CN115043858B - 一种基于氟硼二吡咯结构的ⅰ型光敏剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种基于氟硼二吡咯结构的ⅰ型光敏剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种基于氟硼二吡咯结构的Ⅰ型光敏剂，具有式(Ⅰ)所示结构，是氟硼二吡咯BODIPY类有机小分子染料，不含有重原子，具有良好的平面结构，吸收光谱明显红移，在光疗窗口内具有很强的光捕获能力。该光敏剂在光照条件下，可以过I型光动力途径敏化氧气生成超氧阴离子自由基，进而诱导细胞凋亡，并杀死癌细胞。且该光敏剂在正常氧浓度(21％O2)下和乏氧(2％O2)条件下都可以有效抑制肿瘤细胞，同时自身暗毒性很小，可以应用于制备灭活肿瘤细胞的光动力药物。另外，该光敏剂的合成方法简单、原料易得、合成条件易于实现和控制，可大规模生产。

Description

一种基于氟硼二吡咯结构的Ⅰ型光敏剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及光动力治疗技术领域。更具体地，涉及一种基于氟硼二吡咯结构的Ⅰ型光敏剂及其制备方法和应用。
背景技术
光动力治疗(PDT)由于其微创、低毒、高选择性，受到越来越多的关注，被认为是可能治疗各种癌症的有效手段。光动力治疗的过程可以概括为：光敏剂在特定波长照射下从基态跃迁到激发单线态，然后通过系间窜越(ISC)到达激发三线态，进一步通过和氧气发生能量转移或电子传递生成活性氧(ROS),活性氧通过和附近生物分子发生作用，导致细胞死亡。光动力治疗只要分为两类：1)I型PDT是通过光敏剂和氧气或底物发生电子转移或质子转移生成的各种自由基，如超氧阴离子自由基(O2 -·)，羟基自由基(OH·)以及过氧化物(O2 2-)等；2)II型PDT是激发三线态的光敏剂直接和氧气发生能量转移生成单线态氧(1O2)。
在临床治疗过程中，对PDT效果起决定性作用的因素是光敏剂，传统的光敏剂主要是卟啉及其衍生物，但是这类光敏剂存在光疗窗口(600nm-800nm)吸收很弱、活性氧产率较低、暗毒性较大、氧气浓度依赖严重等问题。近年来，作为卟啉家族的近亲，氟硼二吡咯类(BODIPY)光敏剂得到了人们的广泛关注，由于其摩尔消光系数大，光稳定性和生物相容性好，以及修饰容易的特性，被认为是未来最有可能用于临床治疗的一类化合物，所以，BODIPY类的光敏剂被不断开发探究。最常用的策略是通过在BODIPY的母核结构修饰重原子(溴、碘或某些重金属)，利用重原子效应增强ISC，使光敏剂在激发后能够到达激发三重态，并和氧气发生能量转移生成1O2，但是重原子的引入往往会增加暗毒性，降低光稳定性且增加成本。近年来，研究发现，通过含有推拉电子基团的正交结构，利用自旋-轨道电荷转移系间窜越机制可以设计得到不含重原子的BODIPY类光敏剂，但是这类光敏剂也存在很多的不足，例如吸收也很难到达光疗窗口，活性氧生成效率不高且在乏氧实体瘤中效果受限。
目前为止，大多数的光敏剂是通过II型PDT机制生成1O2，但是由于实体瘤本身组织氧浓度比较低，II型光敏剂在生成1O2的同时会进一步消耗组织氧，加剧乏氧，从而影响光敏剂生成活性氧的能力，临床治疗效果不理想。I型光敏剂可通过和氧气发生电子转移生成O2 -·，并在超氧歧化酶的催化下生成高毒性的OH·以及氧气，对氧气依赖程度很低，即使在乏氧环境中也能生成活性氧，被认为是光动力治疗克服肿瘤乏氧的一个有效方式。但是目前报道能够通过I型机制生成活性氧的光敏剂非常稀少，通过I型机制生成活性氧的BODIPY类光敏剂至今为止还从未被开发出。因此提供一种不含重原子的I型氟硼二吡咯BODIPY类光敏剂具有非常重要的应用价值。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种基于氟硼二吡咯结构的Ⅰ型光敏剂，该光敏剂不含有重原子，在光疗窗口内具有很强的光捕获能力，可以通过I型光动力途径敏化氧气生成超氧阴离子自由基，进而诱导细胞凋亡，杀死癌细胞。
本发明的另一个目的在于提供一种基于氟硼二吡咯结构的Ⅰ型光敏剂的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种基于氟硼二吡咯结构的Ⅰ型光敏剂，其特征在于，光敏剂具有式(Ⅰ)所示结构：
其中，R1，R2各自独立为H、烷基、不饱和烃基、芳基、氰基、酰基或酯基；
R3为H、烷基或
R4为H、Cl、烷基、不饱和烷基、芳基、醚基或硫醚基。
本发明中的光敏剂是氟硼二吡咯BODIPY类有机小分子染料，在光疗窗口(600nm-800nm的光波长范围)内具有良好的光捕获能力，可以和氧气发生电子转移生成超氧阴离子自由基O2 -·，超氧阴离子自由基O2 -·在超氧歧化酶的催化下生成高毒性的OH·以及氧气，诱导肿瘤细胞凋亡。且该光敏剂对氧气依赖程度很低，即使在乏氧环境中也能生成活性氧，因此，在乏氧环境下依然具有灭活肿瘤细胞的能力。同时，该光敏剂不具有重原子，具有良好的生物相容性和安全性，应用前景良好。
优选地，所述R1，R2各自独立为H、甲基或芳基，所述R3为H或所述R4为H。
优选地，所述芳基为苯基、噻吩基或吡咯基。
优选地，所述光敏剂化合物Ⅱ-Ⅸ中的一种：
当光敏剂为化合物Ⅱ时，合成包括以下步骤：
S1：氮气保护下，向对甲基苯甲醛和吡咯混合溶液中滴加三氟乙酸，室温下搅拌反应10h，得到化合物a；将化合物a溶于二氯甲烷中，加入四氯苯醌，室温反应1～2小时后，加入三乙胺和三氟化硼乙醚，避光反应6～12小时，得到化合物A1；
优选地，甲基苯甲醛和吡咯的摩尔比为1:3，化合物a、四氯苯醌、三乙胺和三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1:8:10；
S2：将化合物a溶于四氢呋喃中，通入氮气，与N-氯代丁二酰亚胺在-78℃的条件下反应2～3小时，得到化合物b；将化合物b溶于二氯甲烷中，加入四氯苯醌，室温反应1～2小时后，加入三乙胺和三氟化硼乙醚，避光反应6～12小时，得到化合物A2；
优选地，化合物a与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.5，化合物b、四氯苯醌、三乙胺和三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1:8:10；
S3：将化合物A1溶于二氯甲烷中，加入N-溴代丁二酰亚胺，室温反应1～2小时，得化合物A3；氮气保护下，将化合物A3，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(Pd2(bda)3CHCl3)，双联频哪醇硼酸酯和乙酸钾溶于1，4-二氧六环，加热到110℃后搅拌30分钟，得到化合物A5；其中，化合物A1与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:0.8～1.5；
优选地，化合物A3、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(Pd2(bda)3CHCl3)、双联频哪醇硼酸酯和乙酸钾的摩尔比为1:0.05:0.1:3:3；
氮气保护下，将化合物A2，化合物A5，四三苯基膦钯和碳酸钠溶于甲苯和水的混合溶液中，加热到60～80℃反应6～12小时，得化合物II；
优选地，化合物A2、化合物A5、四三苯基膦钯和碳酸钠的摩尔比为1:1:0.05:4，甲苯和水的体积比为1:1；
当光敏剂为化合物Ⅲ时，合成包括以下步骤：
将步骤S1制备得到的化合物A1溶于二氯甲烷中，加入N-溴代丁二酰亚胺，室温反应1～2小时，得化合物A4；其中，化合物A1与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.6～2.5；
氮气保护下，将化合物A4，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(Pd2(bda)3CHCl3)，双联频哪醇硼酸酯和乙酸钾溶于1，4-二氧六环，加热到110℃后搅拌0.5～1h，得到化合物A6；
优选地，化合物A4、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(Pd2(bda)3CHCl3)、双联频哪醇硼酸酯和乙酸钾的摩尔比为1:0.05:0.1:6:6；
氮气保护下，将化合物A2，化合物A6，四三苯基膦钯和碳酸钠溶于甲苯和水的混合溶液中，加热到60～80℃反应6～12小时，得化合物III；
优选地，化合物A2、化合物A6、四三苯基膦钯和碳酸钠的摩尔比为2:1:0.05:4，甲苯和水的体积比为1:1；
当光敏剂为化合物Ⅳ时，合成包括以下步骤：
将步骤S1中合成的化合物a溶于四氢呋喃中，通入氮气，与N-氯代丁二酰亚胺在-78℃的条件下反应2～3小时，得到化合物c；将化合物c溶于二氯甲烷中，加入四氯苯醌，室温反应1～2小时后，加入三乙胺和三氟化硼乙醚，避光反应6～12小时，得到化合物A7；其中，化合物a与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:2～2.5；
优选地，化合物c、四氯苯醌、三乙胺和三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1:8:10；
氮气保护下，将步骤S3合成的化合物A5，化合物A7，四三苯基膦钯和碳酸钠溶于甲苯和水的混合溶液中，加热到80℃反应12小时，得化合物Ⅳ；
优选地，化合物A5、化合物A7、四三苯基膦钯和碳酸钠的摩尔比为1:2:0.05:4，甲苯和水的体积比为1:1
当光敏剂为化合物Ⅴ时，合成包括以下步骤：
氮气保护下，将化合物IV，4-甲基苯硼酸，四三苯基膦钯和碳酸钠溶于甲苯和水的混合溶液中，加热到60～80℃反应6～12小时，得化合物V；
优选地，化合物IV、4-甲基苯硼酸、四三苯基膦钯和碳酸钠的摩尔比为1:1.1:0.05:4，甲苯和水的体积比为1:1；
当光敏剂为为化合物Ⅵ时，合成包括以下步骤：
氮气保护下，将化合物IV，苯乙炔，双三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜、三乙胺溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加热到60～80℃反应2～4小时，得化合物VI；
优选地，化合物IV，苯乙炔，双三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜、三乙胺的摩尔比为1:1:0.05:0.05:4；
当光敏剂为化合物VII时，合成包括以下步骤：
氮气保护下，将化合物IV，苯乙炔，双三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜、三乙胺溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加热到80～100℃反应2～4小时，得化合物VII；
优选地，化合物IV，苯乙炔，双三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜、三乙胺的摩尔比为1:3.5:0.05:0.05:4；
当光敏剂为式VIII所示化合物时，合成包括以下步骤：
将化合物IV，对甲氧基苯硫酚和碳酸钾溶于乙腈中，加热到30～40℃反应12～18小时，得化合物VIII；
优选地，化合物IV，对甲氧基苯硫酚和碳酸钾的摩尔比为1:1.5:4；
当光敏剂为化合物IX时，合成包括以下步骤：
将化合物IV，4-甲氧基苯酚和碳酸钾溶于乙腈中，加热到30～40℃反应9～12小时，得化合物IX；
优选地，化合物IV，4-甲氧基苯酚和碳酸钾的摩尔比为1:1.5:4；
上述基于氟硼二吡咯结构的Ⅰ型光敏剂在制备用于灭活肿瘤细胞的光动力药物中的应用。上述光敏剂在光动力窗口具有很强的光捕获能力，光照下可以产生超氧阴离子自由基，且不受氧气条件的制约，在杀死肿瘤细胞的同时，又具有良好的生物安全性，因此，其在制备用于灭活肿瘤细胞的光动力药物方面具有良好的应用潜力。
本发明的有益效果如下：
本发明中的基于氟硼二吡咯结构的Ⅰ型光敏剂，不含有重原子，具有良好的平面结构，吸收光谱明显红移，在光疗窗口内具有很强的光捕获能力。光照条件下，可以过I型光动力途径敏化氧气生成超氧阴离子自由基，进而诱导细胞凋亡，并杀死癌细胞。且该光敏剂在正常氧浓度(21％O2)下和乏氧(2％O2)条件下都可以有效抑制肿瘤细胞，同时自身暗毒性很小，可以应用于制备灭活肿瘤细胞的光动力药物。
另外，该光敏剂的合成方法简单、原料易得、合成条件易于实现和控制，可大规模生产。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出实施例1中合成化合物II的晶体结构。
图2示出实施例3中化合物II(图A)和化合物Ⅲ(图B)的吸收和荧光发射光谱。
图3示出实施例4中化合物II和化合物Ⅲ的光照前后荧光强度差与光照时间的关系。
图4示出实施例5中化合物II和化合物III在光照下的电子顺磁共振测试结果。
图5示出实施例6中化合物II(图A)和化合物III(图B和图C)生成活性氧的激光共聚焦显微镜成像。
图6示出实施例7中化合物III在正常氧条件和乏氧条件下的光毒性(图A)和暗毒性(图B)测试结果。
图7示出实施例8中活细胞和凋亡细胞数量随化合物III浓度的变化。
图8示出实施例9中化合物III诱导细胞凋亡的机制。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
合成式Ⅱ所示化合物
合成包括以下步骤：
(1)氮气保护下，将8.33g(69.4mmol)对甲基苯甲醛和14.4ml(208.2mmol)吡咯溶于200mL二氯甲烷中，然后向其中缓慢滴加三氟乙酸0.3ml(4.0mmol)，室温下搅拌10小时后，减压除去二氯甲烷，对残余物进行柱层析得到化合物a；
将2.0g(8.5mmol)化合物a溶于150mL二氯甲烷中，加入2.1g(8.5mmol)四氯苯醌，室温反应1小时后，加入1.9mL(68.0mmol)三乙胺和11.6g(85mmol)三氟化硼乙醚，室温搅拌6小时后，加入100mL水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，对残余物进行柱层析得到化合物A1。
(2)将2.0g(8.5mmol)化合物a溶于100mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，加入1.1g(4.2mmol)N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，在-78℃条件下搅拌1.5小时，加入150mL蒸馏水，用100ml二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，对残余物进行柱层析得到化合物b；
将2.3g(8.5mmol)化合物b溶于150mL二氯甲烷中，加入2.1g(8.5mmol)四氯苯醌，室温反应1小时后，加入1.9mL(68.0mmol)三乙胺和11.6g(85mmol)三氟化硼乙醚，室温搅拌6小时后，加入100mL水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，对残余物进行柱层析得到化合物A2。
(3)将500mg(1.8mmol)化合物A1溶于100mL二氯甲烷溶液中，加入315.5mg(1.8mmol)N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，室温反应1小时后，加入100mL水，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，对残余物进行柱层析得到化合物A3；
氮气保护下，将500mg(1.4mmol)化合物A3，132.48mg(0.3mmol)的2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，72mg(0.7mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(Pd2(bda)3CHCl3)，1.1g(4.2mmol)双联频哪醇硼酸酯412.2mg(4.2mmol)的乙酸钾溶于5mL 1，4-二氧六环中，加热到110℃后搅拌30分钟，恢复至室温后，通过硅藻土过滤并用二氯冲洗，减压浓缩，对残余物进行柱层析得到化合物A5；
氮气保护下，将257.7mg(0.74mmol)化合物A2，300mg(0.74mmol)化合物A5，42.8mg(0.04mmol)四三苯基膦钯和313.8mg(3.0mmol)碳酸钠溶于5mL甲苯和5mL水的混合溶剂中，加热到85℃反应12小时，恢复至室温，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，并对残余物进行柱层析得到化合物II，其晶体结构如图1所示。产率：73％，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.58(s,1H),8.04(s,1H),7.80(d,J＝9.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),7.08(d,J＝4.2Hz,1H),6.97(d,J＝4.5Hz,1H),6.80(t,J＝3.7Hz,2H),6.63(dd,J＝4.1,1.3Hz,1H),6.49(dd,J＝4.0,1.9Hz,1H),2.52(s,3H),2.47(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ152.06,148.63,145.75,144.76,143.93,142.10,141.01,140.79,137.43,136.01,135.58,134.27,132.99,132.74,131.47,131.02,130.82,130.63,129.56,129.15,18.90,128.50,123.80,119.70,119.56,117.48,21.66,21.52.HRMS:m/z；[M]+,calcd for C32H24B2F4N4 +:562.2129；found:562.2135.
实施例2
合成式Ⅲ所示化合物
将500mg(1.8mmol)实施例1步骤(1)合成的化合物A1溶于100mL二氯甲烷溶液中，加入621.0mg(3.6mmol)N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，室温反应1小时后，加入100mL水，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，对残余物进行柱层析得到化合物A4。
氮气保护下，将748mg(1.4mmol)化合物A4，132.48mg(0.3mmol)的2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，72mg(0.7mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(Pd2(bda)3CHCl3)，2.2g(8.4mmol)双联频哪醇硼酸酯824.4mg(8.4mmol)的乙酸钾溶于5mL 1，4-二氧六环中，加热到110℃后搅拌30分钟，恢复至室温后，通过硅藻土过滤并用二氯甲烷冲洗，减压浓缩，对残余物进行柱层析得到化合物A6。
氮气保护下，将328.6mg(0.94mmol)实施例1步骤合成的化合物A2，200mg(0.37mmol)化合物A6，21.4mg(0.02mmol)四三苯基膦钯和313.8mg(3.0mmol)碳酸钠溶于5mL甲苯和5mL水的混合溶剂中，加热到85℃反应12小时，恢复至室温，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，并对残余物进行柱层析得到化合物III。产率：41％，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67(s,2H),7.86(d,J＝10.7Hz,4H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(dd,J＝7.7,5.8Hz,7H),7.33(d,J＝7.8Hz,6H),6.98(d,J＝4.5Hz,2H),6.83(dd,J＝6.4,4.4Hz,4H),6.52(dd,J＝4.1,2.0Hz,2H),2.55(s,3H),2.48(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ148.95,147.76,146.44,144.97,144.29,142.70,142.32,141.61,140.93,131.39,131.35,131.01,130.66,130.37,129.84,129.20,129.00,128.93,119.68,118.89,117.83,21.81,21.56.HRMS:m/z；[M]+,calcd for C48H35B3F6N6 +:842.3112；found:842.3136.
实施例3
吸收光谱和荧光光谱
将实施例1合成的化合物II和实施例2合成的化合物III配成成10μM的二甲基亚砜溶液，测试它们的吸收和荧光强度，得到归一化谱图，化合物II的吸收和荧光光谱如图2中A图，最大吸收波长为628nm，摩尔消光系数为4.67×104M-1cm-1，荧光量子产率为0.8％；化合物Ⅲ的吸收和荧光光谱如图2中的B图，最大吸收波长为741nm，摩尔消光系数为6.00×104M-1cm-1，荧光量子产率为0.9％。可以得出，本发明的光敏剂在光疗窗口有很强的光捕获能力。
实施例4
分别配制10μM化合物II和化合物III的DMSO溶液置于比色皿中，加入30μM的商用活性氧指示剂DCFH，分别用660nm和730nm LED光源进行照射，每30秒测试测试一次溶液在522nm处的荧光强度，测试4分钟，最终以时间为横坐标，照射后荧光强度与初试荧光强度的差值为纵坐标，拟合直线如图3中A图所示。同时设置空白对照组。
同样配制10μM化合物II和化合物III的DMSO溶液置于比色皿中，加入40μM的商用超氧阴离子自由基指示剂DHR 123，分别用660nm和730nm LED光源进行照射，每10秒测试测试一次溶液在526nm处的荧光强度，测试80秒，最终以时间为横坐标，照射后荧光强度与初试荧光强度的差值为纵坐标，拟合直线如图3中B图所示。同时设置空白对照组。
由图可以得出，化合物II和化合物III在光照下可以敏化氧气生成超氧阴离子自由基。
实施例5
分别配制50μM化合物II和化合物III的DMSO溶液，加入商用超氧阴离子自由基捕获剂DMPO，设置五组，分别为DMPO+化合物II+光照；DMPO+化合物III+光照；DMPO+化合物II；DMPO+化合物III；DMPO+光照。通过电子顺磁共振测试，如图4，可以得出，化合物II和化合物III在光照下能够敏化氧气生成超氧阴离子自由基。
实施例6
将1μM的化合物II加入培养好的HepG2细胞中，作用30分钟后，吸出化合物，用1mLDMEM漂洗3次，再加入商用活性氧细胞染料DCFH-DA,培养30分钟，用1mL DMEM漂洗3次，加入DMEM，置于730nm LED光源下光照5分钟，通过激光共聚焦显微镜成像，设置避光组为参照，如图5中A图，说明化合物II在光照下可以敏化肿瘤细胞内的氧气生成超氧阴离子自由基。
将1μM的化合物III分别加入在常氧条件(21％O2)培养和乏氧条件(2％O2)培养的HepG2细胞中，作用30分钟后，吸出化合物，用1mL DMEM漂洗3次，再加入商用超氧阴离子自由基细胞染料DHE,培养30分钟，用1mL DMEM漂洗3次，加入DMEM，置于730nm LED光源下光照5分钟，通过激光共聚焦显微镜成像，设置避光组为参照，如图5中B图和图5中C图。可以得出，化合物III在正常氧浓度条件下和乏氧条件下都可以敏化肿瘤细胞内的氧气生成超氧阴离子自由基。
实施例7
将0～1.28μM的化合物III加入到分别在正常氧条件(21％O2)培养和乏氧条件(2％O2)培养的HepG2细胞中，作用30分钟后，吸出化合物，用PBS漂洗三次，再加入完全培养基，730nm LED光源照射10分钟后，再分别培养24小时，吸出培养液，加入含有商业细胞活性染料CCK-8，培养30分钟后，测试细胞存活率，设置避光组为参照，如图6中A图和B图。可以得出，化合物III在常氧条件和乏氧条件下对肿瘤细胞都有明显的光毒性，而没有暗毒性。
实施例8
将0～0.64μM的化合物III加入到培养好的HepG2细胞中，作用30分钟，吸出化合物，用DMEM漂洗三次后，加入商用的活细胞染料Calcein AM和凋亡细胞染料PI，再培养30分钟后，吸出染料，用DMEM漂洗三次，加入DMEM培养基，730nm光源照射5分钟，通过激光共聚焦成像，如图7，可以得出，化合物III能够有效杀死肿瘤细胞。
实施例9
将0～0.64μM的化合物III加入到培养好的HepG2细胞中，作用30分钟，吸出化合物，用DMEM漂洗三次后，加入完全培养基，730nm光源照射10分钟，再培养12小时后，收集所有细胞，加入商用的AnnexinV-FITC/PI凋亡染料，30分钟后，流式细胞仪测试凋亡路径，如图8。可以得出，化合物III主要是通过诱导细胞凋亡来抑制肿瘤细胞。
实施例10
将2.0g(8.5mmol)化合物a溶于100mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，加入5.5g(21.25mmol)N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，在-78℃条件下搅拌1.5小时，加入150mL蒸馏水，用100ml二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，对残余物进行柱层析得到化合物c；
将2.6g(8.5mmol)化合物c溶于150mL二氯甲烷中，加入2.1g(8.5mmol)四氯苯醌，室温反应1小时后，加入1.9mL(68.0mmol)三乙胺和11.6g(85mmol)三氟化硼乙醚，室温搅拌6小时后，加入100mL水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，对残余物进行柱层析得到化合物A7。
氮气保护下，500mg化合物A5,864.4mg化合物A7,65.8mg四三苯基膦钯溶于1M的碳酸钠溶液8mL和甲苯8mL的混合溶液中，加热到85℃反应12小时，恢复至室温，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，并对残余物进行柱层析得到化合物Ⅳ。产率：66％，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.60(s,1H),8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,4H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.09(d,J＝4.4Hz,1H),6.92(d,J＝4.4Hz,1H),6.80(d,J＝4.5Hz,1H),6.75–6.70(m,1H),6.64(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),6.36(d,J＝3.9Hz,1H),2.51(s,3H),2.46(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ152.51,148.61,145.93,144.75,142.20,140.86,140.67,137.26,136.03,135.49,133.40,133.12,132.57,131.11,130.76,130.59,129.55,129.20,128.49,123.55,120.28,119.69,117.26,21.66,21.50.HRMS:m/z；[M]+,calcd for C32H23B2F4N4Cl+:596.1739；found:596.1728.
/>
实施例11
氮气保护下59.7mg化合物IV，14.96mg 4-甲基苯硼酸和5.8mg四三苯基膦钯溶于1M的碳酸钠溶液1mL和甲苯2mL的混合溶液中，加热到80℃反应6小时，恢复至室温，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，并对残余物进行柱层析得到化合物V。产率：92％.1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.48(s,1H),7.98(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.05(d,J＝4.1Hz,1H),6.86(d,J＝4.4Hz,1H),6.84(d,J＝4.3Hz,1H),6.79(d,J＝4.4Hz,1H),6.64(d,J＝4.2Hz,1H),6.60(d,J＝4.2Hz,1H),2.57(s,3H),2.50(s,3H),2.48(s,3H).13C NMR(101MHz,Cyclohexane-d12)δ149.84,148.22,145.10,144.90,142.22,141.72,140.39,139.44,136.62,135.65,132.36,131.70,131.23,131.00,130.99,130.66,130.59,130.14,130.01,129.98,129.68,129.64,129.59,129.46,239.06,128.93,124.30,120.41,119.12,115.14,21.77,21.68,21.52.HRMS:m/z；[M]+,calcd for C39H30B2F4N4 +:652.2598；found:652.2619.
实施例12
氮气保护下，59.7mg化合物IV，10.2mg苯乙炔，3.5mg双三苯基膦二氯化钯，0.96mg碘化亚铜，20.2mg三乙胺溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃反应1小时，恢复至室温，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，并对残余物进行柱层析得到化合物VI,产率48％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.62(s,1H),8.04(s,1H),7.88(s,1H),7.61(s,3H),7.42(s,4H),7.32(s,3H),7.07(s,1H),6.94(s,1H),6.82(s,1H),6.76(d,J＝4.1Hz,1H),6.68(s,1H),6.63(s,1H),2.47(s,4H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ149.75,148.56,148.00,147.65,146.81,146.21,145.62,145.02,143.57,142.03,140.47,132.95,132.32,132.30,131.10,131.08,130.84,130.67,130.57,129.46,129.44,129.37,129.29,129.16,129.14,128.53,127.86,127.66,127.28,122.87,21.58,21.52.HRMS:m/z；[M]+,calcd for C40H28B2F4N4 +:662.2442；found:662.2443.
实施例13
氮气保护下，59.7mg化合物IV，40.8mg苯乙炔，3.5mg双三苯基膦二氯化钯，0.96mg碘化亚铜，60.72mg三乙胺溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃反应2小时，恢复至室温，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，并对残余物进行柱层析得到化合物VII,产率38％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),8.02(s,1H),7.69(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,3H),7.39(d,J＝3.9Hz,3H),7.31(q,J＝6.8Hz,3H),7.28(d,J＝8.1Hz,3H),7.20(d,J＝12.3Hz,1H),7.03(d,J＝12.1Hz,2H),6.82(d,J＝4.3Hz,1H),6.74(d,J＝4.4Hz,1H),6.61(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H),6.58(d,J＝4.4Hz,1H),6.21(s,1H),2.52(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ153.44,148.09,145.07,144.80,141.93,141.16,140.36,137.12,136.95,135.45,135.33,132.39,131.55,131.18,131.05,130.98,130.55,130.33,129.46,129.37,129.16,129.09,129.04,128.94,128.49,128.21,127.66,121.35,120.17,119.17,118.92,21.66,21.47.HRMS:m/z；[M]+,calcd for C40H30B2F4N4 +:664.2598；found:662.2595.
实施例14
氮气保护下，将59.7mg化合物IV，21mg 4-甲氧基苯硫酚和55.3mg碳酸钾溶于15mg乙腈，加热至40℃反应12小时，恢复至室温，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，并对残余物进行柱层析得到化合物VIII,产率：73％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(s,1H),7.98(s,1H),7.74(s,1H),7.60(dd,J＝8.4,5.1Hz,4H),7.41–7.34(m,4H),7.27(d,J＝6.8Hz,2H),7.02(d,J＝4.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),6.75(d,J＝4.3Hz,1H),6.70(d,J＝4.3Hz,1H),6.64(d,J＝4.4Hz,1H),6.59(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),5.79(d,J＝4.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.48(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.24,160.37,148.03,145.22,144.51,141.91,140.22,139.58,137.19,136.69,136.36,135.61,132.09,131.35,131.13,131.12,131.01,130.46,129.70,129.47,129.12,129.06,124.94,120.03,118.85,118.55,118.11,115.42,55.54,21.66,21.47.HRMS:m/z；[M]+,calcd forC39H30B2F4N4OS+:700.2268；found:700.2256.
实施例15
59.7mg化合物IV，18.6mg 4-甲氧基苯酚和55.3mg碳酸钾溶于15mg乙腈，加热至40℃反应9小时，恢复至室温，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，减压浓缩，并对残余物进行柱层析得到化合物IX,产率：69％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.65(s,1H),7.96(s,1H),7.63(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(d,J＝4.0Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.76(d,J＝4.6Hz,1H),6.73(d,J＝4.3Hz,1H),6.68(d,J＝4.2Hz,1H),6.56(dd,J＝4.1,1.5Hz,1H),5.69(d,J＝4.6Hz,1H),3.83(s,3H),2.46(s,3H),2.45(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ166.56,157.71,148.14,147.84,146.85,145.43,144.22,141.71,140.86,140.19,135.68,135.48,132.03,132.02,131.83,131.09,131.07,130.99,130.50,129.43,129.22,129.05,128.26,121.86,118.65,117.58,114.98,105.03,55.74,21.60,21.45.HRMS:m/z；[M]+,calcd for C39H30B2F4N4O2 +:684.2496；found:684.2499.
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (12)

1.一种基于氟硼二吡咯结构的Ⅰ型光敏剂，其特征在于，光敏剂具有式II～IX所示结构：
2.一种如权利要求1所述Ⅰ型光敏剂的合成方法，其特征在于，
当光敏剂为化合物Ⅱ时，合成包括以下步骤：
S1：氮气保护下，向对甲基苯甲醛和吡咯混合溶液中滴加三氟乙酸，室温下搅拌反应6～10h，得到化合物a；将化合物a溶于二氯甲烷中，加入四氯苯醌，室温反应1～2小时后，加入三乙胺和三氟化硼乙醚，避光反应6～12小时，得到化合物A1；
S2：将化合物a溶于四氢呋喃中，与N-氯代丁二酰亚胺在-78℃的条件下反应2～3小时，得到化合物b；将化合物b溶于二氯甲烷中，加入四氯苯醌，室温反应1～2小时后，加入三乙胺和三氟化硼乙醚，避光反应6～12小时，得到化合物A2；其中，化合物a与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.5；
S3：将化合物A1溶于二氯甲烷中，加入N-溴代丁二酰亚胺，室温反应1～2小时,得化合物A3；其中，化合物A1与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:0.8～1.5；
氮气保护下，将化合物A3，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(Pd2(bda)3CHCl3)，双联频哪醇硼酸酯和乙酸钾溶于1，4-二氧六环，加热到110℃后搅拌0.5～1h，得到化合物A5；
氮气保护下，将化合物A2，化合物A5，四三苯基膦钯和碳酸钠溶于甲苯和水的混合溶液中，加热到60～80℃反应6～12小时，得化合物II；
3.一种如权利要求1所述Ⅰ型光敏剂的合成方法，其特征在于，当光敏剂为化合物Ⅲ时，合成包括以下步骤：
将化合物A1溶于二氯甲烷中，加入N-溴代丁二酰亚胺，室温反应1～2小时，得化合物A4；其中，化合物A1与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.6～2.5；
氮气保护下，将化合物A4，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(Pd2(bda)3CHCl3)，双联频哪醇硼酸酯和乙酸钾溶于1，4-二氧六环，加热到110℃后搅拌0.5～1h，得到化合物A6；
氮气保护下，将化合物A2，化合物A6，四三苯基膦钯和碳酸钠溶于甲苯和水的混合溶液中，加热到60～80℃反应6～12小时，得化合物III；
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
化合物A4、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(Pd2(bda)3CHCl3)、双联频哪醇硼酸酯和乙酸钾的摩尔比为1:0.05：0.1:6:6；
化合物A2、化合物A6、四三苯基膦钯和碳酸钠的摩尔比为2:1:0.05:4，甲苯和水的体积比为1:1。
5.一种如权利要求1所述Ⅰ型光敏剂的合成方法，其特征在于，
当光敏剂为化合物Ⅳ时，合成包括以下步骤：
将化合物a溶于四氢呋喃中，通入氮气，与N-氯代丁二酰亚胺在-78℃的条件下反应2～3小时，得到化合物c；将化合物c溶于二氯甲烷中，加入四氯苯醌，室温反应1～2小时后，加入三乙胺和三氟化硼乙醚，避光反应6～12小时，得到化合物A7；其中，化合物a与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：2～2.5；
氮气保护下，将化合物A5，化合物A7，四三苯基膦钯和碳酸钠溶于甲苯和水的混合溶液中，加热到60～80℃反应6～12小时，得化合物Ⅳ；
当光敏剂为化合物Ⅴ时，合成包括以下步骤：
氮气保护下，将化合物IV，4-甲基苯硼酸，四三苯基膦钯和碳酸钠溶于甲苯和水的混合溶液中，加热到60～80℃反应6～12小时，得化合物V；
当光敏剂为化合物Ⅵ时，合成包括以下步骤：
氮气保护下，将化合物IV，苯乙炔，双三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜、三乙胺溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加热到60～80℃反应2～4小时，得化合物VI；
当光敏剂为化合物VII时，合成包括以下步骤：
氮气保护下，将化合物IV，苯乙炔，双三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜、三乙胺溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加热到80～100℃反应2～4小时，得化合物VII；
当光敏剂为化合物VIII时，合成包括以下步骤：
将化合物IV，对甲氧基苯硫酚和碳酸钾溶于乙腈中，加热到30～40℃反应12～18小时，得化合物VIII；
当光敏剂为化合物IX时，合成包括以下步骤：
将化合物IV，4-甲氧基苯酚和碳酸钾溶于乙腈中，加热到30～40℃反应9～12小时，得化合物IX；
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，
化合物Ⅳ合成过程中，化合物c、四氯苯醌、三乙胺和三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1:8:10；化合物A5、化合物A7、四三苯基膦钯和碳酸钠的摩尔比为1:2:0.05:4，甲苯和水的体积比为1:1。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，化合物Ⅴ合成过程中，化合物IV、4-甲基苯硼酸、四三苯基膦钯和碳酸钠的摩尔比为1:1.1:0.05:4，甲苯和水的体积比为1:1。
8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，化合物Ⅵ合成过程中，化合物IV，苯乙炔，双三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜、三乙胺的摩尔比为1:1:0.05:0.05:4。
9.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，化合物VII合成过程中，化合物IV，苯乙炔，双三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜、三乙胺的摩尔比为1:3.5:0.05:0.05:4。
10.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，化合物VIII合成过程中，化合物IV，对甲氧基苯硫酚和碳酸钾的摩尔比为1:1.5:4。
11.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，化合物IX合成过程中，化合物IV，4-甲氧基苯酚和碳酸钾的摩尔比为1:1.5:4。
12.一种如权利要求1所述光敏剂在制备用于灭活肿瘤细胞HepG2的光动力药物中的应用。
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A Local CC2 and TDA-DFT Double Hybrid Study on BODIPY/azaBODIPY Dimers as Heavy Atom Free Triplet Photosensitizers for Photodynamic Therapy Applications;Mohammad R. Momeni等;《J. Phys. Chem. A》;第120卷;2550−2560 *
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