CN1683366A - 脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN1683366A CN 200410034868 CN200410034868A CN1683366A CN 1683366 A CN1683366 A CN 1683366A CN 200410034868 CN200410034868 CN 200410034868 CN 200410034868 A CN200410034868 A CN 200410034868A CN 1683366 A CN1683366 A CN 1683366A
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赵井泉
赵跃伟
谢杰
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Abstract

本发明公开了一种脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物，分为2位胺基取代竹红菌甲素和2位胺基取代竹红菌乙素，以及竹红菌甲素、乙素17位与二胺形成的Schiff碱化合物。本发明产品较母体竹红菌素甲素和乙素而言，在光疗窗口(600－900纳米)有强吸收，光敏条件下能有效产生活性氧，光动力作用强，暗毒性低。本发明还公开了其制备方法和用于制备治疗癌症和抗艾滋病毒的药物方面的用途。

Description

脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及具有光动力活性的光敏剂及其制备方法和用途。
背景技术
光动力疗法(Photo dynamic therapy简称PDT光疗)是一门新兴的交叉学科，即使用光照射被光敏剂染色的生物组织，产生光化学效应，从而对有些疾病产生治疗作用。其优势在于它的高效性和安全性，在光照射下它可以连续产生成千百个高反应性能的活性氧分子，从而杀伤相应数量级的靶体分子，比起传统化学药物只能杀伤一个目标分子具有显著的高效性。另一方面，光化学疗法具有药物定位和光照定位的双向选择性，避免或降低了对正常细胞的伤害，大大降低了毒副作用，增加了安全性。光动力疗法已在临床癌症治疗中取得了令人瞩目的成就，另外在抗病毒、光动力农药方面也有成功的应用，并开始向某些常规疗法难以治愈的良性常见病方向发展，并取得突出进展。
随着激光技术和光纤技术的发展与成熟，光化学疗法中的光源问题和光的传导难题得到很好的解决，使得光敏剂的选择成为光疗领域的最为关键的问题。目前应用最广的光疗药物是卟啉类化合物，它们对治疗早期膀胱癌、肺癌、胃癌等癌症取得了明显的疗效。1925年，Policard对卟啉光毒性的研究奠定了光动力治疗的药物基础。1960年，Schwartz制备出了血卟啉衍生物(hermatoporphyrin derivative，HPD)，观察到了小白鼠对光照的反应，发现光敏化程度与HPD用量、光剂量及光照与药物注射的时间间隔有关。1966年Lipson将血卟啉衍生物(HPD)用于检测和控制癌症，并首次将之用于治疗乳腺癌。1976年凯利(Kelly)和史耐尔(Snell)发表了血卟啉醋酸衍生物(HPD)对浅层膀胱癌光动力疗法的临床报告(J.Urol.，1976，115，150)。1975年，道尔蒂(Dougherty)等人根据几千例各种癌患者的HPD光疗效果，报道了它对脑癌、颈癌和眼癌等浅层癌有明显疗效，在光疗过程中单线态氧的产生(J.Natl.Cancer.Inst.，1975，55，115)。1978年Dougherty用HPD作为光敏剂来治疗恶性皮肤癌和皮下恶性肿瘤，发现在113个病变中，有111处被完全治愈或部分治愈。1984年，Doughtery等人从HPD中进一步提取纯化得到了卟啉醚脂(Dihematoporphyrin Ethers，DHE)，也即现在使用中的商品化的Photofrin II，进一步推进了光疗事业的发展。目前用于临床的主要是HPD和DHE。在水溶液中浓度较高时，卟啉化合物容易簇集(aggregation)，使卟啉类光敏剂的光动力活性降低而不利于光疗。艾尔法(El-Far)等人报导卟啉类化合物是亲脂性的，在癌细胞中具有定位能力，可选择性地富集于癌组织中，其在癌组织中的定位作用和光敏活性主要受其疏水性、聚集态和电荷分布的影响(Cell Biolchem.Funct.，1985，3，115)。卟啉类光敏剂对癌细胞的光敏杀伤主要通过1O2实现，但有研究证明其他自由基如·OH、O2 ·-和H2O2等也参加了反应。当它以单体存在时，主要通过1O2起作用；而当它以聚集体或在还原剂存在下则主要通过自由基起到光敏作用(M.Das，et al.，Cancer Res.，1985，45，608)。其缺点是化学成分不单一，皮肤光毒性时间长，在长波方向吸收差，组织的穿透性弱，临床上使用的630nm的激光也不能发挥其最大治疗效应，因此较大的实体肿瘤不宜用该光敏剂治疗。寻找新的替代光敏药物成为当务之急。
二十世纪八十年代之后，光动力药物有了新的发展，许多光敏剂经研究证明是较HPD更为优良的光疗药物，称这为第二代光敏剂，如卟啉、卟吩、二氢卟吩、内源卟啉、酞菁和萘酞菁(Chem.Rev.，1995，19)。第五振军对苝醌类化合物—竹红菌素和金丝桃蒽酮做了详细的总结(Photochem.Photobiol.，1995，61，529)，其中值得注意的竹红菌素，原产于我国，它的开发和研究也源于我国，后来吸引了国外研究者们的广泛兴趣。
竹红菌素(Hypocrellin)是从特产于我国云南箭竹上的一种寄生真菌—竹红菌(Hypocrella Lanluase Sacc)中提取出的天然光敏剂，其含量极高，达3％-5％，而且分离提纯简单(Free Radical Biology & Medicine，1999，26，1146)。竹红菌光疗法可用于治疗外阴白色病变和疤痕疙瘩(科学通报，1980，25，1148；云南医药，1980，1，20)，另外可用于用于治疗皮肤淀粉样变苔藓，白癫疯，牛皮癣和头癣等皮肤病。1981年竹红菌的一个有效成分—竹红菌甲素(Hypocrellin A，简称HA)(Liebigs Ann.Chem.，1981，1880)被鉴定，1988年张曼华和梁丽等人鉴定了竹红菌的另一个有效成分—竹红菌乙素(Hypercrollin B，简称HB)(科学通报，1988，33，518)。多年来我们对竹红菌素的结构、光化学、光物理、光生物和细胞学等各方面进行了广泛系统的研究，研究结果表明，竹红菌素，包括竹红菌甲素(HA，结构[a])和竹红菌乙素(HB，结构[b])，作为一类新的光疗药物具有：原料易得易纯化，光敏剂三重态量子产率和单重态氧量子产率高，光毒性高，暗毒性低，从正常组织的排除速度快等优点，其最大优点在于容易进行定点化学修饰，易获得纯的单体衍生物，有希望成为新一代的光疗药物。另有报道，HB具有明显的抗艾滋病毒的作用(Photochemistry& Photobiology，1997，65(2)，352)。竹红菌素及其衍生物对许多癌细胞的光动力作用已经在细胞水平上被进行了广泛深入的研究(Photochem.Photobiol.，1990，52，609)。但它们最大的不足之处是其在光疗窗口无(600-900纳米)明显吸收。
为克服这一缺点，人们开展了大量的结构修饰改良工作，制备出了几十种竹红菌素衍生物，希望能筛选出性能优良的光疗药物。巯基取代在侧链脂环上的衍生物与光活性部位距离甚远，而且光疗窗口(600-900纳米)处吸收很弱(Dyes and Pigments，1996，35(4)，297)。在1994～1995年竹红菌素胺基衍生物被首次报道，研究发现氨基取代可以大大改善竹红菌素在光疗窗口(600～900nm)的吸收且保持了其母体的光动力活性。关于它们对癌细胞的光动力作用也有详细报道(Photochem.Photobiol.，1997，65(4)，714)。但胺基取代在苝醌环上的衍生物，改变了竹红菌素的光活性部位(迫位羟基苝醌)结构。
众所周知，光敏产生的单线态氧是光动力治疗过程中最主要的细胞毒性物种，而单线态氧量子率是光敏剂的重要评价指标，尽管单线态氧在光疗中所起效用的程度仍在争论中(Tetrahedron，1998，54，4151)。但我们发现，以前的氨基化衍生物(包括2位取代的氨基衍生物)的单线态氧量子产率都较母体有较大降低，因此这对于它们在PDT中的应用是十分不利的。另外，由于肿瘤细胞环境是偏酸性(低pH值)的(Cancer Res.，1989，49，6449)，分子本身呈弱碱性的衍生物由于具有对于肿瘤细胞的特定亲和性而凸显了它们在PDT过程中的优越性，而分子本身呈偏酸性的衍生物，如氨基酸取代的衍生物，磺酸取代的衍生物，都在光敏剂的筛选中处于劣势。
发明内容
本发明的目的在于克服竹红菌素在光疗窗口(600-900纳米)无明显吸收、合成的巯基衍生物在光疗窗口处吸收弱等缺陷，提高竹红菌素对肿瘤组织的靶向选择性，提供一种脂肪链端基二胺取代的竹红菌素衍生物及其制备方法及用途，使其衍生物在光疗窗口(600-900纳米)有很强的吸收，同时不改变其光活性部位的结构，光敏能有效产生1O2，O2 ·-等活性氧分子，光动力作用强，同时对于肿瘤细胞具有靶向性富集和特征，以便用于癌症治疗和抗艾滋病毒。
本发明的脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物，分为2位胺基取代竹红菌甲素和2位胺基取代竹红菌乙素，以及竹红菌甲素、乙素17位与二胺形成的Schiff碱化合物。其通式分别如结构I、II、III、IV所示：
Figure A20041003486800071
其中：3≤n≤10。
本发明的脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物的制备方法，按如下步骤进行：
将竹红菌素、过量的脂肪胺和适量的溶剂加入到反应容器中，在15～30℃下搅拌反应进行6-24小时，除去剩余的溶剂，剩余物用氯仿萃取(一般可以进行3-4次)，氯仿液用水洗，减压浓缩氯仿液，用硅胶板层析分离得到粗品，展开液为石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇，按体积比用量为(4～2)∶(3～1)∶(2～0.5)，进一步用此法层析纯化，得到脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物。
所述的竹红菌素为竹红菌甲素或竹红菌乙素，即通式结构分别为式[a]和[b]。
所述的脂肪胺为1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，5-戊二胺、1，6-己二胺或1，7-庚二胺等；所述脂肪胺的用量以摩尔数计一般可为竹红菌素用量的50-200倍；
所述溶剂可为四氢呋喃、吡啶、环己烷或二氧六环等；所述溶剂的用量没有特别要求，以能使反应物完全溶解，并可顺利进行搅拌为宜。
本发明的用途：本发明制备的脂肪链二胺取代竹红菌素(包括竹红菌甲素和竹红菌乙素)较母体甲素和乙素而言，在光疗窗口(600-900纳米)有强吸收。光敏条件下，能有效产生活性氧，如1O2，O2 ·-和·OH等，光动力作用强，暗毒性低，有望成为较卟啉类药物性能更优的新一代光疗药物，用于制备治疗癌症和抗艾滋病毒的药物方面的用途。
本发明的优点和效果：此类脂肪链端基二胺取代的竹红菌素衍生物(包括竹红菌甲素和竹红菌乙素)的光化学、光物理实验表明：此类衍生物结构上完全保留了竹红菌甲素和竹红菌乙素光活性部位，结构完整，能有效产生单重态氧(1O2)，特别是生成的Schiff碱化合物，单重态氧量子产率高(丁二胺与HB形成的Schiff碱化合物的Φ＝0.88，丙二胺与HB形成的Schiff碱化合物的Φ＝0.78)，大于HB的单重态氧量子产率，能产生超氧负离子自由基(O2 ·-)，且超氧负离子自由基的产生能力高于HA、HB或HPD，为HB的1～2倍，而且在光疗窗口吸收强度大大增强，显示出了作为新的光疗药物极优良的特性。从现阶段的初步实验数据，以及从结构、作用机制来推测，此类胺基衍生物具有更好的潜在性能。通过生物体试验已证明竹红菌甲素和乙素都为低毒性化合物，端基胺基的引入使竹红菌素本身具有弱碱性，致使其在溶酶体中能很好的富集，故低剂量药物就能有效地杀伤癌细胞，大大降低其毒性。而有光时，溶酶体的光损伤能高效地引起癌细胞的退化和死亡，故有理由推测生物体实验也会证明此类脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物是低毒性化合物。本发明的脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物在光疗窗口有强吸收；它有很高的单重态氧量子产率；超氧负离子产生能力比母体化合物增加1～2倍；有较强的光动力作用。我们制备脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物的方法简单，条件温和，处理简便，成本低，有望工业化规模生产。
我们以临床上应用的红光治疗仪为光源(KDH-150B型红光治疗仪，输出波段：600～700纳米占90％，700～4000纳米占10％，输出功率：2～3W)，采用照射距离10cm，以充氧的乙素的氯仿溶液(62.5μM)为参照，通过DPA漂白法测量了同浓度丁二胺和丙二胺取代的衍生物在氯仿中产生单重态氧的能力，见图1和图2。从图中可以看出，同浓度丁二胺的Schiff碱化合物在相同时间内产生的单重态氧的量是乙素的3倍，同浓度丙二胺的Schiff碱化合物在相同时间内产生的单重态氧的量是乙素的2.2倍，而2位取代产物也能产生单重态氧，不过它的产生能力要低于乙素，同浓度相同时间内产生的单重态氧的量为乙素0.2倍。由此可以看出，脂肪链端基二胺取代的竹红菌衍生物作为新的光动力药物的潜力是很大的。
以竹红菌甲素和竹红菌乙素为原料制备出的各种脂肪链端基二胺取代的竹红菌素衍生物，结构确定，制备方法简单。
附图说明
图1中线1、2、3、4分别代表在光敏化充氧的竹红菌乙素、丁二胺与竹红菌乙素1 7位结合形成的Schiff碱化合物、丁二胺2位取代的竹红菌乙素、丙二胺与竹红菌乙素17位结合形成的Schiff碱化合物的氯仿溶液过程中DPA在376纳米处吸收随光照时间的变化；
图2表示的是光照过程中图A中线2所示体系的吸收曲线的变化，1，2，3，4，5分别代表它在0，0.5，1，1.5，2分钟时的吸收曲线，箭头表示吸收变化方向。
具体实施方式
下面结合实施例详述本发明。
实施例1
竹红菌乙素(HB)100毫克(0.19×10-3摩尔)，50倍(摩尔比)过量的1，3-丙二胺和50毫升四氢呋喃放入100毫升三颈圆底烧瓶中，电磁搅拌，氩气保护进行反应6小时。减压蒸去溶剂，剩余物用氯仿萃取3～5次，氯仿液用水洗直至水层无色，减压浓缩氯仿液，用硅胶板层析分离，展开液为石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇，体积比＝2∶2∶1。收集绿色产物组分，进一步用此法层析纯化，得到17位丙二胺与竹红菌乙素的Schiff碱化合物。
此化合物的鉴定：
紫外光谱λmax：490nm，590nm，635nm；
红外光谱νmax：3398cm-1，2924cm-1，1608cm-1，1505cm-1；
核磁共振
δ(1H)：16.53(s)，16.41(s)，6.61(m)，6.51(s)，6.48(s)，4.14(s)，
4.12(s)，4.10(s)，4.07(s)，3.68(t)，3.45(m)，3.15(d)，2.96(d)，
2.37(s)，1.88(s)，1.61(m)ppm；
质谱分析(MALDI-TOF)：585.4(M+1)
实施例2
竹红菌乙素(HB)100毫克(0.19×10-3摩尔)，50倍(摩尔比)过量的1，3-丙二胺和100毫升吡啶放入250毫升三颈圆底烧瓶中，电磁搅拌，氩气保护进行反应13小时。减压蒸去溶剂，剩余物用氯仿萃取数次，氯仿液用水洗直至水层无色，减压浓缩氯仿液，用硅胶板层析分离，展开液为石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇，体积比＝2∶2∶1。收集绿色产物组分，进一步用此法层析纯化，得到17位丙二胺与竹红菌乙素的Schiff碱化合物。
此化合物的鉴定：
紫外光谱λmax：490nm，590nm，635nm；
红外光谱νmax：3398cm-1，2924cm-1，1608cm-1，1505cm-1；
核磁共振
δ(1H)：16.53(s)，16.41(s)，6.61(m)，6.51(s)，6.48(s)，4.14(s)，
 4.12(s)，4.10(s)，4.07(s)，3.68(t)，3.45(m)，3.15(d)，2.96(d)，
2.37(s)，1.88(s)，1.61(m)ppm；
质谱分析(MALDI-TOF)：585.4(M+1)
实施例3
竹红菌乙素(HB)100毫克(0.19×10-3摩尔)，50倍(摩尔比)过量的1，3-丙二胺和50毫升二氧六环放入100毫升三颈圆底烧瓶中，电磁搅拌，氩气保护进行反应21小时。减压蒸去溶剂，剩余物用氯仿萃取数次，氯仿液用水洗直至水层无色，减压浓缩氯仿液，用硅胶板层析分离，展开液为石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇，体积比＝2∶2∶1。收集绿色产物组分，进一步用此法层析纯化，得到17位丙二胺与竹红菌乙素的Schiff碱化合物。
此化合物的鉴定：
紫外光谱λmax：490nm，590nm，635nm；
红外光谱νmax：3398cm-1，2924cm-1，1608cm-1，1505cm-1；
核磁共振
δ(1H)：16.53(s)，16.41(s)，6.61(m)，6.51(s)，6.48(s)，4.14(s)，
4.12(s)，4.10(s)，4.07(s)，3.68(t)，3.45(m)，3.15(d)，2.96(d)，
2.37(s)，1.88(s)，1.61(m)ppm；
质谱分析(MALDI-TOF)：585.4(M+1)
实施例4
竹红菌乙素(HB)100毫克(0.19×10-3摩尔)，100倍(摩尔比)过量的1，4-丁二胺和50毫升四氢呋喃一起放入100毫升三颈圆底烧瓶中，电磁搅拌，氩气保护条件下反应5小时。减压蒸去溶剂，剩余物用氯仿萃取三次，氯仿液用水洗至水层无色，减压浓缩氯仿液，用硅胶板层析分离，展开液为石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇，体积比＝2∶2∶1。分别收集兰色及绿色组分，进一步用此法层析纯化，得到2位丁二胺取代竹红菌乙素和竹红菌乙素17位与丁二胺形成的Schiff碱化合物。
2位丁二胺取代竹红菌乙素：
紫外光谱λmax：460nm，543nm，579nm；
红外光谱νmax：3420cm-1，2924cm-1，1714cm-1，1608cm-1，1501cm-1；
核磁共振
δ(1H)：1.76(s)，1.84-1.91(m)，2.35(s)，2.65(s)，3.61(t)，
3.76(t)，3.88(s)，4.08(s)，4.14(s)，6.41(s)，6.57(s)，16.40
(s)，16.68(s)ppm；
质谱分析(MALDI-TOF)：585(M+1)
竹红菌乙素17位与丁二胺形成的Schiff碱化合物：
紫外光谱λmax：492nm，588nm，635nm；
红外光谱νmax：3431cm-1，2924cm-1，1610cm-1，1505cm-1；
核磁共振
δ(1H)：1.77(s)，1.86-2.01(m)，2.35(s)，3.04(s)，3.63(t)，
3.78(t)，3.91(s)，4.04(s)，4.05(s)，4.07(s)，4.11(s)，6.52
(s)，6.78(s)，13.01(s)，16.56(s)ppm；
质谱分析(MALDI-TOF)：599(M+1)
实施例5
竹红菌乙素(HB)100毫克(0.19×10-3摩尔)，100倍(摩尔比)过量1，4-丁二胺和50毫升二氧六环一起放入100毫升三颈圆底烧瓶中，电磁搅拌，氩气保护条件下反应15小时。减压蒸去溶剂，剩余物用氯仿萃取三次，氯仿液用水洗至水层无色，减压浓缩氯仿液，用硅胶板层析分离，展开液为石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇，体积比＝2∶2∶1。分别收集兰色及绿色组分，进一步用此法层析纯化，得到2位丁二胺取代竹红菌乙素和竹红菌乙素17位与丁二胺形成的Schiff碱化合物。
2位丁二胺取代竹红菌乙素：
紫外光谱λmax：460nm，543nm，579nm；
红外光谱νmax：3420cm-1，2924cm-1，1714cm-1，1608cm-1，1501cm-1；
核磁共振
δ(1H)：1.76(s)，1.84-1.91(m)，2.35(s)，2.65(s)，3.61(t)，
3.76(t)，3.88(s)，4.08(s)，4.14(s)，6.41(s)，6.57(s)，16.40
(s)，16.68(s)ppm；
质谱分析(MALDI-TOF)：585(M+1)
竹红菌乙素17位与丁二胺形成的Schiff碱化合物：
紫外光谱λmax：492nm，588nm，635nm；
红外光谱νmax：3431cm-1，2924cm-1，1610cm-1，1505cm-1；
核磁共振
δ(1H)：1.77(s)，1.86-2.01(m)，2.35(s)，3.04(s)，3.63(t)，
3.78(t)，3.91(s)，4.04(s)，4.05(s)，4.07(s)，4.11(s)，6.52
(s)，6.78(s)，13.01(s)，16.56(s)ppm；
质谱分析(MALDI-TOF)：599(M+1)
实施例6
竹红菌乙素(HB)100毫克(0.19×10-3摩尔)，100倍(摩尔比)过量1，4-丁二胺和50毫升吡啶一起放入100毫升三颈圆底烧瓶中，电磁搅拌，氩气保护条件下反应18小时。减压蒸去溶剂，剩余物用氯仿萃取三次，氯仿液用水洗至水层无色，减压浓缩氯仿液，用硅胶板层析分离，展开液为石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇，体积比＝2∶2∶1。分别收集兰色及绿色组分，进一步用此法层析纯化，得到2位丁二胺取代竹红菌乙素和竹红菌乙素17位与丁二胺形成的Schiff碱化合物。
2位丁二胺取代竹红菌乙素：
紫外光谱λmax：460nm，543nm，579nm；
红外光谱νmax：3420cm-1，2924cm-1，1714cm-1，1608cm-1，1501cm-1；
核磁共振
δ(1H)：1.76(s)，1.84-1.91(m)，2.35(s)，2.65(s)，3.61(t)，
3.76(t)，3.88(s)，4.08(s)，4.14(s)，6.41(s)，6.57(s)，16.40
(s)，16.68(s)ppm；
质谱分析(MALDI-TOF)：585(M+1)
竹红菌乙素17位与丁二胺形成的Schiff碱化合物：
紫外光谱λmax：492nm，588nm，635nm；
红外光谱νmax：3431cm-1，2924cm-1，1610cm-1，1505cm-1；
核磁共振
δ(1H)：1.77(s)，1.86-2.01(m)，2.35(s)，3.04(s)，3.63(t)，
3.78(t)，3.91(s)，4.04(s)，4.05(s)，4.07(s)，4.11(s)，6.52
(s)，6.78(s)，13.01(s)，16.56(s)ppm；
质谱分析(MALDI-TOF)：599(M+1)
实施例7
竹红菌甲素(HB)50毫克(0.095×10-3摩尔)，150倍(摩尔比)过量1，6-己二胺和150毫升四氢呋喃一起放入250毫升三颈圆底烧瓶中，电磁搅拌，氩气保护下进行反应20小时。减压蒸去溶剂，剩余物用氯仿萃取三次，氯仿液用水洗直至水层无色，减压浓缩氯仿液，用硅胶板层析分离，展开液为石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇，体积比＝4∶2∶1。收集绿色产物组分，进一步用此法层析纯化，得到2位己二胺取代竹红菌乙素和17位己二胺与竹红菌乙素的Schiff碱化合物。
2位己二胺取代竹红菌乙素：
紫外光谱λmax：465 nm，600 nm；
红外光谱νmax：3410cm-1，2910cm-1，1705cm-1，1610cm-1，1505cm-1；
核磁共振
δ(1H)：1.29(m)，1.55(m)，1.67(s)，1.76-1.83(m)，2.21(s)，2.56
(s)，2.70(m)，3.55(t)，3.71(t)，3.83(s)，4.05(s)，4.10(s)，
6.37(s)，6.50(s)，6.58(s)，16.54(s)，16.67(s)ppm；
质谱分析(MALDI-TOF)：613(M+1)
竹红菌乙素17位与己二胺形成的Schiff碱化合物：
紫外光谱λamx：493nm，580nm，620nm；
红外光谱νmax：3420cm-1，2930cm-1，1610cm-1，1505cm-1；
核磁共振
δ(1H)：16.50(s)，16.38(s)，6.65(s)，6.54(m)，6.51(s)，4.03(s)，
4.00(s)，3.98(s)，3.90(s)，3.74(t)，3.55(m)，3.25(d)，3.14(d)，
2.65(m)，2.45(s)，1.95(s)，1.56(m)，1.50(m)，1.29(m)ppm；
质谱分析(MALDI-TOF)：627.3(M+1)
实施例8
竹红菌乙素(HB)50毫克(0.095×10-3摩尔)，150倍(摩尔比)过量1，10-癸二胺和150毫升四氢呋喃一起放入250毫升三颈圆底烧瓶中，电磁搅拌，氩气保护条件下反应24小时。减压蒸去溶剂，剩余物用氯仿萃取三次，氯仿液用水洗至水层无色，减压浓缩氯仿液，用硅胶板层析分离，展开液为石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇，体积比＝4∶2∶1。分别收集兰色及绿色组分，进一步用此法层析纯化，得到2位癸二胺取代竹红菌乙素和竹红菌乙素17位与癸二胺形成的Schiff碱化合物。
2位癸二胺取代竹红菌乙素：
紫外光谱λmax：470nm，615nm；
红外光谱νmax：3424cm-1，2933cm-1，1710cm-1，1608cm-1，1503cm-1；
核磁共振
δ(1H)：1.24(m)，1.50(m)，1.65(s)，1.68-1.73(m)，2.21(s)，2.56
(s)，2.65(m)，3.51(t)，3.68(t)，3.80(s)，4.02(s)，4.10(s)，
6.34(s)，6.48(s)，6.50(s)，16.50(s)，16.64(s)ppm；
质谱分析(MALDI-TOF)：669.4(M+1)
竹红菌乙素17位与癸二胺形成的Schiff碱化合物：
紫外光谱λmax：496nm，598nm，635nm；
红外光谱νmax：3431cm-1，2929cm-1，1614cm-1，1503cm-1；
核磁共振
δ(1H)：1.31(m)，1.61(m)，1.74(s)，1.78-1.93(m)，2.34(s)，
2.58(m)，3.13(s)，3.65(t)，3.73(t)，3.91(s)，3.96(s)，4.02(s)，
4.05(s)，4.18(s)，6.43(s)，6.54(s)，6.78(s)，13.29(s)，16.27
(s)ppm
质谱分析(MALDI-TOF)：683.3(M+1)

Claims (6)

1.脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物，其通式为：
Figure A2004100348680002C1
其中：3≤n≤10。
2.权利要求1所述的脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物的制备方法，按如下步骤进行：
将竹红菌素、过量的脂肪胺和适量的溶剂加入到反应容器中，在15～30℃下搅拌反应进行6-24小时，除去剩余的溶剂，剩余物用氯仿萃取，氯仿液用水洗，减压浓缩氯仿液，用硅胶板层析分离得到粗品，展开液为石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇，按体积比用量为(4～2)∶(3～1)∶(2～0.5)，进一步用此法层析纯化，得到脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于所述的竹红菌素为竹红菌甲素或竹红菌乙素。
4.根据权利要求2的制备方法，其特征在于所述的脂肪胺为1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，5-戊二胺、1，6-己二胺或1，7-庚二胺。
5.根据权利要求2的制备方法，其特征在于所述溶剂为四氢呋喃、吡啶、环己烷或二氧六环。
6.权利要求1的脂肪链端基二胺取代竹红菌素衍生物用于制备治疗癌症和抗艾滋病毒的药物方面的用途。
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CN106608835A (zh) * 2015-10-21 2017-05-03 中国科学院理化技术研究所 含长链季铵盐的竹红菌素衍生物及其制备方法和应用

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