KR101586849B1 - 신규한 클로린 e6의 트로메타민 염, 및 그 제조방법 및 그 용도 - Google Patents

신규한 클로린 e6의 트로메타민 염, 및 그 제조방법 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 클로린 e6의 트로메타민 염, 및 그 제조방법 및 그 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 클로린 e6의 트로메타민 염, 및 그 제조방법 및 그 용도{A novel Chlorin e6 tromethamine salt, synthesis method of the same, and use of the same}
본 발명은 신규한 클로린 e6의 트로메타민 염, 및 그 제조방법 및 그 용도에 관한 것이다.
광역학 치료(photodynamic therapy, PDT)는 빛과 광민감제(photosensitizers, PS)의 조합을 이용한 의학적 치료로서, 작용기전은 크게 광민감제의 종양 선택적 축적에 대한 분자적 기전과 광민감제와 빛의 상호작용에 따른 종양 파괴 기전으로 나눌 수 있다. 각 인자는 그 자체로 해롭지 않으나, 산소와 결합하였을 때, 이들은 종양 세포를 비활성화하는 치사의 세포독성 작용제를 생산할 수 있다[Sternberg ED et al., Tetrahedron, 1998, 54:4151-4202; Kadish KM et al., The Porphyrin Handbook. 2000, Vol 6: 158-161].
광역학 치료는 이중 선택성을 나타내는데, 병든 조직에 의해서 광민감제가 우선적으로 흡수되고, 특정 영역의 빛을 조사함으로써 광민감제가 활성화된다. 광역학 치료는 세포 내 수많은 항산화 방어 메커니즘을 압도하고 세포의 거대분자에 산화적 손상을 야기하는 일중항 산소(singlet oxygen) 및 다른 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)의 생산을 통해 세포를 사멸시킨다[Weishaupt KR et al., Cancer Res., 1976, 36: 2326-2329].
광역학 치료 도중 형성되는 세포독성 작용제인 일중항 산소와 활성 산소종을 발생시키는 광화학적 반응은 변형된 야블론스키 다이아그램에 의해 나타내어진다. 요컨대, 빛의 흡수 이후에 광민감제는 반감기가 짧은 여기된 일중항 상태[S1, (~10
-6s)]를 통해 바닥 일중항 상태(S0)로부터 전기적으로 여기된 삼중항 상태[T1, (~10-2s)]로 변형된다. 광역학 치료에 관한 특별히 중요한 것은 반감기가 짧은 여기된 일중항 상태 광민감제가 계간교차(intersystem crossing, ISC)의 비-방사성 과정을 수행할 수 있다는 점이다. 이는 스핀 반전을 필요로 하여 이에 의하여 광민감제를 전자 스핀 평행을 가지는 상대적으로 반감기가 긴 여기된 삼중항 상태(T1)로 전환하기 때문에 스핀-금지(spin-forbidden) 과정이다. 어떠한 '금지' 경로도 '허용' 과정보다 가능성이 더 낮으나, 우수한 광민감제는 매우 높은 효율로 '금지' 계간교차 경로를 수행한다. 여기된 삼중항 상태 광민감제는 두 가지 종류의 반응을 수행할 수 있다[Macdonald JI et al., J. Porphyrins Phthalocyanines, 2001, 5: 105-129].
첫째, 이는 산소와 상호작용 이후에 슈퍼옥사이드 이온, O2 -과 같은 과산화 생성물을 생산할 수 있는 라디칼 및 라디칼 이온을 형성하기 위하여 생물학적 기질과 함께 전자-전달 과정에 참여할 수 있다[타입 I 반응]. 양자택일적으로, 이는 안정한 삼중항 산소(3O2)가 반감기는 짧으나 큰 반응성을 가지는 일중항 산소(1O2)로 전환하게 되는 타입 II 반응으로서 알려진 광화학적 과정을 수행할 수 있다.
더 나아가, 광역학 치료의 종양 세포 치사 효과는 암 덩어리 내의 빛 침투 깊이와 관련된다. 조직 내 빛의 영향은 거리에 대해 기하급수적으로 감소한다 [Moser JG. In Photodynamic Tumor Therapy - 2nd & 3rd Generation Photosensitizers. Harwood Academic Publishers, London, 1997, 3-8]. 조직의 약화는 최적의 흡수, 내인성 분자 및 약물 발색단 자체에 의한 산란에 의해 영향을 받는다. 피부 조직의 최대 투과율은 700-800 ㎚ 영역에 있고, 이 영역 내에서 최대 흡수를 나타내는 광민감제의 개발이 요구된다. 630 ㎚에서의 유효한 침투는 1 내지 3㎜ 사이인데 반하여, 700-850 ㎚에서는 최소한 6 ㎜의 빛 침투가 관찰되었다. 따라서, 이상적인 광민감제는 근적외선 영역에서 강한 흡수를 나타내야만 한다.
광민감제는 빛의 흡수 하에서 다른 화학종의 화학적 또는 물리적 변형을 유도하는 화학종으로서 정의된다. 임상의와 화학자는 이상적인 광민감제에 대해 다른 견해를 가진다[Kirchner C et al., Nano Lett., 2005, 5: 331].
예를 들어, 화학자는 높은 절멸 정도와 일중항 산소의 높은 양자 수율을 보다 더 강조할 수 있음에 반하여 임상의는 낮은 독성과 높은 선택성을 더욱 강조할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 양쪽 모두 임상적 광역학 치료와 이상적 광민감제가 임상적으로 적절하고 Allison 등[Zheng H. Technology in Cancer Research & Treatment,2005, 4: 283-293]과 Castano 등[Anna C et al., Photochem Photobiol, 2006, 82: 617-625]에 의해 보고된 하기 기준의 몇몇을 최소한 충족해야만 한다는 점에 동의한다.
1. 가시광선 스펙트럼의 적색 부분에서의 강한 흡수(>650 ㎚),
2. 94 kJ/mol보다 큰 삼중항 에너지를 가진 삼중항 형성의 높은 양자 수율,
3. 일중항 산소 생성의 높은 양자 수율(반감기가 긴 여기 상태),
4. 낮은 암흑(dark) 독성,
5. 종양 조직 대 건강한 조직, 특별히 피부에서의 농축 선택성을 나타내야만함; 일반적인 피부 감작은 피해야만함; 특정 치료 모달리티는 피부 감작을 필요로 하며, 이때 피부의 급속한 감작 및 탈감작이 바람직함,
6. 약물의 단순한 제형화; 제형화된 약물은 긴 저장 기간을 가져야만 함,
7. 체내로부터 급속하게 제거되는 약물 동력학적 프로파일,
8. 상기 특성들의 향상을 가능하게 하는 용이한 유도체화(측쇄)의 선택권,
9. 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터의 용이한 합성, 다수-킬로그램 스케일로의 쉬운 변형,
10.1O2 양자 수율을 감소시키는 것으로 인한 체내에서의 자기-응집이 없음.
광역학 치료 분야에서, 테트라피롤 거대 고리가 광민감제로서 종종 사용된다. 가시광선 스펙트럼의 적색 영역에서의 강한 흡수는 이것이 더 두꺼운 종양의 치료를 가능하게 하기 때문에 효과적인 광민감제를 위한 매우 바람직한 특징이다[Johnson CK et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39: 4619-4622]. 이러한 이유 때문에, 포르피린,클로린, 박테리오클로린, 포피신, 프탈로시아닌, 나프탈로시아닌, 그리고 확장된 포르피린과 같은 테트라피롤이 합성되어졌고, 이들에 대한 광역학 치료 효능이 평가되어 왔다. 광민감제는 이들의 화학적 구조와 유래에 의하여 분류될 수 있다. 일반적으로 이들은 3 개의 넓은 부류로 나뉠 수 있다: (i) 포르피린-기초(예를 들어 포토프린, ALA/PpIX 및 BPDMA), (ii) 클로린-기초(예를 들어 퍼퓨린 및 박테리오클로린) 및 (iii) 염료(예를 들어 프탈로시아닌, 나프탈로시아닌).
이들 중 클로린- 및 박테리오클로린-기초 광민감제는 단량체 화합물로서, 효과적으로 일중항 산소를 발생시키며(φ = 45-60 %), 그들의 긴 흡수파장 때문에 넓고(넓거나) 깊게 자리 잡은 종양을 치료하는데 효과적이다[Zheng, X. et al., J. Med. Chem. 2009, 52: 4306-4318].
[관련 선행 특허]
대한민국특허공개번호 10-2011-0085935
본 발명은 신규한 클로린 e6의 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 클로린 e6의 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 클로린 e6의 트로메타민 염을 제공한다.
Figure 112013052014314-pat00001
[화학식 1]
또 본 발명은 상기 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반 암종, 중추신경계(central nervous system, CNS) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군 중에서 선택 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 a) 스피루리나로부터 클로로필 추출액을 얻는 단계;b) 상기 클로로필 추출액에 산을 넣어 반응하여 페오파이틴을 얻는 단계;c)상기 페오파이틴에 염기를 처리하여 클로린 e6의 나트륨 염을 합성하는 단계;d)상기 c)단계의 결과물에 산을 가하여 산-클로린(클로린 e6)을 합성하는 단계; 및 e)트로메타민(Tromethamine) 용액에 상기　클로린 e6를　첨가하는 단계를 포함하는 제1항의 화합물 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 산은 염산인 것이 바람직하고 상기 염기는 수산화나트륨인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
상기 본 발명의 암 치료용 조성물은 650 ㎚ 내지 700 ㎚ 범위의 광선에 대하여 생체 외 또는 생체 내에서 광활성화되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 암 치료용 조성물은 정맥주사, 복강내주사, 근육내주사, 두개내주사, 종양내주사, 상피내주사, 피부관통전달, 식도투여, 복부투여, 동맥주사, 관절내주사 및 구강내투여로 이루어진 군 중에서 선택된 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 통상의 방법에 따라 멸균 수용액, 비수성용제, 현탁제, 에멀젼 또는 유제 등의 형태의 비경구 투여를 위한 제제로 제형화하여 사용될 수 있다. 제형화할 경우 보통 사용하는 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 조성물은 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001~100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명을 통하여 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 클로린 e6 tromethamine(Tris) 염은 적절한 파장의 빛을 조사하였을 때 암 세포에 대한 항암 효과를 가지므로 새로운 항암제 후보물질로 채택될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물의 합성 개략도.
도 2는 클로로필 추출액의 LC 데이터.
도 3은 클로로필 추출액의 absorption 데이터.
도 4는 클로로필로부터 페오파이틴 합성 과정.
도 5는 페오파이틴의 LC/MS 데이터.
도 6은 페오파이틴으로부터 Chlorin e6 sodium salt 합성 과정.
도 7은 Chlorin e6 sodium salt의 LC/MS 데이터.
도 8은 Chlorin e6 sodium salt으로부터 Chlorin e6의 합성 과정.
도 9는 Chlorin e6의 LC/MS 데이터.
도 10은 클로린 e6의 absorption 데이터.
도 11은 클로린 e6의 1H-NMR 데이터.
도 12는 클로린 e6로부터 Chlorin e6 tromethamine염 합성 과정.
도 13은 Chlorin e6 tromethamine염의 LC/MS 데이터.
도 14는 클로린 e6 tromethamine염의 absorption 데이터.
도 15는 클로린 e6 tromethamine(Tris) 염에 대한 자궁경부암 세포 실험 결과
도 16는 클로린 e6 tromethamine(Tris) 염에 대한 피부암 세포 실험 결과
도 17은 클로린 e6 tromethamine(Tris) 염에 대한 유방암 세포 실험 결과
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 천연의 스피루리나로부터 클로린 e6의 tromethamine염을 합성하는 단계는 도 1에 나타낸 것과 같은 단계로 이루어진다.
각 단계별 합성 방법은 다음과 같다.
실시예 1: 스피루리나로부터 클로린 e6 의 tromethamine 염 합성
A. 클로로필 추출
1.스피루리나 10kg의 무게를 측정한다.
2.50L 용량의 교반기에 스피루리나 10kg을 넣고 에탄올 45L를 첨가한 후 빛을 차단한 채 23시간 교반한다.
3.교반이 끝나면 종이필터와 천으로 된 필터를 이용하여 감압 여과한다.
4.여과된 여과액을 -20°C의 냉동고에 보관하여 불순물을 냉동 침전시킨다.
5.냉동 침전된 용액을 뷰흐너 깔대기와 종이필터를 사용하여 불순물이 제거된 클로로필 추출액을 얻는다.
클로로필 추출액의 LC 데이터는 아래의 기기와 조건에서 수행하였다.
HPLC: Agilent Technologies 1200 series
Agilent Eclipse Plus C18 5μm column(4.6x250mm)
용출 용매는 MeOH : acetonitril = 50 : 50, isocratic
주입되는 시료는 1μL, 유속은 1.0mL/min
B. 페오파이틴 합성
1.37L 반응용기에 상기 A 단계의 클로로필 추출액을 담는다.
2.교반하면서 5N HCl 70mL를 넣고 (pH ~2)　3시간 정도 실온에 둔다.
3.반응용기에 빛이 들어가지 않도록　뚜껑을 덮은 뒤 -20°C　냉동고에 12시간 이상 넣어둔다.
4.반응이 끝난 반응 용액을 뷰흐너 깔대기와 종이필터 2장을 이용하여 감압 여과한다.
5.걸러진 페오파이틴을 60% 아세톤과 물로 충분히 세척해준다.
6.세척된 페오파이틴을 동결건조 후 수득량을 측정한다.(~80-90g)
페오파이틴의 LC 데이터는 아래의 기기와 조건에서 수행하였다.
HPLC: Agilent Technologies 1200 series
MS: Agilent Technologies 6320 Ion Trap
Agilent Eclipse Plus C18 5μm column(4.6x250mm)
용출용매는 MeOH : dichloromethane : acetonitrile = 66.5 : 23.5 : 10, isocratic
주입되는 시료는 1μL, 유속은 1.0mL/min
C. 클로린 e6 의 sodium salt 합성
1.상기 B 단계에서 얻은 페오파이틴을 99.9% 아세톤에 녹인다.
2.위의 페오파이틴 용액을 종이필터와 membrane filter(GV)를 이용하여 감압 여과한다.
3.5L 둥근 플라스크에 페오파이틴 용액과 마그네틱 바를 넣고 reflux 하(~60°C)에서 5N NaOH(3-4당량)를 페오파이틴 용액에 첨가한다.
4.Reflux 하에서 2.5시간 반응 시킨 후 용액의 온도가 실온으로 떨어지기 전에 뷰흐너 깔대기와 종이필터를 이용하여 감압 여과한다.
5.걸러진 클로린의 Na염 용액을100%아세톤과 CHCl3로 충분히 세척해 주고 마지막에 hexane으로 세척한다.
6.합성된 raw product의 수득량을 측정한 후 동결 건조시킨다.(~60-70g)
Chlorin e6 sodium salt의 LC/MS 데이터는 아래의 기기와 조건에서 수행하였다.
시료 5mg을 증류수에 녹여 측정하였으며,
HPLC: Agilent Technologies 1200 series
MS: Agilent Technologies 6320 Ion Trap
Agilent Eclipse Plus C18 5μm 컬럼(4.6x250mm)
용출 용매는 MeOH : 0.1% TFA(in H2O) = 90 : 10, isocratic
주입되는 시료는 1μL, 유속은 0.85mL/min
D. 산- 클로린 ( 클로린 e6 ) 합성
1.여과액에 5N HCl을 가하는데 이 때 pH는　4 이하로 떨어지지 않도록 한다. (pH가 5 이상일 때는 반응이 완결되지 않으며 pH가 4 이하로 떨어지는 경우 다른 불순물들이 생성된다.)
2.산을 가한 반응 용액을 원심분리기통에 넣어 침전을 분리하고 수층은 따라버린다.
3.수층이 중성이 되고 약간의 침전이 수층에 suspension될 때까지 반복한다.
4.남은 침전을 동결 건조하여 수득량을 측정한다.(~50-60g)
Chlorin e6의 LC/MS 데이터는 아래의 기기와 조건에서 수행하였다.
시료 5mg을 acetone 또는 MeOH에 녹여 측정하였으며,
HPLC: Agilent Technologies 1200 series
MS: Agilent Technologies 6320 Ion Trap
Agilent Eclipse Plus C18 5μm 컬럼(4.6x250mm)
용출 용매는 MeOH : 0.1% TFA(in H2O) = 90 : 10, isocratic
주입되는 시료는 1μL, 유속은 0.85mL/min
클로린 e6의 absorption 데이터는 클로린 e6을 MeOH에 녹여서 측정하였으며,클로린 e6의 1H-NMR 데이터는 Bruker Biospin AVANCE II 400(400MHz)로 시료를 dmso-d6에 녹여 측정하였다.
E. 클로린 e6 의 tromethamin ( tris ) 염 합성
1.2.5당량의Tromethamine(Tris)　을 소량의 증류수에 녹인다.
2.Tromethamine 용액에　클로린 e6를　첨가하고 클로린 e6가 완전히 녹을 때까지 3차 증류수를 조금씩 첨가한다. (동결건조를 시킬 것이므로 최소량의 증류수를 사용함)
3.동결건조기를 사용하여 용매를 날린 후 powder 형태의 최종 물질(클로린 e6의 tromethamine염을 얻는다.
Chlorin e6 tromethamine염의 LC/MS 데이터는 아래의 기기와 조건에서 수행하였다.
시료 5mg을 증류수에 녹여 측정하였으며,
HPLC: Agilent Technologies 1200 series
MS: Agilent Technologies 6320 Ion Trap
Agilent Eclipse Plus C18 5μm column(4.6x250mm)
용출 용매는 MeOH : 0.1% TFA(in H2O) = 90 : 10, isocratic
주입되는 시료는 1μL, 유속은 0.85mL/min
클로린 e6 tromethamine염의 absorption 데이터로, 클로린 e6의 tromethamine염의 absorption spectrum은 증류수에 녹였을 때는 650±2nm에서 Q-band peak이 나타나는 반면 dmso에 녹였을 때는 662±2nm에서 Q-band peak이 나타났다.
실시예 2: 클로린 e6 tromethamine ( Tris ) 염에 대한 세포 실험 결과
암세포인 HeLa 세포(자궁경부암), A375 (흑생종, 피부암) 세포, MCF-7(유방암) 세포에서의 PDT 효능 실험
1. 실험 방법
각각의 암세포를 실험 하루 전날 96well plate 에 1 x 104 cells/well 을 키운다.
실험 당일 각 세포는 클로린 e6 -Tris 을 농도별로 처리 한 후, 3시간 동안 배양한다.
3시간 배양 후, 각 세포에 레이저를 조사하고 30분 후에 세포 생존율을 측정하기 위해 EZ-Cytox(대일랩 서비스, High sensitive water soluble tetrazolium salt(WST)를 이용한 cell viability assay kit)를 2~3시간 동안 처리 후 450nm에서 흡광도를 측정한다.
2. 실험 결과
1) HeLa (자궁경부암) 세포
HeLa Control 2.5uM 5uM 10uM 25uM 50uM 100uM
클로린e6
-Tromethamine 염 		100 75.2±2.4 72.8±6.4 24.8±14.1 5.4±5.0 1.3±0.9 2.1±1.7
2) A375 (피부암) 세포
A375 Control 2.5 uM 5 uM 10 uM 25 uM 50 uM 100 uM
클로린e6
- Tromethamine 염 		100 89.8±1.0 82.3±7.4 55.2±11.4 15.0±9.6 6.1±2.3 6.9±0.7
3) MCF-7 (유방암) 세포
MCF-7 Control 2.5uM 5uM 10uM 25uM 50uM 100uM
클로린e6
-Tromethamine 염 		100 73.6±12.9 14.7±9.3 10.9±12.9 9.6±7.4 6.7±7.4 3.5±3.1

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 1의 클로린 e6의 트로메타민 염을 유효성분으로 포함하고,
    여기서, 상기 클로린 e6의 트로메타민 염은 유효량으로 5μM에서 10μM 포함하는 것을 특징으로 하는 유방암에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    Figure 112015117512793-pat00021

    [화학식 1]




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