JP2009505968A - ペリレンキノン誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ペリレンキノン誘導体、それらの立体異性体及びアトロプ異性体である化合物に関する。これらの化合物は、光力学療法又は音響力学療法における光増感剤又は音響感受性薬剤として特に有用であり得る。本発明はまた、光力学療法及び/又は音響力学療法においてこれらの化合物を使用するための種々の方法に関する。これらの化合物はまた、種々の過増殖障害を処置するための治療剤として有用である。
Description
光力学療法(PDT)は、酸素の存在下で光増感剤を活性化するのに適した波長の光を使用する処置様式であり、これにより高い反応性の活性酸素種が生成され、次いでそれにより標的分子に組織損傷をもたらす。大部分の部位における相対的選択性、他の処置との適合性、その反復可能性、その送達の容易さなどのようなその利点のために、PDTは特定の癌又は臨床的症状、例えば初期段階の肺、食道、胃、頚部の癌、子宮頚部形成異常などの処置のための有用な方法としての位置をゆっくりと見出しつつある。望ましい光増感剤の主要な特徴は、低い暗所毒性、悪性細胞における選択的蓄積、適切な保持時間、光療法波長範囲(phototherapeutic window)(600-900nm)における吸収及び減衰までの長い時間を伴う高い三重項収率である。種々の光増感剤がPDTに使用されており、光増感剤の第一世代はポルフィリン構造に基づき、Photofrin II(登録商標)は、散在性の腹腔内悪性疾患に関して多くの注目を集めた。現在使用される光増感剤、Photofrin-II(登録商標)の限界としては、長期の皮膚光感受性、バッチ変動性、精製の困難さ、複雑な血清、正常組織でのモノマー形態及び腫瘍薬物動態が挙げられる。治療波長範囲での弱い光吸収は、組織での光透過の点で次善である。これらの望ましくない特徴は、物理化学的、薬理学的及び臨床的特性を改善するための部位指向性化学的改変により適した第二世代の光増感剤の開発を促してきた(Miller et al. Drug Devel. Res., 42, 1997, 182)。
et al. Photochem. Photobiol., 52, 1990, 609)、ペリレンキノノイド色素(PQP)(これは天然源(特に真菌)由来であり、興味深い立体化学的特徴を示し、そして興味深い生物学的活性を有する)を改変することにより、Photofrin-II(登録商標)に関連するこの問題に取り組んできた。これらのうち、ヒポクレリン(hypocrellin)A(化合物(1))及びヒポクレリン(hypocrellin)B(化合物2))(これらは脂溶性ペリレンキノン誘導体であり(Chen et al. Liebigs Ann. Chem., 1981, 1880)(Kishi et al. Planta Med., 57, 1991, 376)、中国南部の雲南省の地域、チベット南東部及びスリランカの特定の部分において豊富に生息しているSinarundinaria種の寄生菌であるHypocrella bambuase sacc菌から単離された)は、新しい改善された光増感剤の開発のための出発点として役立ってきた。
X及びYは独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、又は-C(O)NH2であり、
該C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
Zは、-CH2-、-CHR3-、-CH2-CH=CH-、-CHR3-CH=CH-、又は-CH2-CH=CR3-であり;
各R2は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルフィドラル(sulphydral)(-SH)、アミノ酸残基、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、SO3H、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、-HNC(O)R1、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、又はC1-C12ヘテロアリールであり;
nは1〜13の値を有する整数であり;そして
mは1〜13の値を有する整数である]
の化合物又はその立体異性体若しくはアトロプ異性体、又はそれらの薬学的に許容しうる塩が提供される。
X及びYは独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、又は-C(O)NH2であり、
該C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
Zは-CH2-、-CHR3-、-CH2-CH=CH-、-CHR3-CH=CH-、又は-CH2-CH=CR3-であり;
各R2は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルフィドラル(-SH)、アミノ酸残基、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、SO3H、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、-HNC(O)R1、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、又はC1-C12ヘテロアリールであり;
nは1〜13の値を有する整数であり;そして
mは1〜13の値を有する整数である]
の化合物、又はその立体異性体若しくはアトロプ異性体、
又はそれらの薬学的に許容しうる塩が提供される。
Tは、C1-C4アルキレニル、C2-C4アルケニレニル、C1-C4ヘテロアルキレニル、C2-C4ヘテロアルケニレニル、又はそれらの組み合わせであり;
R4及びR5は独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、酸素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2又はアミノに適した保護基であり、
該C1-C4アルキレニル、C2-C4アルケニレニル、C1-C4ヘテロアルキレニル、C2-C4ヘテロアルケニレニル、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル及びC1-C12ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
各R2は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
pは、0〜8の値を有する整数であり、そしてpが1〜8の値を有する場合、環Aは飽和か、又は不飽和であり少なくとも1つの二重結合を有し、該環Aは非置換か又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、重水素原子、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、NOH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-CON(R6)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C1-C8チオアルコキシ、C1-C8アルキルアミノ、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、少なくとも1つの窒素原子を有するC1-C8アザアルキル、少なくとも1つの窒素原子を有するC6-C12アザアラルキル、少なくとも1つのハロゲン原子を有するC1-C8ハロアルキル、糖(例えば、グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、シアル酸、マンノース、N-アセチルグルコースアミン、N-アセチルガラクトースアミン、二糖、三糖又はその誘導体)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され、
各R7は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルである]の化合物又はその立体異性体若しくはアトロプ異性体、
又はそれらの薬学的に許容しうる塩が提供される。
TはC1-C4アルキレニル、C2-C4アルケニレニル、C1-C4ヘテロアルキレニル、C2-C4ヘテロアルケニレニル、又はそれらの組み合わせであり;
R4及びR5は独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、酸素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2又はアミノに適した保護基であり、
該C1-C4アルキレニル、C2-C4アルケニレニル、C1-C4ヘテロアルキレニル、C2-C4ヘテロアルケニレニル、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル及びC1-C12ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
各R2は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
pは0〜8の値を有する整数であり、そしてpが1〜8の値を有する場合、環Aは飽和であるか、又は不飽和で少なくとも1つの二重結合を有し、該環Aは非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、重水素原子、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、NOH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-CON(R6)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C1-C8チオアルコキシ、C1-C8アルキルアミノ、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、少なくとも1つの窒素原子を有するC1-C8アザアルキル、少なくとも1つの窒素原子を有するC6-C12アザアラルキル、少なくとも1つのハロゲン原子を有するC1-C8ハロアルキル、糖(例えば、グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、シアル酸、マンノース、N-アセチルグルコースアミン、N-アセチルガラクトースアミン、二糖、三糖又はそれらの誘導体)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され、
各R7は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルである]
の化合物又はその立体異性体若しくはアトロプ異性体、又はそれらの薬学的に許容しうる塩が提供される。
組織は、上皮、結合組織、筋肉組織及び神経組織であり得る。罹患組織は、脈管系における病変、罹患骨髄、前癌病変、皮膚疾患、疾患が自己免疫疾患及び炎症性疾患のうちの1つである罹患細胞であり得る。罹患組織はまた過増殖組織であり得る。
皮膚疾患は、光線性角化症、ざ瘡、乾癬又は湿疹であり得る。
微生物標的は、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物であり得る。
本発明の別の局面によれば、本発明の化合物、及び薬学的に許容しうる担体を含む組成物が提供される。
本発明の方法において、被験体は動物、例えば哺乳動物及び好ましくはヒトであり得る。
a) 式(IVa)若しくは(IVb):
a) 式(IVa)若しくは(IVb):
a) 式(IVa)若しくは(IVb):
以下の実施例は、本発明の非限定的な好ましい実施態様を示す。
本発明の特定の化合物の具体例は、スキーム1及び2に示されるように製造した:
示されるように、これらの化合物は、光で活性化された場合に一重項酸素及び/又はスーパーオキシドアニオンを生成することができる。化合物は適切な波長の光で活性化することができる。波長は好ましくは600-700nmの範囲である。このスペクトル領域の光は、親化合物のヒポクレリンを励起するために使用されるようなより短波長の光より生物学的組織においてより良好な透過を有利に示す。
この方法は、標的組織に結合していない化合物を、被験体の非標的組織から除去するのに十分な時間を照射工程の前に取る工程をさらに含む。
薬学的に許容しうる担体は、保存料液、食塩水、等張(約0.9%)食塩水、又は約5%アルブミン溶液、懸濁液、滅菌水、リン酸緩衝化食塩水などであり得る。他の緩衝化剤、分散剤、及び患者への送達に適した不活性非毒性物質が本発明の組成物中に含まれ得る。組成物は液剤、懸濁剤、又は投与に適した任意の適切な製剤であり得、典型的には滅菌で、望ましくない粒状物質を含まない。組成物はまた、皮膚透過促進剤を含み得る。各医薬製剤中の本発明の化合物の最適なパーセンテージは、製剤自体並びに特定の病理及び標的において所望される治療効果によって変化する。
本発明において規定された化合物を含有する組成物は、多種多様な追加成分を含み得、例えば、ガス、ガス状前駆体、液体、オイル、安定化物質、診断剤、感光剤、生物活性薬剤及び/又はターゲッティング剤のうちの1つ又はそれ以上を含み得る。
化合物(4)及び(5)の吸収スペクトル及び蛍光スペクトル
DMSO中で記録された化合物(4)及び(5)の吸収スペクトルを、親化合物(2)とともに図1に示す。ヒポクレリンB(2)の吸収スペクトルの研究(Diwu et al. Sinica Sci. B 18、1993、131)に基づいて、より短波長の吸収帯は、π-π*遷移に帰属され、そしてより長波長の吸収帯は分子間電荷移動(ICT)に関するものであり、これが分子の光力学活性においていくらかの積極的役割を果たし得る。図1より、親ヒポクレリンB(2)と比較して、化合物(4)及び(5)のより長波長の吸収が強くなっている。化合物(4)及び(5)の最大吸収はDMSO中で600-700nm付近であり、これが組織透過において役立つが、一方親化合物ヒポクレリン(2)はDMSO中で最大吸収を580nmに有する。3-ジメチルアミノプロピルアミンのような電子供与基がキノノイド分子に導入される場合、その隣接カルボニル基との相互作用は吸収スペクトルの赤色シフトを強め、それによりPDTにとって重要な拡張された赤色シフトスペクトル領域(光力学波長範囲)をもたらす。
一重項酸素生成の証拠
生成した反応性酸素種は、種々の光学アッセイ及びEPR法を使用して測定することができる。
光学アッセイ(Mothilal K. et al. J Photochem. Photobiol. Chem.、262、2004、9-16.)
一重項酸素についての光学アッセイをRNO脱色法(Mothilal K. et al. J Photochem. Photobiol. Chem.、262、2004、9-16)を使用して行った。薬物(1mM)をイミダゾール(10mM)及びRNO(50mM)の存在下リン酸緩衝液中にて(pH 7.4)照射し、一重項酸素によるRNOの脱色を分光光度法で440nmで追跡した。スーパーオキシド及び過酸化水素のRNO脱色に対する妨害を、それぞれスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)及びカタラーゼを加えることにより除いた。化合物によるRNOの脱色を時間の関数として図3に示す。
EPRスピントラップアッセイ(Rajamanicakam、et al. Biochim. Biophys. Acta 1622 (2)、2003、65-72.)
可視領域における化合物のブロードな吸収のために、本発明者らは定量的でなく定性的な評価のための光学的方法を使用した。ROSの生成は、EPR法によりさらに確かめられる。EPRスピントラップ実験を、JEOL TES-TE 100 ESR分光計を使用し、X-バンド周波数にて100kHzの磁場変調を用いて室温で操作して行った。
図4は、TEMPL(20mM)の存在下で500Kでの、化合物(4)のDMSO溶液(1mM)の光照射の間に生成したTEMPOLのEPRスペクトルを示す((A)暗所、(B)4分照射、(C)6分照射及び(D)10分照射)。分光計の設定は以下である:マイクロ波出力、2mW;変調周波数、100kHz;変調振幅、0.5;時定数、0.1s;走査速度、4分; 走査幅、200G;レシーバゲイン、500;線幅、1.1。図5は、図4に一致する一重項酸素生成についてのEPRシグナル強度 対 化合物(4)の照射時間を示すプロットである。
スーパーオキシドアニオン生成の証拠
光学アッセイ
SOD阻害可能シトクロムc還元法をスーパーオキシド検出に使用した。薬物(化合物(4))(1mM)を50mMのリン酸緩衝液(pH7.4)中シトクロムc(40μM)の存在下で照射した。シトクロムcの550nmの吸収ピークの増加を時間の関数として観察することにより反応を追跡した(図6)。
薬物によるスーパーオキシドアニオンの光生成を、EPRスピントラップ技術により検証した。化合物(4)(1mM)及び5,5-ジメチル-1-ピロリン-N-オキシド(DMPO)(100mM)のDMSO溶液を照射し、そしてDMPO-スーパーオキシド付加物に特徴的な12本線のEPRスペクトルを得、スーパーオキシドの生成を確認した(図7を参照のこと)。(A)は暗所を示し、そして(B)は4分の照射後である。分光計の設定は以下であった:マイクロ波出力、2mW;変調周波数、100kHz;変調振幅、0.5;時定数、0.1s;走査速度、4分;走査幅、200G;レシーバゲイン、500;線幅、1.1。
これらの実験結果から、照射の際に本発明の化合物が一重項酸素とスーパーオキシドアニオンの両方を生成することが結論づけられた。
暗所毒性
対数増殖期のEMT-6細胞を実験の24時間前に35mmディッシュ上にプレーティングした。成長培地を除去し、そして化合物(4)及び(5)を用量(0、2.5μM、5μM及び20μM)で含有する培地と置き換えた。次いでプレートを37℃に3時間暗所で維持し、次いで細胞を2回PBSで洗浄し、次いでトリプシン処理し、そして標準RPMI成長培地中200細胞/60mmディッシュで再プレーティングした。細胞を7日間増殖させ、次いでメチレンブルーで染色し、生存コロニーを計数した。
光処理
対数増殖期のEMT-6細胞を実験の24時間前に35mm組織培養ディッシュ上にプレーティングした。成長培地を除去し、そして化合物(4)又は(5)を上記の用量-0、2.5μM、5μM及び20μM(最初に、薬物を純粋DMSOに2mMの濃度で溶解した)を含有する培地と置き換えた。これらをRPMI成長培地中で適切な濃度に希釈した。次いでプレートを37℃に3時間暗所にて維持し、次いで細胞を2回PBS中で洗浄し、そして最終的に2mlのRPMIを各ディッシュに加えた。次いで暗所毒性サンプルに覆いを付けて室温で、他のサンプルの光処理にかかった時間と同じ時間維持した。光処理したサンプルを150ミリワットのフルエンス率(fluency rate)で635nmレーザーからの各光線量(0、0.5、1、2.5及び5J/cm2)に当てた。培地を除去し、そして細胞をトリプシン処理し、そして200細胞/60mmディッシュで標準RPMI成長培地中で再プレーティングした。細胞を7日間増殖させ、次いでメチレンブルーで染色し、生存しているコロニーを計数した。
図8及び9において見られるように、化合物(4)(図8)及び(5)(図9)の両方が、光及び薬物用量が増えるにつれて用量依存性細胞殺傷能力を示した。2J/cm2の光処理で5μMの薬物濃度が最も毒性作用を有しており、プレーティングされた1000個あたり1個の細胞の細胞生存となった。グラフの上部は、光送達なしでの薬物作用(暗所毒性)を示す。これは、20μM濃度という最も高い用量でさえも、これらが約5〜10%の毒性を有し、非処理から光処理サンプルまでの許容しうる安全域を可能にすることを示した。
この実施例は、ヒポクレリンB(2)と3-ジメチルアミノプロピルアミンとの穏やかな反応による(スキーム1)、2-(N,N-ジメチルアミノプロピル)-アミノ-15-アセチル-3,10-ジヒドロキシ-6,7,11-トリメトキシ-14-メチル-15-H-シクロヘプタ(ghi)ペリレン-4,9-ジオン(4)及び11,17環化生成物(3)の合成に関する(Xu et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11、2001、2045-2047: Xu et al. J of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2003、72、61-67: Li et al Biochimica et Biophysica Acta. 2000、1523、6-12)。ヒポクレリンB(2) 2.5グラムを1.0リットルの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、そしてこの混合物に、3-N,N-ジメチルアミノ-プロピルアミン(135mL)を滴下漏斗により30分間かけて室温で加えた。反応混合物を18時間約55〜59℃で暗所にて撹拌した。18時間の撹拌後、反応混合物のサンプルのTLC及び質量スペクトルは、生き生きとした(animated)生成物の形成を示し、溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去した。残留物を、未反応の過剰な3-ジメチルアミノ-プロピルアミンを除くために高真空にした。アミンを除去したら、暗色残留物を最少量のアセトンに溶解し、そして冷蔵庫に維持した。24時間の冷却の後に得られた結晶をろ過し、そしてキャラクタリゼーションを行った。質量及び1H NMRのデータはそれが環化生成物(3)であることを示した。ろ液を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。カラムを最初はCH2Cl2、次いで5% MEOH:CH2Cl2、次いで10% MeOH:CH2Cl2を用いるグラジエントで流した。TLCが同様で青色のフラクションを全てプールし、そしてロータリーエバポレーターで濃縮し、そして乾燥して暗色固体425mgを得、これをアセトンにより4-6℃の温度にて再結晶化した。(HPLCにおける純度93%、Waters Symmetry C18 3.5um、移動相:40%リン酸緩衝液20mM/59.9
アセトニトリル/ 0.1 % トリエチルアミン、最終pH 7.2、流量 1mL/分、検出 465nm、運転:10分)、保持時間1.39分。
UV-VISスペクトル(DMSO、濃度50μM、λmax): 400、500、600nm 1H NMR (CDCl3,δ): 17.15(s, 1H, OH)、17.85 (s, 1H, OH)、7.20 (s, 1H, 13-H)、6.75 (s, 1H, Ar-H)、6.60 (s, 1H, Ar-H)、4.62 (t、2H、NCH2CH2CH2 N(CH3)2)、4.01、4.10 (2s、6H、OCH3)、4.11 (s, 3H、OCH3)、2.71 (s, 3H、17-CH3)、2.60 (s, 3H、14-CH3)、2.45 (t、2H、NCH2CH2CH2N(CH3)2)、2.30 (s, 6H、NCH2CH2CH2N(CH3)2)、2.15 ( m、2H、NCH2CH2CH2N(CH3)2).
質量スペクトル(m/z): 581.3 (M+1)
化合物(4)のキャラクタリゼーション
UV-VISスペクトル(DMSO、濃度50μM、λmax): 470、580、650 nm
1H NMR (CDCl3,δ): 17.00 (s, 1H, OH)、16.45(s, 1H, OH)、 6.50 (s, 1H, Ar-H)、6.45 (s, 1H, Ar-H)、6.40 (s, 1H, 15-H)、6.20 (s, 1H, NHCH2CH2CH2 N(CH3)2)、5.20 (s, 1H, 13-H), 4.20 (2s、3H、OCH3)、4.05 (s, 6H、OCH3)、3.95 (m、2H、NHCH2CH2CH2N(CH3)2). 2.60 (t、2H、NHCH2CH2CH2N(CH3)2)、2.20 (s, 3H、14-CH3)、2.15 (s, 3H、17-CH3)、1.95 ( t、2H、NHCH2CH2CH2N(CH3)2)、1.85 (s, 6H、NCH2CH2CH2N(CH3)2)。
質量スペクトル(m/z): 599.3 (M+1)。
2つ目の実施例は、スキーム2に示されるようにヒポクレリンB(2)から環化系へのオレフィン結合の転位を伴う(2,3b)-オクタヒドロキノキサリン-イル-ヒポクレリンB誘導体の合成に関する。ヒポクレリンB(200mg)を100mLの新たに蒸留したテトラヒドロフランに溶解し、それに10mLの1,2-trans ジアミノシクロヘキシルアミンを10分間かけて室温で滴下した。生じた溶液を55-59℃で18時間暗所にて撹拌した。18時間の撹拌後、TLC及び質量スペクトルをチェックし、それらは化合物の形成を示していた(EtOAC中のRf0.45、及び環化生成物の分子量に対応する質量、592)。反応混合物を減圧暗所下で真空濃縮した。得られた暗色反応混合物をCH2Cl2(200mL)に溶解し、次いで0.1N HClで3回(100mLずつ)、水層のpHが中性になるまで洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過、濃縮して暗黒色残留物を得、これを充填したシリカゲルカラムに入れヘキサンで溶出して、未反応のヒポクレリンBを除去した。次いでカラムをアセトンで溶出し、化合物5及び6の混合物を溶出した。フラクションを集め、そして濃縮して暗黒色残留物を得、これをC-18逆相カラムを使用する分取HPLCにかけて化合物5及び6を得た。化合物5を2つのアトロプ異性体で得た。
UV-VISスペクトル(DMSO、濃度50μM、λmax): 480、585、645 nm
1H NMR (CDCl3,δ): 16.85 (brs、2H、OH), 11.67 (s, 1H, NH), 11.62 (s, 1H, NH), 6.47 (s, 1H, 17-OH), 6.43 (s, 2H、Ar-H), 6.18 (t、1H, 1’-H), 6.16 (t、1H, 2’-H), 5.16 (s, 1H, 13-H), 4.01 (s, 3H、OCH3)、4.00 (s, 3H、OCH3)、3.96 (s, 3H、OCH3)、2.30 (dd、4H、4’及び5’-H), 1.92 (brs、4H、3’及び6’-H), 1.66 (s, 3H、17-CH3)、1.49 (s, 3H、14-CH3).
質量スペクトル(m/z): 591.1 (M-1)。
化合物6のキャラクタリゼーション
1H NMR (CDCl3、δ): 16.85 (br s、1H, OH), 11.91 (br s、1H, NH), 6.39 (s, 1H, 5-H), 6.30 (s, 1H, 8-H), 5.97 (d、1H, J=20 Hz、15-H), 4.07 (s, 3H、OMe)、4.00 (s,
3H、OMe)、3.99 (d、1H, J=14 Hz、13-H), 3.95 (s, 3H、OMe)、3.38-3.00 (m、3H), 2.23 (s, 4H), 2.10 (br s、1H), 1.91 (br s、2H), 1.50 (br s、4H), 1.25 (s, 1H)。
MS (m/z): 549.2 (M-1)
(A) 化合物4の前臨床キャラクタリゼーション
(1) 化合物4の光力学活性
化合物4の光力学活性を、トリチウム化チミジン取り込み(BT549細胞において)及び試験管内腫瘍細胞感受性試験(EMT-6細胞において)により処置後細胞死を測定することにより2つの細胞株で調べた。結果を図13及び図8に示す。これらの試験は、化合物4が光処置後に有意な細胞死を引き起こすことを示した。光処置のない場合は有意な活性は見られず、PDT作用の選択性を裏付けた。
局所適用された化合物4ゲルの取り込みを、正常マウス皮膚をモデルとして使用して調べた。マウス皮膚の表皮層への化合物4の浸透を、処置されたサンプルにおける蛍光の存在により示した。結果を図14に示す。薬物は1時間後に表皮に浸透し、そして5時間までその領域に局在したままであり、筋層におけるわずかな増加が5時間の終わりに見られた。この結果は、表皮層における光増感剤の取り込みが、適用の2〜3時間後に最適に現れることを示唆した。
光増感剤を用いず光処置のみでは使用した100J/cm2線量までで組織損傷を全く引き起こさなかった。同様に、光処置なしで光増感剤のみでも効果がなかった。より低い線量(70 J/cm2)では、表皮細胞への軽い損傷が、1又は2時間の浸透時間で処置の7日後に観察された。光増感剤を3〜5時間浸透させた場合、有意な表皮アポトーシスが観察された。線量を100J/cm2に増加した場合、PDT処置は、インキュベーション時間が長くなるにつれて増大する様式で組織損傷を生じた。浸透の1時間後、上皮及び脂肪層の一部のみが損傷を示した。表皮細胞、基底層及び毛包のアポトーシスが、浸透の2時間後に見られた。浸透の3時間後、組織層全体(筋層を含む)が有意な損傷を示した。
前癌性皮膚病変又は小さい腫瘍を有する動物を標的としACP-化合物4局所ゲル(3時間浸透)を100J/cm2の線量で使用する実験を行った。2匹の動物を1回の光処置の2週間後に殺した;2匹の動物に2週目に2回目の光処置を行い、そして14日後の4週目に殺した。化合物4の局所ゲルと100J/cm2の光処置との組み合わせは、インサイチュで表皮悪性腫瘍の部分のアポトーシスを引き起こした。より強いアポトーシス変化は、2回の光処置を受けた動物で観察された。
ヒト(生体外)皮膚サンプルを、胸部又は腹部の減量手術を受けた患者から入手し、これらを化合物4の局所ゲルで10分間、1時間、3時間、5時間又は24時間処置した。蛍光分析は、3-5時間で完全な皮膚浸透を示した(図15)。
PDT処置されたヒト(生体外)皮膚サンプルの分析は、処置2日後までは組織学的変化を示さなかったが、その後進行性の壊死性変化/アポトーシス変化を示した。
毒性試験をGLP下で雄性及び雌性ラットにおいて静脈内に投与された12.5mg//kgまでのACP-化合物4を使用して行った。毒物学的に有意な処置関連の臨床的観察、血液学、凝固、臨床生化学、尿検査、検視及び組織病理学的作用は、14日の終了期間までのどの時点でも観察されなかった。皮膚科学毒性試験をGLP下で雄性及び雌性ウサギにおいて局所ゲル製剤(4%)として3週間毎週3用量を繰り返して皮膚に投与した約0.36mg/cm2(92mgの総暴露用量)のACP-化合物4を使用して行った。毒性学的に有意な処置関連の臨床観察、血液学、臨床生化学、検視及び組織の組織病理学的作用は、22日の終了期間までのどの時点でも観察されなかった。
光線性角化症の光力学療法についてのACP-化合物4局所ゲルを用いたフェーズ1臨床試験
この試験は、対照、無作為化、非盲検、用量増加試験で3人の患者の4つのグループから構成される。この研究の主目的は、光活性化を用いた状態と用いない状態での化合物4の皮膚毒性及び全身毒性を決定することであった。この試験はまた、光線性角化症に対する化合物4を用いるPDTの治療効果を臨床的及び病理学的に調べる。
試験に登録した12人の必要な患者から8人までで、これまでのところ薬物及びPDT処置は十分許容された。有害事象は今まで観察されていない。
フェーズ1臨床試験:座瘡を有する患者の背部への局所適用後のACP-化合物4の組織学的局在性
この試験の主目的は、局所適用後異なる時点での脂腺、表皮及び毛包におけるACP-化合物4の蛍光レベルを測定及び定量することであった。この試験はまた、局所投与後の薬物製品の安全性をモニタリングした。この試験は、背部に座瘡を有する10人の患者のグループから構成されていた。有害事象は薬物適用では観察されなかった。
ACP-化合物5の前臨床キャラクタリゼーション
(1) 化合物5の光力学活性
ACP-化合物5の光力学活性を、2つの細胞株の細胞において、トリチウム化チミジン取り込み(BT549細胞において)及び試験管内腫瘍細胞感受性試験(EMT-6細胞において)により処置後細胞死を測定することにより調べた。結果を図16及び17に示す。これらの試験は、ACP-化合物5が光処置後に有意な細胞死を引き起こすことを示した。光処置のない場合は有意な活性は見られず、PDT作用の選択性を裏付けた。
光増感剤の全身送達用の化合物5のリポソーム製剤。光増感剤をジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)及びコレステロールの混合物とともに配合し、そしてリポソームの必要な寸法が達成されるまで異なる孔径のメンブレンを通して押出しした。PDT処置の取り込み及び有効性をEMT-6マウス腫瘍モデルを使用してインビボで示した。移植された腫瘍の完全な治癒が、化合物5と光処置を組み合わせることによってのみ達成され、治療法の特異性を確認した。試験結果を図18及び19に示す。
雄性Fisher-Copenhagenラットに、皮下R3327AT左側腹部腫瘍移植物を麻酔下で移植した。これらの動物を回復させ、そしておよそ1500〜2500mm3の体積まで腫瘍を成長させた。
ラットに化合物5のリポソーム製剤の静脈内注射をして光処置の前に2.5〜3時間回復させた。送達された総光線量は、0.5〜1.0ジュール/腫瘍の体積mm3の範囲であった。
腫瘍寸法をカリパス測定によりモニタリングし、これにより合計腫瘍体積の計算が可能となった。終点は腫瘍の「治癒」又は腫瘍の量が最初の処置体積の4倍に達した場合のいずれかであった。結果を図20及び21に示す。
化合物5を用いた音響力学療法
HL-60細胞に対する音響力学活性
化合物5を用いたSDT処置のHL-60細胞懸濁液に対する効果を、トリパンブルー排除を用いて細胞計数して超音波処置前後の生存細胞総数をモニタリングすることによりモニタリングした(図22)。
EMT-6細胞を用いた試験管内腫瘍細胞感受性試験を、化合物5を用いた超音波処置の効果を調べるために使用した。EMT-6細胞を化合物5とともに異なる濃度で4時間インキュベートし、続いて30秒の超音波処置を0.5W/cm2(1MHz)で行った。処置された細胞及び未処理のコントロールをトリプシン処理し、そして標準成長培地に既知の量で再プレーティングし、そして7日間成長させた。次いで形成されたコロニーの数を計数し、そして結果を図23に示した。
雄性Balb-cマウスに400マイクロリットルのプリスタンのプライミング用量を投与した。13日後、それらに5×106SP/2細胞を腹腔内注射した。薬物/超音波 5匹のコントロールマウスを腫瘍移植後未処置のままにした。腫瘍移植の5日後、SDT処置グループに、ハンクス平衡塩類溶液中のリポソーム製剤中の50mg/kgの化合物5(総体積=0.75ml)を腹腔内注射した。これらのマウスに控えめな照明下で4時間の薬物取り込み時間を取らせた。次いでそれらをペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔し、そして1メガヘルツで50ミリワットの出力レベルを使用して2分のオン期間、次いで1分のオフ期間を5サイクルで超音波処置を行い、総送達用量1.5キロジュールを与えた。薬物代謝/排出を考慮して、これらの動物を控えめな照明下でさらに24時間回復及び維持しした。
これらのマウスを全体的な健康状態及び体重について毎日モニタリングした。腹部が目立って膨張した場合、腹部「穿刺」を行って過剰の流体を排出した。実験の終点は、動物が目に見えて苦しむか一晩の間に死亡する結果となった場合であった。結果を図24に示す。
化合物5のアトロプ異性体を、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により分離及び単離した。以下の条件を適用し、そしてサンプルHPLCトレースを図25に示す。
C183.5μm;4.6x75mmカラム
移動相:20mM ホスフェート-アセトニトリル-トリエチルアミン
流量:1mL/分
検出:230nm及び465nm
アトロプ異性体の保持時間:5.46及び6.96分
Claims (96)
- 式(Ia)若しくは(Ib):
X及びYは独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、又は-C(O)NH2であり、
該C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
Zは、-CH2-、-CHR3-、-CH2-CH=CH-、-CHR3-CH=CH-、又は-CH2-CH=CR3-であり;
R1は、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
各R2は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルフィドラル(-SH)、アミノ酸残基、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、SO3H、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、-HNC(O)R1、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、又はC1-C12ヘテロアリールであり;
nは1〜13の値を有する整数であり;そして
mは1〜13の値を有する整数である]
の化合物又はその立体異性体若しくはアトロプ異性体、又はそれらの薬学的に許容しうる塩。 - Zが-CH2-であり、そしてnが3の値を有する、請求項1に記載の化合物。
- Xがメチル基である、請求項1又は2に記載の化合物。
- Yがメチル基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が水素原子である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R2がメチル基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(IIa)若しくは(IIb):
X及びYは独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、又は-C(O)NH2であり、
該C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
Zは-CH2-、-CHR3-、-CH2-CH=CH-、-CHR3-CH=CH-、又は-CH2-CH=CR3-であり;
R1は、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
各R2は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルフィドラル(-SH)、アミノ酸残基、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、SO3H、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、-HNC(O)R1、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、又はC1-C12ヘテロアリールであり;
nは1〜13の値を有する整数であり;そして
mは1〜13の値を有する整数である]
の化合物、又はその立体異性体若しくはアトロプ異性体、又はそれらの薬学的に許容しうる塩。 - Zが-CH2-であり、そしてnが3の値を有する、請求項7に記載の化合物。
- Xがメチル基である、請求項7又は8に記載の化合物。
- Yがメチル基である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が水素原子である、請求項7〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R2がメチル基である、請求項7〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(IIIa)若しくは(IIIb):
Tは、C1-C4アルキレニル、C2-C4アルケニレニル、C1-C4ヘテロアルキレニル、C2-C4ヘテロアルケニレニル、又はそれらの組み合わせであり;
R4及びR5は独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、酸素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2又はアミノに適した保護基であり、
該C1-C4アルキレニル、C2-C4アルケニレニル、C1-C4ヘテロアルキレニル、C2-C4ヘテロアルケニレニル、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル及びC1-C12ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
R1は、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
各R2は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
pは、0〜8の値を有する整数であり、そしてpが1〜8の値を有する場合、環Aは飽和か、又は不飽和でありそして少なくとも1つの二重結合を有し、該環Aは非置換か又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、重水素原子、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、NOH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-CON(R6)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C1-C8チオアルコキシ、C1-C8アルキルアミノ、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、少なくとも1つの窒素原子を有するC1-C8アザアルキル、少なくとも1つの窒素原子を有するC6-C12アザアラルキル、少なくとも1つのハロゲン原子を有するC1-C8ハロアルキル、糖(例えば、グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、シアル酸、マンノース、N-アセチルグルコースアミン、N-アセチルガラクトースアミン、二糖、三糖又はその誘導体)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され、
各R6は独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、又はアミノ酸残基、例えばリジン、トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン、チロシン、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、シスチン、ヒスチジン、プロリン、アラニン又はその誘導体であり;そして
各R7は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
mは1〜13の値を有する整数である]
の化合物又はその立体異性体若しくはアトロプ異性体、又はそれらの薬学的に許容しうる塩。 - 環Aが6員環となるように、各R7が水素原子であり、Tが-CH2-であり、そしてpが4の値を有する、請求項13に記載の化合物。
- 各R2がメチル基である、請求項13又は14に記載の化合物。
- R4、R5及び各R7が水素原子を表す、請求項13〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(VIIa)若しくは(VIIb):
TはC1-C4アルキレニル、C2-C4アルケニレニル、C1-C4ヘテロアルキレニル、C2-C4ヘテロアルケニレニル、又はそれらの組み合わせであり;
R4及びR5は独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、酸素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2又はアミノに適した保護基であり、
該C1-C4アルキレニル、C2-C4アルケニレニル、C1-C4ヘテロアルキレニル、C2-C4ヘテロアルケニレニル、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル及びC1-C12ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
R1は、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
各R2は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
pは0〜8の値を有する整数であり、そしてpが1〜8の値を有する場合、環Aは飽和であるか、又は不飽和で少なくとも1つの二重結合を有し、該環Aは非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、重水素原子、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、NOH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-CON(R6)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C1-C8チオアルコキシ、C1-C8アルキルアミノ、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、少なくとも1つの窒素原子を有するC1-C8アザアルキル、少なくとも1つの窒素原子を有するC6-C12アザアラルキル、少なくとも1つのハロゲン原子を有するC1-C8ハロアルキル、糖(例えば、グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、シアル酸、マンノース、N-アセチルグルコースアミン、N-アセチルガラクトースアミン、二糖、三糖又はそれらの誘導体)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され、
各R6は独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、又はアミノ酸残基、例えばリジン、トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン、チロシン、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、シスチン、ヒスチジン、プロリン、アラニン又はそれらの誘導体であり;そして
各R7は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
mが1〜13の値を有する整数である]
の化合物又はその立体異性体若しくはアトロプ異性体、又はそれらの薬学的に許容しうる塩。 - 環Aが6員環であるように、各R7が水素原子であり、Tが-CH2-であり、そしてpが4の値を有する、請求項17に記載の化合物。
- R4、R5及び各R7が水素原子を表す、請求項17又は18に記載の化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1項において規定される化合物、及び薬学的に許容しうる担体を含む組成物。
- 光増感剤としての、請求項1〜19のいずれか1項において規定される化合物の使用。
- 光力学療法における、請求項1〜19のいずれか1項において規定される化合物の使用。
- 光及び/又は音波により活性化される場合に、一重項酸素及び/又はスーパーオキシドアニオンを生成するための、請求項1〜19のいずれか1項において規定される化合物の使用。
- 音響感受性薬剤としての、請求項1〜19のいずれか1項において記載される化合物の使用。
- 音響力学療法における請求項1-19のいずれか1項において規定される化合物の使用。
- 光力学療法又は音響力学療法で被験体における標的を処置するための、請求項1〜19のいずれか1項において規定される化合物の使用。
- 標的が、組織、罹患組織及び微生物からなる群より選択される、請求項26に記載の使用。
- 組織が、上皮、結合組織、筋肉組織及び神経組織からなる群より選択される、請求項27に記載の使用。
- 罹患組織が過増殖組織である、請求項27に記載の使用。
- 過増殖組織が、腫瘍の異常脈管壁、充実性腫瘍、頭部の腫瘍、頚部の腫瘍、眼の腫瘍、胃腸管の腫瘍、肝臓の腫瘍、胸部の腫瘍、前立腺の腫瘍、肺の腫瘍、皮膚腫瘍、非充実性腫瘍並びに造血組織及びリンパ様組織のうちの1つの悪性細胞からなる群より選択される、請求項29に記載の使用。
- 罹患組織が、脈管系における病変、罹患骨髄、前癌病変、皮膚疾患、疾患が自己免疫疾患及び炎症性疾患のうちの1つである罹患細胞からなる群より選択される、請求項27に記載の使用。
- 皮膚疾患が、光線性角化症、ざ瘡、乾癬及び湿疹からなる群より選択される、請求項31に記載の使用。
- 微生物標的が、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群より選択される、請求項27に記載の使用。
- 化合物がターゲッティング剤に結合されている、請求項21〜33のいずれか1項に記載の使用。
- ターゲッティング剤が、標的との結合において特異的である抗体又は抗体フラグメントである、請求項34に記載の使用。
- ターゲッティング剤が、標的との結合において特異的であるペプチドである、請求項34に記載の使用。
- ターゲッティング剤がリポソーム製剤である、請求項34に記載の使用。
- 標的を処置するための医薬の製造における、請求項26〜37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 光活性化体毛除去における、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 光力学療法を必要とする被験体に対して光力学療法を行うための方法であって、a)該被験体に請求項1〜19のいずれか1項において規定される化合物を投与すること;及びb)被験体における標的に、該化合物を活性化するのに適した波長を有する光を照射することを含む、上記方法。
- 標的が、組織、罹患組織及び微生物からなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
- 組織が、上皮、結合組織、筋肉組織及び神経組織からなる群より選択される、請求項41に記載の方法。
- 罹患組織が過増殖組織である、請求項41に記載の方法。
- 過増殖組織が、腫瘍の異常脈管壁、充実性腫瘍、頭部の腫瘍、頚部の腫瘍、眼の腫瘍、胃腸管の腫瘍、肝臓の腫瘍、胸部の腫瘍、前立腺の腫瘍、肺の腫瘍、皮膚腫瘍、非充実性腫瘍並びに造血組織及びリンパ様組織のうちの1つの悪性細胞からなる群より選択される、請求項43に記載の方法。
- 罹患組織が、脈管系における病変、罹患骨髄、前癌病変、皮膚疾患、疾患が自己免疫疾患及び炎症性疾患のうちの1つである罹患細胞からなる群より選択される、請求項41に記載の方法。
- 皮膚疾患が、光線性角化症、ざ瘡、乾癬及び湿疹からなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 微生物標的が、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群より選択される、請求項41に記載の方法。
- 標的組織に結合していない化合物を、被験体の非標的組織から除去するのに十分な時間を照射工程の前に取る工程をさらに含む、請求項40〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物がターゲッティング剤に結合されている、請求項40〜47のいずれか1項に記載の方法。
- ターゲッティング剤が、標的との結合において特異的である抗体又は抗体フラグメントである、請求項49に記載の方法。
- ターゲッティング剤が、標的との結合において特異的であるペプチドである、請求項49に記載の方法。
- ターゲッティング剤がリポソーム製剤である、請求項49に記載の方法。
- 音響力学療法を必要とする被験体に音響力学療法を行うための方法であって、a)該被験体に請求項1〜19のいずれか1項において規定される化合物を投与すること;及びb)超音波を被験体における標的に照射して該化合物を活性化することを含む、上記方法。
- 標的が、組織、罹患組織及び微生物からなる群より選択される、請求項53に記載の方法。
- 組織が上皮、結合組織、筋肉組織及び神経組織からなる群より選択される、請求項54に記載の方法。
- 罹患組織が過増殖組織である、請求項54に記載の方法。
- 過増殖組織が、腫瘍の異常脈管壁、充実性腫瘍、頭部の腫瘍、頚部の腫瘍、眼の腫瘍、胃腸管の腫瘍、肝臓の腫瘍、胸部の腫瘍、前立腺の腫瘍、肺の腫瘍、皮膚腫瘍、非充実性腫瘍並びに造血組織及びリンパ様組織のうちの1つの悪性細胞からなる群より選択される、請求項56に記載の方法。
- 罹患組織が、脈管系における病変、罹患骨髄、前癌病変、皮膚疾患、疾患が自己免疫疾患及び炎症性疾患のうちの1つである罹患細胞からなる群より選択される、請求項56に記載の方法。
- 皮膚疾患が、光線性角化症、ざ瘡、乾癬及び湿疹からなる群より選択される、請求項58に記載の方法。
- 微生物標的が、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群より選択される、請求項54に記載の方法。
- 標的組織に結合していない化合物を、被験体の非標的組織から除去するのに十分な時間を超音波照射工程の前に取る工程をさらに含む、請求項53〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物がターゲッティング剤に結合されている、請求項53〜61のいずれか1項に記載の方法。
- ターゲッティング剤が、標的との結合において特異的である抗体又は抗体フラグメントである、請求項62に記載の方法。
- ターゲッティング剤が、標的との結合において特異的であるペプチドである、請求項62に記載の方法。
- ターゲッティング剤がリポソーム製剤である、請求項62に記載の方法。
- 体毛除去のための方法であって、a)被験体に請求項1〜19のいずれか1項において規定される化合物を投与すること;及びb)毛が除去されるべき該被験体の身体表面に、該化合物を活性化するのに適した波長を有する光を照射することを含む、上記方法。
- 画像診断において標的を標識するための、請求項1〜19のいずれか1項において規定される化合物の使用。
- 被験体における標的の存在を検出するための方法であって、a)請求項1〜19のいずれか1項に規定される化合物を被験体に投与すること;及びb)被験体内の化合物を可視化することを含む、上記方法。
- 工程(a)において、化合物が標的と結合している、請求項68に記載の方法。
- 標的が、組織、罹患組織及び微生物からなる群より選択される、請求項68又は69に記載の方法。
- 組織が、上皮、結合組織、筋肉組織及び神経組織からなる群より選択される、請求項70に記載の方法。
- 罹患組織が過増殖組織である、請求項70に記載の方法。
- 過増殖組織が、腫瘍の異常脈管壁、充実性腫瘍、頭部の腫瘍、頚部の腫瘍、眼の腫瘍、胃腸管の腫瘍、肝臓の腫瘍、胸部の腫瘍、前立腺の腫瘍、肺の腫瘍、皮膚腫瘍、非充実性腫瘍並びに造血組織及びリンパ様組織のうちの1つの悪性細胞からなる群より選択される、請求項72に記載の方法。
- 罹患組織が、脈管系における病変、罹患骨髄、前癌病変、皮膚疾患、疾患が自己免疫疾患及び炎症性疾患のうちの1つである罹患細胞からなる群より選択される、請求項72に記載の方法。
- 微生物標的が、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物からなる群より選択される、請求項70に記載の方法。
- 工程(b)が、被験体身体の少なくとも一部のMRI画像化、核画像化及び化合物の蛍光検出より選択される方法により行われる、請求項68〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 標的が生物学的サンプル中にある、請求項68〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 生物学的サンプルが、血液、尿、唾液、涙、滑液、汗、間質液、精子、脳脊髄液、腹水、腫瘍組織、生検材料及び循環腫瘍細胞からなる群より選択される、請求項77に記載の方法。
- 化合物が標的に特異的なターゲッティング剤に結合されている、請求項68〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 標的に結合していない分子を、被験体の非標的組織から除去するのに十分な時間を取る、請求項68〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 投与が、静脈内、皮下、腹腔内、鞘内、膀胱内、皮内、筋内、動脈内、リンパ内の経路、直腸、局所、粘膜及び経粘膜からなる群より選択される、請求項40〜66及び68〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体が動物である、請求項46〜66及び68〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項40〜66及び68〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 式(Ia)若しくは(Ib):
X及びYは独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、又は-C(O)NH2であり、
該C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
Zは-CH2-、-CHR3-、-CH2-CH=CH-、-CHR3-CH=CH-、又は-CH2-CH=CR3-であり;
R1は、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
各R2は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルフィドラル(-SH)、アミノ酸残基、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、SO3H、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、-HNC(O)R1、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル又はC1-C12ヘテロアリールであり;
nは1〜13の値を有する整数であり;そして
mは1〜13の値を有する整数である]
の化合物又はその立体異性体若しくはアトロプ異性体を製造する方法であって、該方法は、
a) 式(IVa)又は(IVb):
- 工程(a)が約40〜約100℃の温度で行われる、請求項84に記載の方法。
- 工程(a)が約55〜約59℃の温度で行われる、請求項84に記載の方法。
- 式(IIa)若しくは(IIb):
X及びYは独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、又は-C(O)NH2であり、
該C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールは非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
Zは、-CH2-、-CHR3-、-CH2-CH=CH-、-CHR3-CH=CH-、又は-CH2-CH=CR3-であり;
R1は、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
各R2は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルフィドラル(-SH)、アミノ酸残基、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、SO3H、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、-HNC(O)R1、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、又はC1-C12ヘテロアリールであり;
nは1〜13の値を有する整数であり;そして
mは1〜13の値を有する整数である]
の化合物又はその立体異性体若しくはアトロプ異性体を製造するための方法であって、該方法は、
a) 式(IVa)又は(IVb):
- 工程(a)が約40〜約100℃の温度で行われる、請求項87に記載の方法。
- 工程(a)が約55〜約59℃の温度で行われる、請求項87に記載の方法。
- 式(IIIa)若しくは(IIIb):
Tは、C1-C4アルキレニル、C2-C4アルケニレニル、C1-C4ヘテロアルキレニル、C2-C4ヘテロアルケニレニル、又はそれらの組み合わせであり;
R4及びR5は独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、酸素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2又はリジン、トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン、チロシン、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸,シスチン、ヒスチジン、プロリン、アラニン、アミノに適した保護基であり、
該C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールは非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
R1は、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
各R2は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
pは0〜8の値を有する整数であり、そしてpが1〜8の値を有する場合、環Aは飽和であるか、又は不飽和でそして少なくとも1つの二重結合を有し、該環Aは非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、重水素原子、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、NOH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-CON(R6)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C1-C8チオアルコキシ、C1-C8アルキルアミノ、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、少なくとも1つの窒素原子を有するC1-C8アザアルキル、少なくとも1つの窒素原子を有するC6-C12アザアラルキル、少なくとも1つのハロゲン原子を有するC1-C8ハロアルキル、糖(例えば、グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、シアル酸、マンノース、N-アセチルグルコースアミン、N-アセチルガラクトースアミン、二糖、三糖)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;そして
各R6は独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、又はアミノ酸残基であり;そして
各R7は独立して水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルである]
の化合物又はその立体異性体もしくはアトロプ異性体を製造するための方法であって、該方法は、
a) 式(IVa)又は(IVb):
- 工程(a)が約40〜約100℃の温度で行われる、請求項90に記載の方法。
- 工程(a)が約55〜約59℃の温度で行われる、請求項90に記載の方法。
- 式(VIIa)若しくは(VIIb):
Tは、C1-C4アルキレニル、C2-C4アルケニレニル、C1-C4ヘテロアルキレニル、C2-C4ヘテロアルケニレニル、又はそれらの組み合わせであり;
R4及びR5は独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、酸素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2又はリジン、トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン、チロシン、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸,シスチン、ヒスチジン、プロリン、アラニン、アミノに適した保護基であり、
該C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールは非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-C(O)N(R1)2 -C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、及びC1-C12ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
R1は、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
各R2は独立して、水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルであり;
pは0〜8の値を有する整数であり、そしてpが1〜8の値を有する場合、環Aは飽和であるか、又は不飽和であり少なくとも1つの二重結合を有し、該環Aは非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、アジド、ニトロ、重水素原子、少なくとも1つの重水素化原子を含むC1-C8重水素化アルキル基、-COH、NOH、-COR1、-(CH2)mOR1、-CO2H、-CO2R1、-CON(R6)2、-C(O)NH(R1)、-C(O)NH2、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C1-C8チオアルコキシ、C1-C8アルキルアミノ、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、C6-C12アラルキル、C1-C12ヘテロシクリル、C1-C12ヘテロアリール、少なくとも1つの窒素原子を有するC1-C8アザアルキル、少なくとも1つの窒素原子を有するC6-C12アザアラルキル、少なくとも1つのハロゲン原子を有するC1-C8ハロアルキル、糖(例えば、グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、シアル酸、マンノース、N-アセチルグルコースアミン、N-アセチルガラクトースアミン、二糖、三糖)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され;そして
各R6は独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アリール、又はアミノ酸残基であり;そして
各R7は独立して水素原子、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C10シクロアルケニル、C6-C12アラルキル、又はC1-C12ヘテロシクリルである]
の化合物又はその立体異性体若しくはアトロプ異性体を製造するための方法であって、該方法は、
a) 式(IVa)又は(IVb):
- 工程(a)が約40〜約100℃の温度で行われる、請求項93に記載の方法。
- 工程(a)が約55〜約59℃の温度で行われる、請求項93に記載の方法。
- 請求項1〜19のいずれか1項において規定される化合物並びに光力学療法及び/又は音響力学療法の方法に関する指示書を含む、過増殖障害を処置するためのキット。
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Families Citing this family (19)
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---|---|---|---|---|
AU2006279189B2 (en) | 2005-08-10 | 2011-08-04 | Quest Pharmatech Inc. | Perylenequinone derivatives and uses thereof |
US8454991B2 (en) * | 2006-07-24 | 2013-06-04 | Quest Pharmatech Inc. | Method and device for photodynamic therapy |
US20100262115A1 (en) * | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Intelligentnano Inc. | Nanoparticles for cancer sonodynamic and photodynamic therapy |
CN101817790B (zh) * | 2010-03-14 | 2012-07-04 | 阜阳师范学院 | 一种由乙二胺修饰的痂囊腔菌素a类衍生物及其制备方法 |
CA2935743A1 (en) | 2014-01-04 | 2015-07-09 | Vijay Agarwal | Device and method for use of photodynamic therapy |
CN107405410B (zh) | 2015-01-15 | 2021-08-10 | OncoQuest制药有限公司 | 增加抗癌剂向靶递送的方法 |
CN105541647A (zh) * | 2015-10-21 | 2016-05-04 | 中国科学院理化技术研究所 | 含长链季铵盐的竹红菌素衍生物及其制备方法和应用 |
CN107935964B (zh) * | 2016-10-13 | 2020-09-25 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种多取代近红外竹红菌素衍生物及其制备方法和应用 |
CN107935943B (zh) * | 2016-10-13 | 2021-06-29 | 中国科学院理化技术研究所 | 酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用 |
WO2017067497A2 (zh) * | 2015-10-21 | 2017-04-27 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种单取代或多取代的酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用 |
CN106188114B (zh) * | 2016-07-13 | 2018-02-09 | 红河学院 | 氟硼取代竹红菌素衍生物的制备及其应用 |
CN108245677B (zh) * | 2016-12-27 | 2021-04-02 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种水溶性竹红菌素纳米组装体的应用 |
CN107047461A (zh) * | 2017-04-06 | 2017-08-18 | 嘉应学院 | 五华三黄鸡j亚群禽白血病预防与净化喂养方法 |
CN109456210B (zh) * | 2017-09-06 | 2020-09-25 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种竹红菌素迫位和2-位同时氨基取代的衍生物及其制备方法和应用 |
WO2019084452A1 (en) * | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Transfusion Health, Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PRODUCING EXPANDED HEMATOPOIETIC STEM CELLS USING FLUORENE DERIVATIVES |
CN113677397A (zh) | 2019-02-13 | 2021-11-19 | 阿尔菲斯医疗股份有限公司 | 无创声动力学治疗 |
FR3100247B1 (fr) * | 2019-09-02 | 2021-08-06 | Centre Nat Rech Scient | Dérivé de phénazine et ses utilisations |
US11813330B2 (en) | 2021-03-04 | 2023-11-14 | Theralase Technologies, Inc. | Sonodynamic therapy using sonodynamically activated coordination complexes of transition metals as sensitizing agents |
CN115536600A (zh) * | 2021-06-30 | 2022-12-30 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种二胺取代的竹红菌素衍生物及制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1600771A (zh) * | 2003-09-25 | 2005-03-30 | 中国科学院化学研究所 | 竹红菌乙素及其胺基衍生物类光敏剂的用途 |
CN1600780A (zh) * | 2003-09-25 | 2005-03-30 | 中国科学院化学研究所 | 环乙二胺基竹红菌乙素及其制备方法和用途 |
JP2005518329A (ja) * | 2000-10-25 | 2005-06-23 | アルタケム・ファーマ・リミテッド | 脂肪族アミノ置換デメトキシル化ヒポクレリンおよびその合成 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU5959994A (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-19 | Iowa State University Research Foundation Inc. | Molecular flashlight |
WO1997004836A1 (en) | 1994-03-21 | 1997-02-13 | Dusa Pharmaceuticals, Inc. | Patch, controller, and method for the photodynamic therapy of a dermal lesion |
US5474528A (en) * | 1994-03-21 | 1995-12-12 | Dusa Pharmaceuticals, Inc. | Combination controller and patch for the photodynamic therapy of dermal lesion |
US5705103A (en) * | 1996-11-22 | 1998-01-06 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Composition for producing chemiluminescent light of controllable duration |
CA2277362A1 (en) | 1997-01-10 | 1998-08-06 | Altarex Corp. | Substituted perylenequinones for use in photodynamic therapy |
US5845640A (en) | 1997-01-24 | 1998-12-08 | Spectra Science Corporation | Chemiluminescent sources for photodynamic therapy and photomedicine |
GB9710049D0 (en) | 1997-05-19 | 1997-07-09 | Nycomed Imaging As | Method |
IL120891A0 (en) | 1997-05-22 | 1997-09-30 | Technion Res & Dev Foundation | Photodynamic and sonodynamic therapy and agents for use therefor |
DK1009413T3 (da) * | 1997-09-05 | 2007-06-11 | Univ California | Anvendelse af immunstimulerende oligonukleotider til forebyggelse eller behandling af astma |
JP2002518342A (ja) | 1998-06-15 | 2002-06-25 | アルタレックス コーポレイション | 抗原を変化させることにより免疫応答を産生する治療組成物 |
JP3211027B2 (ja) * | 1998-11-13 | 2001-09-25 | 丸石製薬株式会社 | カプサイシン含有外用剤 |
US20020022032A1 (en) * | 1999-04-23 | 2002-02-21 | Curry Patrick Mark | Immuno-adjuvant PDT treatment of metastatic tumors |
ES2239032T3 (es) | 1999-08-18 | 2005-09-16 | Altarex Medical Corp. | Anticuerpo terapeutico contra el antigeno muc-1 y metodos para su uso. |
AU5574001A (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-07 | Immunex Corp | Method for treatment of tumors using photodynamic therapy |
US6627664B2 (en) | 2001-01-30 | 2003-09-30 | Altachem Pharma Ltd. | Perylenequinones for use as sonosensitizers |
US20040110846A1 (en) * | 2001-01-30 | 2004-06-10 | Beatrice Leveugle | Perylenequinones for use with immunotherapy agents |
AU2002236988A1 (en) | 2001-02-06 | 2002-08-19 | Novartis Ag | Photodynamic therapy of occult choroidal neovascularization linked to age-related macular degeneration |
US6887862B2 (en) * | 2001-05-31 | 2005-05-03 | Miravant Systems, Inc. | Method for improving treatment selectivity and efficacy using intravascular photodynamic therapy |
EP1496992A1 (en) | 2002-04-16 | 2005-01-19 | Lumerx, Inc. | Chemiluminescent light source using visible light for biotherapy |
AU2006279189B2 (en) | 2005-08-10 | 2011-08-04 | Quest Pharmatech Inc. | Perylenequinone derivatives and uses thereof |
US8454991B2 (en) * | 2006-07-24 | 2013-06-04 | Quest Pharmatech Inc. | Method and device for photodynamic therapy |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005518329A (ja) * | 2000-10-25 | 2005-06-23 | アルタケム・ファーマ・リミテッド | 脂肪族アミノ置換デメトキシル化ヒポクレリンおよびその合成 |
CN1600771A (zh) * | 2003-09-25 | 2005-03-30 | 中国科学院化学研究所 | 竹红菌乙素及其胺基衍生物类光敏剂的用途 |
CN1600780A (zh) * | 2003-09-25 | 2005-03-30 | 中国科学院化学研究所 | 环乙二胺基竹红菌乙素及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6012019955; Photochemistry and Photobiology Vol.78,No.4, 2003, p.411-415 * |
JPN6012019957; Anti-Cancer Drug Design vol.15,No.4, 2000, p.287-293 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011149867A (ja) * | 2010-01-22 | 2011-08-04 | Kimigafuchi Gakuen | スーパーオキシドの分析方法およびスーパーオキシドの分析キット |
JP2018536643A (ja) * | 2015-10-21 | 2018-12-13 | テクニカル インスティテュート オブ フィジックス アンド ケミストリー オブ ザ チャイニーズ アカデミー オブ サイエンスィズTechnical Institute of Physics and Chemistry of the Chinese Academy of Sciences | 一置換又は多置換の油水両親媒性ヒポクレリン誘導体及びその製造方法と使用 |
JP2020203910A (ja) * | 2015-10-21 | 2020-12-24 | テクニカル インスティテュート オブ フィジックス アンド ケミストリー オブ ザ チャイニーズ アカデミー オブ サイエンスィズTechnical Institute of Physics and Chemistry of the Chinese Academy of Sciences | 一置換又は多置換の油水両親媒性ヒポクレリン誘導体及びその使用 |
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