JP2002518342A - 抗原を変化させることにより免疫応答を産生する治療組成物 - Google Patents
抗原を変化させることにより免疫応答を産生する治療組成物Info
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Abstract
Description
ることにより高められる治療効果を有する方法及び組成物に関する。典型的には
、免疫系の状態を変化させることから有益な治療効果が生じ、本発明のある態様
、例えば癌免疫療法では、免疫原性が誘導、活性化されるか又は高められる。本
発明は、特に癌の治療のために宿主の免疫応答を刺激するための方法及び組成物
にも関する。本発明による方法及び組成物は、前決定される抗原への免疫応答を
産生するために抗体のような結合剤を使用する。
系の内部で協同して外来の侵入者を一掃する。多くの免疫学者たちの目覚しい営
為の推進力となってきたのは、免疫系は腫瘍を認識し得るはずだから、癌への戦
いに動員し得るとする仮説である。このアプローチが魅力的であるのは、正常組
織にはほとんど関わらない一方で、罹患した細胞を特異的に破壊するという免疫
系特有の能力のためである。さらに、初期の免疫応答は、長期記憶として残り、
将来同一の疾患に罹らないようにするのに役立つ。そのような特異性や記憶を主
張し得る癌薬物療法はない。
ることに集中した複雑な生物学的反応のカスケードの引き金となる免疫系の1種
又はそれ以上の成分が含まれる。脊椎動物は主に2種類の免疫応答を有する:抗
体応答又は体液性免疫と、細胞介在性免疫応答又は細胞性免疫である。
、血液及びリンパ液を循環する抗体(免疫グロブリンとしても知られる)を産生
する。これらの抗体は、それを誘導した抗原と特異的に結合する。抗体の結合は
、標的細胞の受容体に結合する能力を阻止すること、又は補体、又はウイルスを
攻撃するキラー細胞を引きつけることによって、異物、例えばウイルスを不活性
化される。体液性の応答は、細菌及びウイルス感染の細胞外フェーズに対して主
に防御する。体液性免疫では、この応答を移送し得るのは血清だけであり、この
応答のエフェクターは、タンパク質分子、一般的には抗体と呼ばれる可溶性のタ
ンパク質である。これら抗体はリンパ球により産生され、それにより免疫特異性
が決定される。つまり、この応答が免疫系のエフェクター末端を組織化するので
ある。リンパ球と相互作用する、細胞と抗体のようなタンパク質は、抗原の提示
と免疫学的機能の介在のいずれにおいても重要な役割を担っている。
以下に詳細に述べるように、この機能を構造的に規定しているのは、抗原上の結
合部位(決定基又はエピトープ)に特異的であるリンパ球の膜表面にある受容体
の存在なのである。
る。リンパ球の1クラスであるB細胞は抗体分泌細胞の前駆体であり、体液性免疫
応答のメディエーターとして機能する。
性免疫応答のメディエーターである。免疫応答の第二のクラスである細胞性免疫
には、専門分化した細胞、例えば、他の宿主細胞の表面で異種抗原と反応するT
リンパ球の産生が関わる。この細胞性免疫応答は、真菌、寄生体、細胞内ウイル
ス感染、癌細胞及び他の異物に対して特に有効である。事実、Tリンパ球の大部
分は、他の白血球細胞の応答を増強するか又は抑制するように作用し、免疫にお
いて調節的な役割を担う。上記の細胞はそれぞれヘルパーT細胞及びサプレッサ
ーT細胞と呼ばれ、まとめて調節細胞として言及される。細胞傷害性T細胞と呼ば
れる他のT細胞は、例えば、ウイルス感染細胞又は腫瘍細胞を殺傷する。細胞傷
害性T細胞とBリンパ球は感染防御に直接関与するので、まとめてエフェクター細
胞と言及される。T細胞の活性化に重要な数多くの細胞内シグナルがある。正常
な状況では、抗原は壊れるか又は開裂して抗原フラグメント又はペプチドを産生
する。抗原フラグメントをT細胞へ提示することはMHC分子の主要機能であり、こ
の機能を実行する細胞は抗原提示細胞(APC:限定しないが、樹状細胞、マクロ
ファージ及びB細胞が含まれる)と呼ばれる。
フェーズ;特定のリンパ球が異種抗原に対して反応する活性化フェーズ;及び抗
原により活性化されたリンパ球が、抗原含有標的細胞を一掃するのに必要なプロ
セスに関わるエフェクターフェーズへ分割される。リンパ球は、特定の免疫応答
に介在して指令するのに専門分化している免疫細胞である。T細胞とB細胞が形態
学的に明瞭になるのは、抗原により刺激された後のことである。
、Fc受容体又はマンノース受容体のような特定の受容体を介して抗原を捕捉する
か、又はAPCは非特異的に抗原を貪食する。特定の受容体を介した捕捉のほうが
より効率的である。なぜなら、抗原は、例えば抗体と複合したときによりよく提
示され得るからである。そのような複合体は、循環している抗原(例えば、PSA
又はCA125)へ抗体を注射することにより形成され得て、免疫複合体は、樹状細
胞やマクロファージに存在するFc受容体を介してこれらの細胞の標的になり得る
。しかしながら、好中球上にFc受容体が数多く存在すると、このプロセスを著し
く制限する場合もある。
免疫系を誘導又は活性化するという原理に基づいている。免疫療法において重要
なことは、ある分子を望ましくない標的として先ず認識するように宿主の免疫系
を誘導又は誘発し、次いで、その分子に対する応答を始動させるようにその系を
誘導することである。健常な宿主では、免疫系は、宿主の正常な構成成分ではな
い(即ち、宿主にとって「異種である」)分子の表面特性を認識する。この認識
機能が生じると、宿主はすぐにその特定の異種分子に対する応答を指令すること
になる。
ケードを含む。免疫学に基づいた障害のほとんどで、認識フェーズ工程の少なく
とも1つ、又は応答フェーズ工程の少なくとも1つが破綻している。これらの複雑
な経路のいずれかで破綻が起こると、ほとんどは応答の低下、又は応答の不足に
つながる。増殖する腫瘍を免疫系が破壊し得ないのは、特に、免疫寛容及び/又
は免疫抑制を誘導する腫瘍関連抗原(TAA)が存在するためとされている。例え
ば、ある種の癌では、癌そのものが宿主を欺いてこの異種癌細胞を正常の構成成
分として受け入れさせ、それにより免疫系の認識フェーズを壊している。癌治療
に対する免疫学的アプローチには、免疫系がTAAに対して誘導されるか又はるそ
の応答を増幅させるように、宿主-腫瘍の関係を変化させることが含まれる。う
まくいけば、免疫系を誘導又は増幅することにより、腫瘍の退縮、腫瘍の拒絶、
及び時には腫瘍の治癒につながる可能性もある。
結合するか又は抗原と相互作用することができるならば、その抗原は抗原性があ
ると言われる。また、抗原、抗原含有複合体、その複合体の一部分又は結合剤そ
のものに対して免疫系が能動応答を起こし得るならば、それは免疫原性があると
言われる。
パ球集団の産生を脊椎動物の宿主において引き起こしうる(抗原又は抗体のよう
な)物質ということである。しかしながら、科学でよく起こるように、この定義
は、今日では正確ではあるものの完全ではないとされている。例えば、ある病態
では宿主の免疫応答が抑制又は不活性化され、本来ならば抗体を誘発するか又は
特定のリンパ球を産生し得るはずの物質が、そうしなくなることが知られている
。従って、すべての抗原がヒトの免疫応答を誘発し得るわけではない。
ち、抗体の形状は、抗原の構造に相補的となる構造を含有するものである。抗体
が結合する抗原の部分は「抗原決定基」又は「エピトープ」と呼ばれる。つまり
、抗原とは、免疫系の特定の受容体により認識され得る、抗原性という特質を有
する1種又はそれ以上のエピトープを担った分子なのである。
、免疫原はすべて抗原であるが、逆は必ずしも真ではない。免疫系が抗原を認識
する(例えば、抗原がT細胞又はB細胞の受容体に結合する)場合でも、抗原又は
抗原含有複合体が免疫原性でなければ、抗原に対してそれは応答しない。
の要因により大きく影響される。ある場合では、免疫系は特定の抗原に対して免
疫応答を産生し得ない。これは免疫寛容と呼ばれる状態である。
は、その抗原と宿主内の類似分子とがどのくらい違うかということである。最も
免疫原性のある抗原は、宿主内に相同体のないもの、すなわち、最も「異種」で
あるものである。免疫原性を高める他の要因には、分子量がより大きいこと、分
子がより複雑であること、抗原の用量範囲が適切であること、投与経路、宿主の
年齢、宿主の遺伝子組成(胎児発育期の抗原曝露を含む)が含まれる。
それ以上のエピトープ又は結合部位を有し得る。エピトープは分子の一次構造(
配列エピトープと呼ばれる)により形成され得るか、又は分子の二次又は三次構
造(配座エピトープと呼ばれる)に並置する、一次構造から離れた分子の部分に
より形成され得る。あるエピトープ、例えば隠れエピトープは、ネーティブな抗
原の3次元構造のなかに隠れていて、抗原のコンフォメーション変化により免疫
系の特異受容体がそれに接近できるようになってはじめて免疫原性になる。ある
抗原、例えば卵巣癌や乳癌の抗原のような腫瘍関連抗原には多数の抗体結合部位
がある。これらの抗原は「多重エピトープ」抗原と呼ばれる。
抗原に対する細胞性及び体液性の応答(いずれか一方か両方)を誘導し、その抗
原性に影響せずに分子の免疫原性を高め得る能力である。
原特異的決定基のカテゴリーがあり、そのそれぞれが抗体分子上の位置により定
義される。本発明の目的では、イディオタイプのカテゴリーにのみ注目する。
それぞれ相互作用し得るいくつかのイディオトープを包含し得る比較的大きな領
域)のマーカーである。単一の抗体V領域上に発現されるイディオトープのセッ
トが抗体イディオタイプを構成する。その抗原結合部位(パラトープ)が別の抗
体V領域(イディオトープ)上の抗原決定基と相互作用する抗体(Ab1)は、抗イ
ディオタイプ抗体(Ab2)と呼ばれる。従って、Ab2には、抗体結合部位でもある
抗原結合部位が含まれるわけである。そのような抗イデイオタイプ抗体の一部分
(つまり、Ab2β)は、抗イディオタイプ抗体のパラトープ内のエピトープを同
定し、腫瘍関連抗原に対するイディオタイプ抗体により同定されるエピトープの
「内部」イメージを提示する。抗原の内部イメージを有する抗イデイオタイプ抗
体が産生される現象により、抗原を免疫原に置換するために抗体を使用すること
が可能になり得る。これらのタイプの抗体とそれらの相互作用についてのグラフ
ィック表示は、図1を参照のこと。
ついて少なくとも4つの仮説がある:1)腫瘍を認識し得るB細胞又は細胞傷害性T
リンパ球(CTL)がないこと;2)腫瘍を認識し得るTH細胞がないこと;3)TH細
胞より先にTS細胞が活性化され、B細胞及びCTLが活性化されなくなること;及び
4)腫瘍増殖を調節する遺伝子が誕生以前に存在していて、宿主がその遺伝子産
物を「異種」として扱わないこと。
にならないので、抗体療法は、従来から受動的として特徴づけられている。しか
しながら、「受動的」という用語が誤解を招くのは、患者が抗イディオタイプの
第二抗体を産生し、それが元の抗原と交叉反応する免疫応答を誘発し得るからで
ある。「能動免疫療法」は、抗原をワクチンの形態で患者へ投与して、防御的な
免疫応答を誘発させることである。サイトカインや共刺激性の分子を発現する遺
伝子でトランスフェトして遺伝子を修飾した腫瘍細胞のワクチンも腫瘍特異的な
免疫応答の不十分さを改善するのに使用されてきた。
射された抗体は免疫応答を誘発する(例えば、注射された抗体に対する抗体--「
抗-抗体」を産生する)。これら抗-抗体のなかには、注射された抗体(抗イディ
オタイプ抗体)の可変ドメインの固有エピトープ(イディオトープ)に特異的で
あるものがある。また、注射された抗体の定常ドメインのエピトープに特異的で
あるものもあり、これは抗イソタイプ抗体として知られている。
々な相互作用は、免疫グロブリン分子(Ab1)の可変部の免疫原性に基づいてい
るが、それは免疫系を刺激して抗イディオタイプ抗体(Ab2)を産生させ、その
なかには元の抗原の抗原エピトープ(「内部イメージ」)を模倣するものがある
。内部イメージ抗体(Ab2β)が循環に存在すると、抗-抗イディオタイプ抗体(A
b3)の産生が誘導され、そのなかには元の抗原と反応する構造が含まれる。
固有の新しいエピトープを担い、生物体がそれに寛容でないので、第一抗体(Ab
1)のイディオタイプに対する第二抗体(Ab2)の産生を誘発するとされる。これ
ら第二抗体も同様に第三抗体(Ab3)の産生を誘導するイディオタイプを有する
、と続くのである。
産生を誘導する抗原として作用するAb1を投与すること;及び2)腫瘍抗原を機能
的に模倣するAb2を投与すること。
体、つまり抗腫瘍抗体のイディオタイプに対して産生された抗体を直接投与する
ことが研究者により提案された。そのようなアプローチが米国特許第5,053,224
号(Koprowski, et al.)に開示されている。Koprowskiは、これら抗イディオタ
イプ抗体だけでなく元の腫瘍エピトープを認識する抗-抗体が患者の体内に産生
されると仮定している。
ーナル抗体を用いて生物種内又は種間の免疫感作によりつくられる。次いで、得
られる抗血清を、同一の定常部を有する類似の分子に対して吸収させ、抗CHCL特
異性を有する抗体を除去する。例えば、Briles, et al.;"Idiotypic Antibodies
," Immunochemical Techniques (New York, Academic; Colowich and Kaplan, e
ds; 1985)を参照のこと。自己イディオトープに対する抗-ID抗体の産生は、ネッ
トワーク理論の初期の重要な予言の1つであった[Rodkey, S., J. Exp. Med. 13
0: 712-719 (1974)]。
の細胞応答を誘導することが示されていて、転移性の結腸直腸癌の患者を延命さ
せるらしい。Durrant, L. G. et al., "Enhanced Cell-Mediated Tumor Killing
in Patients Immunized with Human Monoclonal Anti-Idiotypic Antibody 105
AD7", Cancer Research, 54: 4837-4840 (1994)を参照のこと。癌の免疫療法に
抗イディオタイプ抗体(Ab2)を使用することは、Bhattacharya-Chatterje, et al
; Cancer Immunol. Immunother. 38: 75-82 (1994)にも論じられている。
、免疫系の広範な多様性のためである。この着想により、T細胞又はB細胞の受容
体のイディオタイプにより模倣され、抗イディオタイプ抗体の標的として作用す
る、異種抗原の内部イメージを使用する多くの試みが促進された。このようにし
て、外来性(又は可溶性)の抗原に結合し得るT又はB細胞の集団を抗イディオタ
イプ抗体が誘導し得ることが提唱されてきた。そのような抗イディオタイプ抗体
はワクチンとして使用し得るが、その多くについては、Greenspan, NS, and Bon
a, CA; The FASEB Journal, 7: 437-444 (1992)にまとめられている。
細胞をコントロールする能力は、正常な免疫機能と生存にとって不可欠である。
調節機構には、(不適切な抗原提示細胞を介した)クローンアネルギーの誘導、
末梢クローン消失/アポトーシス、サイトカイン(例えば、トランスフォーミン
グ増殖因子-β(TGF-β)又はIL-10)誘導性の非応答、「拒否権」(veto)細胞
、自己反応性の細胞溶解T細胞、及び非特異的で抗原特異的でもあるサプレッサ
ーT細胞が含まれる。少なくとも理論的には、上記調節系のそれぞれにより、「
治療的介入」機序の基盤が提供される。
とも、医学における重要課題の1つである。急性及び慢性炎症の典型的な例には
、アトピー、蕁麻疹、喘息、自己免疫性溶血性貧血、慢性関節リウマチ、全身性
エリテマトーデス、肉芽腫病、結核、及びらい病が含まれる。
ある。さらに、自己免疫性炎症疾患の治療は、有害因子を宿主が一掃することを
妨げることにより永続的又は慢性の炎症応答又は病態を導く自己免疫因子により
複雑化される。
関わる細胞性の応答、特定すると、セレクチン-炭水化物リガンドの相互作用を
介した好中球のローリング、活性化及び内皮吸着が含まれる(また、好中球の浸
潤も含まれる可能性がある)ことが定説になっている。
る薬剤が含まれてきた。例えば、セレクチン炭水化物リガンドに特異的で、セレ
クチン-炭水化物のリガンド結合を阻害する抗体は、炎症処置の治療組成物を開
発するための重要な抗炎症標的となり得る。
ある。タンパク質のあるエピトープが不連続で、3次元的な折りたたみから生じ
る場合、その構造を模倣し得る抗Idが産生され得る。さらに、潜伏性及び/又は
免疫抑制性のウイルスに対して免疫感作する場合、弱毒化ウイルス(例えば、お
たふくかぜ、麻疹、風疹及びHIV)の使用による、よく知られた解決不能の有害
効果の可能性がある。防御免疫の抗ID誘導を使用すれば、このような有害効果を
回避し得るだろう。
とによって体液性及び/又は細胞性の免疫応答を産生するための方法及び組成物
である。本発明によると、結合剤-可溶性抗原の複合体が、免疫系により認識さ
れる新しい免疫原を産生することにより宿主の免疫原性状態を変化させる。これ
により体液性及び/又は細胞性の応答が導かれる。本発明の1つの態様では、免
疫応答は抗腫瘍応答及び/又は細胞殺傷を含む。
しくは可溶性の抗原を標的とすること;結合剤、好ましくはモノクローナル抗体
を投与すること、及び標的抗原を産生した疾患又は病態に対して包括的な免疫応
答を誘導することを限定せずに包含する、ある種の疾患及び病態を治療する包括
的な方法である。本発明の好ましい態様では、結合剤又は結合剤/抗原複合体は
、抗-抗原(例えば、抗腫瘍又は抗炎症)抗体である、Ab3及び/又はAb1cの産生
により一部裏付けられるような体液性応答の産生を誘導する;及び/又は結合剤
、結合剤/抗原複合体、及び/又は抗原に特異的であるT細胞の産生により一部
裏付けられるような細胞性応答の産生を誘導する。
包含する。免疫原性状態を変化させるとき、本発明の組成物及び方法は、宿主の
免疫原性状態を増加、減少又は維持する。免疫原性を増加させることにより治療
上の利益をもたらす例には、癌又は肝炎のようなある種の感染症の治療が限定し
ないが含まれる。免疫原性を減少させることの例には、慢性関節リウマチの治療
が、限定しないが含まれる。免疫原性を維持することの例には、初期応答後に抗
原へ寛容になった患者への補充療法が、限定しないが含まれる。本発明の最も好
ましい態様では、本発明の方法及び組成物は、治療組成物の有効成分の抗原性を
減少させない。
及び組成物を包含する。これらの方法及び組成物はレシピエントに治療上の利益
をもたらす。
合剤を含んでなる治療組成物であり、ここで結合剤は、抗原に結合すると、抗原
性であり免疫原性でもある複合体を形成する。
工程又は物質も含まれる。 本発明の治療組成物及び方法は、可溶性の抗原、好ましくは多重エピトープ抗
原を産生する疾患又は癌の治療に適している。
抗原を選択すること、及び前記抗原に特異的に結合して複合体を形成する結合剤
を選択することを含んでなる、新規治療薬剤を設計するための方法も含まれる。
本発明によれば、結合剤、結合剤/抗原複合体、及び/又は抗原が、体液性及び
/又は細胞性応答のin vivo産生をもたらす。本発明の好ましい態様では、新規
治療薬剤を設計するための方法により、抗腫瘍又は抗炎症抗体である、Ab3及び
/又はAb1cの産生により一部裏付けられるような体液性応答の産生を誘導する結
合剤又は結合剤/抗原複合体が生じる;及び/又は結合剤、結合剤/抗原複合体
、及び/又は抗原に特異的であるT細胞の産生により一部裏付けられるような細
胞性応答の産生が誘導される。
め得ることはすでに何人かの研究者により示されているが、単一エピトープに対
する抗体を注射することにより(患者の血清がそれぞれの抗原を含有するならば
)、癌患者において多重エピトープ性の免疫応答を誘導し得ることを示したのは
本発明が初めてである。本発明はまた、この抗体注射により、自己タンパク質の
CA125が免疫系により認識され得るように患者の免疫応答が変化し得ることを示
す。
は、前決定される抗原、例えば癌や自己免疫のような疾患又は病態に関与する抗
原に対する免疫を誘導する重要な因子として示唆されてきた。例えばMAb-B43.13
に結合した抗体複合体のなかにあるCA125のような抗原が、(抗体特異的)B細胞
、又はマクロファージ又は樹状細胞(いずれもFc受容体介在性)により、抗体に
より増強又は変化されて提示されると、抗原だけの提示により得られるものとは
異なるペプチドが免疫系へ提示され得る。これにより、次優先又は隠れエピトー
プ由来の抗原特異的なペプチドが十分存在するようになり、次いでそれが、胸腺
内のクローン消失を逃れた低親和性T細胞を刺激するか、又は抑制されたT細胞を
再刺激し得る。従って、循環する自己抗原に対する抗体を外から投与することに
より誘導される免疫応答は、自己免疫疾患において観察される免疫応答に比較さ
れ得る。このことはまた、ヒトの自己抗体と抗原との免疫複合体の存在が生存向
上にしばしば関連しないことの理由も説明し得る。ヒトB細胞は、好ましくは抗
原の免疫優先エピトープを認識し、それにより胎児発生の間にそれに対してT細
胞が形成されたエピトープが提示される。一方、マウスの抗体は、マウスの免疫
優先エピトープを認識するが、これは必ずしもヒトの免疫優先エピトープと同等
ではない。
SA/PSA)複合体と膜結合Ab2との相互作用を介したやり方で、及び(抗PSA抗体
と複合しているかしていない)抗原と膜結合Ab3との相互作用を介した同様のや
り方で、起こり得る。
明により達成される観察された免疫応答は、新たに形成された抗原とヒト患者の
免疫系との相互作用によるものと考えられる。上記に注目したように、本発明の
免疫応答の一部には、患者による抗(抗イディオタイプ)抗体の産生を誘導する
ことが含まれる。この抗(抗イディオタイプ)抗体のセットには、抗イディオタ
イプ抗体のパラトープに直に相補的であるものがある。この抗イディオタイプ抗
体のパラトープは、イディオタイプ抗体により同定される(即ち、選択的に結合
される)腫瘍細胞エピトープの「内部」イメージを提示し、それにより抗(抗イ
ディオタイプ)抗体が腫瘍抗原に結合し得ると、さらに考えられる。要するに、
本発明は、患者から生じる抗体の一部へ第二抗原(腫瘍抗原と相同性を共有する
、抗イディオタイプ抗体のパラトープ)を提示することにより、第一抗原、例え
ば腫瘍抗原に対する免疫学的応答を誘導するのである。
を変化させることに関する。本明細書で使用されるように、有益であるか又は望
ましい免疫応答とは、治療上望まれる結果をもたらすものである。有益な治療的
応答には、通常、免疫系及び/又はその1種又はそれ以上の構成成分の活性化、
免疫系及び/又はその1種又はそれ以上の構成成分の誘導、及び/又はT細胞の免
疫応答、及び/又は体液性の免疫応答が含まれる。例えば、卵巣癌のような癌で
は、有益であるか又は望ましい免疫応答には、かつては非免疫反応性であった卵
巣癌抗原と免疫反応する抗体の産生が含まれる。この例では、抗原に対する免疫
応答が高められている。別の例である炎症のような病態では、有益であるか又は
望ましい免疫応答には、かつては免疫反応性であった抗原と、それが非免疫反応
性になるように免疫反応する抗体の産生が含まれる。この例では、免疫応答が低
められている。移植では、MHCの異なるドナー組織を免疫系が攻撃して移植片拒
絶が起こり、自己免疫疾患では正常組織がそれにより攻撃され、アレルギーでは
、他の点では無害な環境の抗原に対して免疫系が過剰反応する。これらの障害の
それぞれを治療するには免疫抑制療法が適切であり得ると今日では認められてい
る。
ための方法及び組成物を含む。
胞性又は体液性、又はその両方の免疫を誘導する、投与組成物の免疫原性を高め
るための方法を含む。
剤を結合させることが免疫原の抗原性を維持しながら免疫原性を高め、免疫原に
対する体液性及び/又は細胞性応答の産生を導くという発見に関する。典型的に
は、本発明の方法及び組成物は、かつて非免疫原性であった抗原に対する免疫応
答を産生する宿主の能力に介在する。この方法で、宿主の免疫系は、かつて認識
されなかった抗原に対する免疫応答を認識して始動し得る。
しくは、モノクローナル抗体である。以下に詳しく規定される、前決定される抗
原は、免疫寛容の抗原、好ましくは腫瘍関連抗原である。
合剤を投与して、免疫原性である複合体を形成させることが含まれる。本発明の
好ましい態様では、免疫原性は、抗イディオタイプ抗体(Ab2)、抗-抗-抗体(A
b3)、複合体に対する抗体、抗原に対する抗体(Ab1c、Ab3'と交換可能的に使用
される)、キラーT細胞又はナチュラルキラー(NK)細胞のような細胞傷害性T細
胞の産生及び/又は誘導、及び/又はT細胞増殖において明らかになる。
特異的に結合する結合剤の有効量を投与すること、結合剤がその抗原へ結合する
ことを可能にすること、及び抗原に対する有益な免疫応答の産生を誘導すること
が含まれる。
ない、例えば腫瘍関連抗原(「自己」)抗原に対する有益な免疫応答の誘導をもた
らす組成物及び方法が含まれる。
好ましくは多重エピトープの抗原は、結合剤へ結合することにより修飾される。
本発明の追加の方法には、修飾された抗原を産生すること、及び/又はこの修飾
された抗原を使用して治療効果を達成する、例えば抗原に対する免疫応答を産生
、誘導又は阻害することが含まれ得る。
定されるようなあらゆる結合剤が含まれる。例えば、本発明の方法及び組成物に
は、B43.13抗体がないか又は実質的にない結合剤を含んでなる組成物が含まれる
。
る卵巣癌を治療するための方法及び組成物がさらに含まれるが、ここで前記結合
剤はB43.13抗体を除き、結合剤と抗原との複合体は免疫原性である。
誘発しない腫瘍関連抗原以外の多重エピトープ性in vivo抗原に対する宿主の免
疫応答を誘導する方法を提供し、この方法は、抗原上の第一エピトープに特異的
に結合する結合剤を含んでなる組成物と抗原を接触させること、及び抗原上の第
二エピトープに対して宿主の免疫応答が誘発されるように、結合剤が結合剤/抗
原の対を形成することを可能にすることを含んでなる。
CA125、CA19.9及びCA15.3以外の多重エピトープ性in vivo腫瘍関連抗原に対する
免疫応答の産生を誘導する方法を提供し、この方法は、抗原上の第一エピトープ
に特異的に結合する結合剤を含んでなる組成物と抗原を接触させること、及び抗
原上の第二エピトープに対して宿主の免疫応答が誘発されるように、結合剤が結
合剤/抗原の対を形成することを可能にすることを含んでなる。
疫応答を誘導する方法を提供し、この方法は、可溶形態の抗原のエピトープに結
合する結合剤を、宿主の体重kgにつき0.1μg〜2 mgの結合剤の量において、宿主
へ投与することを含んでなる。
を宿主へ静脈内投与することを含んでなる方法を提供する。 ある態様では、宿主の免疫応答は細胞性及び体液性の応答を含む。ある態様で
は、宿主の免疫応答は細胞性の応答を含む。ある態様では、宿主の免疫応答は体
液性の応答を含む。ある態様では、抗原は可溶性の抗原である。ある態様では、
結合剤は抗体である。ある態様では、抗体はマウスのモノクローナル抗体である
。ある態様では、抗体はイソタイプ的に誘導されるHAMA毒性を宿主において誘導
しない。ある態様では、抗原はヒトの疾患又は病的状態に関連している。ある態
様では、疾患又は病的状態は癌である。ある態様では、結合剤は光活性化される
。ある態様では、体液性の応答は、抗イディオタイプ抗体を含む。ある態様では
、結合剤の量は少なくとも1μgであって2 mg未満であり、好ましくは宿主の体重
kgにつき1μg〜200μgである。
よう。 ある態様では、本発明は、好ましくは宿主の免疫応答を誘発しない宿主の血清
に存在する、腫瘍関連抗原以外の多重エピトープ性in vivo抗原にある第一エピ
トープに特異的な結合剤を含んでなる治療組成物を提供し、ここで結合剤は抗原
上の第一エピトープに特異的に結合して結合剤/抗原の対を形成し、宿主の免疫
応答が抗原上の第二エピトープに対して誘発される。
CA125、CA19.9及びCA15.3以外の多重エピトープ性in vivo腫瘍関連抗原上の第一
エピトープに特異的な結合剤を含んでなる治療組成物を提供し、ここで結合剤は
抗原上の第一エピトープに特異的に結合して結合剤/抗原の対を形成し、宿主の
免疫応答が抗原上の第二エピトープに対して誘発される。
エピトープに結合する結合剤を、宿主の体重kgにつき0.1μg〜2 mgの濃度で結合
剤を投与するのに十分な量において含んでなる治療組成物を提供し、ここで結合
剤はエピトープに特異的に結合して抗原に対する免疫応答を誘導する。
エピトープに結合する結合剤を含んでなる静脈内投与用の治療組成物を提供し、
ここで結合剤はエピトープに特異的に結合して抗原に対する免疫応答を誘導する
。
様では、宿主の免疫応答は細胞性の応答を含む。ある態様では、宿主の免疫応答
は体液性の応答を含む。ある態様では、抗原は可溶性の抗原である。ある態様で
は、結合剤は抗体である。ある態様では、抗体はマウスのモノクローナル抗体で
ある。ある態様では、抗体は宿主においてHAMAを誘導しない。ある態様では、抗
原はヒトの疾患又は病的状態に関連している。ある態様では、疾患又は病的状態
は癌である。ある態様では、結合剤は光活性化される。ある態様では、体液性の
応答は、抗イディオタイプ抗体を含む。ある態様では、結合剤の量は少なくとも
1μgであって2 mg未満であり、好ましくは宿主の体重kgにつき1μg〜200μgであ
る。
よう。 本発明によると、発明者の考えでは、抗原と結合剤との相互作用により、かつ
ては曝露されなかったか又は抑制されていたエピトープが患者の免疫系に対して
提示され、1)注射された抗体によっては阻害され得るか阻害され得ないが、注
射されたBAと反応するエピトープとは異なるエピトープに結合する抗体では必ず
阻害され得るヒト抗腫瘍抗体をもたらす体液性の応答;及び2)抗原特異的T細胞
の産生をもたらす細胞介在性の応答を産生する。
ることを認めるだろう。また、その結合事象の成功、有効性及び有益性には、時
に相互に絡み合った多種多様な要因が含まれる。一般に、これらの要因には、限
定しないが、結合剤の結合能力、結合剤の免疫原性、抗原の接近可能性、抗原エ
ピトープの接近可能性、結合剤のパラトープと抗原のエピトープとの相補度、結
合事象の複合体に対する効果、免疫応答を誘導する複合体の能力、免疫応答が活
性化される程度が含まれる。これらの要因は、適しているか又は望まれる結合剤
及び/又は前決定される抗原の決定、及び生じる免疫応答の性質や有効性に貢献
すると意図されている。
療方式に導かれる。本発明を限定せずに一般的な要点を証明するために使用され
る特定の実施例である、B43.13及び卵巣癌の治療では、B43.13はマウスの抗体で
あり、ヒトの系におけるその異質性がその免疫原性に貢献する。さらに、標的抗
原であるCA125は、可溶性の腫瘍関連抗原であり、それにより結合剤へ接近し得
る。B43.13とCA125の結合事象は、複合体上の1つ又はそれ以上の新しいエピトー
プが免疫系の成分に利用されるようになり、それによりかつてはなかった(又は
ごくわずかしかなかったので治療上の利益が生じなかった)免疫応答を誘導する
といった種類のものである。さらに、結合事象により、体液性と細胞性の免疫応
答を両方誘導するのに適した複合体上のエピトープへの接近が創出され、それに
よりそれ自身が有益な免疫応答である包括的な免疫応答が誘導される。B43.13の
ように、上記それぞれの要素のすべてが、B43.13を使用して卵巣癌の治療に有効
である免疫応答カスケードを誘導するという認識に貢献した。
側面は、部分的には、結合剤-抗原複合体の抗原性を維持しながらその免疫原性
を高めることにあると考える。以下に、及び実施例でより詳しく論じるように、
抗原性を維持しながら免疫原性を高めることは、以下の項目の1つ又はそれ以上
により影響され得る: 1.他の治療組成物の用量に比較して低い用量の結合剤を投与すること; 2.in vivo又はex vivoで結合剤-抗原複合体を形成させること; 3.投与の前に結合剤を光活性化すること; 4.ミクロスフェア、リポソーム、ナノスフェア又はミセルにおいて結合剤を投
与すること; 5.結合剤をヒポクレリンBのような光力学作用薬へ結合させること;及び 6.結合剤を免疫エフェクターへ結合させること。
決定される抗体を含んでなる組成物が、腫瘍により産生される可溶性の抗原と結
合させるために使用される。可溶性の抗原が結合すれば、免疫系はこの抗原を「
異種」として認識し、この抗原に対するか又はこの抗原に結合した結合剤に対す
る免疫応答を開始する。免疫原性にし得る抗原は、免疫応答を誘導又は活性化し
、治療及び可能ならば予防上の利益をもたらすために潜在的に有益である。
使用し得る。組成物は1種又はそれ以上のアジュバント、1種又はそれ以上の担体
、1種又はそれ以上の賦形剤、1種又はそれ以上の安定化剤、1種又はそれ以上の
造影剤、1種又はそれ以上のエフェクター;1種又はそれ以上の光力学作用薬;及
び/又は生理学的に許容される生理食塩水を包含し得る。一般に、アジュバント
とは、より顕著な免疫応答を誘発するために免疫原とともに混合される物質であ
る。アジュバントがない対照の予防接種では体液性の免疫応答を生じた。本発明
の好ましい態様では、結合剤を含んでなる組成物にはアジュバントが含まれない
。
自体が抗原性で免疫原性である複合体を形成する結合剤が含まれる。本発明の最
も好ましい態様では、複合体は有益であるか又は望ましい治療効果を誘導する抗
原である。
される担体には、限定しないが、生理食塩水、滅菌水、リン酸緩衝化生理食塩水
等が含まれる。患者へのデリバリーに適した他の緩衝剤、分散剤、及び不活性の
無毒性物質も本発明の組成物に含まれ得る。組成物は投与に適した溶液であり得
て、典型的には無菌であり、望まれない粒子状物質がない。組成物は従来の滅菌
技術により滅菌され得る。
両方を産生する。当技術者は、体液性及び/又は細胞性の応答が産生したことの
確認がそれぞれの応答に関連した構造体について試験することにより容易に示さ
れることを理解されよう。例えば、体液性応答の産生の証拠には、限定しないが
、Ab2及びAb3の産生が含まれる。同様に、細胞性応答の産生の証拠には、限定し
ないが、T2及び/又はT3細胞の産生が含まれる。
複合体が、典型的にはその複合体又は複合体の一部にある他のエピトープへの免
疫応答を準備するか又は始動させるために使用され得る。かつて認識され得なか
ったエピトープは、免疫系の作用因子によりより認識されるとすぐに、抗原全体
に対する有益又は治療的な免疫応答をもたらす免疫系カスケードを始動させ、包
括的な免疫応答を誘導する。
1つのメンバー、例えば腫瘍抗原のような前決定される抗原の上に発現された単
一エピトープに結合し得る結合成分に言及する。結合剤は、前決定される抗原に
結合すると、免疫原性の複合体を形成する。代表的な結合剤には、限定しないが
、モノクローナル抗体(「MAb」);キメラモノクローナル抗体(「C-MAb」);
ヒト化抗体;遺伝子工学的モノクローナル抗体(「G-MAb」);モノクローナル
抗体のフラグメント(限定しないが、「F(Ab)2」、「F(Ab)」及び「Dab」を
含む);モノクローナル抗体の反応部分を表す単鎖(「SC-MAb」);抗原結合ペ
プチド;腫瘍結合ペプチド;受容体タンパク質を含むタンパク質;ペプチド;ポ
リペプチド;糖タンパク質;リポタンパク質又はその同等物、例えば増殖因子;
リンホカイン及びサイトカイン;酵素;免疫モジュレーター;ホルモン、例えば
ソマトスタチン;エフェクター機能に介在する分子に結合した上記のもの;及び
上記のいずれかの模擬体又はフラグメントが含まれる。結合剤は標識化されてい
ても標識化されていなくてもよい。
体である。抗体には、限定しないが、ネーティブ又は裸の(naked)抗体;活性
化されたか又は光活性化された抗体のような修飾された抗体が含まれる。本明細
書で使用するように、「ネーティブ」とは、天然又は正常な抗体に言及し、「裸
の」とは、非ネーティブな成分を除去すること、例えば、標識化された抗体から
標識を除去することに言及する。本発明の最も好ましい態様では、結合剤は、細
胞性応答に関連した分子(サイトカイン、ケモカイン、細胞障害性Tリンパ球(C
TL)、及びナチュラルキラー細胞(NK))及び/又は体液性応答に関連した分子
(Ab3、Ab1c(Ab3'と言及されるときもある)のうち1つ又はそれ以上を包含する
、免疫応答を含む1つ又はそれ以上の分子の産生を誘導するAb1抗体である。
法には、マウス、ラット、ヤギ、ヒツジ、ウサギ又は他の好適な実験動物のよう
な、抗原に対して利用可能な免疫応答を開始し得る動物を免疫化することが含ま
れる。モノクローナル抗体の場合、免疫化された動物の抗体産生細胞は、抗体を
産生するハイブリドーマを得るために、「不死の」又は「不死化された」ヒト又
は動物の細胞とともに融合され得る。所望されるならば、異なる宿主細胞におい
て抗体が産生されるように、1種又はそれ以上の免疫グロブリン鎖をコードする
遺伝子をクローン化し得るし、所望されるならば、その配列を変化させそれによ
り産生される抗体の免疫学的特徴を変化させるように遺伝子を突然変異させても
よい。結合剤のフラグメントは、ペプシン、パパインなどを使用する結合剤のタ
ンパク質分解的消化のような従来技術により、又は所望のフラグメントをコード
するDNAをクローン化して多様な宿主において発現させる組換えDNA技術により、
入手し得る。前記の実体物のいずれかを、例えば紫外線で照射すると、類似の条
件下での多重エピトープ抗原に対する免疫応答が増強され得る。本発明の好まし
い態様では、CDC又はADCCに介在するエフェクター機能は必要とされない。様々
な結合剤、抗体、抗原、及び結合剤を製造、単離及び使用する方法が、米国特許
第4,471,057号(Koprowski)、米国特許第5,075,218号(Jette, et al)、米国
特許第5,506,343号(Fute)及び米国特許第5,683,674号(Taylor-Papadimitriou
, et al)に記載されていて、これらはいずれも参照により本明細書に組込まれ
ている。さらに、上記抗体の多くは、セントコア、アボット・ラボラトリーズ、
Commissariat a L'Energie Atomique, ホフマン・ラ・ロシュ社、Sorin Biomedi
ca 及び富士レビオから市販されている。
はエフェクタードメインの付いた抗体フラグメントを使用して腫瘍細胞を標的化
して殺傷することである。単鎖Fv(scFv)は、人工リンカーにより連結した重鎖
(Vh)及び軽鎖(Vl)の可変ドメインとエフェクタードメインが含まれる組換え
融合タンパク質として遺伝子工学的に処理されてきた。
合する結合剤を含有する。CA125に結合する代表的な抗体には、限定しないが、B
43.13が含まれる。本発明にはまた、CA125に特異的に結合して有益な免疫応答を
もたらす、B43.13以外の結合剤、例えばM11の使用も含まれる。
結合する結合剤を含有する。CA19.9に結合する代表的な抗体には、限定しないが
、特にAR44.6、W25(CIS Bio International)、A3(Shemyakin Inst. Biorg. C
hem.)、及びNS116-NS-19.9(セントコア)が含まれる。
原に結合する結合剤を含有する。CA15.3に結合する代表的な抗体には、限定しな
いが、SM-3、DF-3、DF3-P、Ma552及びBC4E549が含まれる。
腺特異抗原(PSA)に結合する結合剤を含有する。PSAに結合する代表的な抗体に
は、限定しないが、AR47.47が含まれる。
発明によれば、前決定されるか又は標的の抗原は結合剤と結合することが可能で
なければならない。結合し得るとは、限定しないが、以下のことの1つ又はそれ
以上を含む:抗原は可溶である、循環している、存在している、検出し得る、及
び/又は投与される結合剤へ接近可能な結合部位を包含し得る。
癌には、限定しないが、肺、結腸、直腸、乳、卵巣、前立腺、頭部、頚部、骨、
免疫系又は他の解剖学的部分が含まれ得る。代表的な腫瘍及び腫瘍マーカーは米
国特許第5,075,218号にリストされている。
で使用されるように、可溶性は、体液、即ち血液、血清、腹水、唾液等に検出さ
れる抗原を記述するために使用される。本発明によれば、好ましい腫瘍は、表面
抗原又は細胞内抗原とは対照的な可溶性の腫瘍抗原、例えば血流へ放出される腫
瘍抗原を発し、多重エピトープ性の腫瘍関連抗原を示し、健常の対照物に正常に
存在する以上の濃度で患者の体液に見出し得て、そのような高レベルがその疾患
の存在を象徴するものの、さしたる免疫応答は始動していないというものである
。好ましい態様では、前決定される抗原は、宿主の免疫応答を誘発しない、例え
ば腫瘍の負荷を減らすことにおいて有効ではない、及び/又は(たとえわずかな
免疫応答が産生されていても)治療上の利益を誘導しない抗原である。当業者に
よく知られているように、TAAの濃度が健常個体より高いかどうかを判定する1つ
の方法は、患者のTAA濃度を健常対照のそれと比較することによる。TAAの濃度が
健常対照よりも高ければ、その患者の濃度はその疾患の存在又は再発の前兆とな
る。
産生することに関わる。本明細書で使用されるように、修飾された抗原は、結合
剤に結合する、典型的には免疫系には見えない第一抗原に言及し、結合剤-抗原
それ自身が、免疫系の1つ又はそれ以上の分子と免疫反応する抗原(「第二」抗
原」)となる。
障害、疾病又は病態の管理、診断及び/又は寛解に言及する。「疾患」には、限
定しないが、皮膚癌のような癌とその転移;増殖又は腫瘍、及びその転移;固形
癌、血液腫瘍及び、鼻腔、膀胱、食道、又は気道を含む肺に見出される腫瘍を包
含する肉腫及び癌腫のような腫瘍及び腫瘍細胞;レトロウイルス及びHIVを含む
ウイルス;B型肝炎のような慢性肝炎を含む肝炎のような感染症;細菌の疾患;
真菌の疾患;及び外陰部の外傷、ケロイド、白斑、乾癬、良性腫瘍、内膜炎、バ
レット食道、頭部白癬及びアミロイド苔癬のような皮膚の病態又は障害が含まれ
る。代表的な可溶性の多重エピトープ抗原は上記に記載され、限定しないが、CA
125、CA19.9、CA15.3、多形上皮ムチン(PEM)、CEA及び前立腺特異抗原を包含
する。
疾患又は病態のタイプ、及び/又は疾患又は病態のステージに一部依存して変化
する用語である。例えば、当業者は、高レベルとは癌陽性患者の大部分、例えば
約50%又は約80%以上がある量の循環する抗原を有することを意味し得ると認識
するだろう。例えば、卵巣癌の経過に関する今日の理解では、その血流に35 U/
ml以上の抗原を有する患者の80%又はそれ以上は卵巣癌を発症する統計的に有意
なリスクを有すると示唆される。高レベルはまた、結合剤の前決定量のすべてと
完全にか又は実質的に完全に結合するのに十分な量としても定義され得る。高レ
ベルはまた、当業者が高レベルとして認識する循環抗原の閾値量としても定義さ
れ得る。高レベルには疾患を予兆する量も含まれ得る。高レベルには、患者につ
いてか又はその疾患又は病態について正常であるものより高い抗原の量又は濃度
も含まれ得る。
抗原の量を定量すること、そして、その抗原量が高レベルであれば、本発明によ
る結合剤を含んでなる製剤を投与することが含まれる。例えば、本発明の方法に
は、循環CA125の量を定量すること、そしてその量が約35 U/ml以上であれば、
本発明による結合剤を含んでなる、例えばB43.13を含んでなる組成物を投与する
ことが含まれる。投与される組成物は低用量の結合剤を包含し得る。
はきわめて複雑なものとなり、典型的には個別の作用機序を含み得る。本明細書
で使用されるように、Ab3及びAb1cは、有益な効果を個別的に及び/又は集合的
に産生する2つの異なった機序を表す。Ab3の経路では、前決定抗原に結合し得る
Ab1抗体が、抗原上のエピトープを模倣する抗イディオタイプ抗体(Ab2β)の産
生を誘導し得る。次いで抗イディオタイプ抗体は、Ab1抗体と同じ抗原上のエピ
トープに結合し得る抗-抗イディオタイプ抗体(Ab3)の産生を誘導し得る。この
経路の裏付けにはAb1とAb3との競合アッセイが含まれる。Ab1抗体とAb3抗体とが
抗原の同一エピトープに対して競合するからである。
れ自身が抗原であり、本明細書では「修飾された抗原」又は第二抗原として記述
されるときもある。この複合体が、Ab1抗体が結合したのとは異なる抗原エピト
ープに結合し得る抗-抗原抗体(Ab1c)の産生を誘導し得る。この経路の裏付け
にも競合アッセイが含まれるが、抗原上の様々なエピトープに結合する抗体によ
るAb1cに対する阻害効果又は阻害の欠失をAb1と比較することが含まれる。
加え、本発明の組成物はまた、背景技術の項で述べたように、細胞性の免疫応答
(細胞介在性免疫)を誘導することにより治療効果を産生し得る。細胞性応答と
体液性応答は、いずれも宿主の免疫原性を変化させる間接的な機序を含む。
序も始動し得る。例えば、抗体依存性-細胞介在性細胞傷害(ADCC)では、前決
定抗原にFab領域を介して結合したAb1抗体は、Ab1抗体のFc領域を介して、リン
パ球のFc受容体に結合し得る。抗体と免疫系細胞のそのような参入により、腫瘍
細胞、感染病原体及び同種異系細胞を溶解し得るエフェクター機能が産生される
。他の間接的な機序には、とりわけ、補体介在性細胞障害(CDC)、アポトーシ
ス、(免疫抑制性腫瘍関連抗原の中和)、サイトカイン及び/又はケモカインの
誘導、免疫抑制分子の中和、及び抗吸着分子の中和が含まれる。
、以下の1つ又はそれ以上、又はすべてが含まれる:細胞性免疫とその産生に関
わる分子;体液性免疫とその産生に関わる分子;ADCC免疫とその産生に関わる分
子;CDC免疫とその産生に関わる分子;ナチュラルキラー細胞;及びサイトカイ
ンとケモカイン、及びそれらの産生に関わる分子及び細胞。当業者は、有益な免
疫応答(及びそれによる免疫寛容の克服)が数多くの方法により判定し得ること
を理解されよう。免疫系の多肢が活性化されていることは、例えば抗原特異的な
免疫応答を処理の前後で測定することにより判定し得る。有益な免疫応答の誘導
を特に示すものには以下の1つ又はそれ以上が含まれるだろう: 1)投与抗体(Ab1)に対する体液性の応答、HAMA及び/又はAb2に関する証拠
を含む; 2)抗原に対する体液性の応答、結合剤のエピトープと同じ及び/又は異なる
抗原上のエピトープに対する抗原特異抗体(例えば、Ab3及び/又はAb1c)の出
現に関する証拠を含む; 3)抗体依存性の細胞傷害、抗原特異抗体の力価を有する注射後の血清を末梢
血の単核細胞と標的腫瘍細胞とともにインキュベートすると、注射前の基準血清
に比較して腫瘍を殺傷するという証拠を含む; 4)補体依存性の細胞障害、注射後の血清を補体含有血漿と一緒にすると、注
射前の基準血清に比較して標的腫瘍細胞を殺傷するという証拠を含む; 5)ナチュラルキラー細胞の活性、TAAに対する測定可能な抗体応答が出現する
前に採取する注射後の血液サンプルの末梢血単核細胞(NK細胞を含有する)が、
処置前の末梢血単核細胞に比較して腫瘍細胞の殺傷能力を強めていることを含む
; 6)抗原により強められた細胞障害性、(TAA陽性腫瘍細胞の存在下で)末梢血
の単核細胞が前投与レベルに比較して標的腫瘍細胞の殺傷能力を強めていること
を含む;及び 7)細胞性免疫、注射前に比較して注射後のT細胞増殖又は腫瘍細胞溶解が高ま
るという証拠を含む。
処置後で)結合剤又は抗原いずれかだけへの応答より活発なT細胞増殖応答をも
たらすことを示すことも含まれる。当業者は、この一群の証拠により、本発明の
組成物及び方法が多種多様な免疫系の軽路を誘導すること、及びこれら様々な経
路が、特定の患者に対して、それぞれ特定の免疫構成に依存して多様な相対的意
義を有することも理解されよう。
のような前決定される抗原、好ましくは可溶性の多重エピトープ抗原を認識して
結合するに十分な量において投与され得る。本発明の好ましい態様では、その投
与量は抗原に対する免疫応答を産生又は誘発するのに十分である。実施例16を参
照のこと。免疫学的又は治療的に有効であるか又は許容される結合剤の量とは、
前決定される抗原とin vivo又はex vivoで結合するのに十分な量であり、抗原に
対する免疫応答を誘発し得る。この応答により、新たに接近可能となったエピト
ープを有して、提示する腫瘍細胞が阻害又は殺傷され、それによりその抗原を産
生する疾患又は病態が改善又は消失される。この免疫応答は体液性の応答、細胞
介在性の応答、又はその両方の形態をとる。本発明の好ましい態様では、モノク
ローナル抗体の投与量は、ADCC又はCDCを誘発するのに必要とされる投与量より
少ない。
ら約15〜20%までと広く変化し得る。上記のように、本発明の組成物は、抗原に
対する免疫応答を刺激するのに十分な量において投与される。この使用に有効な
量は、疾患の重症度や患者の免疫系状態に一部依存するものである。概して言え
ば、組成物は、体重キログラムにつき約0.1μg〜約2 mg又はそれ以上のタンパク
物質、より一般的には体重kgあたり約1μg〜約200μgの投与量であり、当業者に
より低用量を含むものとして認識される。さらに、当業者は、適切な用量を決定
するのに使用され得る様々な考察事項を認識して評価することができるだろう。
濃度は通常少なくとも0.5%であるが、特定の投与形式により、液量、粘度、抗
原性等に主に基づいて任意の量を選択し得る。
し、ここで低用量とは約2 mg未満/体重kgの量に言及し、より好ましくは、約0.
1μg〜約2 mg/体重キログラムであり、低用量の結合剤を含んでなる組成物の投
与により有益な免疫応答が誘導される。
分野で非常によく知られていて、抗体を放射線に曝露することを包含し、ここで
生じる変化した抗体は、ネーティブな形態の抗体に対する免疫応答を典型的に産
生し得る動物へ投与されるとき、免疫応答を産生し得る。
、約1〜約180分(より好ましくは、約10〜約30分)の間、約0.1〜約1000ジュー
ル/cm2、約200 nm〜約400 nmの波長で紫外線に曝露され得る。
ジュバント及び抗原デリバリーシステムでの投与により免疫原性を強化し得る。
特定組成物の免疫原性はまたデリバリー経路の選択により増加又は最適化され得
る。例えば、モノクローナル抗体を包含する、本発明により産生される組成物の
免疫原性は、結合剤と抗原との直接的な接触を高めるデリバリー形式を選択する
ことにより増加し得る。好ましい経路は静脈内である。当業者は、利用可能な様
々な選択肢や、特定の結合剤についてある経路が他の経路より好んで選択され得
る理由について精通している。
成物を投与するのに使用され得ること、及びそのような投与が免疫原性を高め得
ることも理解されよう。
剤には、限定しないが、フルオレセイン、ヘマトポルフィリン誘導体(例えば、
Photofrin(登録商標))、ポルフィリン誘導体、及びペリレンキノイド色素が
含まれる。本発明の好ましい態様では、光増感剤は、ペリレンキノン(PQP)誘
導体の光力学作用薬としての使用、及び免疫光力学療法(IPT)におけるPQP誘導
体の使用を含む。
量を投与すること、及び典型的にはそのPQP誘導体を光活性化して、その結合体
を活性化することにより疾患を治療する方法も含む。典型的には、PQP誘導体は
、前決定された波長の光にその誘導体を曝露することにより活性化され得る。本
発明には、約400 nm〜約850 nmの光波長の存在下で増強される、癌を治療する方
法も含まれる。好適なPQPには、限定しないが、参照により本明細書に組込まれ
ている米国特許第08/782,048号に開示されるものが含まれる。本発明の好まし
い態様では、PQPは、ヒポクレリンB、HBから派生した分子、及びHB又はその誘導
体の1種又はそれ以上を包含する組成物である。
上を含む:所望の深さまで組織に浸透する波長の光の吸収性がよいこと(600 nm
〜850 nmの範囲の吸収はかなりのmmまで皮膚に浸透する);pH感受性の化合物で
あること-正常組織に特徴的なpHでは不活性であるか低い活性しかないか又は活
性が完全に無くなるのに対し、治療される細胞又は生物のpHでは活性であるかよ
り高活性になる;身体から速やかに消失される化合物であり、固形癌を治療する
ように化合物が意図されている場合、腫瘍細胞性低酸素症の問題に対処するため
に酸素の存在及び/又は不在のいずれかで機能する能力を有するべきであること
。光増感剤は、暗所では低い細胞傷害性を有し、光により増強される優れた細胞
障害性を有するべきである。PDTの毒性効果は、壊死的なアポトーシス細胞死に
よるか、又は腫瘍の脈管構造又は血管床のうっ血により媒介され得る。
合わせて使用される結合剤を含んでなる組成物を包含する。本明細書で使用され
るように、エフェクターは、基質(又は抗原)結合部位に結合することなく結合
剤の活性に影響を及ぼす物質に言及する。
ンパク質の遺伝子と連続的に融合させること、及び生じた融合タンパク質を単一
のタンパク質として発現させることを含む。代表的な第二タンパク質には、限定
しないが、以下のものが含まれる: a.ビオチン模倣配列のような、シグナル増幅成分。これはストレプタビジン-
ビオチンの高親和性により検出タグとして結合剤のC末端に導入され得る。
る)あるアミノ酸配列との融合。この融合タンパク質は、リポソームにより容易
に捕捉され得る。
C複合体とともにT細胞受容体複合体を刺激して活性化されたヘルパーTリンパ球
により主に合成及び分泌されるリンホカインである。活性化に対してヘルパーT
細胞が応答すると、IL2及びIL2受容体の発現が誘導される。IL2は、B細胞の増殖
及び分化、LAK細胞の形成、及びNK細胞の増強とその細胞溶解活性の増強に影響
を及ぼす他の様々な活性を有する。IL2/IL2受容体系が免疫応答の媒介において
中心的な役割を果たしていることから、この系を操作することに重要な治療上の
意義があることは明らかである。すでにIL2は、腫瘍を攻撃するLAK及びTIL細胞
の増殖及び活性を促進する能力により抗癌剤としての有望性を示してきた。
や細菌RNアーゼ)を付けることによりつくられる免役毒素は、標的腫瘍細胞を選
択的に殺傷する細胞傷害性分子を産生する。
フェクター法である。このアプローチでは、抗体を使用して酵素を腫瘍に標的化
して、この抗体-酵素結合体が正常組織から消失する間、それを維持する。次い
で無毒のプロドラッグが投与され、これが酵素により活性化され、腫瘍部位で細
胞毒性薬を産生させる。
チオネイン(MT)に結合する。MTは、遍在する低分子量の金属結合タンパク質で
あり、金属の代謝及び無毒化に参画する。哺乳動物のMT形態は、テクネチウム及
び標的化された放射診断又は治療に有益な他の金属を包含する、四面体の金属チ
オール酸クラスターにおいて7つのイオンと結合する。
ド(Thr-Lys-Pro-Arg)であり、マクロファージ/単球の活性化及び食作用の促
進を含むいくつかの生物学的活性を示すことが見出された。これは広範囲の免疫
アジュバント活性を有し、食作用細胞、多形核白血球、単球及びマクロファージ
に対してその活性を発揮する。動物試験及び臨床試験では、タフトシンは抗腫瘍
活性を示し、検出されるほどの毒性をもたらさなかった。
したscFv抗体の結合ドメインが含まれる組換え融合タンパク質として定義された
。この二機能性タンパク質は、より高特異的な抗イディオタイプ免疫原性を達成
するために設計された。
て向けられたMAb-B43.13は、CA125抗原上の1種又はそれ以上の第二エピトープを
介して、CA125に対する免疫応答を誘導する。本発明の好ましい態様では、第二
エピトープは隠れているか又はかつては接近不能だったエピトープであり、MAb-
B43.13が抗原に結合した後で、免疫系反応の因子と相互作用するように曝露され
るか又は供される。「隠れているか又はかつては接近不能だった」とは本発明に
よる結合剤により抗原が結合していないときには免疫系を活性化したり刺激しな
い、前決定される抗原上のエピトープ又は結合部位に言及する。
れる細胞、細胞群又は組織に、結合剤を含有する組成物を曝露するか、又は接触
させることになる行為に言及する。本明細書で使用されるように、投与すること
は、in vivo、in vitro又はex vivoで実施され得る。例えば、組成物は注射によ
るか又は内視鏡を介して投与し得る。投与することには、本発明の組成物を細胞
へ直接塗布することも含まれる。例えば、外科手術の経過の間、腫瘍細胞は曝露
され得る。本発明の態様によれば、これらの曝露された細胞(又は腫瘍)は、例
えば手術部位及び/又は細胞を洗浄するか又は灌注することにより、本発明の組
成物へ直接曝露され得る。
疾患に関しては、本発明は、多重エピトープ性腫瘍関連抗原上の単一エピトープ
に特異的に結合する結合試薬(BA)と可溶性の抗原を接触することを含む。
得なければならず、免疫学的に適した経路により患者へ投与し得る。例えば、結
合剤は、静脈内、皮下、腹腔内、鞘内、膀胱内、皮内、筋肉内又はリンパ液内の
経路により患者へ導入され得る。組成物は、溶液、錠剤、エアゾール又は多相製
剤の形態であり得る。リポソーム、長循環性リポソーム、免疫リポソーム、生分
解性ミクロスフェア、ミセル等も担体、媒介体、又はデリバリー系として使用し
得る。さらに、当技術分野でよく知られているex vivo方法を使用して、患者か
ら血液又は血清を患者から除去し得て;所望により、患者の血液の抗原を精製す
ることが望まれる場合もあり;次いで、本発明による結合剤を包含する組成物と
ともに血液又は血清を混合し得て;処理された血液又は血清は患者へ戻される。
臨床医は、最も有効な投与経路を決定するときに、上記の様々な経路に関連した
抗イディオタイプ及び抗アイソタイプの応答を比較し得る。本発明は、患者へ結
合剤を導入する特定の方法に限定されてはならない。
重篤な病態、即ち、生命が脅かされているか又は生命が脅かされる可能性のある
状態の患者に使用される場合があり、望まれるならば、過剰量の結合剤を投与し
得る。医薬組成物を投与する実際の方法及びプロトコールは、本発明の組成物の
注射液を希釈する技術を含め、当業者によく知られているか又は明らかであろう
。これらの方法及びプロトコールは、Remington's Pharmaceutical Science, Ma
ck Publishing Co. (1982) に記載されている。
薬剤、例えば化学療法剤とともに投与され得る。 本発明のタンパク質の有効性は、in vitro又はin vivoでモニターし得る。体
液性応答は従来の免疫アッセイによりin vitroでモニターし得るが、ここでこの
応答の抗腫瘍活性は、補体介在性細胞障害及び/又は抗体依存性-細胞性細胞傷
害(ADCC)アッセイにより定量し得る。これらのアッセイ法はよく知られていて
、Handbook of Experimental Immunology, Vol. 2, Blackwell Scientific Publ
ications, Oxford (1986) に記載されている。患者又は組織における抗原レベル
を定量することに他のアッセイが向けられる場合がある。細胞介在性免疫は、遅
延型高感受性反応の発生によりin vivoでモニターし得るか、皮膚試験反応プロ
トコール、リンパ球刺激アッセイ、標準的な細胞障害アッセイを使用する患者リ
ンパ球の腫瘍細胞に対する毒性測定、制限希釈アッセイ、又は標準的なELISAア
ッセイを使用する血漿サイトカインレベルの測定を限定せずに包含する、当業者
に知られた他のin vivo又はin vitro手段によりモニターし得る。
とにより達成し得る。当業者はまた、細胞殺傷を証明する多種多様な機構がある
ことを理解されよう。実施例に示されるように、細胞殺傷は、Ab3がADCCに介在
すること、Ab1及びHAMAがCDCに介在すること、ナチュラルキラー(NK)細胞が産
生されること、及び/又は細胞傷害性Tリンパ球(CTL)が産生されることを示す
ことにより証明され得る。
循環抗原の影響 この実施例は、マウスの抗原特異的モノクローナル抗体を使用して免疫抑制性
の腫瘍関連抗原に対する免疫応答を誘導することを示す。多重エピトープ抗原の
特異エピトープに対する抗体を注射すると、この抗原上の他の様々なエピトープ
に対する免疫応答を導くことができる。
々な免疫学的パラメーターを試験した。これらの試験は、明らかに体液性と細胞
性の抗癌免疫応答がいずれも活性化されることを示した。
ベル、並びに生存データに関連付けた。表1は、抗CA125抗体の産生がCA125注射
前レベルに相関することを示す。循環CA125が抗CA125抗体の発生に影響するのは
、患者がMAb-B43.13注射を受けたときだけである。MAb-B43.13注射前の抗CA125
抗体を、CA125の値が低い(100 U/mL以下)患者と高い(100 U/mL以上)患者
とで比較すると、この2群間で違いを認めなかった(表1)。CA125の最少濃度で
ある100 U/mLをCA125の有意な量を表すものとして選択した。
殺傷により、MAb-B43.13を注射した患者では生存率が増加する。血清CA125のレ
ベルが高いことは予後不良のインジケーターと示唆されてきたが、そのような患
者では、抗CA125抗体の注射を組合せるとそれは有益な効果になるようである。
例えば、CA125レベルが100ユニット/mL以上であると、CA125に対する免疫応答
が20%以上増加し、それによりそのような患者の生存期間の中央値が39.1ヶ月か
ら54.5ヶ月へ増加した(表1)。このようにして、高レベルの多重エピトープ可
溶性抗原を含有する患者へ結合剤を注射すると、抗原特異的な体液性及び細胞性
の応答が産生され、それにより腫瘍が殺傷され、生存の改善がもたらされる。
示す。
後にある機序を理解する試みにおいて、我々は患者の血清に存在するヒト抗CA12
5抗体を特徴づけた。例えば、この抗CA125抗体がイディオタイプネットワークに
より示唆されるやり方で産生されるとすれば、MAb-B43.13は抗CA125抗体を産生
し、そのなかにはCA125抗原(=AB2β)を正確に模倣するものがあるだろう。次
にこれが抗CA125抗体(=Ab3)を産生し得る。この経路により産生されるAb3は
、Ab1(=B43.13)と同じCA125上のエピトープに結合し、それにより抗原に対す
るMAb-B43.13の結合に競合するだろう。
ープに結合する。本発明により示唆されるやり方で抗CA125抗体が産生される場
合、この経路はAb1+可溶性の抗原→Ab1cをたどるだろう。このスキームに従っ
て、MAb-B43.13(Ab1)はCA125血清抗原に結合し、次いで抗CA125抗体(Ab1c)
を産生することになる。さらに、この経路のもとで産生されるAb1C抗体は、B27.
1やM11のような他の抗CA125抗体に結合して阻害される。なぜなら、上記のよう
に、CA125は多重エピトープであり、B43.13、M11及びB27.1は別個のエピトープ
であるからである。また、Ab1Cは抗MAb-B43.13抗体には結合しない。
合がMAb-B43.13の単鎖抗体だけでなく、B43.13とは異なるCA125上のエピトープ
を認識する、他の抗CA125抗体であるB27.1及びM11のF(ab')フラグメントによ
っても阻害され得ることが示された(表3及び4)。2名だけの患者由来の血清は
、MAb-B43.13(=Ab3)のイディオタイプ誘導により専ら産生される抗CA125抗体
、即ちMAb-B43.13でのみ完全に阻害されてポリクローナルウサギAb2に結合され
得る抗CA125抗体を含有すると考えられた。
を含有すれば、それはAb3を含有するものとして分類されたのに対し、MAb-27.1
により阻害されるものはAb1cとして分類された。換言すると、多重エピトープ抗
原上の単一エピトープに対する抗体のような結合剤を注射すると、抗原上の異な
るエピトープに対する体液性及び細胞性の応答を産生させる。
性の抗CA125応答が存在することから、抗イディオタイプ誘導とは別に、腫瘍関
連抗原に対する免疫応答を誘導する他の機序が存在することが考えられる。この
シナリオでは、注射された抗体が循環抗原とin vivoで複合体を形成する。この
プロセスはいくつかの効果の原因となり得る。抗体による抗原の複合化は、専門
抗原提示細胞(APC)によるCA125の取込みを促進し、それにより抗原をより免疫
原性にし得る。複合した抗体--我々の場合はマウス起源のもの--はまたアジュバ
ントとしても機能し得て、免疫系による認識を促進し得る自己抗原のCA125に対
して異種成分を加える。抗原のエピトープはこの複合抗体により阻止され、プロ
セシングから保護されるか、又は異なる系列で処理されて、MHCに結合する新た
なペプチドを創出する。抗体結合と同時に抗原内部のコンフォメーション変化が
起こり、それにより、次優先又は免疫休眠のエピトープを含む新たなエピトープ
を免疫系に曝露することもあり得る。
MAb-B43.13との複合体形成が薬物動態試験の間にも観察されたことに注目するの
は興味深い。患者が1回以上の注射を受けたり、患者が多量のヒト抗マウス抗体
(HAMA)を産生したとき、免疫シンチグラフィー試験で示されるように、抗体は
肝臓や脾臓への迅速なクリアランスを示した。脾臓のようなリンパ中心組織に蓄
積される抗原-抗体複合体は、B細胞、マクロファージ又は樹状細胞のような抗原
提示細胞によりT細胞へごく効率的に提示されることが知られている。
の系で示されてきた。抗破傷風トキソイドIgGと複合化させることにより破傷風
トキソイドを標的化すると、TH細胞活性化により測定されるように、この抗原の
プロセシングと提示が10〜1000倍増加することを生じる。免疫原性における同様
の増加が、その対応する抗体と複合したB型肝炎の抗原について観察された。ま
た、天然に存在する、α-ガラクトシルエピトープに対する抗体は、α-ガラクト
シル修飾腫瘍関連抗原の腫瘍ワクチン免疫原性を増強するために使用されてきた
。
効果をもつことが観察された。このMAb-B43.13エピトープは、患者由来のほとん
どすべての抗CA125抗体により認識された(サンプルの78%が阻害された、表4)
。
125はMAb-B43.13のイディオトープに対する保存特性を有する。この観察を確証
するのは、CA125-MAb-B43.13複合体で免疫化したマウスでのAb2形成が、MAb-B43
.13-KLHで免疫化したマウスに比較して増加すること(図3)、及び100 U/mL以
上のCA125力価を有するMAb-B43.13注射患者でAb2の産生が高まることである。要
約としては表4及び図6を、上記結果の詳細については表5を参照すること。上記
患者由来の血清を、ヒト抗CA125抗体の存在について、CA125に結合する能力によ
り分析した[R.Madiyalakan et al., Hybridoma, 14: 199-203 (1995) 及び Sch
ultes et al., Cancer Immunology and Immunotherapy 46: 201-212 (1998)]。
プールした患者血清から精製した抗体は、同様のアッセイでB43.13を阻害するこ
とが見出されたが、B27.1は阻害しなかった。この異変についての説明は今後確
かめなければならない。しかしながら、M11抗体を使用すると、B43.13が別個の
エピトープに結合すること、及びB43.13と結合すると、CA125が実際に免疫系に
より認識されることが確かめられた。
使用して、抗体Fc部分による非特異的な阻害とHAMAによる交叉反応性を回避した
。
たが、その理由については今後確かめなければならない †抗MAb-B43.13(Ab2)は、MAb-B43.13を注射したウサギから精製した ND=定量せず NA=適用せず。
タイプ抗体も形成され得る。Manca et al., J. Immunol. 140:2893 (1988)及び
Ling et al., Immunology 62:7 (1987) は、抗体が抗原プロセシングの間にその
エピトープ配列を保存し得て、免疫原性の低い抗原のエピトープに対する免疫応
答を高めるために抗体が使用されることを示した。
Fcγ受容体(マクロファージ、樹状細胞)又は膜結合性Ig(B細胞)を介した抗
原取込みの促進が原因とされた。マクロファージ及び樹状細胞上のヒトFcγRI及
びRIII受容体はマウスIgG1に結合しないが、ヒトFcγRIIは、小さい免疫複合体
の食作用及び飲作用を媒介し、このマウスIgGアイソタイプに対する強い親和性
を有する。従って、CA125-MAb-B43.13複合体の選択的な提示には様々な専門APC
が関与し得る。我々は、APCとしてマクロファージだけでなく、2種類の異なる特
異性を有するB細胞:CA125特異的B細胞(CA125で免疫したマウス由来)及び抗MA
b-B43.13特異的B細胞(MAb-B43.13で免疫したマウス由来)を試験した。正常のB
細胞を対照とした。CA125特異的T細胞の増殖を〔メチル-3H〕-チミジンの取込み
によりモニターすると、CA125-MAb-B43.13複合体で抗原刺激したMAb-B43.13特異
的B細胞において最高の促進が観察され(図3)、CA125特異的B細胞によるCA125
の提示がこれに続いた。マクロファージ及び樹状細胞による免疫複合体の増強さ
れた提示は、Fcγを介した選択的な取込みにより媒介される。図4は、抗原特異
的な抗体と複合すると、CA125がより効率的にマクロファージにより提示される
ことを裏付ける。
免疫原とした場合と比較して、CA125-MAb-B43.13複合体でマウスを免疫すること
によりマウスモデルで試験した。抗CA125抗体レベルについてこのマウスの血清
を分析すると、最高の力価を有したのは、抗原-抗体複合体を注射したマウスで
ある(図5参照)。このことは、特異抗体と抗原との相互作用により、抗体又は
抗原単独の場合に比較して、より高い抗原特異的な体液性の免疫応答がもたらさ
れるという観察を支持する。
、抗原に存在する異なるエピトープを認識する、抗原全体に対する抗体応答が産
生されることを明らかに示す。換言すると、可溶性の多重エピトープ抗原に対す
るモノクローナル抗体のような結合剤を、機能性の免疫系を有する患者へ注射す
ると、その抗原に対する抗体が産生され、その産生された抗体は異なるエピトー
プに対する抗体により阻害される。
生じる。MAb-B43.13を注射した8名の患者由来の末梢血単核細胞(PBMC)のCA125
陽性又はCA125陰性の卵巣癌細胞に対する細胞毒性をクロム放出アッセイで試験
した。この結果を表5に示す。細胞溶解の特異性は、そのような溶解を阻害するM
Ab-B43.13の能力、並びにCA125陰性腫瘍細胞の殺傷不能性により確かめた。MAb-
B43.13を受けた8名の患者のなかで、少なくとも4名の患者(#5〜#8)はその血
液にCA125特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を有すると判定された。CA125特異
的CTLが産生すると患者において卵巣腫瘍細胞を殺傷する可能性がある。
3.13を試験した。ヒトPBL(正常ドナー)をマウス1匹あたり2〜3×107個i.p.注
射して、マウスを再構成した。様々な実験設定において、マウス1匹あたりMAb-B
43.13の100μg/PBS溶液を投与した。アイソタイプ適合対照抗体(MOPC21又はMA
b-170)及びPBS注射を対照として使用した。卵巣癌細胞NIH:OVCAR-Nu3を1×106 細胞/マウスでi.p.注射するか又は4×106細胞/マウスでs.c.注射した。Hu-PBL
-SCID/BGマウスは、腫瘍細胞の注射前に免疫したか、又は小さな腫瘍が形成さ
れた後で(移植後2週間)免疫した。別の実験では、腫瘍移植後2週間目に、PBL
とともに担腫瘍マウス(s.c.)へMAb-B43.13を注射した。
及び細胞的に特徴づけると、これらマウスにヒト免疫系がうまく移植されたこと
を示した。
さな、確立された腫瘍(s.c.腫瘍注射)のサイズ減少又は腹水産生の抑制;c)
腫瘍移植前に注射したときの腫瘍増殖の遅延、及びd)(i.p.腫瘍注射)マウス
の生存延長が可能になることを示した。
)を同定したが、これはMAb-B43.13のin vivo抗腫瘍活性に貢献している可能性
がある。
腫瘍及び腹膜洗浄液を入手して、ヒト免疫グロブリンの測定、並びにマウス組織
におけるヒトPBLのフローサイトメトリー分析をした。腫瘍は免疫組織化学的に
も分析した。
化が不十分であり、新規のT及びB細胞エピトープが曝露される。MUC-1タンパク
質と炭水化物残基から構成される糖タンパク質である、CA15.3抗原を用いてマウ
スを免疫して抗MUC-1のマウスクローンを産生し、CA15.3及びMUC-1のタンデムリ
ピートコアペプチドに対する結合特異性についてはELISAにより、MUC-1のトラン
スフェクトーマに対する結合特異性についてはFACS分析により特徴づける。抗MU
C-1マウスクローン単独、及び/又はMUC-1トランスフェクトーマを担うマウスへ
KLHを結合したもの由来のモノクローナル抗体(Ab1)の注射により、抗イディオ
タイプ抗体(Ab2)及び抗-抗イディオタイプ抗体(Ab3)の産生がもたらされる
。50μg/マウスの用量で最少4回注射すれば、測定可能な体液性応答が得られる
と予測される。Ab2及びAb3のレベルがピークに達するのは6回注射した後である
。この抗イディオタイプ抗体(Ab2)は、ネーティブな抗原と競合する。CA15.3T
細胞の増殖試験は、注射された抗体及びCA15.3に対する特異的な応答を示し、イ
ディオタイプ特異的なT細胞(T2)と抗イディオタイプ特異的T細胞(T3)の存在
を明示している。さらに、ヒトMUC-1遺伝子でトランスフェクトしたマウス乳癌
、413BCRを使用して乳腫瘍モデルを開発した。数群のマウスを、KHL又はヒト免
疫グロブリン結合体が結合した抗MUC-1抗体で処理し、適切な陽性対照(リポソ
ームMUC-1)及び陰性対照(マウス免疫グロブリン)と比較する。免疫化は、腫
瘍移植の前後で、週間隔で2度実施し得る。腫瘍の量を週ごとに測定し、成長率
を評価し得る。他群に比較して、抗MUC-1抗体結合体で処理したマウスで、有意
な腫瘍退縮が観察される。
(87%)、胃癌(68%)及び結腸直腸癌(50%)の優れたマーカーである。
そのような抗体は、CA19.9に強く結合するIgG3抗体であり得て、CDCを介した腫
瘍のin vitro殺傷に介在することが示されている。
μg/mL)のNS1116及び非特異的mIgG3のような抗体とともにインキュベートし得
る。これらの抗体は4℃で45分インキュベートし得る。HAMAとともにインキュベ
ートした処理群では、抗体を培地で2回洗浄し、HAMA 1μg/mLとともに4℃で45
分インキュベートする。全プレートを洗浄し、エフェクター細胞(新たに採取し
たヒトPBL)又は新鮮ヒト血清(20%/培地)を加え、4時間インキュベートする
。次いで細胞障害インデックス(C.I.)を算定する。対のT検定を使用して各濃
度を分析する。
効であることが予測される。そのような細胞障害性がHAMAの存在下で強められる
。このMAbの抗腫瘍効果はまた、ヒトPBLで再構成したSCID/BGマウスにおいても
分析され得る。結合剤及び結合剤/抗原複合体の結果として腫瘍量が減少すると
予測される。
。この糖タンパク質はほとんど前立腺だけで合成され、今日では、前立腺癌患者
の診断及びモニタリングに使用されている。しかしながら、PSAは自己抗原とし
て認識されるので、効果的な免疫療法のためには、免疫系を発動させ得る斬新な
戦略を開発し、PSA発現細胞に対する保護免疫を誘導することが必須である。こ
の実施例は、抗体を使用して、抗原特異的な抗腫瘍免疫応答に関連した抗イディ
オタイプカスケードを誘発させることを示す。我々の研究室で多種多様な抗PSA
モノクローナル抗体を製造し、これら抗体の前立腺癌に対する潜在的な治療効果
について評価した。選択した抗PSA抗体でマウスを免疫化すると、PSAそれ自身に
対する特異免疫を誘導し得ることが示された。従って、この結果から、前立腺癌
の免疫療法に抗PSA抗体が使用し得ることが強調される。
融合させて、抗PSA抗体を分泌するハイブリドーマクローンを製造した。代表的
なクローンであるAR47.47は、PSA分子のアミノ酸配列139〜163に対応するPSAの
エピトープに結合する。AR47.47は、より強いシグナルを産生して結合に必要な
最少配列となり得るアミノ酸配列、135〜150も認識することが示されている。
抗体の能力であった。循環PSAは、フリーの形態か又はα-抗キモトリプシン及び
α2-マクログロブリンのような抗プロテアーゼに複合して見出される。クローン
をスクリーニングするために、我々はPSAの3種の異なる形態を使用した:フリー
PSA;α-抗キモトリプシンに複合したPSA(PSA-ACT);及びα-工キモトリプシ
ンに複合しないフリーPSA(PSA-nc)。フリーPSAは、ヒト精液から直接精製した
PSAに対応する。フリーPSAを精製ACTとともにインキュベートすると、PSA-ACT及
びPSA-ncが形成される。PSA-ncはゲル濾過クロマトグラフィーにより分離し得る
。PSA-ncは、循環に存在するフリーな形態のPSAを表し得ると考えられる。PSAを
α2-マクログロブリンに複合させると、PSAが完全に被包化される。この結果、
このPSAの形態は、もはやモノクローナル抗PSA抗体では検出されなくなる。従っ
て、循環PSAのこの形態はスクリーニングに使用しなかった。
には高度の構造相同性が見出される。ヒト血漿から単離したカリクレインと抗PS
A抗体が交叉反応性を示さないことを第二の選択基準として使用した。
グに使用した3種のPSA形態との間に強い免疫反応性が観察されたが、ヒト血漿カ
リクレインとは交叉反応性が観察されなかった。制限希釈によりハイブリドーマ
クローンのAR47.47を二度クローン化し、第二世代のクローンであるAR47.47R6R6
を以降の試験用に選択した。クローンAR47.47R6R6を標準培地(RPMI 10%FBS)
に適用し、細胞バンクを形成させた。マイコプラズマの混入がないことは、ベー
リンガー・マンハイムのマイコプラズマテストを使用して証明した。クローンAR
47.47R6R6をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに供託し、受入番
号H-B12526を受けた。
オタイプネットワークを介した特異PSA免疫の誘導(即ち、Ab3抗体の誘導)につ
いて試験した。AR47.47で免疫化した動物の血清に、抗PSA抗体(Ab3)が検出さ
れ、Ab3の産生にはAR47.47を少なくとも2回注射することが必要とされた。対照
群(PSAと無関係のアイソタイプ適合対照抗体で免疫化したマウス、及びPBS注射
を受けたマウス)ではPSAに対する反応性を検出しなかった。
けられている。AR47.47で免疫化したマウスにより産生される抗PSA抗体は、PSA
のペプチド139〜163と特異的に相互作用し得るが、このことは産生されたAb3の
少なくとも一部が特異性に関してAR47.47と同一であることを示している。上記
の結果は、AR47.47を用いた免疫化により宿主において特異的な抗PSA免疫が誘導
され得ることを示す。
性化を介したPSAに対する特異免疫を誘導し得るかどうかを確かめた。抗PSA抗体
(Ab1)を用いたマウスの免疫化により、抗イディオタイプ抗体(Ab2=代替抗原
)、及び元の抗原と反応し得る抗-抗イディオタイプ抗体(Ab3)を産生するよう
に免疫系が刺激され得ることを示すことがこの実験の目標であった。
して使用した。精製した抗体にアオガイヘモシアニン(KLH)を結合して免疫原
性を高めた。このKLHが結合した抗PSA抗体は依然としてPSAに結合し得たので、
抗体のイディオタイプがこの結合方法によりマスクされなかったことを示す。PS
A抗体と同じアイソタイプ(IgG1)のマウスモノクローナル抗体であるB43.13抗
体を対照として使用した。B43.13抗体は、CA125卵巣腫瘍抗原に対して特異的に
向けられていて、PSAとは交叉反応しない。さらに、FACS分析は、B43.13抗体がL
ine-1-PSA又はP815-PSAの細胞表面では結合しないことを証明した。
した。第2群のマウスはKHLが結合した対照B43.13抗体で免疫化した。第3群のマ
ウスにはPBS注射をした。注射は、10日間隔で、1回目の注射は完全フロイントア
ジュバント、2回目の注射は不完全フロイントアジュバントを用いてi.p.で実施
した。
替抗原となる。Ab2の血清レベルを測定するために競合阻害アッセイを確立した
。このアッセイは、第2回目の注射から5日後に実施した。抗PSA抗体で免疫化し
たマウス由来のマウス血清の存在下ではインキュベーション後に阻害が観察され
たが、対照の抗体やPBSで免疫化したマウス由来の血清が使用されたときは阻害
が観察されなかった。上記の結果は、抗PSA抗体でBalb/cマウスやDBAマウスを
免疫化すると、PSAを模倣し得る抗イディオタイプ抗体(Ab2)の形成が誘導され
得ることを示している。
に対してこの動物を保護し得るかを確かめた。Balb/cマウスを各群5匹の3群に
分けた。第1群はKLH結合抗PSA抗体のRLSD09で免疫化し、第2群はKHL結合対照抗
体のB43で免疫化し、第3群はPBS注射を受けた。1回の注射につき抗体50μgを使
用して各群につき全4回の注射をした。第3回目と第4回目の間に腫瘍細胞のLine-
1-PSAを静脈内注射した。腫瘍接種後19日目にマウスを屠殺し、肺の腫瘍病巣数
と血清中のAb3レベルを定量した。
の群に比較してかなり低かった。特に興味深いのは、抗PSA-MAbで免疫化したマ
ウスの群において、Ab3のレベルと肺内の腫瘍病巣数とが負の相関を示したこと
である。
3群(各群6匹)に分けた18匹のスプレーグドーリーラット(体重約450 g)を用
いて二重盲検実験を実施し得る。
μg/ラット、i.p.)し得る。第2群はこのリガンドに結合していないKLH結合IgM
抗体で予防接種(250μg/ラット、i.p.)する。第3群は対照群であり、予防接
種をしない。
症を誘導し得る(IV型)。透水測定及びカリパス測定により後足の浮腫を観察し
得る。
群とは臨床的に異なる。 実施例11:光活性化は免疫原性を高める 正常、健常なスプレーグドーリーラットを使用した。動物を無作為に群分け(
各群4匹)し、MAb-43.13の4種の異なる用量(5μg、10μg、25μg及び50μg)を
投与した。注射スケジュールの開始に先立って、注射前血液サンプルを採取した
。滅菌した0.01 Mリン酸緩衝化生理食塩水で希釈した適量のMAbを各ラットに静
脈内投与した。第2の試験群には、不完全フロイントアジュバント(IFA)を用い
るか又は用いずに各MAb 20μgを投与した。0、21、42、63及び77日で各用量を注
射する直前に血液サンプルを採取した。
形態か又はUV曝露の形態(例えば、光活性化されたもの)のMAb-B43.13を含んだ
。ネーティブMAbは5 mg/mLのストック濃度から0.01 Mリン酸緩衝化生理食塩水
で希釈して5、10、25及び50μg/100μLの用量とした。UV曝露MAbは、凍結乾燥
した形態から0.01 Mリン酸緩衝化生理食塩水(2.2 mg/0.47 mL)を用いて再構
成し、ネーティブなMAbと同じ用量を得た。
アイソタイプ適合対照抗体のMOPC21でコートしたELISAプレートを使用して、抗
アイソタイプラットの抗マウス抗体を測定した。サンプルを100倍希釈し、コー
トした抗体と反応させ、洗浄し、ABTS基質を有するペルオキシダーゼ結合ヤギ-
抗ラットIgG(H+L)を使用して、結合抗体を検出した。市販のラット抗マウス
抗体を用いて作成した標準曲線から未知濃度を読み取った。
血清をラット抗マウス(RTAMA)分析した結果を表6及び表7に示す。調製物に対
する免疫学的な応答を各群の応答動物の数として表現し、表において数的に区別
する。この数値(全注射前サンプル(ブランク)の平均値+3 S.D.)により、真
の陽性応答が測定され、得られる結果がアッセイの変動による可能性が低いこと
が保証される。応答動物に関するこの作表は、応答の程度が大きく揺れて、それ
により解釈が妨げられれば、おそらくはもっと有意になるであろう。
) **NA=適用せず。
答動物があることで示されるように、UV曝露MAb-B43.13に対する応答がより早く
(1回の注射の直後に)生じることを確かめるのに役立つ。
静脈内投与した各群の応答は用量に比例して大きくなる。この応答はUV曝露MAb-
B43.13のほうがより長く維持されることが示唆されるかもしれない。なぜなら、
ネーティブなMAb-B43.13では63日から77日へ応答率の減少を示すように見えるか
らである。77日目に増加した応答の実際の数値を表7に示す。
記載したような)マトリックス溶液の組成物について特異的である。3種の主要U
V吸収(UV-B)アミノ酸(シスチン、トリプトファン、チロシン)のいずれかを
含有する単純ポリペプチドでは、UV曝露の結果として、アミド結合の開裂、ジス
ルフィド結合の開裂、吸収アミノ酸の変化、及び隣接又は近傍アミノ酸の変化が
生じ得る。これらの変化は直接的には光イオン化と光励起により、間接的には他
の構成成分からのラジカル形成によりもたらされる。これらの修飾の性質や程度
は産生する分子種の化学反応性と他の構成成分の反応性又は安定化/抑制能力に
強く依存している。この大きさの分子では、どんな変更も生物学的機能に劇的な
変化をもたらすものである。
要素により、同様のアミノ酸配列であってもUV曝露に対して異なる基質を提示す
る。従って、疎水性/親水性の性質や折り畳みの結果として遠位の鎖配列が近づ
くことによりミクロ環境が変化して、上に述べた他の構成成分の問題に加えて、
修飾の程度及び性質が影響される。このUVバンド幅でトリプトファン吸収が優勢
であるとすれば、それが初期の光活性化プロセスの主要部位であると考えられる
が、システイン及びチロシンへの直接作用もあり得る。
らの直接的な電子移動として提唱されている。大きいタンパク質で主に観察され
る変化は、全体的な修飾に関する芳香族アミノ酸の吸収及び蛍光測定のような測
定可能な化学的/生化学的変化が中心である。個々のアミノ酸の変化は、システ
インのジスルフィド開裂の証拠としてスルフィドリル含量が定量され得る、及び
/又は機能に重要なアミノ酸が関わるこのタンパク質の群で検出され得る。より
小さいタンパク質では、アミノ酸の加水分解と完全な定量化が実施され得る。酵
素、受容体又は抗体のような機能性の大型タンパク質についての主たる関心は、
特定のアミノ酸修飾ではなく、その生物学的機能に対する変化の意義であり、酵
素機能、受容体認識又は抗原結合の喪失として記述されてきた。
細胞性免疫応答及びより良好な体液性応答を産生する。 UV曝露抗体をT細胞抗原と結合して提示したとき、より良好な細胞性免疫応答
が観察された。そこで、マウス腹腔から単離したマクロファージをネーティブな
B43.13又はCA125と結合したUV曝露B43.13とともに刺激して、CA125を注射マウス
から単離したCA125特異的マウスT細胞に提示した。対照実験として抗原を用いず
にマクロファージを刺激した。[3H]-チミジン取込みによりモニターしながらT
細胞の増殖を追跡すると、UV曝露B43.13-CA125複合体で刺激したマクロファージ
で最高の刺激インデックスが観察された。この結果を以下の表8にまとめる。
を含有する追加のC末端延長部分が付いた3種のscFv誘導体を設計した。プラスミ
ド、pDL-6、pDL-10及びpDL-11を構築するために、アミノ酸配列、N-Ser Gly Gly
Gly Thr Gln Pro Arg-C、N-Ser Ala Gly Gly Gly Gly Cys Ala-C、及びN-Ser G
ly Gly Gly Thr Lys Pro Arg-Cをコードする、DNAオリゴデオキシリボヌクレオ
チド(5'-GAATTCTGGA GGTGGTACCC AGCCTAGGTA GC-3'、5'-GAATTCAGCT GGAGGTGGT
G GATGTGC-3'、及び5'-GAATTCTGGA GGTGGTACCA AGCCTAGGTA GC-3')を使用して
、pPIC-B43のEcoRIとEagI部位にフラグメントを導入した。このプラスミドDNAを
エレクトロポレーションによりコンピテントGS115細胞へ形質転換し、得られた
形質転換体をヒスチジン欠損培地で選択した。得られた陽性クローンをすべて単
離し、誘導培地で培養し、SDS-PAGEでタンパク質の発現を分析した後、クーマシ
ー染色した。scFv-タフトシンタンパク質を最少培地で産生させ、以降のタンパ
ク質精製法を単純化した。
フトシン50μgを用いて皮下で免疫化した(0日)。2週間後、このマウスへscFv-
タフトシン25μgを腹腔内投与した。マウスの血清を、7、14及び21日目に回収し
た。
出した。簡略に言うと、キメラB43.13を固体表面へコートして、次いで3%BSA/
PBSによりブロックした。このキメラB43.13を血清サンプルとともに1時間インキ
ュベートし、ヤギ抗マウスH+L-HPROとともにさらに1時間インキュベートして、
引続きTween 20/PBSで3回洗浄した。基質溶液50μlを加えることにより発色反
応を発現させた。405 nmで吸光度を読み取った。同一の方法を適用して、抗-抗
イディオタイプ抗体(Ab3)の産生を検出したが、但しCA125をはじめからELISA
プレートへコートした。
あることを示し、このことは、体液性の免疫応答をマウスで誘発し得るイディオ
タイプ免疫原性をscFv-タフトシンが保持していたことを示す。我々は、scFv-タ
フトシンで免疫化したマウスが強い抗イディオタイプ抗体(Ab2)産生を最初の
免疫化から20日後に示し始めることを見出した。しかしながら、抗-抗イディオ
タイプ抗体(Ab3)産生はもっと早く、ほぼ15日をピークにして出現した。この
ことは、イディオタイプネットワーク応答の誘導がMAbをベースとする治療のエ
フェクター機序の重要な一部になり得ることを示している。
、V1-リンカー-VhのscFv配向でクローニングベクターへ工学処理した。次いでsc
FvをコードするDNAフラグメントを、pPIC-9をaF分泌シグナルとするP.pastoris
ベクターへサブクローン化し、組換えプラスミドpPIC-B43.13を得た。1つのシス
テインを含有する追加のC末端伸張部分がついたpPIC-B43.13の誘導体(pDL10)
を、ジスルフィド結合を形成するために設計した。従って、抗原結合活性がアビ
ディティの増加により増強され得る。プラスミドpDL10を構築するために、アミ
ノ酸配列のN-Ser Ala Gly Gly Gly Gly Cys Ala-CをコードするDNAオリゴデオキ
シリボヌクレオチド(5'-GAATTCAGCT GGAGGTGGTG GATGTGC-3')を使用して、pPI
C-B43.13のEcoRIとEagI部位にフラグメントを導入した。
形質転換し、得られた形質転換体をヒスチジン欠損培地で選択した。正しい座で
の組込みについてスクリーニングした後(つまり、コロニーは、-his/+グリセ
ロールプレートでは増殖し得るが、-his/+メタノールプレートではゆっくりと
増殖する)、我々がすでに記述したようにして(Luo et al., 1997)、得られた
陽性クローンをすべて単離し、誘導培地で培養し、SDS-PAGEでタンパク質の発現
を分析した後、クーマシー染色した。タンパク質サンプルをPBSに対して透析し
、Centricon 10フィルター(アミコン、Danvers, MA)を使用して濃縮した。
プレート穴をCA125、CA15.3(ヒト乳癌抗原)又はCA19.9(ヒト結腸癌抗原)で
コートしたELISAを使用して、CA125の結合特異性を決定した。結合した単鎖抗体
をペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスH及びL(Southern Bio.Associ.)により検
出した。室温で1時間、3回洗浄した後、ABTS基質溶液50μlを加えた。吸光度を4
05 nmで測定した。
コ-グリコール酸)ミクロスフェア含有単鎖Fvを製造した。Na125I標識scFv-pDL1
0をトレーサーとして使用してローディング効率を定量した。簡略に言うと、scF
v-pDL10(1.5 mg)及びNa125I-scFv-pDL10(0.4μg)/PBSを、PLGA50/50(Lac
tel)100 mg含有クロロホルム500μlとともに混合した。音波処理ホモジェナイ
ザー(Heat System、ニューヨーク)を使用してこの混合物を15秒音波処理した
。得られたエマルジョンを、9%ポリ(ビニルアルコール)(PVA、アルドリッチ
、USA)2 mlへ加えた。音波処理による乳化をさらに1分続けた。9%PVA 8 mlへ
この乳化液を移し、2時間撹拌してクロロホルムを蒸発させた。遠心分離(15分
、15000 rpm)によりミクロスフェアを回収し、蒸留水で洗浄し、少なくとも24
時間凍結乾燥させた。
1)PLGAミクロスフェアで免疫化、2)scFv-pDLで免疫化、3)PLGAミクロスフェ
アで製剤化したscFv-pDL10で免疫化、及び製剤化したscFv-pDL10及びGM-CSF又は
TUF-αの混合物で免疫化した他の2群という5つの群が含まれた。免疫前血清サン
プルを回収した後、1群4匹のマウスを0日及び14日目に2回皮下免疫した後、21日
及び28日目に2回腹腔内免疫した。免疫化の用量は、s.c.ミクロスフェアについ
ては10 mg、i.p.については5 mgであった。ミクロスフェアを投与しなかった他
の群については、scFv-pDL10の用量を製剤化の量に一致させた。サイトカインは
R&D Systems(アメリカ)から購入し、1日あたり0.1μgの用量でマウスに投与
した。尾静脈の血液サンプルを周期的にMicrotainer管(ベクトンディキンソン
、アメリカ)へ周期的に採取し、アッセイするまで-80℃で凍結した。
以下は基本的な用量ガイドラインを提供する。
患者の数名が、a)予想外の長い生存時間により特徴づけられる、異常な疾患経
過;及びb)有意な副作用又は毒性がないことを経験することを示した。
した。上記の試験は、2 mg用量のMAb-B43.13を投与した患者における抗イディオ
タイプ誘導の程度が注射の回数や疾患の臨床ステージに関係しないことを示した
。しかしながら、抗イディオタイプ誘導は、患者の血清に存在する循環CA125の
レベルに依存している。追加実験により、測定し得る血清CA125を有する患者へM
Ab-B43.13を注射すると、抗原-抗体複合体が形成され、抗原エピトープの提示、
及び腫瘍に対する抗原特異的な体液性及び細胞性の応答が生じることが示された
。
リバリーして提示するのに十分なだけの抗体が必要となることを示す。in vitro
試験は、1 ngのMAb-B43.13が10ユニットのCA125に結合し得ることを示した。体
重1 kgにつき血清が40 mLであるとすると、60 kgの患者ではMAb-B43.13を2 mg注
射すると、血清1 mLあたり約8333 UのCA125と結合し得ることになる。これまで
試験した卵巣癌患者のすべてで血清のCA125は8333 U/mlを断然下回っていたの
で、2 mgのMAb-B43.13を注射すれば、必要とされる免疫応答を誘導するに十分以
上である。さらに、この疾患を免疫シンチグラフィーで確定するために放射標識
MAb-B43.13を投与した患者では、血清CA125が高いのにもかかわらず造影の結果
は良好であり、特定の腫瘍取込みに対して過剰なMAb-B43.13が存在することを示
唆した。
されるので、患者に対して最高の利益を提供するようである。 最後に、遡及分析により、2 mg用量が治療効果を有するように見えるだけでな
く、患者(100名以上)のいずれも重篤な副作用や有害反応を発症しないことが
示された。全HAMA反応が抗イディオタイプ誘導を示すとすれば、2 mg用量により
所望の治療利益をもたらすだけの有意なレベルの抗イディオタイプ抗体が産生さ
れる。選択した期間で2 mgのMAb-B43.13を複数回注射すると、アイソタイプのHA
MA誘導毒性を引き起こすことなく、所望される治療レベルで抗イディオタイプ抗
体を維持するようだ。
又はそれ以下が含まれる。 本発明を引例及び実施例によりやや詳しく述べてきたが、本発明への様々な変
更及び代替の形態が可能であること、及び先述の特定の実施例にそれが制限され
ないことが理解されるべきである。上記の特定の実施例が本発明を制限するもの
ではないこと、本発明の意図が本発明の精神及び範囲に含まれるあらゆる変更、
等価物及び代替物を含むものであることも理解されるべきである。
構造関係を示すグラフ図である。
例:オープン棒、0.1(μg又はkU)/mL;斜線棒、1(μg又はkU)/mL;黒棒、
10(μg又はkU)/mL。
凡例:オープン棒、0.1(μg又はkU)/mL;斜線棒、1(μg又はkU)/mL;黒棒
、10(μg又はkU)/mL
す。凡例:黒丸、MAb43.13;黒四角、MAb43.13+CA125;黒三角、CA125
づけを示す。抗CA125抗体ポジティブのサンプルを、CA125、MAb-B43.13、scFv、
MAb-B27.1F(ab')又はMAb M11F(ab')によるCA125(固相)への結合阻害につ
いて試験した。この阻害試験において単鎖のMAb-B43.13、F(ab')MAb-B27.1及
びF(ab')M11を使用したのは、抗体Fc部分の非特異的な阻害とHAMAによる交叉
反応を回避するためである。有意であると判断されるには、阻害は少なくとも15
%とした。
Claims (33)
- 【請求項1】 宿主の血清に存在し、宿主の免疫応答を誘発しない腫瘍関連
抗原以外の多重エピトープ性in vivo抗原に対する宿主の免疫応答を誘導する方
法であって、抗原上の第一エピトープに特異的に結合する結合剤を含んでなる組
成物と抗原を接触させること、及び抗原上の第二エピトープに対して宿主の免疫
応答が誘発されるように、結合剤が結合剤/抗原の対を形成することを可能にす
ることを含んでなる、前記方法。 - 【請求項2】 宿主の血清に存在する、CA125、CA19.9及びCA15.3以外の多
重エピトープ性in vivo腫瘍関連抗原に対する免疫応答の産生を誘導する方法で
あって、抗原上の第一エピトープに特異的に結合する結合剤を含んでなる組成物
と抗原を接触させること、及び抗原上の第二エピトープに対して宿主の免疫応答
が誘発されるように、結合剤が結合剤/抗原の対を形成することを可能にするこ
とを含んでなる、前記方法。 - 【請求項3】 宿主の免疫応答を誘発しない細胞性抗原に対する免疫応答を
誘導する方法であって、可溶形態の抗原エピトープに結合する結合剤を、宿主の
体重kgにつき0.1μg〜2 mgの結合剤の量において、宿主へ投与することを含んで
なる、前記方法。 - 【請求項4】 宿主の免疫応答を誘発しない細胞性抗原に対する免疫応答を
誘導する方法であって、可溶形態の細胞性抗原エピトープに結合する結合剤を宿
主へ静脈内投与することを含んでなる、前記方法。 - 【請求項5】 宿主の免疫応答が細胞性及び体液性の応答を含む、請求項1
〜4のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項6】 宿主の免疫応答が細胞性の応答を含む、請求項1〜4のいずれ
か1項に記載の方法。 - 【請求項7】 宿主の免疫応答が体液性の免疫応答を含む、請求項1〜4のい
ずれか1項に記載の方法。 - 【請求項8】 抗原が可溶性の抗原である、請求項1〜4のいずれか1項に記
載の方法。 - 【請求項9】 結合剤が抗体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方
法。 - 【請求項10】 抗体がマウスのモノクローナル抗体である、請求項9に記
載の方法。 - 【請求項11】 抗体がイソタイプ的に誘導されるHAMA毒性を宿主において
誘導しない、請求項10に記載の方法。 - 【請求項12】 抗原がヒトの疾患又は病的状態に関連している、請求項8
に記載の方法。 - 【請求項13】 疾患又は病的状態が癌である、請求項12に記載の方法。
- 【請求項14】 宿主の血清に存在する、腫瘍関連抗原以外の多重エピトー
プ性in vivo抗原にある第一エピトープに特異的な結合剤を含んでなる治療組成
物であって、結合剤が抗原上の第一エピトープに特異的に結合して結合剤/抗原
の対を形成し、宿主の免疫応答が抗原上の第二エピトープに対して誘発される、
前記組成物。 - 【請求項15】 宿主の血清に存在し、宿主の免疫応答を誘発しないCA125
、CA19.9及びCA15.3以外の多重エピトープ性in vivo腫瘍関連抗原にある第一エ
ピトープに特異的な結合剤を含んでなる治療組成物であって、結合剤が抗原上の
第一エピトープに特異的に結合して結合剤/抗原の対を形成し、宿主の免疫応答
が抗原上の第二エピトープに対して誘発される、前記組成物。 - 【請求項16】 宿主の免疫応答を誘発しない細胞性抗原のエピトープに特
異的な結合剤を、宿主の体重kgにつき0.1μg〜2 mgの濃度で結合剤を投与するの
に十分な量において含んでなる治療組成物であって、結合剤が可溶形態の抗原エ
ピトープに特異的に結合して抗原に対する免疫応答を誘導する、前記組成物。 - 【請求項17】 宿主の免疫応答を誘発しない可溶形態の細胞性抗原エピト
ープに結合する結合剤を含んでなる静脈内投与用の治療組成物であって、結合剤
がエピトープに特異的に結合して抗原に対する免疫応答を誘導する、前記組成物
。 - 【請求項18】 宿主の免疫応答が細胞性及び体液性の免疫応答を含む、請
求項14〜17のいずれか1項に記載の治療組成物。 - 【請求項19】 宿主の免疫応答が細胞性の応答を含む、請求項14〜17のい
ずれか1項に記載の治療組成物。 - 【請求項20】 宿主の免疫応答が体液性の応答を含む、請求項14〜17のい
ずれか1項に記載の治療組成物。 - 【請求項21】 抗原が可溶性の抗原である、請求項14〜17のいずれか1項
に記載の治療組成物。 - 【請求項22】 結合剤が抗体である、請求項14〜17のいずれか1項に記載
の治療組成物。 - 【請求項23】 抗体がマウスのモノクローナル抗体である、請求項22に記
載の治療組成物。 - 【請求項24】 抗体がHAMAを宿主において誘導しない、請求項23に記載の
治療組成物。 - 【請求項25】 抗原がヒトの疾患又は病的状態に関連している、請求項21
に記載の治療組成物。 - 【請求項26】 疾患又は病的状態が癌である、請求項25に記載の治療組成
物。 - 【請求項27】 結合剤が光活性化される、請求項1〜4のいずれか1項に記
載の方法。 - 【請求項28】 体液性の応答が抗イディオタイプ抗体を含む、請求項7に
記載の方法。 - 【請求項29】 結合剤の量が宿主の体重kgにつき1μg〜200μgである、請
求項3に記載の方法。 - 【請求項30】 高レベルの前決定抗原が患者に存在することを判定するこ
と、及び本発明による結合剤を含んでなる組成物を投与することを含んでなる、
免疫応答を誘導する方法。 - 【請求項31】 宿主の血清に存在し、宿主の免疫応答を誘発しない前決定
抗原に対する宿主の免疫応答を誘導する方法であって、抗原に特異的に結合する
結合剤を含んでなる組成物と抗原を接触させること、及び抗原に対して宿主の有
益な免疫応答が誘発されるように、結合剤が結合剤/抗原の対を形成することを
可能にすることを含んでなる、前記方法。 - 【請求項32】 免疫応答が有益な免疫応答である、請求項1〜4に記載の方
法。 - 【請求項33】 免疫応答が有益な免疫応答である、請求項14〜17に記載の
組成物。
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