JPH0753733B2 - 新規なテトラピロール化合物およびそれを含む医薬用組成物 - Google Patents

新規なテトラピロール化合物およびそれを含む医薬用組成物

Info

Publication number
JPH0753733B2
JPH0753733B2 JP63327367A JP32736788A JPH0753733B2 JP H0753733 B2 JPH0753733 B2 JP H0753733B2 JP 63327367 A JP63327367 A JP 63327367A JP 32736788 A JP32736788 A JP 32736788A JP H0753733 B2 JPH0753733 B2 JP H0753733B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
chlorin
carbon atoms
group
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP63327367A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH01294678A (ja
Inventor
チャールス ボマー ジェリー
フランクリン バーナム ブルース
Original Assignee
日本石油化学株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日本石油化学株式会社 filed Critical 日本石油化学株式会社
Publication of JPH01294678A publication Critical patent/JPH01294678A/ja
Publication of JPH0753733B2 publication Critical patent/JPH0753733B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0036—Porphyrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0052—Small organic molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、光線診断および光線治療、特に人間または動
物の腫瘍および癌組織の診断および治療に有用な新規な
化合物に関するものである。
［従来の技術およびその課題］ ヘマトポルフィリン誘導体を投与した後に、波長範囲62
6〜636ナノメートルの強い光線を人体内の腫瘍および癌
組織に照射して、癌細胞を減少させ、ときには殺滅する
ことが知られている（PCT公表明細書第W083/00811号を
参照）。また、ポルフィリン、特にプロトポルフィリン
のナトリウム塩は細胞の正常機能を維持または増進さ
せ、悪性腫瘍の発生、成長、転移および再発を防止する
のに有用であることが知られている。特開昭51-125737
号には、腫瘍抑制剤としてポルフィリンを使用すること
が記載されており、エチオポルフィリン、メソポルフィ
リン、プロトポルフィリン、ジューテロポルフィリン、
ヘマトポルフィリン、コプロポルフィリンおよびウロポ
ルフィリンなどを例示している。
テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letters）23
号、1978年、2017〜2020頁には、主としてマリン・エク
ロイド・バチルス・ビリディス（marine echuroid B.vi
ridis）の体壁部を抽出することによって得られた顔料
ボネリン（bonellin）のアミノモノカルボン酸付加物に
ついて記載されている。これらの付加物の構造は、ボネ
リンの遊離カルボキシル基の何れかとアミノモノカルボ
ン酸とから生成したアミドであると推測さる。この付加
物を加水分解すると、バリン、イソロイシン、ロイシン
およびアロイソロイシンの混合物を生成する。この文献
には、これらのアミノ酸付加物の用途については何も記
載されていない。
動物体内においてテトラピロールが強い感光性を有する
ことはよく知られており、多数の文献に記載されてい
る。例えば、J.Intr.Sci.Vitaminol,27巻、521〜527
頁、1981年；アグリカルチュラル・アンド・バイオロジ
カル・ケミストリー（Agric.Bio.Chem.）、46（９）,21
83〜2193頁、1982年；ケミカル・アブストラクツ（Che
m.Abst.）,98巻、276頁、1983年および88巻、69764m
頁、1928年などがある。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、次式Ｉで表わされるカルボキシ含有テトラピ
ロール化合物の、下記式IIで表わされる含窒素化合物に
よる蛍光性モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−誘導体
あるいはそれらの塩に関するものであり、 前記誘導体における結合は、含窒素化合物の窒素含有基
とテトラピロールのカルボキシ含有置換基との間に形成
され、かつ、 R1はメチル基、 R2は水素原子、ビニル基、エチル基、 アセチル基、 −CH2CH2CO2Hまたは＝CHCHO; R3はメチル基、 R4は水素原子、ビニル基、エチル基、 −CH2CH2CO2H、＝CHCHOまたは R5はメチル基； R6は水素原子、−CH2CH2CO2H、−CH2CH2CO2Rまたは−CO
2H； R7は−CH2CH2CO2H、−CH2CH2CO2Rまたは R8はメチル基または R9は水素原子、−COOH、−CH2COOHまたはメチル基であ
り；かつR1、R2、R3、R4、R7およびR8が２つの置換基あ
るいは同一の炭素に結合した２価の基である場合には、
結合しているピロール環はジヒドロピロールであり； Ｒは低級アルキルまたはベンジルであり；あるいはR6と
R9が一体化して であり、かつR1からR9の少なくとも１つは遊離カルボキ
シル基であり； 前記含窒素化合物は次式IIで示され： n1およびｎはそれぞれ０、１または２であり、かつ（n1
＋ｎ＝２）であり； かつ、前記化合物は少なくとも１つのCOOHまたはSO3Hを
含み、各A1およびＡは同一あるいは異なるもので、COO
H、SO3HまたはOHの群から選ばれたものであり、かつn1
またはｎが０の場合は(A1)n1または（Ａ）ｎは水素原子
であり； Z1およびＺはそれぞれ０〜５の炭素原子を主鎖に含む炭
素数８までのアルキレン鎖であり； Y1およびＹはそれぞれ０〜５の炭素原子を主鎖に含む炭
素数８までのアルキレン鎖であり、ただしA1およびＡの
両方がSO3H以外のものであるときはY1およびＹの１つが
主鎖に少なくとも１つの炭素原子を含み；または Y1Z1またはYZは、それぞれ５〜10の環状炭素原子および
約16迄の全炭素原子からなるシクロアルキル基を形成
し； さらに［Y1Z1］の炭素数が０でありn1が０のとき、また
は［YZ］の炭素数が０でありｎが０のときは、分子内に
SO3Hを含む。
上記化合物は、動物の腫瘍および癌組織の光線診断およ
び光線治療に有用である。
本発明の生成物は、自然界に存在するテトラピロールか
ら種々の方法で得られる環式のテトラピロールを含む。
これらの次の環状構造を有する。
上記式において、分子の各位置は１〜20の番号で示さ
れ、各環はＡ、Ｂ、ＣおよびＤによって示されており、
これらの環には上記環構造のペルヒドロ−、例えばジヒ
ドロ−およびテトラヒドロ−誘導体、例えば、１つ以上
の二重結合を除いた化合物も含まれる。この環状構造に
は４つのピロール環が存在し、ピロール環はその環のα
−位置でメチン基、即ち、−CH＝によって結合してい
る。本発明の化合物は、この明細書において便宜的にテ
トラピロールの誘導体として表すが、「テトラピロー
ル」という用語は、上記の特徴的な環状構造を有する化
合物、それに対応するペルヒドロ誘導体を包含する。
本発明において用いるテトラピロールは、全て天然のテ
トラピロールから、種々の手段および種々の変法により
誘導される。天然テトラピロールは、共通の原型のウロ
ポルフィリノーゲンIIIとして、架橋位置で還元したヘ
キサヒドロポルフィリンを含む。例えば、プロトポルフ
ィリンIXあるいはプロトポルフィリノーゲンIXの合成あ
るいは生合成誘導体または生成物はよく知られている。
［例えば、ポルフィリンズ・アンド・メタロポルフィリ
ンズ（Porphyrins and Metalloporphyrins）、ケイ．ス
ミス・エルシビア（K.Smith Elsivier）；ザ・ポルフィ
リンズ（The Porphyrins）、１〜７巻、ディー．ドルフ
ィン（D.Dolphin）、アカデミック・プレス（Academic
Press）；およびバイオシンセティック・パスウェイズ
（Biosynthetic Pathways）、第III巻、ビー．バーナム
（B.Burnham）による章、編者ディー．エム．グリンバ
ーグ（D.M.Greenberg）、アカデミック・プレス（Acade
mic Press）］。
本発明の新規な化合物の他の特徴は、テトラピロールの
環状構造上のカルボキシ置換基と前記式IIの含窒素化合
物の窒素含有基との間に少なくとも１つの結合が存在す
ることである。これらは後記の他の置換基と共に新規な
化合物中に存在するものである。
従って本発明は、ポルフィリン、クロリン、バクテリオ
クロリンおよび関連するポルフィリン化合物の発色団を
有する化合物の誘導体に係るものである。上記結合は特
定の含窒素化合物の窒素含有基基およびテトラピロール
のカルボキシル基を含む。本発明の新規な化合物は、特
に、少なくとも１つの遊離カルボキシル基を有するテト
ラピロールの誘導体を包含する。これらの誘導体は、主
な種類のテトラピロール類、すなわち、周知のカルボキ
シ含有ポルフィリン類、クロリン類およびバクテリオク
ロリン類などがある。
本発明において使用する含窒素化合物は以下の式により
表わされる。
式中、A1、n1、Z1、Y1、Ｙ、Ｚ、Ａおよびｎは以下のよ
うな意味を有する。本発明の目的において、ＡはＹまた
はＺあるいはその双方における置換基であり、A1はY1ま
たはZ1あるいはその双方における置換基である。変数ｎ
およびn1は、存在する置換期ＡおよびA1の数を示す。例
えば、ｎが２の場合、同一または異なる２つのＡがＹま
たはＺに置換するか、あるいは１つのＡがＹおよびＺに
それぞれ置換したものである。ｎが１の場合には、１つ
のＡがＹまたはＺに置換したものであるが、その両方に
置換したものではない。最後に、ｎが０の場合には、
（Ａ）ｎは水素である。同様に、n1が２の場合、同一ま
たは異なる２つのA1がY1またはZ1に置換するか、あるい
は１つのA1がY1およびZ1にそれぞれ置換したものであ
る。n1が１の場合には、１つのA1がY1またはZ1に置換し
たものであるが、その両方に置換したものではない。最
後に、n1が０の場合には、（Ａ）ｎは水素である。
本発明において使用する含窒素化合物について、炭素鎖
上の窒素含有基の位置は限定しない。ただし、選択され
たポルフィリンのカルボキシル基と窒素含有基が結合す
ることのみが要件である。窒素含有基がアミノ基（N
H2）である場合には、少なくとも１つのスルホン酸基、
すなわちSO3Hを含有する。本発明において使用する含窒
素化合物は次の式で表わされる： H2N[YZ]An α−スルホ−β−アミンはその例である。
本発明において使用する他の含窒素化合物は、COOH、SO
3HおよびOHの官能基の内の２つを有し、かつ該含窒素化
合物は少なくとも１つのCOOHまたはSO3Hを有する。言い
換えると、本発明においては２つのヒドロキシ基を有す
る含窒素化合物を使用しない。一方、本発明において
は、２つのCO2H基、２つのSO3H基、１つのCO2H基および
１つのSO3H基、１つのCO2H基および１つのOH基、あるい
は１つのSO3H基および１つのOH基を有する化合物を使用
する。
上記含窒素化合物は、ｎが２の場合には二つの一般式で
表わされる。その一つは次の通りである： 式中、Y1、Z1、Ｙ、ＺおよびＡは前記の通りである。ｎ
は２である。言い換えると、Ａで表わされる両方の基、
すなわち、CO2H、SO3Hまたはヒドロキシ基はＹまたはＺ
あるいはＹおよびＺに置換している。このように定義さ
れる化合物は、Ｎ−アルキルグルタミン酸、Ｎ−アルキ
ルセリン、Ｎ−アルキルトレオニンなどである。
上記含窒素化合物の他の例は次の一般式で表わされる： 式中、Y1、Z1、Ｙ、Ｚ、A1およびＡは前記の通りであ
る。この式の化合物では、Ａの置換基はＹまたはＺに置
換し、A1の置換基はY1またはZ1に置換している。このよ
うな化合物は、イミノジ酢酸、イミノジプロピオン酸な
どである。
一方、YZまたはY1Z1は、それぞれ５〜10の環状炭素原子
および15までの全炭素原子を有する。例えば、Ｙおよび
ＺまたはY1およびZ1は共にシクロペンチル、シクロヘキ
シル、ノルボルニル、アダマンチルなどを形成する。
アルキレン基のＹ、Ｚ、Y1およびZ1はは炭素数５までの
低級アルキレン基であり、メチレン、エチレン、プロピ
レン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペン
チレンなどの直鎖または分枝構造である。低級アルキレ
ンは１〜３の炭素原子を有するものが望ましい。
これらの含窒素化合物は、メチルおよびエチルなどの末
端アルキル基を置換したものでもよい。またテトラピロ
ールと含窒素化合物との結合を有することを阻害しない
限り、アルコキシ基やアシロキシ基などの他の基でもよ
い。
テトラピロール類の化合物は第１表に例示されており、
この表において、テトラピロール環構造の各位置の番号
により各置換基の位置を示す。環構造において二重結合
が存在しない箇所は項目「ジヒドロ」の下に二重結合の
不存在箇所を表わす各数字の組（環内の位置）により示
す。
好ましいテトラピロールカルボン酸は、少なくとも３つ
のカルボン酸基がテトラピロール中に存在するものであ
り、好ましくは、ポルフィリン環に非対称的に結合して
いるものである。例えば、カルボン酸基は分子のＡ環お
よびＢ環の側、あるいは分子のＣ環およびＤ環の側に存
在する。
本発明において使用される特に好ましいテトラピロール
は、以下の式で表わされる化合物および許容可能なその
塩である： 式中、R1はメチル基またはホルミル基であり、R8は水素
原子、ビニル基、エチル基、アセチル基またはホルミル
基であり、またR1が結合する炭素原子およびそれに二重
結合で結合した炭素原子のそれぞれに水素原子がさらに
結合して両炭素原子間で単結合を形成するものを含む。
それらの内、好ましいテトラピロールの例を第２表に示
す。
本発明の新規化合物は酸あるいは塩基と塩を生成する。
塩基により生じる塩と同様に、酸性塩は最終生成物の精
製および／または分離に特に有用である。しかし、塩基
性塩は以下に示すように、診断および治療に特に有用で
ある。
酸性塩は、種々の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸
および硫酸などの鉱酸、およびトルエンスルホン酸およ
びベンゼンスルホン酸などの有機酸によって生成する。
塩基性塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トリエチルア
ンモニウム、トリメチルアンモニウム、モルホリンおよ
びピペリジンの塩などがある。
酸性塩および塩基性塩は、酸または塩基の水溶液に、所
望のテトラピロール化合物の含窒素化合物による誘導体
を溶解し、この溶液を蒸発乾固する簡単な方法によって
調製する。本発明の化合物に対して水混和性溶媒を使用
することにより容易に溶解することができる。
最終生成物は、例えば金属塩との反応により金属錯体に
転化することもできる。マグネシウムあるいは三重項状
態を静めることのない他の金属（non triplet state qu
enching metal）の錯体はアダクツ生成物として同一の
目的に有用である。マグネシウム錯体および、例えば、
鉄および亜鉛などの他の金属錯体は、アダクツ生成物の
処理中に除去困難なニッケル、コバルトおよび銅など金
属による汚染を防止するために有用である。亜鉛および
マグネシウムは、製造後の最終アダクツ生成物から容易
に除去することができる。
多くの含窒素化合物はＤ−型およびＬ−型の両方の状態
で存在する。また、Ｄ、Ｌ−型は勿論、これらの形態を
混合して用いることもできる。勿論、出発物質としての
含窒素化合物を選択することにより、各異性体または異
性体の混合物が存在する生成物が得られる。本発明はそ
のような全ての異性体を包含するものであるが、Ｌ−型
は特に好ましい。
本発明の新規な化合物は、所望の含窒素化合物と特定の
テトラピロールとの結合反応を通常包含する一般的なア
ミド合成法により製造する。したがって、テトラピロー
ルカルボン酸の如何なる生成誘導体も、上記の新規な蛍
光性化合物を調製するために使用することができ、例え
ば、低級アルキルエステル、無水物および混合無水物な
どである。
好ましい調製法においては、カルボン酸の混合無水物ま
たはカルボジイミドを使用する。各反応物は適宜の溶媒
中において単に接触させることにより反応させる。この
場合、還流温度までの温度により行なうが、高温におけ
る反応は単に反応時間を短縮するに過ぎない。しかしな
がら、極度に高い温度は、望ましくない副反応を引き起
こすので通常は好ましくない。
上記蛍光性化合物を生成する方法は、当該技術分野にお
いて周知であり、後述の実施例において詳細に説明す
る。
選択したテトラピロールアダクツが２つ以上のカルボキ
シル基を含む場合には、カルボキシル基の数および選定
した反応物の量によって相違するが、異性体の２つ以上
の含窒素化合物と結合した生成物を含む混合生成物が得
られる。したがって含窒素化合物とテトラピロールとの
同当量の混合物を反応させると、含窒素化合物が１つ結
合した生成物が得られ、さらに２つ以上結合した生成物
も生じる。一般に公知のクロマトグラフィー技術および
晶出技術を用いて含窒素化合物が１つ結合した化合物を
それよりも多く結合した化合物から分離することは可能
である。しかしながら、場合によっては、混合物は純粋
な化合物と同様な効果を有する。
通常、未反応のテトラピロールアダクツは、精製中に、
例えばクロマトグラフィー技術によって本発明の生成物
から分離する。
本発明において使用するテトラピロールは市販されてい
る。また、従来技術により調製することもできる。ま
た、明細書の第12〜14頁および後記第44〜46頁に記載し
た文献に示されている方法により調製することもでき
る。
本発明において使用する化合物は、従来技術により調製
することもできる。例えば、含窒素化合物調製の工程は
簡単な置換反応により表わすことができる。
(L1)n-Z1Y1 III-N-YZ(A)n+A１ →II (A1)n-Z1Y1 III′−Ｎ−YZ（Ｌ）ｎ＋Ａ →II 上式中、ｎ、n1、Z1、Y1、ＹおよびＺは前記と同様であ
り、ＡまたはA1はOH またはSO3 であり、ＬおよびL1
は、ハロゲン化物、ブロシレート（brosylate）、メシ
レート（mesylate）およびトシレート（tosylate）など
の基である。
カルボキシル基は、ＡまたはA1をCN により置換し、後
に酸加水分解することにより出発化合物に付加すること
ができる。あるいは、二酸化炭素またはドライアイスと
グリニャール試薬をヂエチルエーテルやテトラヒドロフ
ランなどのエーテル中で反応させて、カルボキシ置換基
を生成することもできる。この反応は、室温から溶媒の
還流温度までの範囲で行なうことができる。グリニャー
ル反応はヒドロキシまたはカルボキシ置換基を分子に付
加する前に行なわなければならない。
他の方法としては、式IVのハロゲン化物を過剰の式Ｖの
アミンとアミンアルキル化の条件下で反応させることに
より式IIの化合物を調製することができる： 上式中、A1、n1、Z1、Y1、Ｚ、Ｙ、Ａおよびｎは前記と
同様であり、Ｘはハロゲン化物である。
また、式Ｖのアミンと式VIのアルデヒドを反応させ、次
いで、H2/Ni、H2/PtまたはH2/Pdなどの水素化触媒を用
いて公知の方法により生成した対応するイミンを還元す
ることにより式IIの化合物を調製することができる。
上記のグリニャール反応以外の反応は、０℃から溶媒温
度までの範囲において可能であるが、通常は室温付近に
おいて行なう。反応は、両反応原料を溶解し、かつ両者
に不活性な溶媒中で行なうことができる。溶媒として
は、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、クロロホルムなどを用いることがで
きる。
光線診断および光線治療 本発明の化合物は、腫瘍、癌および悪性組織（以下「腫
瘍」という）の光線診断および光線治療に有用である。
腫瘍のある人間または動物に本発明の化合物を投与し
て、適切な光線または電磁波を照射すると、その化合物
は光、すなわち蛍光を発生する。これにより腫瘍の存
否、位置および大きさを測定することができる。これを
「光線診断」という。
適当な波長および強度の光を腫瘍に照射すると、上記の
化合物は活性化されて、腫瘍に対して細胞殺滅作用を及
ぼす。これを「光線治療」という。
光線診断および光線治療に使用する化合物は、理想的に
は次の性質を有するものである： （ａ） 光線によって活性化されない場合、および後に
光線によって活性化されるまでの間は、正規の治療投与
量において無毒であること； （ｂ） 選択的光線活性を有すること； （ｃ） 光線または電磁波を照射したとき、特異的で、
かつ測定可能な蛍光を発生すること； （ｄ） 光線または電磁波を照射したとき、腫瘍に対し
て細胞殺滅作用を及ぼす程度まで活性化されること；お
よび （ｅ） 治療後、容易に代謝または排出されること。
本発明の化合物は、対応する元のテトラピロールよりも
腫瘍において強い蛍光を発生する。これらの化合物を使
用すると、腫瘍の周囲の正常組織と比較して腫瘍部分は
最大のコントラストを示す。本発明の化合物は600〜800
ナノメートルの好適な範囲内における光線治療用活性エ
ネルギーを吸収する。また、好ましい化合物は620〜760
ナノメートルの範囲の光線、すなわち光線治療の目的の
ために腫瘍にエネルギーをより容易に透過させ得る長波
長の光線を吸収する。
現在までの経験によれば、本発明の化合物は元のテトラ
ピロールよりも腫瘍全体に均一に分布し、したがって、
投与量をかなり少なくすることができる（元のテトラピ
ロールの必要な正規投与量の約1/10までである）。投与
量を少なくできることは、もし上記化合物が排泄されな
くても、宿主（host）の光線感作を低下することにな
り、意義あることである。また、対応するテトラピロー
ル類の幾つかは、不安定な蛍光性を示し、あるいは蛍光
が宿主内において日によって変化することがあるが、本
発明の化合物はより安定した蛍光を発生する。
本発明の化合物の特に有利な性質は、宿主から容易に排
泄されるという点である。通常、静脈注射または腹膜組
織内投与から48〜72時間後には、正常な筋肉組織内に殆
ど存在しないか、または検出できないほどの量が存在す
るに過ぎない。この化合物は、発色団がそのままの状態
で、注射後48〜72時間以内に宿主の便から回収される。
同じような条件のもとでは、対応する単なるテトラピロ
ールではかなりの量が残存するが、本発明の含窒素化合
物を結合することによって生成した化合物の残存量は僅
かに約20％以下である。このような性質は、宿主の光線
感作を減少させることができるので非常に重要である。
本発明の化合物は広範囲にわたる腫瘍の診断および治療
に使用することができる。腫瘍の例としては、胃癌、腸
癌、肺癌、乳癌、子宮癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、咽
頭癌、肉腫、肝臓癌、膀胱癌、上顎癌、胆管癌、舌癌、
大脳腫瘍、皮膚癌、悪性甲状腺腫、前立腺癌、耳下腺の
癌、ホジキン病、多発性骨髄腫、腎臓癌、白血病および
悪性リンパ細胞腫がある。診断において唯一の条件は、
腫瘍が適切な光線にさらされた場合に、選択的に蛍光を
発生することである。治療のためには、活性化エネルギ
ーが腫瘍まで透過しなければならない。診断の場合短い
波長の光線を用いるが、治療目的の場合には、腫瘍組織
への透過を容易にするために長い波長の光線を使用す
る。したがって、テトラピロールのそれぞれの特性によ
るが、診断のためには360〜760ナノメートルの光線を使
用し、治療のためには620〜760ナノメートルの光線を使
用する。本発明の新規な化合物の吸収特性は原料たるテ
トラピロールの特性と実質的に同一である。
光線は、診断においては化合物が蛍光を発生し、かつ治
療においては細胞殺滅作用を生じることが必要である。
光線診断用および光線治療用の照射源については限定し
ないが、レーザービームが好ましい。すなわち、所望の
波長範囲の強い光線を選択的に照射できるからである。
例えば、光線診断の場合、本発明の化合物を人間または
動物の体内に投与し、一定時間の後に検査すべき部位に
光線を照射する。肺、咽頭食道、胃、子宮、膀胱または
直腸のように、患部に内視鏡を使用し得る場合は、内視
鏡を用いて照射することにより、腫瘍部分が選択的に蛍
光を発生する。この部分は視覚によって観察し、あるい
はファイバースコープを通して目により、またはCRTス
クリーン上に映し出して観察する。
光線治療の場合、投与後にレーザー光線を石英繊維の先
端から腫瘍の表面に照射する。また、腫瘍の表面に照射
する代りに、石英繊維の先端を腫瘍内に挿入して腫瘍の
内部に照射することもできる。照射状態は視覚により観
察するか、あるいはCRTスクリーン上に投影することも
できる。
光線診断のためには、360から760nmの波長の光線が本発
明のテトラピロール化合物を活性化するために望まし
い。当然のことながら、各化合物には特定の最適活性化
波長が存在する。光線診断のためには、長い波長の光線
を放出する紫外線ランプが特に望ましい。処置を施した
腫瘍は、光線治療のところですでに記載したような方法
で観察することができる。
本発明の化合物の投与量は、所望の効果、すなわち診断
のためか、または治療のためかによって異なる。診断の
ためには、1mg/kgの僅かな量で有効であり、約20mg/kg
までの投与量が用いられる。治療のための投与量は通常
約5mg/kgである。当然のことながら、診断または治療に
おける投与量は、本発明化合物の有利な特性、例えば、
宿主から化合物を容易に排出するという利点からも、広
い範囲にわたっている。
本発明の化合物は、診断または治療に用いる投与量にお
いては明らかに無毒である。100mg/kgまでの投与量の実
験において、実験動物は本発明の化合物によって死亡す
ることはなかった。
診断および治療の何れにおいても、本発明の化合物は、
経口的に、あるいは静脈内または筋肉内に投与すること
ができる。これらは好ましくは塩基性塩、例えばナトリ
ウム塩の形態で凍結乾燥した無菌の、発熱物質を含まな
い化合物として製剤することができる。好ましい投与形
態は注射可能な（等張性の）溶液である。
本発明の化合物を含む腫瘍を処置する場合に用いる照射
源としては、フィルターを通した強力な連続光源、励起
した色素レーザーまたは他のレーザーおよび送光システ
ムである。上記照射源は次の範囲内において実施するこ
とができる： すなわち、620〜760nmの波長において、20〜500mW/cm2
の照射強度で、少なくとも500mWの全出力で行なう。現
在市販されているいくつかのレーザーはこれらの基準を
充足するものである。
テトラピロールは文献にみられる種々の合成法により製
造することができる。例えば、 フェオホーバイド ウィルスタッター，アール．（Willstatter,R.）および
ストール，エー．（Stoll,A.）共著；インベスティゲイ
ションズ・オン・クロロフィル（Investigations on Ch
lorophyll:クロロフィルの研究）、訳者：シェルツ，エ
フ．エム．（Schertz,F.M.）およびメルツ，エー．アー
ル．（Merz,A.R.）、249頁、サイエンス・プリンティン
グ・プレス（Science Printing Press）、ペンシルバニ
ア州ランカスター、1928年。
ペニントン，エフ．シー．（Pennington,F.C.）、スト
レイン，エイチ．エイチ．（Strain,H.H.）、スベク，
ダブリュ．エイ．（Svec,W.A.）およびカッツ，ジェ
イ．ジェイ．（Katz,J.J.）、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ（J.Amer.Chem.Soc.）、
86、1418、1964年。
クロリンe6 ウィルスタッター，アール．（Willstatter,R.）および
ストール，エー．（Stoll,A.）共著；インベスティゲイ
ションズ・オン・クロロフィル（Investigations on Ch
lorophll:クロロフィルの研究）、訳者：シェルツ，エ
フ．エム．（Schertz,F.M.）およびメルツ，エー．アー
ル．（Merz,A.R.）、176頁、サイエンス・プリンティン
グ・プレス（Science Printing Press）、ペンシルバニ
ア州ランカスター、1928年。
ウィルスタッター，アール．（Willstatter,R.）および
アイスラー，エム．（Isler,M.）共著；アナレン・デル
・ヘミー（Ann.Chem.）、390、269、1912年。
フィッシャー，エィチ．（Fisher,H.）およびバウムラ
ー，アール．（Baumler,R.）共著；アナレン・デル・ヘ
ミー（Ann.Chem.）、474、65、1929年。
フィッシャー，エィチ．（Fisher,H.）およびシーベ
ル，エィチ（Siebel,H.）共著；アナレン・デル・ヘミ
ー（Ann.Chem.）、499、84、1932年。
コナント，ジェー．ビー．（Conant,J.B.）およびメイ
ヤー，ダブリュ．ダブリュ．（Mayer,W.W.）共著；ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー
（J.Amer.Chem.Soc.）、52、3013、1930年。
クロリンe4 フィッシャー，エィチ．（Fisher,H.）、ヘックメイヤ
ー，ジェイ．（Heckmeier,J.）およびプロッツ，イー
（Plotz,E.）、Justus Leibigs Ann.Chem.、500、215、
1933年。
クロリンe6、e4、イソクロリンe4、メソクロリンe6、バ
クテリオフェオホーバイド、バクテリオクロリンe6 フィッシャー（Fisher）およびオース（Orth）共著、
「デス・ヘミー・デス・ピロール」（Des Chemie des P
yrrole:ピロールの化学）、アカデミッシェ・フェルラ
ツゲゼルシャフト（Akademische Verlazsgesellschaf
t）、ライプチヒ（Leipzig）、II巻、２部、1940年。
ポルフィリンについての一般的な参考文献 「ポルフィリンズ・アンド・メタロポルフィリンズ」
（Porphyrins and Metalloporphyrins）、ケビン・エ
ム．スミス（Kevin M.Smith）編、エルザビア（Elsevie
r）、1975年、ニューヨーク。
本発明の化合物は選ばれた投与経路、すなわち経口、静
脈、筋肉または皮下の経路から、種々の形で宿主に投与
することができる。
該活性化合物は、例えば、不活性な希釈剤と共に、また
は同化性可食担体と共に経口投与してもよく、あるいは
硬質もしくは軟質外被のゼラチンカプセルに封入しても
よく、また錠剤状に圧縮成形してもよく、あるいは食品
に直接混入してもよい。経口治療投与の場合、活性化合
物は賦形剤に混入することができ、かつ消化吸収可能な
錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、甘味チンキ
剤、懸濁剤、シロップ、ウエファー等の形態で使用する
こともできる。そのような組成物および製剤は、少なく
とも0.1％の活性化合物を含むことが必要である。組成
物および製剤の含有割合は当然変化させることができ、
好ましい割合は、単位重量の約２〜約60％の範囲内であ
る。そのような治療用組成物中における活性化合物の量
は所望の投与量が与えられる量である。本発明の好まし
い組成物または製剤は、経口投与型単位製剤が約50〜30
0mgの活性化合物を含むように調製する。
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤等はさらに次のも
のを含むことができる。すなわち、トラガカントゴム、
アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンな
どの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモ
ロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など
の分解代謝剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤；および蔗糖、ラクトースまたはサッカリンのような
甘味料を加えることができ、またはペパーミント、冬緑
油またはサクランボ香料のような香料も加えることがで
きる。投与製剤の単位形態がカプセルの場合には、上記
原料の他に液体担体を含むことができる。剤皮物質とし
て、または投与製剤の物理的な単位形態を変更するため
に、種々の他の原料を用いることができる。例えば、錠
剤、丸薬またはカプセルは、シェラック、糖またはこれ
らの両方で被覆することができる。シロップまたは甘味
チンキ剤は、活性化合物、甘味料としての蔗糖、防腐剤
としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料およびサ
クランボまたはオレンジ香料のような香料などを含有す
ることができる。勿論、投与単位製剤を製造する際に用
いられる原料は、何れも薬学的に純粋であり、使用量に
おいて実質的に無毒でなければならない。さらに活性化
合物を持効性製剤および配合物に混合することもでき
る。
また、活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与する
こともできる。遊離の塩基または薬学的に容認し得る塩
としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセル
ロースのような界面活性剤と水で混合することにより調
製することができる。分散剤もまたグリセロール、液体
ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物、および
油などによって調製することができる。これらの製剤
は、貯蔵および使用の際の一般的な条件下において微生
物の成長を防止するために保存剤を含有する。
注射用の望ましい薬学的形態としては、無菌の水溶液ま
たは分散剤、および無菌の注射可能溶液または分散剤用
の即席無菌散剤がある。何れの場合にも、製剤は無菌状
態で、かつ注射器に容易に適用できる程度に流動性がな
ければならない。製剤は製造および貯蔵の諸条件下で安
定でなければならず、かつ細菌および黴などの微生物に
汚染されないように保護しなければならない。担体は、
例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセ
ロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレン
グリコールなど）、それらの混合物および植物油などを
含む溶媒または分散媒である。適切な流動性は、例えば
レシチンなどの剤皮物質を使用することによって、分散
剤の場合には所望の粒度を保持することによって、およ
び界面活性剤を使用することなどによって維持すること
ができる。微生物の作用は、種々の抗菌剤および防黴
剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノー
ル、ソルビン酸、チメロサールなどによって防止するこ
とができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩
化ナトリウムを含有することが好ましい。注射用組成物
の吸収を引き伸ばすためには、吸収を遅らせる薬剤、例
えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど
を組成物に対して使用することにより行なう。
無菌の注射用溶液は、適当な溶媒中に上記のような種々
の他の成分と共に所定量の活性化合物を入れ、さらに必
要により濾過殺菌を行うことにより調製する。一般的
に、分散剤は、基本の分散媒および上記の必要な他の成
分を含む無菌媒体に、種々の無菌活性成分を混合するこ
とにより調製する。無菌注射用溶液を調製するための無
菌散剤の好ましい調製法は、あらかじめ無菌濾過した溶
液から活性成分およびその他の望ましい成分の粉末を生
成するための減圧乾燥および凍結乾燥技術である。
本発明の新規な化合物は、宿主の内外何れに生じた腫瘍
に対しても、局所用組成物として直接適用することがで
きる。例示的な組成物としては、溶媒、特に水性溶媒、
さらに好ましくは水を用いた新規化合物の溶液である。
別の態様として、局所用組成物を特に皮膚の腫瘍に用い
る場合、本発明の新規な化合物は、この目的のために一
般的に使用される通常のクリームまたは軟膏の状態に分
散させ、またはエアロゾルの製造において一般的に使用
する噴射剤を含むスプレー溶液または懸濁液の形態で使
用することができる。
本発明において用いる「薬学的に許容可能な担体」とし
ては、すべての溶媒、分散媒、剤皮物質、抗菌剤、防黴
剤、等張剤、吸収遅延剤などがある。これらの活性医薬
物質用の媒質および薬剤の使用法は、当該技術分野にお
いて周知である。従来のいかなる媒質または薬剤でも、
活性成分と配合禁忌である場合を除けば、上記の治療組
成物中において使用することが可能である。補助活性成
分もまた組成物に混合することができる。
容易かつ均一に投与できる形態に非経口組成物を調剤す
ることは特に有益である。ここで用いる投与単位形態と
いう用語は、処置すべき哺乳動物に対する単位投与量と
して適当な物理的に別個の単位製剤を指称する。各単位
製剤は、所望の治療効果をもたらすように計算された所
定量の活性成分を必要な医薬担体と共に含んでいるもの
である。本発明の新規な化合物の投与単位製剤の形態
は、 （ａ） 活性物質特有の特徴および達成すべき特定の治
療効果、および （ｂ） 生物体の腫瘍を治療するために、活性成分の配
合技術に固有な限定要件 などによって定まり、かつそれらにより直接左右される
ものである。
以下の実施例により本発明を更に説明する。
実施例１ モノイミノジ酢酸クロリンe6 500mgのクロリンe6を5mlのジメチルホルムアミド中にて
攪拌して溶解した（約10分間）。150mgの１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド
を添加し、混合物を１時間攪拌した。その後、0.5Mイミ
ノジ酢酸溶液（1M酢酸ナトリウム中）のpHを水酸化ナト
リウムで９に調整したもの5mlを、前記ジメチルホルム
アミド溶液に添加した。
混合物を２時間攪拌した後、0.1N水酸化ナトリウムで50
mlに希釈し、希塩酸でpHを７に調整した。この溶液を逆
相カラム（調製Ｃ−18シリカ、4cm×60cm）に供給し
た。カラムを20〜35％のメタノール（0.01MNaPO4、pH
6.85緩衝液）で溶出した。次に、最初に溶出する生成物
を含むフラクションから、回転式蒸発によってメタノー
ルを除去した。
生成物を塩酸によりpH3において沈殿させ、遠心分離に
より回収し、遠心分離器内でpH3の水で２回洗浄した。
この試料をpH9の0.1N水酸化ナトリウムに溶解し、凍結
乾燥して、四ナトリウム塩を得た。収量は70mgであっ
た。
実施例２ モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルクロリンe6 250mgのクロリンe6を3mlのジメチルホルムアミド中にて
攪拌して溶解した（約10分間）。75mgの１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミドを
添加し、混合物を30分間攪拌した。その後、100mgのＮ
−メチル−Ｌ−グルタミン酸を、7mlのジメチルホルミ
アミドと共に加えた。この混合物を３時間反応させた。
この時のTLC（70％ MeOH、30％ 0.01MNaPO4、pH 6.8
5、Ｃ−18プレート）によると生成物は約40％であっ
た。
次に、溶液を25mlの1M酢酸ナトリウム溶液で希釈し、水
酸化ナトリウムで溶液のpHを９に調整した。全ての沈殿
を溶解した後、溶液を2.5×30cmの逆相カラム（調製Ｃ
−18シリカ）に供給した。カラムを20〜40％メタノール
（0.01MNaPO4、pH 6.85緩衝液）で溶出した。次に、TLC
により確認した純粋生成物を含むフラクションの容積を
約400mlに減少させ、5cmのブフナー漏斗に入れた少量の
逆相充填物に通した。充填物を水で洗浄し、次にメタノ
ールで生成物を溶出した。メタノールを瞬間蒸発により
除去し、残余の約20mlの水溶液のpHを水酸化ナトリウム
で９に調整し、濾過後凍結乾燥した。
得られた四ナトリウム塩を2mlの水に溶解し、シリカを
除去するために濾過した後、約10mlのジメチルホルミア
ミドを徐々に加えて晶出した。生成物を、ジメチルホル
ミアミドおよび次にアセトンで濾過、洗浄し、更に真空
中で乾燥した。四ナトリウム塩の収量は136mgであっ
た。
実施例３ モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルクロリンe6 500mgのクロリンe6を5mlのジメチルホルムアミド中にて
攪拌して溶解した（約10分間）。160mgの１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを
添加し、混合物を15分間攪拌した。その後、200mgのＮ
−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパラギン酸を加え、混合物を３
時間攪拌した。
次に、50mlの1M酢酸ナトリウム溶液を添加し、pHを９に
調整した。全ての固体が溶解するまで攪拌した後、溶液
を4cm×60cmの逆相カラム（調製Ｃ−18シリカ）に供給
した。カラムを20〜40％メタノール（0.01MNaPO4、pH
6.85緩衝液）で溶出した。次に、TLC（70％ MeOH、30
％ 0.01MNaPO4、pH 6.85、Ｃ−18プレート）により確
認した純粋生成物を含むフラクションを合併して瞬間蒸
発により容積を約100mlに減少させた。
生成物をpH3で沈殿させ、遠心分離により回収し、遠心
分離器内でpH3の水で２回洗浄し、pH9で0.1N水酸化ナト
リウムに溶解した。溶液を凍結乾燥して、230mgの四ナ
トリウム塩を得た。
実施例４ モノイミノジプロピオン酸クロリンe6 6N塩酸を還流し、塩基性水溶液をｎ−ブタノールで抽出
して加水分解されないものを除去することによって、イ
ミノジプロピオニトリルを加水分解し、粗イミノジプロ
ピオン酸を調製した。次にpH3に調整した水溶液からｎ
−ブタノール中にイミノジプロピオン酸を抽出した。ｎ
−ブタノールから乾燥によって得た粗生成物をクロリン
e6とカップリングさせるために使用し、クロリンe6結合
物の最終精製はクロマトグラフィにより行なった。
800mgのクロリンe6を8mlのジメチルホルムアミド中にて
攪拌して溶解した。265mgの１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドを次に添加し、
混合物を30分間攪拌した。600mgの粗イミノジプロピオ
ン酸を固体状で加え、混合物を室温で16時間攪拌した。
次に、逆相クロマトグラフィによるTLC（Ｃ−18プレー
ト、70％ MeOH、30％ 0.01MNaPO4、pH 6.85）によれ
ば、生成物は約10〜20％であった。生成物のRf値はクロ
リンe6よりも高く、残余はクロリンe6および更に遅く溶
出されるクロリンe6誘導体であった。
次に、ジメチルホルミアミド溶液を100mlの0.1N水酸化
ナトリウムで稀釈し、pHを９に調整し、全ての固体が溶
解するまで攪拌した。次に溶液を4cm×60cmの逆相カラ
ム（調製Ｃ−18シリカ）に供給した。カラムを30〜40％
メタノール（0.01MNaPO4、pH 6.85の緩衝液）で溶出し
た。TLCにより純度を確認したフラクションを合併し
て、瞬間蒸発により容積を約100mlに減少させ、塩酸でp
H3において沈殿させた。
遠心分離により沈殿を回収し、遠心分離器内でpH3の水
で３回洗浄した。希水酸化ナトリウムを滴下しつつpH9
にて、10mlの水に沈殿を溶解した。次に生成物を氷結さ
せ凍結乾燥した。四ナトリウム塩の収量は60mgであっ
た。
実施例５ モノ−α−スルホ−β−アラニルクロリンe6 500mgのクロリンe6を10mlのジメチルホルムアミド中に
て攪拌して溶解した（約10分間）。150mgの１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
を添加し、混合物を更に30分間攪拌した。この時、10ml
のジメチルホルミアミドを更に加え、次に、400mgのα
−スルホ−β−アラニンを溶解し、水酸化ナトリウムで
pH10に調整した50mlの0.5M酢酸ナトリウムに、活性化し
たクロリンe6を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し
た。
溶液を４×60cmの逆相（調製Ｃ−18シリカ）カラムに供
給し、30〜40％メタノール（0.01MNaPO4、pH 6.85）で
溶出した。TLC（Ｃ−18プレート、70/30 MeOH/0.01MNaP
O4、pH 6.85緩衝液）により確認した純粋なフラクショ
ンを合併し、瞬間蒸発により容積を1/3に減少させた。
生成物をＣ−18を充填した7cmのブフナー漏斗に入れ、
水で洗浄し、次に50/50のメタノール／水で充填物から
溶出した。メタノールを瞬間蒸発により除去し、残余の
水溶液を凍結乾燥した。その固体を10mlの水に溶解し、
濾過してシリカを除去した。水溶液を再度凍結乾燥し
た。四ナトリウム塩の収量は350mgであった。
実施例６ モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルクロリンe6 600mgのクロリンe6を6mlのジメチルホルムアミドに溶解
し、20分間攪拌した。192mgの１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを添加し、混
合物を45分間攪拌した。400mgのＮ−メチル−Ｌ−セリ
ンの微粉末を加え、混合物を室温で20時間攪拌した。
ジメチルホルミアミド溶液を60mlの0.1N水酸化ナトリウ
ム溶液に加え、15分間攪拌した。pH 6.85の1MNaPO4緩衝
液を20ml加え、その溶液を４×45cmの（調製Ｃ−18シリ
カ）カラムに供給した。カラムを30〜45％メタノール
（0.01MNaPO4、pH 6.85緩衝液）で溶出した。TLC（Ｃ−
18プレート、70/30 MeOH/0.01MNaPO4、pH 6.85緩衝液）
により確認した純粋なフラクションを合併し、瞬間蒸発
によりメタノールを除去した。生成物を調製Ｃ−18を充
填した9cmのブフナー漏斗に集め、水で洗浄し、次に50/
50のメタノール／水で充填物から溶出した。メタノール
を瞬間蒸発により除去し、凍結乾燥により生成物を得
た。三ナトリウム塩の収量は350mgであった。
実施例７ 実施例６のＬ−セリンの代りにＬ−トレオニンを使用
し、同実施例と同様な工程により、Ｎ−メチル−Ｌ−ト
レオニルクロリンe6を調製した。
実施例８ 同様にして、実施例７のクロリンe6の代りにトランスメ
ソクロリンIXを使用し、以下の化合物を調製することが
できた。
モノイミノジ酢酸トランスメソクロリンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルトランスメソクロリ
ンIX モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルトランスメソ
クロリンIX モノイミノジプロピオン酸トランスメソクロリンIX モノ−α−スルホ−β−アラニルトランスメソクロリン
IX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルトランスメソクロリン
IX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルトランスメソクロリ
ンIX 実施例９ 同様にして、実施例１〜７のクロリンe6の代りにプロト
ポルフィリンIXを使用し、以下の化合物を調製すること
ができた。
モノイミノジ酢酸プロトポルフィリンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルプロトポルフィリン
IX モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルプロトポルフ
ィリンIX モノイミノジプロピオン酸プロトポルフィリンIX モノ−α−スルホ−β−アラニルプロトポルフィリンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルプロトポルフィリンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルプロトポルフィリン
IX 実施例10 同様にして、実施例１〜７のクロリンe6の代りにメソポ
ルフィリンIXを使用し、以下の化合物を調製することが
できた。
モノイミノジ酢酸メソポルフィリンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルメソポルフィリンIX モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルメソポルフィ
リンIX モノ−α−スルホ−β−アラニルメソポルフィリンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルメソポルフィリンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルメソポルフィリンIX 実施例11 同様にして、実施例１〜７のクロリンe6の代りにピロフ
ェオホーバイドａを使用し、以下の化合物を調製するこ
とができた。
モノイミノジ酢酸ピロフェオホーバイドａ モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルピロフェオホーバイ
ドａ モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルピロフェオホ
ーバイドａ モノ−α−スルホ−β−アラニルピロフェオホーバイド
ａ モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルピロフェオホーバイド
ａ モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルピロフェオホーバイ
ドａ 実施例12 同様にして、実施例１〜７のクロリンe6の代りにコプロ
ポルフィリンIIIを使用し、以下の化合物を調製するこ
とができた。
モノイミノジ酢酸コプロポルフィリンIII モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルコプロポルフィリン
III モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルコプロポルフ
ィリンIII モノ−α−スルホ−β−アラニルコプロポルフィリンII
I モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルコプロポルフィリンII
I モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルコプロポルフィリン
III 実施例13 同様にして、実施例１〜７のクロリンe6の代りにジュー
テロポルフィリンIXを使用し、以下の化合物を調製する
ことができた。
モノイミノジ酢酸ジューテロポルフィリンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルジューテロポルフィ
リンIX モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルジューテロポ
ルフィリンIX モノ−α−スルホ−β−アラニルジューテロポルフィリ
ンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルジューテロポルフィリ
ンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルジューテロポルフィ
リンIX 実施例14 同様にして、実施例１〜７のクロリンe6の代りにヘマト
ポルフィリンIXを使用し、以下の化合物を調製すること
ができた。
モノイミノジ酢酸ヘマトポルフィリンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルヘマトポルフィリン
IX モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルヘマトポルフ
ィリンIX モノ−α−スルホ−β−アラニルヘマトポルフィリンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルヘマトポルフィリンIX モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルヘマトポルフィリン
IX 実施例15 同様にして、実施例１〜７のクロリンe6の代りにメソク
ロリンe6を使用し、以下の化合物を調製することができ
た。
モノイミノジ酢酸メソクロリンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルメソクロリンe6 モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルメソクロリン
e6 モノ−α−スルホ−β−アラニルメソクロリンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルメソクロリンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルメソクロリンe6 実施例16 同様にして、実施例１〜７のクロリンe6の代りにバクテ
リオクロリンe6を使用し、以下の化合物を調製すること
ができた。
モノイミノジ酢酸バクテリオクロリンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルバクテリオクロリン
e6 モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルバクテリオク
ロリンe6 モノ−α−スルホ−β−アラニルバクテリオクロリンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルバクテリオクロリンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルバクテリオクロリン
e6 実施例17 同様にして、実施例１〜７のクロリンe6の代りにジュー
テロクロリンe6を使用し、以下の化合物を調製すること
ができた。
モノイミノジ酢酸ジューテロクロリンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルジューテロクロリン
e6 モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルジューテロク
ロリンe6 モノ−α−スルホ−β−アラニルジューテロクロリンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルジューテロクロリンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルジューテロクロリン
e6 実施例18 同様にして、実施例１〜７のクロリンe6の代りに２−ア
セチルクロリンe6を使用し、以下の化合物を調製するこ
とができた。
モノイミノジ酢酸−２−アセチルクロリンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミル−２−アセチルクロ
リンe6 モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチル−２−アセチ
ルクロリンe6 モノ−α−スルホ−β−アラニル−２−アセチルクロリ
ンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニル−２−アセチルクロリ
ンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニル−２−アセチルクロ
リンe6 実施例19 同様にして、実施例１〜７のクロリンe6の代りに２−ホ
ルミルクロリンe6を使用し、以下の化合物を調製するこ
とができた。
モノイミノジ酢酸−２−ホルミルクロリンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミル−２−ホルミルクロ
リンe6 モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチル−２−ホルミ
ルクロリンe6 モノ−α−スルホ−β−アラニル−２−ホルミルクロリ
ンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニル−２−ホルミルクロリ
ンe6 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニル−２−ホルミルクロ
リンe6 実施例20 同様にして、実施例１〜７のクロリンe6の代りにロディ
ンg7を使用し、以下の化合物を調製することができた。
モノイミノジ酢酸ロディンg7 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミルロディンg7 モノ−Ｎ−メチル（Ｄ、Ｌ）アスパルチルロディンg7 モノ−α−スルホ−β−アラニルロディンg7 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−セリニルロディンg7 モノ−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニルロディンg7 化合物の物理特性（相対的極性）をクロマトグラフシス
テムによって測定した。クロマトグラフデータ（Rf値）
は、ベーカーシリカゲル−C18薄層クロマトグラフプレ
ート、粒径20μｍおよびコーティングの厚さ200μｍで
ある。このクロマトグラフ試験の溶媒系は75％のメタノ
ールおよび25％の0.01Mリン酸カリウム緩衝液（pH 6.8
5）である。各種誘導体のRf値を第３表に示す。
活性成分すなわち実施例１〜20において調製したアミノ
酸ポルフィリンアダクツを投与するための医薬製剤は次
のようにして製造した： 実施例21 次の成分を下記の重量割合で配合し、錠剤を製造した。
蔗糖、米薬局方 80.3g タピオカ澱粉 13.2g ステアリン酸マグネシウム 4.4g この基剤に、充分なアミノ酸ポルフィリンアダクツを配
合し、それぞれ100mgの活性成分を含有する錠剤を製造
した。
実施例22 次の各成分を含有する混合物を調製した。
（重量部） リン酸カルシウム 17.6 リン酸二カルシウム 18.8 三ケイ酸マグネシウム、米薬局方 5.2 ラクトース、米薬局方 5.2 いも澱粉 5.2 ステアリン酸マグネシウムＡ 0.8 ステアリン酸マグネシウムＢ 0.32 ポルフィリンアミノ酸アダクツ 20 この配合物を分割し、カプセル状に成形した。各カプセ
ルは25mgの活性成分を含んでいた。
以下に、二十日鼠の腫瘍の処置を例にとり本発明の化合
物を使用する方法を説明する。
実施例23 二十日鼠（DBA/2 Ha Ros−ｄ＋Ha）について、移植可能
な腫瘍SMT−Ｆを使用し、以下のようにして光線治療の
実験を行なった。
SMT−Ｆ移植腫瘍を後脚部あるいは側部に有する二十日
鼠（DBA/2 Ha Ros−ｄ＋Ha）の外側頸部に静脈注射によ
り、あるいは腹膜腔内に光感作性薬剤を投与した。投与
後所定の時間が経過してから、腫瘍の表面の毛を剃り光
線治療を行なった。
マイクロレンズシステムにより、クーパー・オーロラ
（Cooper Aurora）励起波長可変色素レーザーから光線
を照射した。このレンズの光学的性質は、光が円形にな
ってレンズから出て被照射部全体にわたって均一な強さ
の光線を与える。被照射部の直径はレンズからの距離の
関数である。
光度は、イエロー・スプリングス・インスツルメントの
モデル65Aの線量計を用いて治療部位において測定し
た。全ての実験において、できるだけ腫瘍に中心を合わ
せ、直径1.5cmの皮膚を照射した。各動物群について、
光度、波長および照射光量をデータ中に記載した。ハー
トリッジ・リバージョン・スペクトロスコープを使用
し、記載値に対して1nm以内の精度で波長を調整した。
照射24時間後に、5mgのエバンス・ブルー色素を各二十
日鼠の腹膜腔内に投与した。更に２時間の後、二十日鼠
を殺し、光線治療部位の中心に沿って、腫瘍を横断切開
した。影響を受けていない腫瘍は、影響を受けない正常
な皮膚と同様に青色に染色された。壊死あるいは影響を
受けた部分の外観は白色または赤色であった。腫瘍全体
および影響を受けた部分について、カリパスを用いて水
平および垂直に、ほぼ0.5mmまで測定した。以下に各化
合物についての結果を示す。
第４−１表から第９−２表までに示したデータを要約し
て次の第10表に示す。なお、前記の表および後続の表に
おいて、各項目の概要は以下の通りである。
1 グループNo.:試験動物のグループ番号 3 鼠 No.:試験用鼠の番号 4 性 ：鼠の性別 5 鼠 重 量：鼠の重量（ｇ） 6 投 与 量：薬剤投与量（mg/kg） 7 方 法：薬剤の投与方法、iv:静脈注射 8 時 間：投与から光線治療まで（hrs） 9 腫瘍タイプ：腫瘍の種類 10 腫瘍の位置：動物の体の腫瘍のある位置 11 光 強 度：光線治療用光強度（mW/cm2） 12 光照射量 ：光線の照射量（J/cm2） 13 波 長：治療用光線の波長（nm） 15 長 さ 1:投与日における腫瘍の長さ（cm） 16 幅 1:投与日における腫瘍の幅（cm） 17 深 さ 1:投与日における腫瘍の深さ（cm） 19 長 さ 2:殺傷日における腫瘍の長さ（cm） 20 幅 2:殺傷日における腫瘍の幅（cm） 21 深 さ 2:殺傷日における腫瘍の深さ（cm） 22 長 さ 3:殺傷日において腫瘍に効果が認められた
部分の長さ（cm） 23 幅 3:殺傷日において腫瘍に効果が認められた
部分の幅（cm） 24 深 さ 3:殺傷日において腫瘍に効果が認められた
部分の深さ（cm） 25 注 ：腫瘍を判定した結果に関する付記 なお、実施例23の実験結果を要約すると次の第10表の通
りである。
前記第10表中、（ｎ）は試験を行なった腫瘍の数であ
る。
（）は腫瘍組織の壊死部の深さの平均（cm）、すなわ
ち、皮膚に隣接した腫瘍の壊死先端部から皮膚から最も
離れた壊死端縁部までの距離である。
（s.d.）はの標準偏差である。
（範囲）は各群における壊死の深さ（cm）の範囲を示
す。
実施例24 分子構造上の作用としてのポルフィリン蛍光性のスクリ
ーニング 二十日鼠（DBA/2 Ha Ros−ｄ＋Ha）について、移植可能
な腫瘍SmT−Ｆを使用し、一連の実験を行なった。腫瘍
は鼠の大腿後部の筋肉内に移植した。10〜14日経過した
後、腫瘍が適当な大きさになったときに、2mg（0.5ml）
のアミノ酸ポルフィリンアダクツを鼠の腹膜腔内に投与
した。アミノ酸ポルフィリンアダクツの溶液は次のよう
にして調製した： 4mgのアミノ酸ポルフィリンを0.1Mの水酸化ナトリウム
に溶解し、1Mの塩酸で生理的pHに調整した。
鼠は注射から24時間後に殺し、腫瘍をそのまま切開し
た。ポルフィリンの蛍光は一定強度の紫外線光源によっ
て測定した。
以下の第11表は試験に供したポルフィリン誘導体を示
す。
ポルフィリンの種類の後に、試験した腫瘍の全数を示
す。次の欄は蛍光の％を示す。次の（Ａ）欄は以下のよ
うにして計算した： 腫瘍内のポルフィリンの蛍光は、一定強度の紫外線光源
のもとで、ひとりの測定者が目視によって評価した。そ
の評点は、０、＋1/2、１、２、３および４である。次
に、これらの数値に、蛍光を発生している腫瘍の百分率
を掛けた。例えば、（＋1/2）（80％）＋（＋１）（10
％）＝50とする。
殆どの場合、表のＡ欄の値は別途に行なった実験によっ
て得られた値の平均値を表わしている。
しかし、蛍光の照度は腫瘍の大きさに依存しているの
で、その因子を補償するために、Ｃ欄に数値を示す。す
なわち、各腫瘍に対するＣ欄の数値は、Ａ欄の数値（c
m）を腫瘍の平均直径で割った値である。
前記の実施例は本発明の要旨および範囲を説明するため
に記載したものである。これらの実施例により、他の実
施態様も当業者らには明らかになるが、それらも本発明
に包含されるものである。
従って、本発明の技術範囲は、頭書の特許請求の範囲に
よってのみ定められるものである。

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式Ｉで表わされるカルボキシ含有テトラ
    ピロール化合物の、下記式IIで表わされる含窒素化合物
    による蛍光性モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−誘導
    体あるいはそれらの塩： 前記誘導体における結合は、含窒素化合物の窒素含有基
    とテトラピロールのカルボキシ含有置換基との間に形成
    され、かつ、 R1はメチル基、 R2は水素原子、ビニル基、エチル基、 アセチル基、 −CH2CH2CO2Hまたは＝CHCHO; R3はメチル基、 R4は水素原子、ビニル基、エチル基、 −CH2CH2CO2H、＝CHCHOまたは R5はメチル基； R6は水素原子、−CH2CH2CO2H、−CH2CH2CO2Rまたは−CO
    2H； R7は−CH2CH2CO2H、−CH2CH2CO2Rまたは R8はメチル基または R9は水素原子、−COOH、−CH2COOHまたはメチル基であ
    り；かつR1、R2、R3、R4、R7およびR8が２つの置換基あ
    るいは同一の炭素に結合した２価の基である場合には、
    結合しているピロール環はジヒドロピロールであり； Ｒは低級アルキルまたはベンジルであり；あるいはR6と
    R9が一体化して であり、かつR1からR9の少なくとも１つは遊離カルボキ
    シル基であり； 前記含窒素化合物は次式IIで示され： n1およびｎはそれぞれ０、１または２であり、かつ（n1
    ＋ｎ＝２）であり； かつ、前記化合物は少なくとも１つのCOOHまたはSO3Hを
    含み、各A1およびＡは同一あるいは異なるもので、COO
    H、SO3HまたはOHの群から選ばれたものであり、かつn1
    またはｎが０の場合は(A1)n1または（Ａ）ｎは水素原子
    であり； Z1およびＺはそれぞれ０〜５の炭素原子を主鎖に含む炭
    素数８までのアルキレン鎖であり； Y1およびＹはそれぞれ０〜５の炭素原子を主鎖に含む炭
    素数８までのアルキレン鎖であり、ただしA1およびＡの
    両方がSO3H以外のものであるときはY1およびＹの１つが
    主鎖に少なくとも１つの炭素原子を含み；または Y1Z1またはYZは、それぞれ５〜10の環状炭素原子および
    約16迄の全炭素原子からなるシクロアルキル基を形成
    し； さらに［Y1Z1］の炭素数が０でありn1が０のとき、また
    は［YZ］の炭素数が０でありｎが０のときは、分子内に
    SO3Hを含む。
  2. 【請求項２】前記テトラピロールがポルフィリンである
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】前記テトラピロールがバクテリオクロリン
    である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】前記テトラピロールがクロリンである請求
    項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】前記バクテリオクロリンがバクテリオクロ
    リンe4、バクテリオイソクロリンe4、バクテリオフェオ
    ホーバイドまたはバクテリオクロリンe6である請求項３
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】前記ポルフィリンがメソポルフィリンIX、
    プロトポルフィリンIX、ジューテロポルフィリンIX、コ
    プロポルフィリンIIIまたはヘマトポルフィリンIXであ
    る請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】前記クロリンがトランスメソクロリンIX、
    クロリンe4、メソクロリンe4、イソクロリンe4、ピロフ
    ェオホーバイドａ、フェオホーバイドａまたはプロトポ
    ルフィリンIXである請求項４記載の化合物。
  8. 【請求項８】前記クロリンは下記の式で表わされ、 かつ、R1はメチル基またはホルミル基であり、R8は水素
    原子、ビニル基、エチル基、アセチル基またはホルミル
    基であり、またR1が結合する炭素原子およびそれに二重
    結合で結合した炭素原子のそれぞれに水素原子がさらに
    結合して両炭素原子間で単結合を形成するものを含む請
    求項４記載の化合物。
  9. 【請求項９】前記クロリンがクロリンe6である請求項８
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】前記クロリンがメソクロリンe6である請
    求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】前記クロリンが２−デスビニルクロリン
    e6である請求項８記載の化合物。
  12. 【請求項１２】前記クロリンが２−アセチルクロリンe6
    である請求項８記載の化合物。
  13. 【請求項１３】前記クロリンが２−ホルミルクロリンe6
    である請求項８記載の化合物。
  14. 【請求項１４】前記クロリンがロディンg7である請求項
    ８記載の化合物。
  15. 【請求項１５】前記n1が０であり、ｎが２である請求項
    １記載の化合物。
  16. 【請求項１６】前記n1が１であり、ｎが１である請求項
    １記載の化合物。
  17. 【請求項１７】前記Z1Y1およびYZが、それぞれ１〜３の
    炭素原子を有する請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】前記窒素化合物は下記の式で表わされ、
    ｎは2;Z1Y1およびYZはそれぞれ１〜５の炭素原子を有す
    るアルキレン鎖であり、ＡはそれぞれOH、SO3HまたはCO
    2Hであり、かつ、少なくとも１つのＡはSO3HまたはCO2H
    である請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】前記窒素化合物は下記の式で表わされ、
    n1は1;nは1;Z1Y1およびYZはそれぞれ１〜５の炭素原子
    を有するアルキレン鎖であり;AおよびA1はそれぞれOH、
    SO3HまたはCO2Hであり、かつＡおよびA1の少なくとも１
    つはSO3HまたはCO2Hである請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】前記窒素化合物は下記の式で表わされ、
    ｎは2;YおよびＺはそれぞれ主鎖に１〜５の炭素原子を
    有するアルキレン鎖であり；あるいはＹおよびＺは共に
    ５〜10の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し;Aは
    それぞれOH、SO3HまたはCO2Hであり、かつ少なくとも１
    つのＡはSO3Hである請求項１記載の化合物。 H2N-YZ(A)n
  21. 【請求項２１】前記窒素化合物は下記の式で表わされ、
    ｎは2;Z1Y1およびYZはそれぞれ１〜５の炭素原子を有す
    るアルキレン鎖であり、ＡはそれぞれOH、SO3HまたはCO
    2Hであり、かつ少なくとも１つのＡはSO3HまたはCO2Hで
    ある請求項８記載の化合物。
  22. 【請求項２２】前記窒素化合物は下記の式で表わされ、
    n1は1;nは1;Z1Y1およびYZはそれぞれ１〜５の炭素原子
    を有するアルキレン鎖であり;AおよびA1はそれぞれOH、
    SO3HまたはCO2Hであり、かつＡおよびA1の少なくとも１
    つはSO3HまたはCO2Hである請求項８記載の化合物。
  23. 【請求項２３】前記窒素化合物は下記の式で表わされ、
    ｎは2;YおよびＺはそれぞれ主鎖に１〜５の炭素原子を
    有するアルキレン鎖であり；あるいはＹおよびＺは共に
    ５〜10の炭素原子を有するシクロアルキル化合物を形成
    し;AはそれぞれOH、SO3HまたはCO2Hであり、かつ少なく
    とも１つのＡはSO3Hである請求項８記載の化合物。 H2N-YZ(A)n
  24. 【請求項２４】前記蛍光性化合物はモノ−Ｎ−メチル−
    DL−アスパルチルクロリンe6である請求項１記載の化合
    物。
  25. 【請求項２５】前記蛍光性化合物はイミノジ酢酸クロリ
    ンe6である請求項１記載の化合物。
  26. 【請求項２６】前記蛍光性化合物はイミノジプロピオン
    酸クロリンe6である請求項１記載の化合物。
  27. 【請求項２７】前記蛍光性化合物はモノ−Ｎ−メチル−
    Ｌ−セリニルクロリンe6である請求項１記載の化合物。
  28. 【請求項２８】前記蛍光性化合物はα−スルホ−β−ア
    ラニルクロリンe6である請求項１記載の化合物。
  29. 【請求項２９】前記蛍光性化合物はモノ−Ｎ−メチル−
    Ｌ−グルタミルクロリンe6である請求項１記載の化合
    物。
  30. 【請求項３０】請求項１から29のいずれかに記載の化合
    物および医薬用担体を含有する腫瘍を診断および／また
    は治療するための医薬用組成物。
JP63327367A 1987-12-24 1988-12-24 新規なテトラピロール化合物およびそれを含む医薬用組成物 Expired - Lifetime JPH0753733B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/137,750 US5004811A (en) 1987-12-24 1987-12-24 Tetrapyrrole aminocarboxylic acids
US137,750 1987-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH01294678A JPH01294678A (ja) 1989-11-28
JPH0753733B2 true JPH0753733B2 (ja) 1995-06-07

Family

ID=22478892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63327367A Expired - Lifetime JPH0753733B2 (ja) 1987-12-24 1988-12-24 新規なテトラピロール化合物およびそれを含む医薬用組成物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5004811A (ja)
EP (1) EP0322795B1 (ja)
JP (1) JPH0753733B2 (ja)
AU (1) AU618054B2 (ja)
CA (1) CA1340023C (ja)
DE (1) DE3854495T2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011105631A1 (ja) 2010-02-26 2011-09-01 学校法人慶應義塾 光化学反応により心筋組織の光線力学的アブレーションを行うカテーテル

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3827940A1 (de) * 1988-08-13 1990-03-01 Schering Ag 13,17-propionsaeure- und propionsaeurederivat- substituierte porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5759837A (en) * 1989-01-17 1998-06-02 John Hopkins University Chemotherapy for cancer by inhibiting the fatty acid biosynthetic pathway
US20020058008A1 (en) * 1989-07-28 2002-05-16 Kennedy James C. Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins
US5955490A (en) * 1989-07-28 1999-09-21 Queen's University At Kingston Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins
US6710066B2 (en) * 1989-07-28 2004-03-23 Queen's University At Kingston Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins
US5234940A (en) * 1989-07-28 1993-08-10 Queen's University Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and precursors thereof
JP3154742B2 (ja) * 1991-04-30 2001-04-09 日本石油化学株式会社 哺乳類の動脈硬化症治療剤
US20040110819A1 (en) * 1991-10-28 2004-06-10 Queen's University At Kingston Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins
JP3565442B2 (ja) * 1993-04-22 2004-09-15 新日本石油化学株式会社 哺乳類の関節炎の診断剤および／または治療剤
US5492924A (en) * 1993-09-24 1996-02-20 Fox Chase Cancer Center Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer
US6444194B1 (en) 1997-02-14 2002-09-03 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Indium photosensitizers for PDT
AU2504900A (en) * 1999-01-15 2000-08-01 Light Sciences Corporation Therapeutic compositions for metabolic bone disorders or bone metastases
US20030114434A1 (en) * 1999-08-31 2003-06-19 James Chen Extended duration light activated cancer therapy
US7897140B2 (en) 1999-12-23 2011-03-01 Health Research, Inc. Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents
US6765092B2 (en) * 2000-07-21 2004-07-20 North Carolina State University Regioisomerically pure oxochlorins and methods of synthesis
WO2002008230A1 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 North Carolina State University Trans beta substituted chlorins and methods of making and using the same
US6559374B2 (en) 2000-07-21 2003-05-06 North Carolina State University Trans beta substituted chlorins and methods of making and using the same
EP1318807A4 (en) * 2000-08-11 2008-02-20 Ceramoptec Gmbh LIGHT-SENSITIVE OINTMENT
GB0023367D0 (en) * 2000-09-23 2000-11-08 Univ Leeds Photosensitisers
CN1545557A (zh) 2000-11-17 2004-11-10 �ݰ�Ī�﹫˾ 应用5,10,15,20-四(羧苯基)卟吩检测细胞及组织样本中癌前期状态的组合物和方法
US6849730B2 (en) 2001-09-25 2005-02-01 North Carolina State University Methods of making porphyrins and related compounds with Lewis acids
US20030167033A1 (en) * 2002-01-23 2003-09-04 James Chen Systems and methods for photodynamic therapy
CA2490692A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Health Research, Inc. Fluorinated chlorin and bacteriochlorin photosensitizers for photodynamic therapy
EP1606291A2 (en) 2002-07-02 2005-12-21 Health Research, Inc. Efficient synthesis of pyropheophorbide a and its dervatives
IL152900A0 (en) * 2002-11-17 2003-06-24 Yeda Res & Dev Water-soluble bacteriochlorophyll derivatives and their pharmaceutical uses
US10376711B2 (en) * 2003-03-14 2019-08-13 Light Sciences Oncology Inc. Light generating guide wire for intravascular use
CN2885311Y (zh) 2006-01-18 2007-04-04 郑成福 经尿道光动力疗法前列腺治疗仪
US20080269846A1 (en) * 2003-03-14 2008-10-30 Light Sciences Oncology, Inc. Device for treatment of blood vessels using light
US7884280B2 (en) * 2003-05-27 2011-02-08 North Carolina State University Stepwise fabrication of molecular-based, cross linked, light harvesting arrays
CN100496640C (zh) * 2003-06-20 2009-06-10 学校法人庆应义塾 光力学治疗装置、光力学治疗装置的控制方法及光力学治疗方法
US7323561B2 (en) * 2004-12-23 2008-01-29 North Carolina State University Metal complexation of 1-acyldipyrromethanes and porphyrins formed therefrom
WO2007103427A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Wang Xiang H Medical use of bilirubin and its structural analogues
WO2011009137A1 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Biomoda, Inc. System and method for analyzing samples labeled with 5, 10, 15, 20 tetrakis (4-carboxyphenyl) porphine (tcpp)
WO2014071138A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Lewis Thomas J Disease detection and treatment through activation of compounds using external energy
JP2019523783A (ja) 2016-06-16 2019-08-29 オンコセレクト セラピューティクス，エルエルシー がんの治療に有用なポルフィリン化合物及び組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4649151A (en) * 1982-09-27 1987-03-10 Health Research, Inc. Drugs comprising porphyrins
US4693885A (en) * 1984-07-18 1987-09-15 Nippon Petrochemicals Co., Ltd. Tetrapyrrole therapeutic agents
US4675338A (en) * 1984-07-18 1987-06-23 Nippon Petrochemicals Co., Ltd. Tetrapyrrole therapeutic agents
JPS625986A (ja) * 1985-04-30 1987-01-12 Nippon Petrochem Co Ltd 新規なテトラピロ−ル化合物
US4977177A (en) * 1985-04-30 1990-12-11 Nippon Petrochemicals Company, Ltd. Tetrapyrrole polyaminomonocarboxylic acid therapeutic agents
US4656186A (en) * 1985-04-30 1987-04-07 Nippon Petrochemicals Co., Ltd. Tetrapyrrole therapeutic agents
DE19931877A1 (de) * 1999-07-09 2001-01-11 Winterhalter Gastronom Gmbh Hebemechanismus

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011105631A1 (ja) 2010-02-26 2011-09-01 学校法人慶應義塾 光化学反応により心筋組織の光線力学的アブレーションを行うカテーテル

Also Published As

Publication number Publication date
EP0322795A2 (en) 1989-07-05
JPH01294678A (ja) 1989-11-28
DE3854495T2 (de) 1996-03-28
EP0322795B1 (en) 1995-09-20
DE3854495D1 (de) 1995-10-26
AU618054B2 (en) 1991-12-12
US5004811A (en) 1991-04-02
CA1340023C (en) 1998-09-01
EP0322795A3 (en) 1991-04-10
AU2768789A (en) 1989-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0753733B2 (ja) 新規なテトラピロール化合物およびそれを含む医薬用組成物
JPH0794456B2 (ja) 新規なテトラピロール化合物
JPH0689000B2 (ja) 新規なテトラピロ−ル化合物
DE3686683T2 (de) Tetrapyrrolpolyaminomonocarbonsaeure-therapiemittel.
DK167769B1 (da) Fluorescerende mono-, di- eller polyamider af en aminodicarboxylsyre og en tetrapyrrolforbindelse indeholdende tre carboxylgrupper samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
JPH05506210A (ja) 単核細胞群における悪性細胞を破壊する緑色ポルフィリンを含有する組成物
JPH0764728B2 (ja) 新規なテトラピロ−ル医薬用組成物
US5066274A (en) Tetrapyrrole therapeutic agents
EP1279676A1 (en) Porphyrin derivatives for photodynamic therapy
AU748625B2 (en) Novel X-ray intercepting metal complexes of chlorin derivatives
JP5290142B2 (ja) 新規な糖連結クロリン誘導体
Roeder Tetrapyrroles: a chemical class of potent photosensitizers for the photodynamic treatment of tumours
JPH0615545B2 (ja) 金属フェオホーバイド誘導体および金属ポルフィリン誘導体
JP2011518891A (ja) クロリンｅ６−葉酸結合化合物およびキトサンを含有する癌治療用薬学的組成物
JPS625986A (ja) 新規なテトラピロ−ル化合物
KR100918810B1 (ko) 클로린 ｅ６-엽산 결합 화합물을 함유하는 암 치료용 약학적 조성물
JP2001181184A (ja) 新規な光化学療法剤
JPS63264524A (ja) レ−ザ−光照射による癌の診断、治療における光増感剤

Legal Events

Date Code Title Description
S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090607

Year of fee payment: 14