CN108245676A - 一种竹红菌素衍生物纳米组装体及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种竹红菌素衍生物纳米组装体，是以竹红菌素衍生物和双亲分子为前驱物，利用双亲分子和竹红菌素分子间的自组装特性，制备得到的尺寸为20‑200nm、最大吸收波长范围为650‑850nm的纳米组装体。所得的纳米组装体可作为用于光动力疗法治疗肿瘤的光敏剂制剂。本发明合成和分离方法简单，无昂贵的反应原料与复杂的分离手段，成本低、可大量制备、毒副作用小、易于代谢。纳米组装体和前驱物竹红菌素分子相比，最大吸收波长红移超过50nm以上，属近红外吸收，光稳定性好，抗漂白能力强，有更好的生物相容性；在近红外光的刺激下可有效产生活性氧，能够杀死肿瘤细胞。

Description

一种竹红菌素衍生物纳米组装体及其应用
技术领域
本发明涉及光动力学治疗的纳米光敏剂药物技术领域。更具体地，涉及一种竹红菌素衍生物纳米组装体及其应用。
背景技术
光动力疗法(Photodynamic Therapy，简称PDT)是近年来迅速发展起来的一种针对肿瘤等重大疾病组织的治疗新技术。它是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段，具体来讲，光照射在肿瘤组织富集的光敏剂，产生活性氧物种，该活性氧等高效杀死附近的肿瘤细胞，从而对肿瘤等病变组织产生治疗作用。光动力疗法已成为继手术、放疗和化疗而后的第四种肿瘤治疗方法，其优势在于它的选择性、高效性和安全性，降低了对正常细胞的损伤，大大降低了毒副作用。目前，光动力疗法不仅在临床治疗癌症中取得了重大成就，同时也广泛的用于非肿瘤型疾病，如尖锐湿疣、牛皮癣、鲜红斑痣、类风湿关节炎、眼底黄斑病变等的治疗。
竹红菌素是由我国云南高原海拔4000米、箭竹上的一种寄生真菌－竹红菌中提取的天然光敏剂，主要包括竹红菌甲素(Hypocrellin A,简称HA)和竹红菌乙素(HypocrellinB，简称HB)，光毒性好、暗毒性低、体内代谢快、化学结构明确，是一种较有应用前景的光敏剂。然而竹红菌素的主要吸收波长范围在450-550nm，这个波长能组织穿透还不足1毫米，在光疗窗口(600-900nm)吸收光能力较弱。过去的十多年，很多针对竹红菌素的化学修饰的工作都是力求扩展它的吸收波长至光疗窗口(New J.Chem.,2002,26,1130–1136；J.Org.Chem.2003,68,2048-2050；2001,61,122-128；Photochem.Photobiol.,2001,74,143-148；Dyes and Pigments,1999,41,93-100；Bioorg.Med.Chem.Let.,2004,14,1499-1501；2012,22,5003-5007)。目前，研究者发现正丁基氨修饰的竹红菌素其最大吸收波长明显红移至600-650nm(Photochem.Photobiol.,2003,78,411-415；Bioorg.Med.Chem.Let.,2011,11,2045-2047；J.Photochem.Photobiol.B:1998,44,21-28)。然而这类化合物的水溶性和生物相容性相对较差。
传统的有机光敏剂分子包括竹红菌素衍生物普遍具有抗漂白能力差、光稳定性不高、静脉注射后对病灶部位的靶向性差等不足，因而降低疾病的治疗效果。纳米光敏剂(尺寸在20-200nm)是由上转换纳米粒子、二氧化硅等纳米材料负载或包覆传统光敏剂所形成的新一代光敏剂，具有光稳定性高，可被动靶向到达病灶部位等优点，有望克服传统有机光敏剂的不足(Zhang Yong等，Nanoparticles in Photodynamic Therapy Chem.Rev.2015,115,1990-2042)。但是纳米光敏剂自身的毒性以及代谢难等问题是此类光敏实现临床应用的瓶颈。近年来发展的双亲性药物分子的自组装技术为纳米光敏药物实现临床应用开辟了一个新的途径(Cui Honggang等，Building nanostructures with drugs,Nano Today(2016)11,13-30；Nie Zhihong等Concurrent self-assembly of amphiphiles intonanoarchitectures with increasing complexity Nano Today(2015)10,278—300)。
目前，一方面，尽管竹红菌素-胶束(中国专利CN101002757A)、脂质体(中国专利CN101371828A)、水溶性纳米粒子(中国专利CN1565433A)研究，已经取得了重要进展。但仍存在不足，如胶束体系的稳定性和对病灶组织的靶向性；脂质体的稳定性和水溶性竹红菌素纳米粒子含有表面活性剂以及长波长光动力效应等问题还亟待解决。另一方面，水溶性组装体其尺寸在20-200纳米之间，经过经过静脉注射以后进入活体的血液循环系统，可以通过主动或被动靶向作用，聚集在病灶部位。更为重要的是，关于竹红菌素类纳米囊泡，纳米管，纳米棒和纳米片等组装体的制备和作为光疗药物的应用研究还未见报道。
因此，本发明以多取代近红外竹红菌素衍生物、含长链季铵盐的竹红菌素衍生物和酯水双亲性竹红菌素衍生物这三类双亲性竹红菌素衍生物以及其他双亲性医用高分子为原料，发明了一类水溶性好、具有长波长吸收特性的竹红菌素衍生物纳米组装体光敏剂，用作静脉注射用光动力学制剂治疗肿瘤等重大疾病。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种竹红菌素衍生物纳米组装体。
本发明的第二个目的在于提供一种竹红菌素衍生物纳米组装体的制备方法
本发明的第三个目的在于提供一种竹红菌素衍生物纳米组装体的应用。
为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
一种竹红菌素衍生物纳米组装体，为以竹红菌素衍生物为前驱物，利用竹红菌素衍生物的自组装特性，制备得到的尺寸为20-200nm、最大吸收波长范围为650-850nm的纳米组装体。
优选地，所述竹红菌素衍生物纳米组装体为以竹红菌素衍生物和双亲分子为前驱物，利用双亲分子和竹红菌素分子间的自组装特性，制备得到的尺寸为20-200nm、最大吸收波长范围为650-850nm的纳米组装体。
本发明中的竹红菌素衍生物纳米组装体光稳定性好，抗漂白能力强，有更好的生物相容性；尺寸在20-200纳米之间，经过经过静脉注射以后进入活体的血液循环系统，可以通过主动或被动靶向作用，聚集在病灶部位；在近红外光(650-850nm)的刺激下可有效产生活性氧，能够杀死肿瘤细胞。
优选地，所述纳米组装体为纳米球、纳米棒、纳米管、纳米片、纳米胶囊或纳米囊泡。
优选地，所述竹红菌素衍生物为多取代近红外竹红菌素衍生物、含长链季铵盐的竹红菌素衍生物或酯水双亲性竹红菌素衍生物。
优选地，所述双亲分子为高分子聚合物、蛋白质、多肽、脱氧核糖核酸(DNA)或核酸适配体，其分子量在1000-100000之间。
优选地，所述高分子聚合物为聚乳酸-聚乙二醇(PLGA-PEG)，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLGA-PEG-PLGA)，聚丙烯酸-b-聚丁二烯(PAA-b-PB)，聚谷氨酸苄脂-聚乙二醇(PBLG-PEG)，聚苯乙烯-b-聚乙烯酯(PS-b-PVA)，聚苯乙烯-b-聚二甲基硅氧烷(PS-b-PPDMS)，聚苯乙烯-b-聚苯二酸乙二醇酯(PS-b-PEN)，聚丙烯酸-b-聚苯乙烯(PAA-b-PS)，聚苯乙烯-b聚环氧乙烷(PS-b-PPEO)或聚二甲基硅氧烷-b-聚环氧乙烷(PDMS-b-PEO)。
利用双亲分子的双亲特性,采用自组装技术得到的组装体的性能往往更加优越于单体。更加重要的是，双亲性分子和药物分子的自组装为提高纳米药物的输送能力、提高对病灶或肿瘤组织的靶向性进而减少副作用等方面开辟了一个新的途径。
优选地，所述竹红菌素衍生物的结构通式为式(1)或式(2)：
式(1)和(2)中，T1表示两个相邻的R2和R3、R4和R5均不相连或有一组相连或两组均相连；当两个相邻的R2和R3或R4和R5均不相连时，R2、R5为氧，R3、R4为氢；当两个相邻的R2和R3或R4和R5相连时，它们组成取代或非取代的六元杂环，其中T1为取代或非取代的含两个碳原子连接体，R2、R5为氮，R3、R4为硫；碳原子13、14和15位的虚线表示双键位置在13-14位或14-15位；
式(1)中，R1为-H、-COCH3或-C(CH3)＝N—R；式(2)中，R1为-H或-COCH3；T2表示R8和R9相连或者不相连：当R8和R9相连时，它们组成取代或非取代的五元环、六元环或七元环，其中T2为取代或非取代的含一个、两个或者三个碳原子连接体；
式(1)中两个相邻的R2和R3或R4和R5均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢以及R1为氢时，双键位于式(1)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；式(1)中两个相邻的R2和R3或R4和R5均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢以及R1为-COCH3或-C(CH3)＝N-R时，双键位于式(1)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；
式(2)中两个相邻的R2和R3或R4和R5或R8和R9均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢以及R1为氢时，双键位于式(2)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；式(2)中两个相邻的R2和R3或R4和R5或R8和R9均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢以及R1为-COCH3时，双键位于式(2)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；
式(1)中，R为取代基，所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或 杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基或季铵盐；所述取代基R的结构通式如式(3)所示：
式(3)中，0≤m≤12、0≤n≤500、0≤p≤12、0≤q≤12、0≤r≤1；所述m、n、p、q、r为零或正整数；Y为连接基团；Z为端基；(OCH2CH2)n为聚乙二醇单元；
式(3)中连接基团Y为NH、O、S、羧酸酯、酰胺、磺羧酯、芳基、杂环芳基、3-12碳原子的烃基或3-12碳原子的环烃基；
所述芳基为取代或非取代的芳基；杂环芳基为取代或非取代的杂环芳基；3-12碳原子的烃基包含取代或非取代或含有杂原子的烯烃或炔烃；3-12碳原子的环烃基包含取代或非取代或含有杂原子的环烷烃、环烯烃或环炔烃；所述杂原子为氧、氮或硫原子；所述取代基为1-12碳原子的烷基、2-12个碳原子的烯基、2-12个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、芳基或6-12碳原子的芳烷基；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；或者含杂原子为氧、氮或硫原子的1-12碳原子链长的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者是上述取代基的不同组合；
式(3)中端基Z为氢、1-12碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、苯基、杂环、羟基、巯基、羧酸基、磺酸基或吡啶盐；
式(3)中所述端基Z为吡啶盐时，所述吡啶盐中吡啶环上的取代基在邻位、间位或对位；吡啶盐是由吡啶和不同链长的含1-12碳原子卤代烃季铵化而成；吡啶盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；
式(3)中季铵盐三个取代基R12、R13、R14分别独立或同时为：1-12碳原子的烷基、2-12个碳原子的烯基、2-12个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、3-8个碳原子的环烯基、芳基或6-12碳原子的芳烷基；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；或者含杂原子氧、氮或硫原子的1-12碳原子链长的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者是上述取代基的不同组合；季铵盐中的阴离子X-为药物制剂所允许的阴离子；
式(1)中两个相邻的R2和R3或R4和R5均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢、R1为-COCH3以及双键位于C13＝C14时，式(1)中的取代基R不包含以下结构：-(CH2)m-NH-(CH2)p-Z；其中1≤m≤12，0≤p≤12，Z为羟基、烷氧基、羧酸或羧酸酯。
式(2)中所述竹红菌素并哌嗪环上的R6～R11均从属于取代基R；所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环基；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基、季铵盐或吡啶盐；所述取代基R的结构通式如式(3)所示；
式(2)中两个相邻的R2和R3或R4和R5或R8和R9均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢、R1为氢以及双键位于C14＝C15时，式(2)标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少 一个为叔碳原子；式(2)中两个相邻的R2和R3或R4和R5或R8和R9均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢、R1为-COCH3以及双键位于C13＝C14时，式(2)标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子。
优选地，所述式(1)中竹红菌素衍生物的T1非环状相连，其结构通式如式(4)所示：
式(1)中，竹红菌素两个相邻的R2和R3或R4和R5均不相连且R2和R5为氧以及R3和R4为氢，其结构通式如式(4)所示；
式(4)中所述竹红菌素衍生物的取代基R1为H、-COCH3或-C(CH3)＝N-R；所述R1为H时，双键位于式(4)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；所述R1为-COCH3或-C(CH3)＝N-R时，双键位于式(4)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；优选地，上述结构如式(4a)～式(4d)所示：
式(4)中取代基R的结构通式如式(3)所示，所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基或季铵盐；
上述式(4)中取代基R1为H以及双键位于C14＝C15位(式4b)或R1为-COCH3以及双键位于C13＝C14位(式4c)时，取代基R不包含以下结构：-(CH2)m-NH-(CH2)p-Z；其中1≤m≤12，0≤p≤12，Z为羟基、烷氧基、羧酸或羧酸酯。
优选地，所述式(2)中T1和T2均非环状相连，其结构通式如式(5)所示：
式(2)中，竹红菌素两个相邻的R2和R3、R4和R5或R8和R9均不相连且R2和R5为氧以及R3和R4为氢，其结构通式如式(5)所示；
式(5)所述哌嗪并竹红菌素衍生物的取代基R1为H或-COCH3；所述R1为H时，双键位于式(5)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；所述R1为-COCH3时，双键位于式(5)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；优选地，上述结构如式(5a)～式(5c)所示：
上述式(5)中取代基R1为H以及双键位于C14＝C15位时，式(5b)所标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；式(5)中取代基R1为-COCH3以及双键位于C13＝C14位时，式(5c)所标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；
所述式(5)中的取代基R6～R11均从属于式(3)中取代基R的定义，取代基R6～R11部分或全部相同，或者完全不同；取代基R6～R11为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、醚基、酰胺基、磺酸基、缩乙二醇单元或季铵盐。
优选地，所述式(1)和式(2)中的T1为取代或非取代的含两个碳原子的连接体，其结构如式(6)所示：其中取代基R15～R18分别独立或同时为权利要求1中式(3)中的R取代基；所述式(2)中的R8、R9、T2组成取代或非取代的五元环、六元环或七元环时，如式(7)所示：
其中环A是饱和或者不饱和的五元、六元、七元杂环或者非杂环，环上取代基分别独立或同时为权利要求1中式(3)中的R取代基；所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基或季铵盐；
优选地，式(3)中所述取代基R中的连接体Y为：-NH-；-O-,-S-；-COO-；CONH-；-SO3-；-CH＝CH-；-C≡C-；-C6H4-(苯基)；-C6H3(CH3)-；-C6H3(C2H5)-；-C6H3(OH)-；-C6H3(F)-；-C6H3(Cl)-；-C6H3(Br)-；-C5H3N-(吡啶基)；-C3H4-(环丙基)；-C4H6-(环丁基)；-C5H8-(环戊基)；-C5H7(CH3)-(甲基环戊基)；-C5H7(OH)-(羟基环戊基)；-C6H10-(环己基)；-C6H9(CH3)-(甲基环己基)；-C6H9(C2H5)-(乙基环己基)；-C6H9(C3H7)-(丙基环己基)；-C6H9(C4H9)-(丁基环己基)；-C6H8(CH3)2-(二甲基环己基)；-C6H9(OH)-(羟基环己基)；-C7H12-(环庚基)；(哌嗪基)；(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基)。
优选地，式(3)中所述取代基R中的端基Z为：-H；-CH3；-C2H5；-C3H7；-C4H9；-C5H11；-C6H13；-OCH3；-OC2H5；-OC3H7；-OC4H9；-OC5H11；-OC6H13；-C6H5；-C5H4N；-OH,-NH2；-SH；-COOH；-COOCH3；-COOC2H5；-SO3H；-C5H4N+；-N+(CH3)3；-N+(C2H5)3；-N+(C3H7)3；-N+(C4H9)3；-N+(C5H11)3；-N+(C6H13)3；-N+(CH3)2(C2H5)；-N+(CH3)2(C3H7)；-N+(CH3)2(C4H9)；-N+(CH3)2(C5H11)；-N+(CH3)2(C6H13)；-N+(CH3)2(C7H15)；-N+(CH3)2(C8H17)；-N+(CH3)2(C9H19)；-N+(CH3)2(C10H23)；-N+(CH3)2(C11H23)；-N+(CH3)2(C12H25)；-N+(C2H5)2(C3H7)；-N+(C2H5)2(C4H9)；-N+(C2H5)2(C5H11)；-N+(C2H5)2(C6H13)；-N+(C2H5)2(C7H15)；-N+(C2H5)2(C8H17)；-N+(C2H5)2(C9H19)；-N+(C2H5)2(C10H23)；-N+(C2H5)2(C11H23)；-N+(C2H5)2(C12H25)；(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基)；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的季铵盐。
优选地，式(1)所述竹红菌素衍生物的结构通式还包含式(1’)所示的烯醇互变异构体；式(2)所述竹红菌素衍生物的结构通式还包含式(2’)所示的烯醇互变异构体：
为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
一种竹红菌素衍生物纳米组装体的制备方法如下：单独将竹红菌素衍生物分子或将竹红菌素衍生物和其他双亲分子的一种溶解在有机溶剂(甲醇、乙腈、氯仿或四氢呋喃)，然后逐滴加入纯水溶液、不同pH(2-9)的缓冲溶液或者含有亲水性聚合物(PEG，PVA等)的水溶液中，室温搅拌2-24小时后去除有机溶剂，分离提纯后，可得到竹红菌素纳米组装体。
为达到上述第三个目的，本发明采用下述技术方案：
一种竹红菌素衍生物纳米组装体作为用于光动力疗法治疗肿瘤的光敏剂制剂的应用。
优选地，所述光动力疗法治疗肿瘤的方法为将竹红菌素衍生物纳米组装体光敏剂制剂采用静脉注射的方式进入活体的血液循环系统，用于光动力学治疗。
本发明的有益效果如下：
1)本发明中的竹红菌素纳米组装体如纳米球、纳米棒、纳米管、纳米片、纳米胶囊或纳米囊泡等，所利用的竹红菌素衍生物前驱物，合成和分离方法简单，无昂贵的反应原料与复杂的分离手段，成本低、可大量制备、毒副作用小、易于代谢；
2)本发明中的竹红菌素衍生物纳米组装体的吸收波长和前驱物竹红菌素衍生物相比，最大吸收波长红移超过50nm以上，在650-850nm之间，属近红外吸收，光稳定性好，抗漂白能力强，有更好的生物相容性；在近红外光(650-850nm)的刺激下可有效产生活性氧，能够杀死肿瘤细胞；
3)本发明中的竹红菌素衍生物纳米组装体可通过静脉注射聚集到病灶部位，在近红外光(650-850nm)的刺激下可有效产生活性氧，能够杀死肿瘤细胞。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出本发明所用的双亲性竹红菌素衍生物前驱物HB-1～HB-126的结构式。
图2示出本发明实施例16中制备的竹红菌素纳米囊泡的透射电镜照片。
图3示出本发明实施例16中制备的竹红菌素纳米囊泡和竹红菌素前驱物的吸收对照图。
图4示出本发明实施例16中制备的竹红菌素纳米囊泡的光致产生活性氧图。
图5示出本发明实施例16中制备的竹红菌素纳米囊泡的暗毒性和光毒性对照图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
10mg的HB-1溶解在5mL的四氢呋喃中，然后快速注射到20mL的纯水中，室温快速搅拌12小时，去除四氢呋喃后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米片，尺寸为50nm，最大吸收波长为650nm。
实施例2
10mg的HB-5溶解在5mL的氯仿中，然后快速注射到20mL的缓冲溶液中(Ph＝7)，室温快速搅拌24小时，去除氯仿后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米棒，长度为200nm，直径30nm，最大吸收波长为650nm。
实施例3
5mg的HB-12溶解在5mL的四氢呋喃中，然后快速注射到20mL的纯水中，室温快速搅拌12小时，去除四氢呋喃后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米球，尺寸为60nm，最大吸收波长为660nm。
实施例4
8mg的HB-1溶解在5mL的乙腈中，然后快速注射到10mL的纯水中，室温快速搅拌8小时，去除乙腈后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米管，长度为300nm，直径40nm，最大吸收波长为650nm。
实施例5
5mg的HB-35溶解在10mL的氯仿中，然后逐滴加入到含有5mg聚乙二醇(PEG)的10mL的水溶液中，室温快速搅拌12小时，去除氯仿后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米胶囊，尺寸为120nm，最大吸收波长为710nm。
实施例6
10mg的HB-54溶解在5mL的四氢呋喃中，然后快速注射到10mL的纯水中，室温快速搅拌12小时，去除四氢呋喃后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米囊泡，尺寸为110nm，最大吸收波长为670nm。
实施例7
10mg的HB-63溶解在5mL的氯仿中，然后快速注射到20mL的缓冲溶液中(pH＝7)，室温快速搅拌10小时，去除氯仿后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米球，尺寸为50nm，最大吸收波长为680nm。
实施例8
5mg的HB-72溶解在5mL的四氢呋喃中，然后快速注射到20mL的纯水中，室温快速搅拌12小时，去除四氢呋喃后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米管，长度为300nm，直径30nm，最大吸收波长为660nm。
实施例9
8mg的HB-86溶解在5mL的乙腈中，然后快速注射到10mL的纯水中，室温快速搅拌12小时，去除乙腈后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米片，尺寸为80nm，最大吸收波长为660nm。
实施例10
5mg的HB-105溶解在10mL的氯仿中，然后逐滴加入到含有5mg聚乙烯醇(PVA)的10mL的水溶液中，室温快速搅拌24小时，去除氯仿后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米棒，长度为300nm，直径30nm，最大吸收波长为760nm。
实施例11
5mg的HB-3和5mg的PLGA-PEG溶解在5mL的四氢呋喃中，然后快速注射到20mL的纯水中，室温快速搅拌12小时，去除四氢呋喃后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米胶囊，尺寸为150nm，最大吸收波长为760nm。
实施例12
10mg的HB-7和20mg的PBLG-PEG溶解在5mL的氯仿中，然后快速注射到20mL的缓冲溶液中(Ph＝7)，室温快速搅拌6小时，去除氯仿后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米囊泡，尺寸为170nm，最大吸收波长为660nm。
实施例13
5mg的HB-13和10mg的PAA-b-PS溶解在5mL的四氢呋喃中，然后快速注射到20mL的纯水中，室温快速搅拌12小时，去除四氢呋喃后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米棒，长度为300nm，直径50nm，最大吸收波长为660nm。
实施例14
8mg的HB-8和5mg的PB-b-PAA溶解在5mL的乙腈中，然后快速注射到10mL的纯水中，室温快速搅拌12小时，去除乙腈后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米棒，长度为500nm，直径60nm，最大吸收波长为660nm。
实施例15
5mg的HB-32和20mg的PDMS-b-PEO溶解在10mL的氯仿中，然后逐滴加入到10mL的纯水中，室温快速搅拌12小时，去除氯仿后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米球，尺寸为70nm，最大吸收波长为660nm。
实施例16
10mg的HB-57和10mg多肽溶解在5mL的四氢呋喃中，然后快速注射到10mL的纯水中，室温快速搅拌12小时，去除四氢呋喃后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米囊泡。透射电镜观察表明纳米囊泡的尺寸在150nm左右(图2)，最大吸收波长660nm。和竹红菌素前驱物分子相比，竹红菌素纳米囊泡的最大吸收峰红移将近50nm(图3)；光稳定性大大提高；在671nm激光照射下(30mW/cm2)，可有效产生单线态氧(图4)；细胞暗毒性和光毒性测试表明(图5)，竹红菌素纳米囊泡的暗毒性很低，但在671nm激光照射(30mW/cm2)10分钟，100ug/mL的竹红菌素囊泡即可完全杀死癌细胞。
实施例17
10mg的HB-68和20mg的PS-b-PEO溶解在5mL的氯仿中，然后快速注射到20mL的缓冲溶液中(pH＝7)，室温快速搅拌8小时，去除氯仿后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米管，长度为400nm，直径30nm，最大吸收波长为710nm。
实施例18
5mg的HB-78和5mg的PS-b-PEO溶解在10mL的四氢呋喃中，然后快速注射到20mL的纯水中，室温快速搅拌12小时，去除四氢呋喃后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米棒，长度为600nm，直径80nm，最大吸收波长为760nm。
实施例19
8mg的HB-88和10mg的PS-b-PEG溶解在5mL的乙腈中，然后快速注射到10mL的纯水中，室温快速搅拌12小时，去除乙腈后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米球，尺寸为100nm，最大吸收波长为690nm。
实施例20
5mg的HB-102和10mg的PLGA-b-PEG溶解在10mL的氯仿中，然后逐滴加入到含有5mg聚乙烯醇(PVA)的10mL的水溶液中，室温快速搅拌10小时，去除氯仿后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米管，长度为200nm，直径30nm，最大吸收波长为670nm。
实施例21
5mg的HB-23和5mg的牛血清白蛋白(BSA)溶解在10mL的氯仿中，然后逐滴加入到含有5mg聚乙烯醇(PVA)的10mL的水溶液中，室温快速搅拌20小时，去除氯仿后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米囊泡，尺寸为180nm，最大吸收波长为700nm。
实施例22
5mg的HB-112和10mg的PLGA-b-PEG溶解在10mL的氯仿中，然后逐滴加入到含有5mg聚乙烯醇(PVA)的10mL的水溶液中，室温快速搅拌10小时，去除氯仿后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米棒，长度为800nm，直径60nm，最大吸收波长为760nm。
实施例23
5mg的HB-123和10mg的PLGA-b-PEG溶解在10mL的氯仿中，然后逐滴加入到含有10mL的水溶液中，室温快速搅拌10小时，去除氯仿后，透析纯化，得到水溶性竹红菌素纳米球，尺寸为80nm，最大吸收波长为720nm。
实施例24
细胞的暗毒性和光毒性实验：将培养的Hela细胞用0.25％的胰蛋白酶消化，吹打，制成单细胞悬液，调整细胞数约2x104个/mL，每孔200uL接种在96孔培养板中置于37℃含5％CO2的孵育箱中培养。待细胞贴壁后弃去上清培养液，严格在避光的条件下按实验设计加入不同浓度竹红菌素纳米组装体，置于37℃含5％CO2的孵育箱中继续培养孵育1小时。然后采用波长671nm半导体激光进行照射，调整功率密度为30mW/cm2，使光束均匀地垂直照射到96孔培养板上，照射时间为1000S，同时每块96孔培养板均设空白组，每个条件设6孔。照光后置于37℃含5％CO2的孵育箱中继续培养孵育24小时，然后，用MTT法检测细胞的存活率。
对比例1
一种纳米组装体，制备方法同实施例20，其前驱物为铁酞菁和双亲分子PLGA-b-PEG，反应纯化后，经过测试发现得到的纳米结构是纳米棒，其最大吸收波长765纳米，光稳定性好，对细胞的暗毒性低，如实施例24，在功率密度为30mW/cm2的激光下照射，没有发现光毒性。
对比例2
一种纳米组装体，制备方法同实施例10，将前驱物更改为竹红菌甲素或竹红菌乙素和聚乙烯基吡珞烷酮(PVP,一种水溶性表面活性剂)，反应后纯化，经过测试发现，有竹红菌素纳米球生成，尺寸为60nm左右，做大吸收波长为470nm，在671nm激光照射下(30mW/cm2)，不能产生单线态氧。因此，在此条件下，对癌细胞没有光毒性。
结论：本发明的竹红菌素衍生物纳米组装体采用竹红菌素衍生物作为前驱物，或者竹红菌素衍生物和双亲分子作为前驱物，最大吸收波长范围为650-850nm，光稳定性好，抗漂白能力强，在近红外光的刺激下可有效产生活性氧，能够杀死肿瘤细胞，缺少竹红菌素衍生物，或者采用其他试剂代替双亲分子都会使得纳米组装体在某些方面有不同程度的减弱。本发明的产品合成和分离方法简单，成本低、可大量制备、毒副作用小、易于代谢。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种竹红菌素衍生物纳米组装体，其特征在于，所述竹红菌素衍生物纳米组装体为以竹红菌素衍生物为前驱物，制备得到的尺寸为20-200nm、最大吸收波长范围为650-850nm的纳米组装体。
2.根据权利要求1所述的一种竹红菌素衍生物纳米组装体，其特征在于，所述竹红菌素衍生物纳米组装体为以竹红菌素衍生物和双亲分子为前驱物，制备得到的尺寸为20-200nm、最大吸收波长范围为650-850nm的纳米组装体。
3.根据权利要求1所述的一种竹红菌素衍生物纳米组装体，其特征在于，所述竹红菌素衍生物为多取代近红外竹红菌素衍生物、含长链季铵盐的竹红菌素衍生物或酯水双亲性竹红菌素衍生物。
4.根据权利要求2所述的一种竹红菌素衍生物纳米组装体，其特征在于，所述双亲分子为高分子聚合物、蛋白质、多肽、脱氧核糖核酸或核酸适配体，其分子量在1000-100000之间；优选地，所述高分子聚合物为聚乳酸-聚乙二醇，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸，聚丙烯酸-b-聚丁二烯，聚谷氨酸苄脂-聚乙二醇，聚苯乙烯-b-聚乙烯酯，聚苯乙烯-b-聚二甲基硅氧烷，聚苯乙烯-b-聚苯二酸乙二醇酯，聚丙烯酸-b-聚苯乙烯，聚苯乙烯-b聚环氧乙烷或聚二甲基硅氧烷-b-聚环氧乙烷。
5.根据权利要求3所述的一种竹红菌素衍生物纳米组装体，其特征在于，所述竹红菌素衍生物的结构通式为式(1)或式(2)：
式(1)和(2)中，T1表示两个相邻的R2和R3、R4和R5均不相连或有一组相连或两组均相连；当两个相邻的R2和R3或R4和R5均不相连时，R2、R5为氧，R3、R4为氢；当两个相邻的R2和R3或R4和R5相连时，它们组成取代或非取代的六元杂环，其中T1为取代或非取代的含两个碳原子连接体，R2、R5为氮，R3、R4为硫；碳原子13、14和15位的虚线表示双键位置在13-14位或14-15位；
式(1)中，R1为-H、-COCH3或-C(CH3)＝N—R；式(2)中，R1为-H或-COCH3；T2表示R8和R9相连或者不相连：当R8和R9相连时，它们组成取代或非取代的五元环、六元环或七元环，其中T2为取代或非取代的含一个、两个或者三个碳原子连接体；
式(1)中两个相邻的R2和R3或R4和R5均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢以及R1为氢时，双键位于式(1)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；式(1)中两个相邻的R2和R3或R4和R5均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢以及R1为-COCH3或-C(CH3)＝N-R时，双键位于式(1)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；
式(2)中两个相邻的R2和R3或R4和R5或R8和R9均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢以及R1为氢时，双键位于式(2)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；式(2)中两个相邻的R2和R3或R4和R5或R8和R9均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢以及R1为-COCH3时，双键位于式(2)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；
式(1)中，R为取代基，所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基或季铵盐；所述取代基R的结构通式如式(3)所示：
式(3)中，0≤m≤12、0≤n≤500、0≤p≤12、0≤q≤12、0≤r≤1；所述m、n、p、q、r为零或正整数；Y为连接基团；Z为端基；(OCH2CH2)n为聚乙二醇单元；
式(3)中连接基团Y为NH、O、S、羧酸酯、酰胺、磺羧酯、芳基、杂环芳基、3-12碳原子的烃基或3-12碳原子的环烃基；
所述芳基为取代或非取代的芳基；杂环芳基为取代或非取代的杂环芳基；3-12碳原子的烃基包含取代或非取代或含有杂原子的烯烃或炔烃；3-12碳原子的环烃基包含取代或非取代或含有杂原子的环烷烃、环烯烃或环炔烃；所述杂原子为氧、氮或硫原子；所述取代基为1-12碳原子的烷基、2-12个碳原子的烯基、2-12个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、芳基或6-12碳原子的芳烷基；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；或者含杂原子为氧、氮或硫原子的1-12碳原子链长的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者是上述取代基的不同组合；
式(3)中端基Z为氢、1-12碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、苯基、杂环、羟基、巯基、羧酸基、磺酸基或吡啶盐；
式(3)中所述端基Z为吡啶盐时，所述吡啶盐中吡啶环上的取代基在邻位、间位或对位；吡啶盐是由吡啶和不同链长的含1-12碳原子卤代烃季铵化而成；吡啶盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；
式(3)中季铵盐三个取代基R12、R13、R14分别独立或同时为：1-12碳原子的烷基、2-12个碳原子的烯基、2-12个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、3-8个碳原子的环烯基、芳基或6-12碳原子的芳烷基；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；或者含杂原子氧、氮或硫原子的1-12碳原子链长的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者是上述取代基的不同组合；季铵盐中的阴离子X-为药物制剂所允许的阴离子；
式(1)中两个相邻的R2和R3或R4和R5均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢、R1为-COCH3以及双键位于C13＝C14时，式(1)中的取代基R不包含以下结构：-(CH2)m-NH-(CH2)p-Z；其中1≤m≤12，0≤p≤12，Z为羟基、烷氧基、羧酸或羧酸酯。
式(2)中所述竹红菌素并哌嗪环上的R6～R11均从属于取代基R；所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环基；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基、季铵盐或吡啶盐；所述取代基R的结构通式如式(3)所示；
式(2)中两个相邻的R2和R3或R4和R5或R8和R9均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢、R1为氢以及双键位于C14＝C15时，式(2)标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；式(2)中两个相邻的R2和R3或R4和R5或R8和R9均不相连且R2和R5为氧、R3和R4为氢、R1为-COCH3以及双键位于C13＝C14时，式(2)标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；
式(1)所述竹红菌素衍生物的结构通式还包含式(1’)所示的烯醇互变异构体；式(2)所述竹红菌素衍生物的结构通式还包含式(2’)所示的烯醇互变异构体：
6.根据权利要求5所述的一种竹红菌素衍生物纳米组装体，其特征在于，所述式(1)中竹红菌素衍生物的T1非环状相连，其结构通式如式(4)所示：
式(1)中，竹红菌素两个相邻的R2和R3或R4和R5均不相连且R2和R5为氧以及R3和R4为氢，其结构通式如式(4)所示；
式(4)中所述竹红菌素衍生物的取代基R1为H、-COCH3或-C(CH3)＝N-R；所述R1为H时，双键位于式(4)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；所述R1为-COCH3或-C(CH3)＝N-R时，双键位于式(4)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；
式(4)中取代基R的结构通式如式(3)所示，所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基或季铵盐；
上述式(4)中取代基R1为H以及双键位于C14＝C15位(式4b)或R1为-COCH3以及双键位于C13＝C14位(式4c)时，取代基R不包含以下结构：-(CH2)m-NH-(CH2)p-Z；其中1≤m≤12，0≤p≤12，Z为羟基、烷氧基、羧酸或羧酸酯。
7.根据权利要求5所述的一种竹红菌素衍生物纳米组装体，其特征在于，所述式(2)中T1和T2均非环状相连，其结构通式如式(5)所示：
式(2)中，竹红菌素两个相邻的R2和R3、R4和R5或R8和R9均不相连且R2和R5为氧以及R3和R4为氢，其结构通式如式(5)所示；
式(5)所述哌嗪并竹红菌素衍生物的取代基R1为H或-COCH3；所述R1为H时，双键位于式(5)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；所述R1为-COCH3时，双键位于式(5)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；
上述式(5)中取代基R1为H以及双键位于C14＝C15位时，式(5b)所标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；式(5)中取代基R1为-COCH3以及双键位于C13＝C14位时，式(5c)所标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；
所述式(5)中的取代基R6～R11均从属于式(3)中取代基R的定义，取代基R6～R11部分或全部相同，或者完全不同；取代基R6～R11为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、醚基、酰胺基、磺酸基、缩乙二醇单元或季铵盐。
8.根据权利要求5所述的一种竹红菌素衍生物纳米组装体，其特征在于，所述式(1)和式(2)中的T1为取代或非取代的含两个碳原子的连接体，其结构如式(6)所示：其中取代基R15～R18分别独立或同时为权利要求1中式(3)中的R取代基；所述式(2)中的R8、R9、T2组成取代或非取代的五元环、六元环或七元环时，如式(7)所示：
其中环A是饱和或者不饱和的五元、六元、七元杂环或者非杂环，环上取代基分别独立或同时为权利要求1中式(3)中的R取代基；所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基或季铵盐。
9.根据权利要求5所述的一种竹红菌素衍生物纳米组装体，其特征在于，式(3)中所述取代基R中的连接体Y为：-NH-；-O-,-S-；-COO-；CONH-；-SO3-；-CH＝CH-；-C≡C-；-C6H4-(苯基)；-C6H3(CH3)-；-C6H3(C2H5)-；-C6H3(OH)-；-C6H3(F)-；-C6H3(Cl)-；-C6H3(Br)-；-C5H3N-(吡啶基)；-C3H4-(环丙基)；-C4H6-(环丁基)；-C5H8-(环戊基)；-C5H7(CH3)-(甲基环戊基)；-C5H7(OH)-(羟基环戊基)；-C6H10-(环己基)；-C6H9(CH3)-(甲基环己基)；-C6H9(C2H5)-(乙基环己基)；-C6H9(C3H7)-(丙基环己基)；-C6H9(C4H9)-(丁基环己基)；-C6H8(CH3)2-(二甲基环己基)；-C6H9(OH)-(羟基环己基)；-C7H12-(环庚基)；(哌嗪基)；(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基)；
式(3)中所述取代基R中的端基Z为：-H；-CH3；-C2H5；-C3H7；-C4H9；-C5H11；-C6H13；-OCH3；-OC2H5；-OC3H7；-OC4H9；-OC5H11；-OC6H13；-C6H5；-C5H4N；-OH,-NH2；-SH；-COOH；-COOCH3；-COOC2H5；-SO3H；-C5H4N+；-N+(CH3)3；-N+(C2H5)3；-N+(C3H7)3；-N+(C4H9)3；-N+(C5H11)3；-N+(C6H13)3；-N+(CH3)2(C2H5)；-N+(CH3)2(C3H7)；-N+(CH3)2(C4H9)；-N+(CH3)2(C5H11)；-N+(CH3)2(C6H13)；-N+(CH3)2(C7H15)；-N+(CH3)2(C8H17)；-N+(CH3)2(C9H19)；-N+(CH3)2(C10H23)；-N+(CH3)2(C11H23)；-N+(CH3)2(C12H25)；-N+(C2H5)2(C3H7)；-N+(C2H5)2(C4H9)；-N+(C2H5)2(C5H11)；-N+(C2H5)2(C6H13)；-N+(C2H5)2(C7H15)；-N+(C2H5)2(C8H17)；-N+(C2H5)2(C9H19)；-N+(C2H5)2(C10H23)；-N+(C2H5)2(C11H23)；-N+(C2H5)2(C12H25)；(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基)；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的季铵盐。
10.如权利要求1-9任一所述的一种竹红菌素衍生物纳米组装体作为用于光动力疗法治疗肿瘤的光敏剂制剂的应用。
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