭活肿瘤细胞的能力。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出本发明含长链季铵盐的竹红菌甲素或竹红菌乙素衍生物的结构通式。
图2示出本发明实施例2提取的竹红菌乙素HB(a)和实施例4制备的含长链季铵盐的竹红菌乙素衍生物HB2(b)的吸收光谱对比图。
图3示出本发明实施例3中的长链季铵盐衍生物的合成反应路线图。
图4示出本发明实施例4中的含长链季铵盐的竹红菌乙素衍生物的合成反应路线图。
图5示出本发明实施例12中的含长链季铵盐的竹红菌乙素衍生物的合成反应路线图。
图6示出本发明实施例13中的含长链季铵盐的竹红菌乙素衍生物的合成反应路线图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明所用的竹红菌素可以通过以下方法提取，也可以通过市售购买获得。
实施例1
竹红菌甲素(HA)的提取：提取方法参考1989年9卷252-254页赵开弘有机化学的参考书，做了适当改进。具体方法如下：
100g竹红菌用粉碎机粉碎，置于索氏提取器中，以1000mL丙酮作溶剂连续提取一天至提取液近无色，提取液过滤除去少量渗入的固体不溶物，然后旋干除去丙酮，用500mL二氯甲烷溶解，4×400mL蒸馏水洗涤，分离出有机层旋干，固体残余物用5×100mL石油醚洗涤，该固体在空气中自燃风干，然后用氯仿-石油醚重结晶两次，所得晶体为目标产物竹红菌甲素(HA)，纯度在98％以上。利用薄层硅胶板层析法，以石油醚：乙酸乙酯：无水乙醇(30:10:1)作展开剂，可以进一步纯化得到高纯度的竹红菌甲素。
实施例2
竹红菌乙素(HB)的制备：竹红菌乙素由甲素在碱性条件下脱水而得，制备方法参考1989年9卷252-254页赵开弘有机化学的参考书，做了适当改进。具体方法如下：
1克竹红菌甲素溶解于1000mL1.5％的KOH水溶液中，避光搅拌反应24小时后，用稍过量稀盐酸中和，用氯仿提取产物，分离纯化后得到竹红菌乙素0.98g，产率98％。
本发明所用的长链季铵盐衍生物由以下类似通用方法制得，以X＝N，m＝2,n＝0，R1＝R2＝Me，R3＝C10H21为列说明。
实施例3
长链季铵盐衍生物(X-(CH2)m-(OCH2CH2)n-N+(R1)(R2)(R3)；其中X＝N，m＝2，n＝0，R1＝R2＝Me，R3＝C10H21)的制备，其合成路线图如附图3所示：
中间体1的制备：
N,N-二甲基乙二胺(4.4g,0.05mol)和碳酸二乙酯(7.10g,0.06mol)混合于100毫升圆底烧瓶，反应液在70℃下反应48h，然后减压蒸馏得到淡黄色的液体7.20g，产率89％。1HNMR(CDCl3,δ,ppm):5.45(s,-NH-,1H),4.10(d,J＝6.5Hz,-CH2O,2H),3.24(s,-NH-CH2-,2H),2.39(m,-CH2N,2H),2.22(d,J＝1.5Hz,CH3NCH3,6H),1.23(t,J＝6.5Hz,-CH2CH3,3H)。所述中间体1的结构式如式(5)所示：
中间体2的制备：
中间体1和1-溴葵烷(15.25g,0.05mol)在100℃下反应48h下反应72h。粗产物用丙酮-乙醚(1:1)得到白色晶体2共15.83g，产率约68％。1HNMR(CDCl3,δ,ppm):6.73(s,CONH-,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,-CH2O-,2H),3.77(s,-CH2N+,4H),3.53(s,CH3N+,6H),3.39(s,-NHCH2-,2H),1.78-1.67(m,-N+CH2CH2-,2H),1.31–1.20(m,-CH2-,29H),0.88(t,J＝6.8Hz,-CH3,3H).MS(ESI+):m/zcalcdforC23H50N2O2 +(M+H+),385.3794,found:385.3788。所述中间体2的结构式如式(6)所示：
长链季铵盐衍生物的制备：
中间体2(10.60g,0.02mol)中加入50mL48％氢溴酸和50mL蒸馏水，加热回流反应72h。旋蒸除去氢溴酸，固体残留物用乙醇：乙醚(1:1)重结晶得到白色絮状晶体13.62g，产率69％。1HNMR(D2O,δ,ppm):5.34(s,NH2,2H),3.65(m,NH2CH2CH2-,2H),3.48(m,-N+CH2CH2-,2H),3.38(m,NH2CH2-,2H),3.12(s,N+-CH3,6H),1.78(m,N+CH2CH2-,2H),1.37-0.99(m,-CH2-,26H),0.76(t,J＝6.5Hz,-CH3,3H).MS(ESI+):m/zcalcdforC20H46N2+(M+H+),313.3583,found:313.3590。所述长链季铵盐衍生物的结构式如式(7)所示：
实施例4
N,N-二甲基-N-葵基乙二胺-2-氨基竹红菌乙素(X＝N,m＝2,n＝0,R1＝R2＝CH3,R3＝C10H21)的制备，其合成路线如附图4所示。
将竹红菌乙素HB(100mg,0.18mmol)和实施例3制备的长链季铵盐衍生物(224mg,0.72mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应10h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用200mL二氯甲烷溶解，依次用50mL稀盐酸水溶液洗涤一次、蒸馏水洗涤两次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20:1:1:3)，分别得到两种蓝黑色得固体产物，Rf值分别为0.38和0.62，其中Rf为0.38的产物通过表征证实为2位氨基取代产物，记为HB2，产率为7.2％。
2-位氨基取代产物HB2表征数据如下：1HNMR(CDCl3,δ,ppm):6.76(s,ArH,1H),6.66(S,ArH,1H),4.06(S,OCH3,3H),4.02(CH,1H),4.01(S,OCH3,3H),3.98(S,OCH3,3H),3.68(m,NHCH2-,2H),3.48(m,-N+CH2,2H),3.23(CH,1H),3.18(s,N+CH3,6H),2.32(S,COCH3,3H),1.95(S,CH3,3H),1.41-1.02(m,CH2-,19H),0.78(t,CH3,3H).MS(ESI+):m/zcalcdforC43H53N2O8 +(M+H+),725.4,found:726.3.紫外最大吸收波长：470nm,636nm。所述2-位氨基取代产物HB2的结构式如式(8)所示：
上述Rf为0.62的组分继续用丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20:1:1:1)板层析分离，得到Rf值分别为0.28(17位Schiff碱产物，记为HB17)和0.42(2位氨基取代和17位Schiff碱产物的二取代产物，记为HB2-17)，产率分别为6.5％和3.8％。
17位Schiff碱产物HB17表征数据如下：1HNMR(CDCl3,δ,ppm):6.63(s,ArH,1H),6.58(S,ArH,1H),5.32(S,N＝CH,1H),4.08(S,OCH3,3H),4.06(S,OCH3,3H),4.00(CH,1H),3.97(S,2OCH3,6H),3.62(m,NHCH2-,2H),3.54(m,-N+CH2,2H),3.20(CH,1H),3.16(s,N+-CH3,6H),1.92(S,CH3,3H),1.38-1.03(m,-CH2-,19H),0.76(t,-CH3,3H).MS(ESI+):m/zcalcdforC44H55N2O8 +(M+H+),739.4,found:741.2.紫外最大吸收波长：478nm,642nm。所述17位Schiff碱产物的结构式如式(9)所示：
2位和17位同时反应的二取代产物HB2-17表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC57H84N4O7 2+(M2+/2),469.5,found:470.2；紫外最大吸收波长：482nm,638nm。所述二氨基取代产物的结构式如式(10)所示：
图2示出本发明实施例2提取的竹红菌乙素HB(a)和实施例4制备的含长链季铵盐的竹红菌乙素衍生物HB2(b)的吸收光谱对比图。从图中可以得出含长链季铵盐的竹红菌素衍生物其最大吸收光谱波长在630nm左右，比竹红菌素母体(450nm)大大红移，表现出较好的光吸收能力，摩尔消光系数5000-1000M-1cm-1。
实施例5
N,N-二甲基-N-葵基乙二胺2-氨基竹红菌甲素(X＝N，m＝2,n＝0,R1＝R2＝CH3,R3＝C10H21)的制备：
将竹红菌甲素HB(100mg,0.18mmol)和实施例3制备的长链季铵盐衍生物(112mg,0.36mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应8h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用100mL二氯甲烷溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤三次，再用蒸馏水洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20:1:1:1)，得到两种蓝黑色得固体产物，分别记为2-位氨基取代产物(产率为5.4％，Rf为0.36)和17位Schiff碱产物(产率为12.5％，Rf为0.65)。
2-位氨基取代产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC43H55N2O9 +(M+H+),743.9,found:745.1.紫外最大吸收波长：465nm,628nm。
17位Schiff碱产物产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC44H57N2O9 +(M+H+),757.9,found:759.2.紫外最大吸收波长：469nm,632nm。
实施例6
N,N-二甲基-N-葵基丙二胺2-氨基竹红菌乙素(X＝N，m＝3,n＝0,R1＝R2＝CH3,R3＝C10H21)的制备：
将竹红菌乙素HB(100mg,0.18mmol)和相应的长链季铵盐衍生物(X＝N，m＝3，n＝0，R1＝R2＝CH3，R3＝C10H21)(236mg,0.72mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至45℃，避光搅拌反应6h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用100mL二氯甲烷溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤三次，再用蒸馏水洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20：1：1：1)，得到两种蓝黑色得固体产物，分别记为2-位氨基取代产物(产率为4.8％，Rf为0.32)和17位Schiff碱产物(产率为10.6％，Rf为0.55)。
2-位氨基取代产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC44H57N2O9 +(M+H+),755.9,found:757.8.紫外最大吸收波长：475nm,638nm。
17位Schiff碱产物产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC45H59N2O9 +(M+H+),769.9,found:772.5.紫外最大吸收波长：476nm,640nm。
实施例7
N,N-二甲基-N-葵基丙二胺2-氨基竹红菌甲素(X＝N，m＝3,n＝0,R1＝R2＝CH3,R3＝C10H21)的制备：
将竹红菌甲素HB(100mg,0.18mmol)和相应的长链季铵盐衍生物(X＝N，m＝3，n＝0，R1＝R2＝CH3，R3＝C10H21)(236mg,0.72mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至45℃，避光搅拌反应6h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用100mL二氯甲烷溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤三次，再用蒸馏水洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20：1：1：1)，得到两种蓝黑色得固体产物，分别记为2-位氨基取代产物(产率为4.8％，Rf为0.28)和17位Schiff碱产物(产率为9.8％，Rf为0.55)。
2-位氨基取代产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC44H55N2O8 +(M+H+),737.9,found:739.8.紫外最大吸收波长：472nm,634nm。
17位Schiff碱产物产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC45H57N2O8 +(M+H+),751.9,found:753.8.紫外最大吸收波长：478nm,635nm。
实施例8
N,N-二甲基-N-葵基丙二胺2-氨基竹红菌乙素(X＝N，m＝3,n＝0,R1＝R2＝CH3,R3＝C12H25)的制备：
将竹红菌乙素HB(100mg,0.18mmol)和相应的长链季铵盐衍生物(X＝N，m＝3,n＝0，R1＝R2＝CH3，R3＝C12H25)(256mg,0.72mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应12h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用100mL二氯甲烷溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤三次，再用蒸馏水洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20：1：1：2)，得到两种蓝黑色得固体产物，分别记为2-位氨基取代产物(产率为5.5％，Rf为0.28)和17位Schiff碱产物(产率为12.2％，Rf为0.48)。
2-位氨基取代产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC46H61N2O9 +(M+H+),779.9,found:782.2.紫外最大吸收波长：472nm,652nm。
17位Schiff碱产物产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC47H63N2O9 +(M+H+),793.8,found:795.6.紫外最大吸收波长：475nm,652nm。
实施例9
N,N-二甲基-N-葵基丁二胺2-氨基竹红菌甲素(X＝N，m＝4,n＝0,R1＝R2＝CH3,R3＝C10H21)的制备：
将竹红菌甲素HB(100mg,0.18mmol)和相应的长链季铵盐衍生物(X＝N，m＝4,n＝0，R1＝R2＝CH3，R3＝C10H21)(248mg,0.72mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至45℃，避光搅拌反应6h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用100mL二氯甲烷溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤三次，再用蒸馏水洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20：1：1：1)，得到两种蓝黑色得固体产物，分别记为2-位氨基取代产物(产率为9.2％，Rf为0.35)和17位Schiff碱产物(产率为8.8％，Rf为0.56)。
2-位氨基取代产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC45H57N2O8 +(M+H+),751.9,found:754.0.紫外最大吸收波长：468nm,637nm。
17位Schiff碱产物产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC46H59N2O8 +(M+H+),763.9,found:765.8.紫外最大吸收波长：475nm,640nm。
实施例10
N,N-二甲基-N-葵基丙二胺2-氨基竹红菌乙素(X＝N，m＝4,n＝0,R1＝R2＝CH3,R3＝C10H21)的制备：
将100mg竹红菌乙素HB(0.18mmol)和相应的长链季铵盐衍生物(X＝N，m＝4,n＝0，R1＝R2＝CH3，R3＝C10H21)(248mg,0.72mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应12h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用100mL二氯甲烷溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤三次，再用蒸馏水洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20：1：1：1)，得到两种蓝黑色得固体产物，分别记为2-位氨基取代产物和17位Schiff碱产物。两者的Rf值分别为0.30(2位氨基取代产物)和0.55(17位Schiff碱产物)，产率分别为4.8％和15.5％。
2-位氨基取代产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC45H59N2O9 +(M+H+),767.9,found:769.2.紫外最大吸收波长：468nm,650nm。
17位Schiff碱产物产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC46H61N2O9 +(M+H+),781.8,found:784.6.紫外最大吸收波长：470nm,650nm。
实施例11
N,N-二甲基-N-葵基丁二胺2-氨基竹红菌甲素(X＝N，m＝4,n＝0,R1＝R2＝CH3,R3＝C12H25)的制备：
将竹红菌甲素HB(100mg,0.18mmol)和相应的长链季铵盐衍生物(X＝N，m＝4,n＝0，R1＝R2＝CH3，R3＝C12H25)(248mg,0.72mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至45℃，避光搅拌反应6h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用100mL二氯甲烷溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤三次，再用蒸馏水洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20：1：1：1)，得到两种蓝黑色得固体产物，分别记为2-位氨基取代产物和17位Schiff碱产物。两者的Rf值分别为0.35(2位氨基取代产物)和0.56(17位Schiff碱产物)，产率分别为9.2％和8.8％。
2-位氨基取代产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC45H57N2O8 +(M+H+),751.9,found:754.0.紫外最大吸收波长：468nm,637nm。
17位Schiff碱产物产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC46H59N2O8 +(M+H+),763.9,found:765.8.紫外最大吸收波长：475nm,640nm。
实施例12
N,N-二甲基-N-葵基铵-二缩三乙二醇-2-氨基竹红菌乙素(X＝N，m＝2,n＝2,R1＝R2＝CH3，R3＝C10H21)的制备，其合成路线如附图5所示。
将竹红菌乙素HB(100mg,0.18mmol)和相应的长链季铵盐衍生物(X＝N，m＝2,n＝2，R1＝R2＝CH3，R3＝C10H21)(318mg,0.80mmol)溶解于30mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至40℃，避光搅拌反应8h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用100mL二氯甲烷溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤三次，再用蒸馏水洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20：1：1：1)，得到两种蓝黑色得固体产物，分别记为2-位氨基取代产物(产率为6.2％，Rf为0.40)和17位Schiff碱产物(产率为8.6％，Rf为0.60)。
2-位氨基取代产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC47H61BrN2O10 +(M+H+),813.4,found:813.9；紫外最大吸收波长：463nm,645nm。所述2-位氨基取代产物的结构式如式(11)所示：
17位Schiff碱产物产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC48H63N2O10 +(M+H+),827.4,found:827.9.紫外最大吸收波长：468nm,652nm。所述17位Schiff碱产物的结构式如式(12)所示：
实施例13
5-巯基取代竹红菌乙素(X＝S,m＝2,n＝0,R1＝R2＝R3＝C2H5)的制备，其合成路线如附图6所示。
将竹红菌乙素HB(100mg,0.18mmol)和巯基乙氨三乙基铵盐(482mg,2mmol)加入到200mL乙醇-PBS缓冲溶液(3/1,V/V,pH＝11)中。光照反应同时向反应液中通入氧气，反应10h。反应液浓缩，用氯仿萃取、水洗三次、干燥，粗产物用薄层层析分离得产物，产率32％。5-位巯基取代产物表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC38H42NO9S+(M+H+),688.2,found:690.1.紫外最大吸收波长：451nm,608nm。所述5-位巯基取代产物的结构式如式(13)所示：
实施例14
2-氧取代竹红菌乙素衍生物(X＝O,m＝2,n＝0,R1＝R2＝R3＝C2H5)的制备。
将竹红菌乙素HB(100mg,0.18mmol)和氨基乙醇三乙基铵盐(450mg,2mmol)溶解于50mLTHF中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应12h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用200mL二氯甲烷溶解，依次用50mL稀盐酸水溶液洗涤一次、蒸馏水洗涤两次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20:1:1:1)，得到蓝黑色得固体产物，产率为8.5％，Rf值分别为0.48。其表征数据如下：MS(ESI+):m/zcalcdforC37H40BrNO9 +(M+H+),721.1,found:722.8.紫外最大吸收波长：452nm,605nm。所述2-位氧取代产物的结构式如式(14)所示：
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构通式如式(1)或式(2)所示：
其中，X为N、O或S原子；2≤m≤20，0≤n≤10，1≤p≤2，m、n、p均为正整数；R1、R2和R3分别独立地为含1-20个碳原子的烷基；HA为竹红菌甲素；HB为竹红菌乙素；所述HA和HB的结构式分别如式(3)和式(4)所示：
式(1)中HA与X的连接方式为：在式(3)中标注的2位通过C-N单键相连接，或者在式(3)中标注的2位通过C-O单键相连接，或者在式(3)中标注的5位通过C-S单键相连接，或者在式(3)中标注的17位通过C＝N双键相连接；或者同时在式(3)中标注的2位通过C-N单键、17位通过C＝N双键相连接；
式(2)中HB与X的连接方式为：在式(4)中标注的2位通过C-N单键相连接，或者在式(4)中标注的2位通过C-O单键相连接，或者在式(4)中标注的5位通过C-S单键相连接，或者在式(4)中标注的17位通过C＝N双键相连接；或者同时在式(4)中标注的2位通过C-N单键、17位通过C＝N双键相连接。
2.如权利要求1所述的一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将竹红菌素和长链季铵盐衍生物溶于有机溶剂，惰性气体保护下避光进行反应，最后经分离纯化，即可得到含长链季铵盐的竹红菌素衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物的制备方法，其特征在于：所述竹红菌素为竹红菌甲素或竹红菌乙素；所述长链季铵盐衍生物的通式为X-(CH2)m-(OCH2CH2)n-N+(R1)(R2)(R3)，其中X为N、O或S原子，2≤m≤20，0≤n≤10，m、n均为正整数，R1、R2和R3分别独立地为含1-20个碳原子的烷基。
4.根据权利要求2所述的一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、吡啶、甲醇和乙醇中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物的制备方法，其特征在于：所述竹红菌素和长链季铵盐衍生物的投料摩尔比为1:2～10。
6.根据权利要求2所述的一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物的制备方法，其特征在于：反应的温度为30-60℃；反应的时间为6-12小时。
7.根据权利要求2所述的一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物的制备方法，其特征在于：优选地，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃或者吡啶；所述竹红菌素和长链季铵盐衍生物的投料摩尔比为1:4；反应的温度为50℃；反应的时间为8小时。
8.根据权利要求2所述的一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物的制备方法，其特征在于，所述分离纯化的过程为：
除去反应有机溶剂得到残留物，将残留物用二氯甲烷溶解；依次用稀盐酸水溶液以及水洗涤；随后将有机层干燥、过滤、除去溶剂得到粗产物；将粗产物用硅胶板层析，即得到含长链季铵盐的竹红菌素衍生物。
9.根据权利要求8所述的一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物的制备方法，其特征在于：硅胶板层析时所用的展开剂为含有丙酮、乙酸乙酯、乙醇和二乙胺的混合液，所述混合液中丙酮、乙酸乙酯、乙醇和二乙胺的体积比为20:1:1:1～3。
10.如权利要求1所述的一种含长链季铵盐的竹红菌素衍生物作为光动力治疗中的光敏剂药物的应用。
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