CN1133559A - 光敏剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物与药用载体或稀释剂混合或结合用于药物组合物；其中M是抗磁金属原子、抗磁金属化合物、硅、硅的化合物或2H；与M结合的两个氮原子上个结合一个H(29位和31位)；R1至R25可相同或不同并各自独立地选自C1-C20烷基、C2-C20链烯基、、X2COOX1、X2CONR1R11及H；其中X和X2各自独立地选自一个化学键、-(CH2)n-(其中n是1至20的整数)和-(CH2)aCH＝CH(CH2)b(其中a和b各自独立地选自0至20的整数且a+b之和为0至20)；X1独立地选自C1-20烷基、C2-20链烯基及H；R1和R11各自独立地选自H、C1-20烷基、C2-20链烯基、-(CH2)n-；Y独立地选自C1-20烷基、C2-20链烯基和H；假定R1-R25不都同时为H。式(I)化合物也可用于制备光力学治疗药物。

Description

光敏剂
本发明涉及光敏剂，更具体说涉及其在光力学疗法中的用途。
在癌症的光力学疗法中，给肿瘤患者使用染料化合物。这些染料化合物在某种程度上可被肿瘤吸收。用适当光源选择性辐射时，肿瘤组织被染料介导的光生成物如单态氧或其它细胞毒物质如羟基或超氧化物等自由基所破坏。
许多酞菁(Pc)衍生物被用作潜在的光动力治疗(PDT)剂。多数有关涉及PDT的酞菁化合物的生物学研究是用水溶性磺化金属酞菁类进行的，如I.Rosenthal，Photochem.Photobiol.53(6)，859-870，1991中所述。以前这些化合物的合成方法通常产生含有多种异构体和/或不同程度磺化化合物的混合物。药物管理机构日益迫切地要求得到基本上纯的化合物，因而不能生产基本上纯的化合物特别不利于药物应用。
敏化物和电磁辐射联合治疗癌症通常称为光力学疗法。
酞菁具有下式：
Figure A9419382000091
式I其中也包括了苯环位数的命名。
如果金属是抗磁的，与不含金属的酞菁类相比，金属化酞菁类的光敏活性更好。相反，顺磁金属会使酞菁失活，见I.Rosenthal and E.Ben-Hur，Phthalocyanines inphotobiology in Phthalocyanines，Properties andApplications，Ed.，C.C.Leznoff and A.B.P.Lever，V.C.H.Publishers 1989.光敏作用的过程是由物质(光敏剂)的存在引发产生光化学反应，光敏剂吸收光能而在反应结束时其本身基本不变，吸收的光能传递给主要的反应物。例如，当氢气接触波长253.6nm光时，没有产生光能的吸收，氢气完全不受影响。如果向氢气中加入汞蒸气，则汞原子受激。当受激的汞原子碰撞氢分子时，便将它的部分能量传递给氢气，使其解离成原子。显然，氢气对它不吸收的光变得敏感。在某些例子中，光敏剂被破坏形成光产物，该光产物也可能具有适当的PDT性质。
同样，在酞菁或其它复合有机分子(其中一些可含有金属或金属盐)存在下，氧气对它一般不吸收的电磁辐射变得敏感。
专利WO 93/09124描述了用于光力学疗法中过渡金属酞菁类的水溶性盐或酸的用途。该专利申请公开了含有具d6低自旋电子构型的第二或三行过渡金属的酞菁化合物。该专利申请所列举的化合物含有Ru。
欧洲专利申请0 484 027 A1描述了取代的酞菁类用于产生单态氧的用途。
UK专利GB 2 229 190 B涉及了某些新的取代的酞菁类、其制备方法及其特定的用途。
作为光敏剂成功地用于光力学疗法中的化合物要符合多种标准。包括下述一些标准：
*反应物质的量子产率高。
*对被治疗对象相对无毒。
*易于吸收光谱中红光或接近红外光区的电磁辐射。
*有选择地附着于肿瘤。
用于PDT的被试化合物可具有部分上述特性但非全部。例如化合物可特别有效地产生反应物质如单态氧(或其它细胞毒物质如自由基)但却不能(即使完全不能)选择性地附着于肿瘤。
光敏剂吸收光谱电磁区的红光区也是有利的。红光比短波长的光更易穿透组织。优选光敏剂吸收适当波长的激光如红或接近红外的激光辐射。
也可使用其它光源，如钨丝卤素灯。
本发明的药物组合物含有式I化合物，它与药用载体或稀释剂混合或结合，其中式I如下：式I其中M是抗磁金属原子、抗磁金属化合物、硅、硅的化合物或2H；与M结合的两个氮原子各结合一个H(29位和31位)；R1至R25可相同或不同并各自独立地选自C1-C20烷基、C2-C20链烯基、X-O-Y、
Figure A9419382000112
X2COOX1、X2CONR1R11及H；
其中X和X2各自独立地选自一个化学键、-(CH2)n-(其中n是1至20的整数)和-(CH2)aCH＝CH(CH2)b(其中a和b各自独立地选自0至20的整数，且a＋b之和为0至20)；
X1独立地选自C1-20烷基、C2-20链烯基及H；R1和R11各自独立地选自H、C1-20烷基、C2-20链烯基、-(CH2)n-；
Y独立地选自C1-20烷基、C2-20链烯基和H；
其条件是R1至R25不都同时为H。
本发明的另一方面提供了式I化合物用于制备光力学治疗药物的用途。
用于上述应用的优选化合物是如下定义的那些式I化合物，其中：
R1、4、8、11、15、18、22、25都是烷基，且其余R基团都是H，或者
R1、4、8、11、15、18、22、25都是OH，且其余R基团都是H，或者
R1、4、8、11、15、18、22、25都是烷氧基，且其余R基团都是H，或者
R1、4、8、11、22、25＝烷基，并且R15、18＝X2COO-烷基或X2CONR1R11或X2COOH，或者
R1、4、8、11、15、18、22、
Figure A9419382000121
或者
R1、4、8、11、15、18、22、25＝X2CONR1R11或者
R1、4、8、11、15、18、22、25＝链烯基
其中X2、R1、R11、X和M的定义如上。
优选X2含有一个以上碳原子。式I中的烷基特别优选为含4-14个碳原子的正烷基，更特别优选含8-12个碳原子的正烷基。式I的酞菁类可不含金属(M＝2H)或优选M是抗磁的金属原子。金属原子可以以+2价氧化态的形式存在或与其它连接在其上的配位体(或阴离子)同时存在。这些配位体(或阴离子)用以改变分子的整体疏水性。适当的阴离子的例子包括卤素(如氯离子和溴离子)，其它阴离子包括氧离子或氢氧根离子。适当的金属的例子包括Ni、Pb、V、Pd、Co、Nb、Al、Sn、Zn、Cu、Mg、Ca、In、Ga、Fe和Ge。优选的金属是锌。
这些物质的合成实例见UK专利GB 2229190 B、US专利申请系列号07/380，437。
本发明描述的化合物由适当波长的入射电磁辐射诱发成为光敏剂。这包括所有适当波长的电磁谱。优选电磁辐射在紫外至红外区，尤其优选在可见红光至红外区。
可以提高与治疗肿瘤有关的式I化合物的定位性。例如式I化合物可与其它化学组成部分结合。其中所描述的特别的式I化合物例如可通过化学连接与抗体结合以使其本身适合结合于肿瘤位点。抗体由肿瘤的培养样品制备。实例包括P.L.A.P(胎盘碱性磷酸酶)、H.M.F.G(人乳脂肪球蛋白)、C.E.A(癌胚胎抗体)、H.C.G(人绒毛膜促性腺激素)。
式I的酞菁类(作为光敏剂)的其它可能用途如下：
血库抗病毒。
杀虫剂。
本发明表明这些化合物在体外和体内试验中有活性。
本发明提供了含有式I化合物的药物组合物，它与药用载体或稀释剂混合或联合使用。本发明也包括治疗哺乳动物对光力学治疗敏感的肿瘤疾病的方法，其中给哺乳动物施用有效剂量的式I化合物或其药用盐形式，并使肿瘤经受适当的电磁辐射。
药物组合物可按照熟知的原理配制并可以常规药理学方法按需确定单位剂量形式。单位剂量形式以单剂量或若干较小剂量提供活性化合物的每日剂量。用常规药理学方法确定剂量范围，预计范围在1至60mg/kg体重。其它活性化合物可用于此组合物或分别给药，或者治疗病人过程中可包括辅助治疗。药物组合物可按需要以溶液或混悬液的形式注射用或者以局部用药的形式用于口腔等部位。用于其它腔体也是可能的。适当的载体和稀释剂在本领域是已知的，组合物可包括赋形剂及其它成分以便给药更容易或更有效。
病人用药后，可以常规方式进行光力学治疗，使用本领域已知的光源及传导系统，可以参见Phys.Med.biol.(1986)，31，4，327-360。
现参照下列附图举例说明本发明：
图1是PDT后6小时分离出的肿瘤标本的典型显微照片。放大倍数5000x(上图)和6000x。
图2是PDT后24小时分离出的肿瘤标本的典型显微照片。放大倍数7500x(上图)和4000x。
实施例1
制备下面化合物(缩写Zn ODPc)：
Figure A9419382000141
ZnODPc的合成
将不含金属的1、4、8、11、15、18、22、25-八-癸基酞菁(见McKeown et al J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1169-1177，1990)1.3g，0.8mmol在回流条件下溶于无水1-戊醇(25ml)中。加入乙酸锌(II)(500mg，2.7mmol)并继续回流45分钟。减压除去溶剂，用柱色谱在Merck7734硅胶上以沸点40-60℃的石油醚∶甲苯(4∶1)为洗脱剂纯化残余物。用四氢呋喃-甲醇重结晶得到蓝色细针状1、4、8、11、15、18、22、25-八-癸基酞菁合锌(ZnODPc)(1.24g，91％)，熔点233.8℃。元素分析，实际：C，79.18；H，10.51；N，6.56％；C112H176N8Zn理论C，79.13；H，10.43；N，6.59％。
若干其它实施例的化合物(2-7和11-12)用与ZnODPc相似的方式合成，其中烷基链长有所变化。实施例2-7和11-12化合物可用下面通式II说明：
Figure A9419382000151
式II实施例1：n＝10，ZnODPc.实施例2：n＝1。实施例3：n＝2。实施例4：n＝4。实施例5：n＝5。
实施例6：n＝6。实施例7：n＝8。实施例11：n＝7。实施例12：n＝9。
其它实例的被试化合物包括如下：
Figure A9419382000161
式III实施例8：m＝6，n＝9。实施例9：m＝9，n＝10。
化合物8和9通过两种不同的邻苯二甲腈前体一起反应生成不含金属的酞菁然后与锌结合制备。下面说明化合物9的合成。1，4-二(9-羟基壬基)-8，11，15，18，22，25-六癸基酞菁3，6-二〔9-(四氢吡喃-2-基氧)壬基〕邻苯二甲腈和3，6-二癸基-邻苯二甲腈分别由呋喃和噻吩通过Chambrier，Cook，Cracknell and McMurdo在J.Mater.Chem.1993，3(8)，841描述的改进路线制备。
将3，6-二〔9-(四氢吡喃-2-基氧)壬基〕邻苯二甲腈(7g，17mmol)和3，6-二癸基-邻苯二甲腈(1.21g，2mmol)在无水1-戊醇(25ml)中加热至回流并加入锂金属(500mg，70mmol)。1小时后反应混合物冷却至室温。加入乙酸(50ml)并继续搅拌30分钟。减压除去溶剂，用甲醇研制残余物以除去未反应的原料和锂盐。残余物用四氢呋喃萃取并过滤除去水溶性盐，再减压除去溶剂。所得暗绿色油状物通过硅胶进行色谱分离(洗脱液石油醚b.p.40-60℃)，第一级分得到1，4，8，11，15，18，22，25-八癸基酞菁，由四氢呋喃/丙酮重结晶得到鲜绿色针状物(2g，29％)
m.p.77.5℃(K-D)，133℃(D-I)，δH(400MHz；溶剂CDCl3)0.0(2H，s).0.9(24H，t)，1.05-2.48(128H，m)，4.43(16H，t)，7.78(8H，s).(元素
分析，实际：C，82.23；H，11.14；N6.66；C112H178N3 理论：C，82.19；H，10.96；N，6.85％).色谱柱用汽油/二氯甲烷混合物(50∶50)洗脱以除去任何残余的八癸基-酞菁，然后收集用石油醚(b.p.40-60℃)/四氢呋喃(9∶1)洗脱得到的第二级分，并通过硅胶用环己烷/四氢呋喃(9∶1)洗脱再进行4次色谱分离，得到1，4-二(9-羟基壬基)-8，11，15，18，22，25-六癸基酞菁，用四氢呋喃/甲醇重结晶得到暗绿色立方体{(500mg，15％)，以3，6-二〔9-(四氢吡喃-2-基氧)壬基〕邻苯二甲腈为基准}
                                        m.p.103℃(K-D).125℃(D-I).δH(270MHz，溶剂d6苯)-0.15(2H，s)，0.90(18H，t)，1.1(78H，m)，1.42(16H，m)，1.75(16H，m)，2.30(16H，m)，3.25(4H，t)，4.70(16H，t)，7.9(8H，s)，(元素分析，实际：C，80.43；H，10.64；N，6.94；C110H174N8O2    理论：C，80.53；H，10.69；N，6.82％).1，4-二(9-羟基壬基)-8，11，15，18，22，25-六癸基酞菁合锌
将1，4-二(9-羟基壬基)-8，11，15，18，22，25-六癸基酞菁(200mg)按照所述制备ZnODPc的方法转化成1，4-二(9-羟基壬基)-8，11，15，18，22，25-六癸基酞菁合锌(80mg)(80％)
                                            m.p.125.1℃.(元素分析，实际：C，77.51；H，10.15；N，6.32；C110H172N8O2Zn理论：C，77.54；H，10.17：N6.58％)。
化合物8通过相同的方法制备。
表A：
1，4，8，11，15，18，22，25-八取代酞菁合锌的特性
  化合物   产率a％   M.p.b℃     实际             (理论)C               H          N      Q    带   C
    1234567891112     91737074647268ca70806671 89.6(K-D)225.1(D-I)＞300＞300296.1278.7(K-D)291.9(D-I)209.3(K-D)285(D-I)104.8(K-D)258(D-I)132.6(K-D)161.8(D-I)125.1158.4(K-D)271.6(D-I)113.9(K-D)242(D-I)      79.30        10.77       6.61(79.13)      (10.43)     (6.59)69.38        4.65        15.90(69.61)      (4.67)      (16.24)71.74        5.73        13.81(71.86)      (6.03)      (13.97)75.08        7.99        10.75(74.87)      (7.85)      (10.91)75.90        8.74        9.84(75.93)      (8.50)      (9.84)76.72        9.04        8.83(76.80)      (9.02)      (8.96)78.02        9.92        7.60(78.14)      (9.84)      (7.59)75.78        9.77        6.98(76.65)      (9.71)      (7.30)77.51        10.15       6.32(77.54)      (10.17)     (6.58)77.31        9.69        8.15(77.52)      (9.46)      (8.22)78.41        10.36       6.93(78.67)      (10.16)     (7.06)  705(1.82)，672(sh)，635(0.34)703，669，632703，669，632705，669(sh)，634702，669(sh)，633705(1.72)，671(sh)，634(0.34)701(1.77)，677(sh)，633(0.34)704，670，635704，670，634703，667(sh)，633703，669(sh)，634
a得自不含金属的衍生物。bK＝结晶态，D＝discotic中间态，I＝各向同性液体。cλmax(环己烷)nm(ξ×105)ZnODPc的分光性质ZnODPc在环己烷中的光谱数据测定如下：在703nm的吸收最大值的摩尔吸收系数(ξ)约为2.3×105dm3mol-1cm-1。在703nm受激的荧光发射最大值在712nm。肿瘤研究
在本研究中，20-22g的雌性Balb/c小鼠的右后腿肌肉植入MS-2纤维肉瘤，将其作为动物模型。在植入的第7天，当肿瘤直径为0.6-0.8cm且没有检测到自发坏死时，给小鼠注射加入到Cremophor乳液中的ZnODPc 1.2或2.4mg/kg。L.Polo et al Cancer Lett，66：217-223，1992描述了这类乳液的制备和特性。通过用THF稀释含酞菁乳液的已知等分试样，并读取在710nm(摩尔吸收系数2.01×105dm3mol-1cm-1)的吸收值，估算ZnODPC注射量。单态氧的产生
在甲苯/吡啶溶液中，ZnODPc物质以0.73±0.06的量子产率产生单态氧。这可与未取代的含锌酞菁比较，后者在乙醇溶液中的量子产率约为0.4，见Valduga et al，Photochem.Photobiol.，vol48，第1页，1988。药物代谢动力学研究
给患肿瘤小鼠经尾静脉注射1.2mg/kg ZnODPc。在给药3及24小时后，将小鼠每三个一组过度吸入乙醚而死亡，切除肿瘤和所选正常组织(肌肉、皮肤、肝和肾)，用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤并在化学提取后通过分光荧光分析检测酞菁含量，见Reddi et al Br.J.Cancer 61：407-411，1990：在3ml2％十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液中将代表性的已称重的组织匀化；将匀浆在温和的电磁搅拌下室温孵育1小时，在该1ml混悬液中加入2ml THF，3000rpm离心10分钟；收集上清液，在670-770nm区间(在650nm受激)测定其荧光强度。通过用标准曲线内插法将荧光强度换算成ZnODPc浓度。抽取死亡动物的血样，离心分离红细胞，用2％SDS水溶液(700μl)稀释所收集的血清(50μl)，加入1.5ml THF并以3000rpm离心10分钟。按上述方法通过荧光分光法测定上清液中ZnODPc的浓度。光治疗研究
给患肿瘤小鼠注射2.4mg/kg ZnODPc并在24小时后用600-700光照射，该光是通过光过滤从石英卤素灯(Teclas，Lugano Switzerland)的发射光中分离的。光束通过一束光导纤维，光导纤维的末端置于距肿瘤表面1cm处。灯在230mW/cm2操作，总传递光量为400J/cm2。
通过肉眼观察分析肿瘤的反应，还通过电子显微镜研究PDT结束后6小时和24小时所取肿瘤标本。标本的制作方法及亚显微结构的测定按照Milanesi et al，Br.J.Cancer61：846-850，1990的描述进行。结果
Balb/c小鼠的血清、肿瘤和所选正常组织的ZnODPc回收率见表1。
表1：患MS-2纤维肉瘤的Balb/c小鼠静脉注射的ZnODPc(1.2mg/kg)的回收率(μg染料/g组织)。
  组织                 回收率3h                   24h
  肿瘤肌肉肝肾皮肤血清*     0.073±0.001         0.132±0.022nd                   nd0.278±0.053         0.673±0.1400.066±0.008         0.005±0.002nd                   0.008±0.0010.436±0.324         0.042±0.015
nd＝未检测
*μg/ml
肌肉和皮肤中酞菁的含量引起了人们的特别注意，前者是本实验中所举动物模型的肿瘤周围组织，后者引人注意的原因是在PDT病人中持续的皮肤的光敏感性的频繁发作。测定ZnODPc在肝和肾的蓄积量会有助于认识其从器官中的消除方式。在光敏剂注射3小时及24小时后进行分析，这一般被认为是PDT治疗起作用的时间间隔。
所有随后的照射实验在注射24小时后进行，因为肿瘤中的ZnODPc浓度此时似乎仍在增加。与未经治疗的患肿瘤小鼠相比，所有经光敏处理的小鼠的肿瘤生长被显著抑制。正如图1所示，辐射6小时后可观察到特别是在胞质水平肿瘤细胞1的大面积的破坏，而血管2看起来并未严重损伤。辐射24小时后组织损伤更加广泛(见图2)，其中也包括肿瘤细胞的核周膜3，而若干细胞核固缩4；一些核区看起来完全透光5。同时常常观察到一些完全坏死细胞的内胞质空泡形成6及机体组织结构的损失。总体讲肿瘤出血似乎极其严重。
用激光闪光光解进行三联态实验。在1％吡啶的甲苯溶液中制备样品；据信通过制备该溶液可避免酞菁核凝集。制备的溶液在受激波长的光密度为0.2-0.3。用受激原子抽吸染料激光器在355nm辐射，用石英卤素灯控制过渡态。以ZnTPP和ZnPc为基准计算三联态量子的产率。结果列于表2.三联态量子产率是受激单态向三联态转化的量子产率。
                      表2
化合物(实施例号)   三联态生存期/μs 三联态量子产率
    12345678910     5015049504951505050302     0.670.620.810.670.750.710.770.620.700.45
化合物实施例10是未取代酞菁合锌(ZnPc)，在表中作1为对照。
除化合物8和9进行了一次实验外，表2中的数据为不少于四次独立实验的平均值。
我们也进行了酞菁类产生单态氧的研究。单态氧测定的方法包括使用液氮制冷的锗检测器测定在1270nm的发光强度，它相应于由受激单态回到基态的禁戒跃迁。按照三联态研究的描述用同一系统辐射充气样品。基准物为ZnTPP、ZnPc和蒽。
             表3
    化合物(实施例号)      单态氧量子产率
    12345678910     0.730.640.580.800.640.660.750.650.800.50
除化合物8和9进行了一次实验外，表3中的数据为不少于四次独立实验的平均值。
研究辐射酞菁类产生的分解产物的性质。据信取代的邻苯二甲酰亚胺是主要的分解产物。照射含1％吡啶的甲苯溶液中的ZnODPc(实施例化合物1)所得结果表明分解混合物的单态氧量子产率不超过0.05。
这些结果清楚地表明本发明提供了高选择性定位于肿瘤组织的有价值的PDT试剂。就例如实施例ZnODPc而论，即使光敏剂从器官中消除必须通过胆-肠途径在肝中发现的ZnODPc的浓度相对也较低，因为可忽略不计的量蓄积在肾中。此外在皮肤中基本不存在酞菁因而降低了因皮肤光致敏作用造成的副反应。在注射后的几次研究中在肿瘤周围组织检测不到回收的酞菁，而在用红光光激发下在纤维肉瘤蓄积的ZnODPc量足以引起有效的肿瘤损伤。化合物吸收光谱中红光区的光是本发明的特别优点。在本文描述的辐射条件下，虽然也可观察到可见的毛细血管的损伤，但肿瘤细胞似乎是如ZnODPc光敏化作用的主要靶细胞。总之，与脂类给药系统结合施用的PDT试剂通过早期杀伤瘤细胞引起肿瘤坏死，而仅在照射后期观察到血管损伤，这可能是细胞损伤的第二个后果，例如细胞间质漏进血流中。本发明已指出肿瘤组织的细胞和血管在光损伤方法的起始阶段都明显地受到影响。
在一些例子(如ZnODPc)中通过光敏剂的肿瘤光敏化作用机理的特征是细胞核出现广泛损伤，变成固缩的并完全透光。这与观察到的其它疏水酞菁类不同，即使在剧烈辐射方案治疗后它们造成的敏化损伤也常限于细胞膜，例如见Milanei et al Br.J.Cancer：846-850，1990。
肿瘤细胞和毛细管的平行损伤都会提高肿瘤组织对PDT治疗的反应。
在本发明的另一个实施方案中，式I中M可以是硅或硅化合物外的非金属。

Claims (25)

1.一种含有式I化合物的药物组合物，其中式I化合物与药用载体或稀释剂混合或结合；其中式I如下：式I中M是抗磁金属原子、抗磁金属化合物、硅、硅的化合物或2H；与M结合的两个氮原子上各结合一个H(29位和31位)；
R1至R25可相同或不同并各自独立地选自C1-C20烷基、C2-C20链烯基、X-O-Y、
Figure A9419382000022
X2COOX1、X2CONR1R11及H；
其中X和X2各自独立地选自一个化学键、-(CH2)n-(其中n是1至20的整数)和-(CH2)aCH＝CH(CH2)b，其中a和b是各自独立地选自0至20的整数，a＋b之和为0至20；
X1独立地选自C1-20烷基、C2-20链烯基及H；
R1和R11各自独立地选自H、C1-20烷基、C2-20链烯基、-(CH2)n-；
Y独立地选自C1-20烷基、C2-20链烯基和H；
其条件是R1-R25不都同时为H。
2.权利要求1的组合物，其中：
R1、4、8、11、15、18、22、25都是烷基，且其余R基团都是H，或者
R1、4、8、11、15、18、22、25都是OH，且其余R基团都是H，或者
R1、4、8、11、15、18、22、25都是烷氧基，且其余R基团都是H，或者
R1、4、8、11、22、25＝烷基，并且R15、18＝X2COO-烷基或X2CONR1R11或X2COOH，或者
R1、4、8、11、15、18、22、
Figure A9419382000031
或者
R1、4、8、11、15、18、22、25＝X2CONR1R11或者
R1、4、8、11、15、18、22、25＝链烯基
其中X2、R1、R11、X和M的定义如权利要求1中所述。
3.权利要求1的组合物，其中R1、4、8、11、15、18、 22、25都是烷基。
4.权利要求1的组合物，其中R1、4、8、11、15、18、 22、25都是含4-14个碳原子的正烷基。
5.权利要求1的组合物，其中R1、4、8、11、15、18、 22、25都是含8-12碳原子的正烷基。
6.权利要求1的组合物，其中R1、4、8、11、22、25都是烷基，且R15、18为-(CH2)n-COOR1，其中n是1至10，且R1是含1至10个碳原子的烷基。
7.权利要求6的组合物，其中n是3，且R1是正烷基。
8.权利要求1的组合物，其中R1、4、8、11、15、18、 22、25都是-CH2O-烷基，其中烷基含有3-12个碳原子。
9.权利要求8的组合物，其中R1、4、8、11、15、18、22、25都是正烷基。
10.权利要求2的组合物，其中R1、4、8、11、15、18、 22、25都是式-(CH2)n-CH＝CH-Z的链烯基，其中n是1至10，且Z是H或烷基，整个链烯基含2至20个碳原子。
11.权利要求10的组合物，其中R1、4、8、11、15、 18、22、25都是-(CH2)nCH＝CH2。
12.权利要求2的组合物，其中R1、4、8、11、22、25都是烷基，且R15、18是-X2COO-烷基、X2COOH或X2CONR1R11。
13.权利要求12的组合物，其中R1、4、8、11、22、 25都是C8-10烷基，且R15、18是-X2COOH，X2是化学键或-(CH2)a-，其中a是1至6。
14.权利要求1的组合物，其中M是抗磁金属原子或是2H。
15.权利要求1的组合物，其特征是M是抗磁金属。
16.权利要求15的组合物，其特征是M是锌。
17.权利要求1的组合物，其特征是M是2H。
18.权利要求1的组合物，其特征是M是抗磁金属化合物。
19.权利要求18的组合物，其特征是抗磁金属化合物选自金属卤化物、金属氧化物或金属氢氧化物。
20.权利要求1的式I化合物用于制备光力学治疗药物的用途。
21.一种药物组合物，其中含有下面式II化合物，与药用载体或稀释剂混合或结合；
Figure A9419382000051
式II其中n是1-20。
22.一种药物组合物，其中含有下面式III化合物，与药用载体或稀释剂混合或结合；式III其中n和m各自独立地选自1-20。
23.权利要求21的式II的化合物用于制备光力学治疗药物的用途。
24.权利要求22的式III的化合物用于制备光力学治疗药物的用途。
25.式I化合物用于制备光力学治疗药物的用途；
Figure A9419382000061
式I其中M是抗磁金属原子、抗磁金属化合物、硅、硅的化合物或2H；与M结合的两个氮原子上各结合一个H(29位和31位)；
R1至R25可相同或不同并各自独立地选自C1-C20烷基、C2-C20链烯基、X-O-Y、 、X2COOX1、X2CONR1R11及H；
其中X和X2各自独立地选自一个化学键、-(CH2)n-(其中n是1至20的整数)和-(CH2)aCH＝CH(CH2)b，其中a和b是各自独立地选自0至20的整数，且a＋b之和为0至20；
X1独立地选自C1-20烷基、C2-20链烯基及H；
R1和R11各自独立地选自H、C1-20烷基、C2-20链烯基、-(CH2)n-；
Y独立地选自C1-20烷基、C2-20链烯基和H；
其条件是R1-R25不都同时为H。
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