CN111620894B - 一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供的光敏剂包括具有噻二唑并[3,4‑g]喹喔啉结构单元的化合物，该类光敏剂具有分子内电子给体和电子受体的结构特点，在400‑760nm波长范围内具有较强的吸收峰和高的单线态氧量子产率，可达到0.83；在光照下，显示出良好的生物光动力活性，肿瘤细胞的活度可降低至10％及以下；另外，该光敏剂包括的化合物结构简单、分子量小、可修饰性强、性能可调，且易于制备、纯化和批量合成，在制备用于灭活肿瘤细胞的光动力药物方面具有良好的应用前景。通过纳米包覆该光敏剂可得到水溶性的光敏剂纳米粒子，该光敏剂纳米粒子在水中可稳定均匀的分散，且制备方法简单。
Description
技术领域
本发明涉及光动力治疗领域。更具体地，涉及一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂及其制备方法和应用。
背景技术
光动力治疗(PDT)由于其毒性小、选择性高、创伤小、适应性高等优点，已成功应用于临床肿瘤的治疗，成为继传统的手术、放疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗方案，其基本原理是：受到特定波长光源照射的光敏剂从基态跃迁到激发单线态后通过系间穿越跃迁到激发三线态，进一步与底物分子或氧分子发生电子转移或能量传递，生成单线态氧、超氧负离子自由基和(或)羟基自由基等化学性质非常活泼的物种，迅速氧化蛋白质、核酸、酶等多种生物大分子及其组成成份，损伤破坏细胞和组织并最终在“原位”实现对靶组织的选择性杀伤。因此，单线态氧量子产率是衡量光敏剂应用于PDT的一个核心指标。在PDT三个要素(光源、光敏剂和氧气)中，光敏剂是PDT有效运行的先决条件，始终是该领域研究的重点。在近几十年的研究中，包括卟啉、酞菁、吩噻嗪、BODIPY等基础结构单元在内的多种光敏剂得到广泛研究，并陆续有一些光敏剂应用于临床，但是总体而言，光敏剂无论是种类还是数量都难以满足临床的大量需求。因此，继续探索和筛选兼具高光动力活性和高选择性，同时易于放量制备的新型光敏剂，具有非常重要的理论和现实意义。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂，该化合物结构简单、稳定、可修饰性强、性能可调、易于制备，且在光照下具有非常高的单线态氧量子产率。
本发明的第二个目的在于提供一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂的合成方法。
本发明的第三个目的在于提供上述光敏剂在制备用于灭活肿瘤细胞的光动力药物方面的应用。
为达到第一个发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂，所述光敏剂具有如下通式T1或T2结构的化合物：
R1、R2各自独立的表示
R3、R4各自独立的表示
其中，A、A1、A2各自独立表示C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
需要说明的是，A、A1、A2各自独立表示C1-C8烷基或C1-C8烷氧基，其中C1-C8烷基包括直链烷基和带支链的烷基，C1-C8烷氧基包括直链烷氧基或带支链烷氧基，因此，R3、R4表示的基团具有电子给体的性质。在本发明中，R1、R2表示的基团可以是相同的也可以是不同的，R3、R4表示的基团可以是相同的也可以是不同的。
本发明提供的通式T1或T2结构的化合物是基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构单元的，不饱和氮原子的存在不仅使喹喔啉具有缺电子受体的特性，还可以改变分子内电子云分布；另外，该结构单元的平面共轭结构有利于拓展吸收光谱，通过与不同的电子给体偶联，可实现对其激发单线态与激发三线态的带隙(ΔST)和系间穿越效率(KISC)的调节，从而实现对分子单线态氧量子产率进行调节的目标。在本发明中，R3、R4代表的不同电子给体基团，与喹喔啉结构一起构筑了具有分子内电荷转移性能的结构明确、性能可调的高效光敏剂，其在400-760nm波长范围内既具有较强的吸收峰，又具有很高的单线态氧量子产率，在光动力治疗领域显示出良好的应用前景。当然，在具体的应用过程中，本领域技术人员亦可根据亲水性等方面的需求，有选择的设计R3、R4的结构，这也都在本发明的保护范围之内。
优选地，所述A、A1、A2各自独立的表示甲基、乙基或三-六乙二醇单甲醚。
本发明第二个方面提供了上述光敏剂的制备方法。
在本发明中，通式Pn-1化合物或通式Pn-2化合物皆表示通式Pn化合物中的一种。当通式Pn-1化合物与通式Pn-2化合物中的基团不同时，则两者代表不同的化合物；当通式Pn-1化合物与通式Pn-2化合物中的基团相同时，则两者代表同一种的化合物。
通式T1结构的化合物的合成包括如下步骤：
1)在有机溶剂中加入无水三氯化铝条件下，通式P1化合物与草酰氯反应得到通式P2中间产物：
上述通式P1化合物可以通过商业购买获得。在具体操作时，可先将通式P1化合物和无水三氯化铝按照摩尔比2:(2～20)加入有机溶剂中，然后在冰浴搅拌下缓慢的加入与通式P1化合物摩尔比为(1～1.5):2的草酰氯，在-10～50℃条件下发生傅-克酰基化反应1～48h；然后，冰浴条件下调节溶液PH至8～10，萃取、浓缩、层析纯化得通式P2中间产物；
2)在有机溶液中，N2条件下，通式P3化合物经铁粉还原得到通式P4中间产物：
具体为：在N2保护下，在有机溶剂中，将商业可得的通式P3化合物和铁粉按摩尔比1:(1～50)混合，搅拌均匀后开始升温，在60-90℃反应4～7h。反应结束后，体系自然冷却，除去未反应的铁粉，得到通式P4中间产物的有机溶液；
3)在有机溶液中，通式P2中间产物与通式P4中间产物反应得到通式T1化合物：
具体为：将步骤1)制备得到的通式P2中间产物和通式P4中间产物按照摩尔比为1:(0.8～1.2)加入有机溶剂中，在85℃～120℃条件下反应24h～48h；冷却、去除溶剂、调节溶液PH至8～10，萃取、浓缩、硅胶柱分离得通式T1化合物。
优选地，步骤1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或几种；步骤2)和步骤3)中，所述溶剂为无水乙酸或丙酸。
优选地，所述pH调节是通过加入碱性溶液实现的，所述碱性溶液为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或几种；所述碱性溶液的浓度为0.01～3mol·L-1。
通式T2结构的化合物合成包括如下步骤：
1)在有机溶液中加入无水三氯化铝条件下，通式P5化合物与草酰氯反应得到通式P6中间产物：
在具体操作时，可先将通式P5化合物和无水三氯化铝按照摩尔比2:(2～20)加入有机溶剂中，然后在冰浴搅拌下缓慢的加入与通式P5化合物摩尔比为(1～1.5):2的草酰氯，在-10～50℃条件下发生傅-克酰基化反应1～48h；然后，冰浴条件下调节溶液PH至8～10，萃取、浓缩、层析纯化得通式P6中间产物；
2)在有机溶液中，N2条件下，通式P3化合物经铁粉还原得到通式P4中间产物：
具体为：在N2保护下，在有机溶剂中，将商业可得的通式P3化合物和铁粉按摩尔比1:(1～50)混合，搅拌均匀后开始升温，在60～90℃反应4～7h。反应结束后，体系自然冷却，除去未反应的铁粉，得到通式P4中间产物的有机溶液；
3)在有机溶液中，通式P6中间产物与通式P4中间产物反应得到通式T2化合物：
具体为：将步骤1)制备得到的通式P6中间产物和通式P4化合物按照摩尔比为1:(0.8～1.2)加入有机溶剂中，在85℃～120℃条件下反应24h～48h；冷却、去除溶剂、调节溶液PH至8～10，萃取、浓缩、硅胶柱分离得通式T2化合物。
优选地，步骤1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或几种；步骤2)和步骤3)中，所述溶剂为无水乙酸或丙酸。
优选地，所述pH调节是通过加入碱性溶液实现的，所述碱性溶液为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或几种；所述碱性溶液的浓度为0.01～3mol·L-1。
本发明提供的通式P5化合物具有三种不同的结构，分别为：
当通式P5化合物的结构式为
时，其合成步骤包括：在N2保护下，在有机溶剂中加入物质的量比为1:4:2:0.4:(0.5～0.8)的通式P7化合物、通式P8化合物、碱、铜催化剂和配体，在80～100℃下反应1～2天，萃取、浓缩、色谱柱分离得通式P5化合物：
其中，X表示I,Br,Cl中的一种；通P7化合物、通式P8化合物可以通过商业购买获得。
当通式P5化合物的结构式为
时，其合成步骤包括：
在N2保护下，在有机溶剂中加入物质的量比为1:4:2:0.4:(0.5～0.8)的通式P7化合物、通式P9化合物、碱、铜催化剂和配体，在80～100℃下反应1～2天，萃取、浓缩、色谱柱分离得通式P5化合物：
其中X表示I,Br,Cl中的一种；通式P9化合物可以通过商业购买得到。
当P5化合物结构式为
时，其合成步骤包括：
在N2保护下，在有机溶剂中加入物质的量比为1:2:0.5的2-甲氧基噻吩、通式P10化合物和酸催化剂，在80～120℃下，反应1～2天，降至室温后，萃取、浓缩、色谱柱分离得通式P5化合物：
优选地，在制备通式P5化合物的过程中，所用有机溶剂选自苯、甲苯、N,N-二甲基乙醇胺中的一种或几种；
优选地，所述碱选自t-BuONa、t-BuOK和K3PO4中的一种；
优选地，所述铜催化剂选自CuCl、CuBr或CuI中的一种；
优选地，所述配体选自三叔丁基膦或菲啰啉；
优选地，所述酸催化剂选自硫酸氢钾、硫酸氢钠或对甲苯磺酸中的一种。
本发明第三个方面提供了所述光敏剂在用于灭活肿瘤细胞的光动力药物方面的应用。
在实际应用中，所述光动力光源为激光或LED光源；优选地，所述光源的波长为400-760nm，所述光照时间为0.5～60min，光照强度为5～1000mW·cm-2；优选地，所述肿瘤细胞的浓度为0.001～25μg·mL-1。
本发明的有益效果如下：
本发明提供的光敏剂包括噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构单元的化合物，该类光敏剂具有分子内电子给体和电子受体的结构特点，在400-760nm波长范围内具有较强的吸收峰和高的单线态氧量子产率，可达到0.83；在光照下，显示出良好的生物光动力活性，肿瘤细胞的活度可降低至10％及以下。另外，该光敏剂包括的化合物结构简单、分子量小、可修饰性强、性能可调，且易于制备、纯化和批量合成，在制备用于灭活肿瘤细胞的光动力药物方面具有良好的应用前景。通过纳米包覆该光敏剂可得到水溶性的光敏剂纳米粒子，该光敏剂纳米粒子在水中可稳定均匀的分散，且制备方法简单。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出实施例2制得的光敏剂T1-b@NPs在PBS中的紫外-可见吸收光谱和荧光发射光谱。光敏剂浓度：33.3μg·mL-1
图2示出实施例2制得的光敏剂T1-b@NPs的动态光散射结果。
图3示出实施例3中制备得到的光敏剂T1-c在三氯甲烷中的紫外-可见吸收光谱和荧光发射光谱。光敏剂浓度：6.0×10-5M。
图4示出实施例4制得的光敏剂T1-d在三氯甲烷中与单线态氧捕获剂DPBF混合后，溶液吸收光谱随光照时间的变化。激光波长：532nm；功率密度：15mW·cm-1。
图5示出实施例7中光敏剂T1-d@NPs灭活HeLa细胞的96孔板中光敏剂的浓度示意图。
图6示出实施例7中光敏剂T1-d@NPs光动力灭活HeLa的实验结果。
图7示出实施例7中光敏剂T2-a@NPs光动力灭活HeLa的实验结果。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1通式T1-a化合物的制备
T1-a的结构式为：
1)将商业购买得到的己氧基苯(1.78g，10.0mmol)和二氯甲烷(80mL)加入到250mL圆底烧瓶中，在冰浴搅拌下加入无水氯化铝(2.66g，20.0mmol)，待溶液温度降至5℃以下后，缓慢滴加入草酰氯(0.89g，7.0mmol)，1h后撤去冰浴，再反应1h。用NaOH溶液调节pH至弱碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到粗品，硅胶柱层析二氯甲烷：石油醚＝1:4，得到通式P2-a中间产物，产率约80％。
2)N2环境下，将商业可得的1,2-二氨基-4,5-二硝基苯(1.20g，6.0mmol)，三乙胺(2.41g，24.0mmol)，干燥的三氯甲烷(100mL)加入到250mL三口烧瓶中，冰浴环境下，搅拌并缓慢滴加重蒸过的二氯亚砜(1.43g，12.0mmol)，回流反应8小时。旋去三氯甲烷后加入适量水，用盐酸溶液调节至酸性(pH≈3)，以二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析法得到通式P3-a化合物，洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1:1，产率60％。
N2环境下，将通式P3-a化合物(0.23g，1.0mmol)，活化后的还原铁粉(1.50g，26.0mmol)和冰醋酸(20mL)加入到100mL三口瓶中，65℃反应6小时，将过量的铁粉用磁铁除去，得到通式P4-a中间产物。
3)将步骤1)制备得到的通式P2-a中间产物(0.49g，1.2mmol)和步骤2)制备得到通式P4-a中间产物(0.17g，1.0mmol)加到冰醋酸(20mL)中，80℃下搅拌反应1.5天，加入NaOH溶液调节反应液pH至弱碱性，使用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，减压旋蒸得到粗品。通过乙醇和二氯甲烷重结晶提纯得到目标产物通式T1-a化合物，产率约70％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.92(t,6.6,6H),1.36-1.48(m,12H),1.81(m,4H),4.00(t,J＝6.5Hz,4H),6.89(d,J＝8.5Hz,4H),7.56(d,J＝8.5Hz,4H),8.83(s,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ160.58,155.40,154.08,139.26,131.42,119.12,114.36,114.07,68.18,31.68,29.37,25.72,22.70,14.12.HR-MS(MALDI-TOF):m/z[M+H]+calcd for C32H37N4O2S,541.2632；found,541.2633。
实施例2通式T1-b化合物的制备
T1-b的结构式为：
1)与实施例1步骤1)相同，制备得到通式P2-a中间产物：
2)N2环境下，将商业可得的4,7-二溴-5,6-二硝基苯并[c][1,2,5]噻二唑(0.38g，1.0mmol)和活化后的还原铁粉(1.50g，26.0mmol)和冰醋酸(20mL)加入到100mL三口瓶中，65℃反应6小时，将过量的铁粉用磁铁除去，得到通式P4-b中间产物：
3)将步骤1)制备得到的通式P2-a中间产物(0.41g，1.0mmol)和步骤2)制备得到通式P4-b中间产物(0.32g，1.0mmol)加到冰醋酸(20mL)中，80℃下搅拌反应1.5天，加入NaOH溶液调节反应液pH至弱碱性，使用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，减压旋蒸得到粗品。通过乙醇和二氯甲烷重结晶提纯得到目标产物通式T1-b化合物，产率约70％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.92(t,J＝6.6Hz,6H),1.36(m,8H),1.48(m,4H),1.81(m,4H),4.01(t,J＝6.5Hz,4H),6.90(d,J＝8.6Hz,4H),7.75(d,J＝8.4Hz,4H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ161.31,155.48,152.19,138.09,131.98,130.02,114.43,113.30,68.23,31.58,29.16,25.71,22.61,14.03.HR-MS(MALDI-TOF):m/z[M+H]+calcd for C32H35Br2N4O2S,697.0842；found,697.0842。
光敏剂T1-b与磷脂-聚乙二醇组装的纳米粒子T1-b@NPs在PBS中的紫外-可见吸收光谱和荧光发射光谱如图1所示，可以看出光敏剂T1-b在400-550nm的范围内具有较强的光吸收，在此条件下T1-b@NPs没有出现堆积，因此预测产生的活性氧物质不会因聚集体问题而淬灭。图2示出光敏剂T1-b与磷脂-聚乙二醇组装的纳米粒子T1-b@NPs的动态散射结果，可以发现，粒径大约在70nm左右，该粒径可被细胞有效摄取，满足生物应用的要求。
实施例3通式T1-c化合物的制备
T1-c的结构式为：
1)将商业购买得到的N,N-二乙基苯胺(2.98g，20.0mmol)和二氯甲烷(80mL)加入到250mL圆底烧瓶中，在冰浴搅拌下加入无水氯化铝(2.66g，20.0mmol)，待溶液温度降至5℃以下后，缓慢滴加入(1.53g，12.0mmol)草酰氯，反应4h。用NaOH溶液调节pH至弱碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到粗品，硅胶柱层析二氯甲烷：石油醚＝1:4，得到通式P2-c中间产物，产率约90％：
2)与实施例2步骤2)操作完全相同，制备得到通式P4-b中间产物：
3)将步骤1)制备得到的通式P2-c中间产物(0.53g，1.5mmol)和步骤2)制备得到通式P4-b中间产物(0.48g，1.5mmol)加到冰醋酸(20mL)中，80℃下搅拌反应1.5天，加入NaOH溶液调节反应液pH至弱碱性，使用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，减压旋蒸得到粗品。通过乙醇和二氯甲烷重结晶提纯得到目标产物通式T1-c化合物，产率约70％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.21(t,J＝13.9Hz,12H),3.43(q,J＝6.9Hz,8H),6.66(d,J＝7.4Hz,4H),7.85(d,J＝8.5Hz,4H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ155.67,152.00,149.73,138.47,132.12,130.89,128.84,110.81,44.55,12.65.HR-MS(MALDI-TOF):m/z[M+H]+calcd forC28H29Br2N6S,639.0536；found,639.0531。
光敏剂T1-c在三氯甲烷中的紫外-可见吸收光谱和荧光发射光谱如图3所示，可以看出光敏剂T1-c在400-760nm的范围内具有较强的光吸收，具有大的吸收窗口，在光动力治疗中能够匹配多种波长的光源，能够更好地满足临床应用的要求。
实施例4通式T1-d化合物的制备
T1-d的结构式为：
1)将含有三甘醇单甲醚(10.4g，50.0mmol)、三乙胺(7.6g，75.1mmol)的二氯甲烷(50mL)加入到250mL圆底烧瓶中，冰浴搅拌下，加入含对甲苯磺酰氯(11.0g，57.7mmol)的二氯甲烷(40mL)，室温条件下反应1天得到通式M1化合物：
将KOH粉末(2g，35.7mmol)和THF(40mL)加入到250mL烧瓶中，搅拌5～10min后加入N-乙基-N-羟乙基苯胺(4.95g，30.0mmol)继续搅拌0.5～1h，加入含步骤1)所得的通式M1化合物(16g，50mmol)的THF溶液(50mL)，回流反应1天得到通式M2化合物：
将制备得到的通式M2化合物(5.46g，17.5mmol)和二氯甲烷(80mL)加入到250mL圆底烧瓶中，在冰浴搅拌下加入无水氯化铝(2.66g，20.0mmol)，待溶液温度降至5℃以下后，缓慢滴加入草酰氯(1.53g，12.0mmol)草酰氯，反应2-4小时。用NaOH溶液调节pH至弱碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到粗品，硅胶柱层析二氯甲烷：石油醚＝1:2，得到通式P2-e中间产物，产率约90％：
2)与实施例2步骤2)操作完全相同，制备得到通式P4-b中间产物：
3)将步骤1)制备得到的通式P2-d中间产物(0.677g，1.0mmol)和步骤2)制备得到通式P4-b中间产物(0.324g，1.0mmol)加到冰醋酸(20mL)中，80℃下搅拌反应1.5天，加入NaOH溶液调节反应液pH至弱碱性，使用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，减压旋蒸得到粗品。用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯作淋洗剂，得到目标产物通式T1-d化合物，产率约70％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.18(t,J＝6.9Hz,6H),3.37(s,6H),3.54-3.65(m,36H),6.65(d,J＝8.8Hz,4H),7.83(d,J＝8.4Hz,4H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ155.79,153.01,141.03,138.26,132.30,132.26,117.34,111.18,70.97,70.84,70.75,68.86,59.25,50.26,45.86,12.40.HR-MS(MALDI-TOF):m/z[M+H]+calcd forC42H57Br2N6O8S,963.2317；found,963.2320。
图4示出光敏剂T1-d在三氯甲烷中与单线态氧捕获剂DPBF混合后，溶液吸收光谱随光照时间的变化，结果表明光敏剂T1-d在532nm激光的照射下能够有效产生单线态氧，单线态氧量子产率为0.42，表明其在光动力治疗方面具有很高的应用潜力。
实施例5通式T2-a化合物的制备
T2-a的结构式为：
1)将商业购买得到的2-甲氧基噻吩(1.15g，10.0mmol)和二氯甲烷(80mL)加入到250mL圆底烧瓶中，在冰浴搅拌下加入无水氯化铝(2.5g，18.8mmol)，待溶液温度降至5℃以下后，缓慢滴加入草酰氯(0.80g，6.3mmol)，反应1～2h。用Na2CO3溶液调节pH至弱碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到粗品，硅胶柱层析二氯甲烷：石油醚＝1:8，得到通式P6-a中间产物，产率约40％。
2)与实施例2步骤2)操作完全相同，制备得到通式P4-b中间产物：
3)将步骤1)制备得到的通式P6-a中间产物(0.43g，1.5mmol)和步骤2)制备得到通式P4-b中间产物(0.58g，1.8mmol)加到冰醋酸(20mL)中，80℃下搅拌反应1.5天，加入NaOH溶液调节反应液pH至弱碱性，使用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，减压旋蒸得到粗品。通过乙醇和二氯甲烷重结晶提纯得到目标产物通式T2-a化合物，产率约50％。
实施例6光敏剂的单线态氧量子产率测试
本实施例采用1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)光化学捕获法来测定光敏剂的单线态氧量子产率，以四苯基卟啉(TPP)作为参比。将实施例1-5制备得到的光敏剂分别与DPBF、三氯甲烷混合，保持光敏剂在特定激发波长处的吸收固定在0.1，DPBF在各个混合溶液中的吸收一致(固定在1.0)，不断搅拌混合溶液，使其中的空气充分饱和。使用特定波长(473nm或532nm)的激光照射待测样品，间隔固定的时间测试混合液的紫外-可见吸收光谱，通过对比光敏剂与DPBF混合液在440nm处的吸光度变化，根据公式计算化合物的单线态氧量子产率。
其中，k为DPBF在各种化合物混合溶液中随光照的漂白斜率，S指待测样品，R指参比样品，
为参比的单线态氧量子产率。
光敏剂的单线态氧量子产率(ΦΔ)测试结果见表1：
表1光敏剂和TPP的单线态氧数据表
| 序号 | 光敏剂 | 溶剂 | λ(nm) | Φ<sup>Δ</sup> |
| 实施例1 | T1-a | 三氯甲烷 | 473 | 0.49 |
| 实施例2 | T1-b | 三氯甲烷 | 532 | 0.62 |
| 实施例3 | T1-c | 三氯甲烷 | 532 | 0.62 |
| 实施例4 | T1-d | 三氯甲烷 | 532 | 0.42 |
| 实施例5 | T2-a | 甲苯 | 532 | 0.83 |
| 对比例1 | TPP | 三氯甲烷 | 473/532 | 0.5 |
从表1可得知：系列光敏剂和TPP在甲苯溶液，激光照射下的单线态氧量子产率分别为：0.49,0.62,0.62，0.42，0.5和0.83，均展现出了良好的单线态氧产生能力。
实施例7光动力效果的评价(细胞暗毒性和光毒性)
光敏剂@纳米粒子的制备方法
本实施例通过使用磷脂-聚乙二醇(DSPE-PEG)包覆光敏剂以改善其水溶性，形成光敏剂@纳米粒子(Nanoparticles,NPs)，其制备方法如下：
方法：光敏剂(1.0mg)，DSPE-PEG2000(2mg)溶于四氢呋喃(THF,2mL)中，充分混合均匀后快速加入10mL去离子水中，继续搅拌12小时。常温减压浓缩至1.0mg mL-1后低温存放待用。
细胞光动力性质评价(细胞暗毒性和光毒性)
本实施例中，以人宫颈癌细胞HeLa为实验对象，对实施例4所得光敏剂T1-d和实施例5所得的T2-a的光动力效果进行评价。
细胞暗毒性评价：把HeLa细胞稀释接种在96宫格板中，在CO2培养箱中37℃培养24小时。如图5所示，将细胞与不同浓度的光敏剂T1-d@NPs(0,0.25,0.4,0.5,1.0和2.0μg·mL-1)和T2-a@NPs(0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0μg·mL-1)一起孵育24小时。以标准MTT法测定以确定相对于对照组细胞的细胞活度，其测试结果如表2、3和图6、7所示。
细胞光毒性评价：把HeLa细胞稀释接种在96宫格板中，在含5％CO2培养箱中37℃培养24小时。然后，将细胞与不同浓度的光敏剂@纳米粒子T1-d@NPs(0,0.25,0.4,0.5,1.0和2.0μg·mL-1)和T2-a@NPs(0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0μg·mL-1)一起孵育6小时，分别用635nm和532nm激光照射10min。继续孵育18h，用MTT法测定以确定相对于对照组细胞的细胞活度，其测试结果如表2、3和图6、7所示。
表2实施例4制备得到的光敏剂@纳米粒子T1-d@NPs光动力效果评价表
*L-表示无光照射，L+表示635nm激光照射，功率密度为60mW·cm-2
表3实施例5制备得到的光敏剂@纳米粒子T2-a@NPs光动力效果评价表
*L-表示无光照射，L+表示532nm激光照射，功率密度为60mW·cm-2
从表2、3和图6、7的测试结果可以发现，在T1-d@NPs浓度大于1.0μg·mL-1以及T1-d@NPs浓度大于2.0μg·mL-1时，光照下本发明提供的光敏剂表现出了良好的光动力性能，细胞的活度基本都低于10％，说明光敏剂在灭活细胞方面具有优良的性能。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (18)
1.一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂，其特征在于，所述光敏剂为具有如下通式T1或T2结构的化合物：
R1、R2各自独立的表示
通式T2结构化合物中R3、R4各自独立的表示
通式T1结构化合物中R3、R4各自独立的表示
其中，A、A1、A2各自独立表示C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；
2.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，A、A1、A2各自独立的表示甲基或乙基。
3.如权利要求1所述的光敏剂的制备方法，所述光敏剂为通式T1结构的化合物，其特征在于，所述具有通式T1结构的化合物合成包括如下步骤：
1)在有机溶剂中加入无水三氯化铝条件下，通式P1化合物与草酰氯反应得到通式P2中间产物：
其中，通式P1化合物即通式P1-1化合物与通式P1-2化合物；
2)在有机溶剂中，N2条件下，通式P3化合物经铁粉还原得到通式P4中间产物：
3)在有机溶剂中，通式P2中间产物与通式P4中间产物反应得到通式T1化合物：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，通式P1化合物、无水三氯化铝、草酰氯的摩尔比为2:(2～20):(1～1.5)；步骤2)中，通式P3化合物和铁粉的摩尔比为1:(1～50)；步骤3)中，通式P2中间产物和通式P4中间产物的摩尔比1:(0.8～1.2)。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或几种；步骤2)和步骤3)中，所述有机溶剂为无水乙酸或丙酸。
6.如权利要求1所述的光敏剂的制备方法，所述光敏剂为通式T2结构的化合物，其特征在于，所述具有通式T2结构的化合物合成包括如下步骤：
1)在有机溶剂中加入无水三氯化铝条件下，通式P5化合物与草酰氯反应得到通式P6中间产物：
其中，通式P5化合物即通式P5-1化合物与通式P5-2化合物；
2)在有机溶剂中，N2条件下，通式P3化合物经铁粉还原得到通式P4中间产物：
3)在有机溶剂中，通式P6中间产物与通式P4中间产物反应得到通式T2化合物：
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，通式P5化合物、无水三氯化铝、草酰氯的摩尔比为2:(2～20):(1～1.5)；步骤2)中，通式P3化合物和铁粉的摩尔比为1:(1～50)；步骤3)中，通式P6中间产物和通式P4中间产物的摩尔比1:(0.8～1.2)。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或几种；步骤2)和步骤3)中，所述有机溶剂为无水乙酸或丙酸。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述通式P5化合物的合成包括如下步骤：
当通式P5化合物的结构式为
时，其合成步骤包括：
在N2保护下，在有机溶剂中加入物质的量比为1:4:2:0.4:(0.5～0.8)的通式P7化合物、通式P8化合物、碱、铜催化剂和配体，反应得通式P5化合物：
当通式P5化合物的结构式为
时，其合成步骤包括：
在N2保护下，在有机溶剂中加入物质的量比为1:4:2:0.4:(0.5～0.8)的通式P7化合物、通式P9化合物、碱、铜催化剂和配体，反应得通式P5化合物：
其中X表示I,Br,Cl中的一种；
当P5化合物结构式为
时，其合成步骤包括：
在N2保护下，在有机溶剂中加入物质的量比为1:2:0.5的2-甲氧基噻吩、通式P10化合物和酸催化剂，反应得通式P5化合物：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯、N,N-二甲基乙醇胺中的一种或几种。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自t-BuONa、t-BuOK和K3PO4中的一种。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述铜催化剂选自CuCl、CuBr或CuI中的一种。
13.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述配体选自三叔丁基膦或菲啰啉。
14.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述酸催化剂选自硫酸氢钾、硫酸氢钠或对甲苯磺酸中的一种。
15.如权利要求1或2所述的光敏剂在制备用于灭活肿瘤细胞的光动力药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的光敏剂应用，其特征在于，所述光动力光源为激光或LED光源。
17.根据权利要求16所述的光敏剂应用，其特征在于，所述光源的波长为400～760nm，光照时间为0.5～60min，光照强度为5～1000mW·cm-2。
18.根据权利要求15所述的光敏剂应用，其特征在于，所述肿瘤细胞的浓度为0.001～25μg·mL-1。
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| CN114874238A (zh) * | 2021-02-01 | 2022-08-09 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂及其合成方法和应用 |
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| A Conjugated Polymer for Near Infrared Optoelectronic Applications;Erik Perzon等;《Adv. Mater.》;20070921;第19卷(第20期);3308-3311 * |
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| Organic Semiconducting Polymer Nanoparticles for Photoacoustic Labeling and Tracking of Stem Cells in the Second Near-Infrared Window;Chao Yin等;《ACS Nano》;20181115;第12卷(第12期);12201-12211 * |
| Thiadiazoloquinoxalines: Tuning Physical Properties through Smart Synthesis;Timea Dallos等;《Organic Letters》;20110311;第13卷(第8期);1936–1939 * |
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