CN113230401A - 一种核壳上转换MOFs光敏复合材料、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医学发光材料领域，公开了一种核壳上转换MOFs光敏复合材料，其是以上转换纳米颗粒NaYF4:Yb,Er@NaYF4为核，以光敏Al‑MOF为壳层，该壳层同时负载抗癌药物DOX的MOFs结构纳米复合材料，即UCNP@MOF‑DOX；该纳米复合材料在980 nm近红外光激发下发射出红光与绿光。本发明还公开了核壳上转换MOFs光敏复合材料的制备方法及其应用。本发明的纳米复合材料在980 nm激光激发下,UCNPs的绿色上转换发射可以引发光敏Al‑MOFs产生大量的单线态氧(1O2)用于光动力治疗,协同近红外光诱导的PDT与化疗表现出优异的抗肿瘤效果。可将其用作制备荧光成像、协同化疗与近红外光动力治疗光敏材料的材料。该MOFs材料可降解，克服了长期滞留体内的危险，在生物医学领域有较高的应用价值。

Description

一种核壳上转换MOFs光敏复合材料、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于生物医学发光复合材料领域，具体涉及一种核壳上转换MOFs光敏复合材料、制备方法，及其在协同化疗与近红外光动力治疗中的应用。
背景技术
金属有机骨架作为一种新型的晶体多孔配位聚合物，由无机顶点(金属离子或团簇)和有机连接体组成。它们高比表面积和可调节的结构等独特特性使其具有广泛的应用，特别是在气体存储与分离、多相催化、传感、非线性光学、生物医学等方面。由于MOFs中金属离子和配体的多样性，通过选择功能化的二级构筑单元和有机配体，可以定制多种功能。因此，MOFs由于能够提供一个高度通用的平台来访问结构-性能关系而受到越来越多的关注。
发光MOFs作为最具吸引力的MOFs之一，将一些客体发光分子/离子结合到MOFs中，被认为是一种有前景的发光颜色工程途径。与有机染料和量子点相比，发光MOFs具有较高的荧光强度、优异的光稳定性和低生物毒性。由于这些优异的物理化学和光学特性，发光MOFs广泛应用于光相关治疗。特别是卟啉及其衍生物(即光敏剂)与金属离子配位形成的卟啉基发光MOFs已成为光动力治疗(PDT)的理想试剂。一方面，MOFs的周期性多孔结构有效避免了光敏剂的自聚集和自猝灭。另一方面，其良好的生物相容性和被动靶向EPR效应也为光治疗提供了突出的优势。然而，大多数卟啉基MOFs只能被可见光或紫外光(UV)激发，由于激发光的穿透深度较浅且具有潜在的光毒性，极大地限制了其在生物领域的应用。因此，设计与探索近红外光响应型MOFs具有重要的意义和迫切的需求。解决这一问题的一种方法是将MOFs与多种新型多功能材料相结合，以发挥这两种材料的优势，并表现出优于单个组件的新性能。
但是由于存在多种技术困难，目前尚未发现利用UCNPs和MOFs协同作用开发的近红外激活的MOFs光敏剂，并利用其高效的能量转移过程以达到PDT功效的复合材料。
发明内容
为克服上述现有技术所存在的上述不足之处，本发明的目的，在于提供一种核壳上转换MOFs光敏复合材料及制备方法，其采用独特的配方及工艺，使上转换纳米颗粒(UCNPs)的光上转换特性与Al-MOFs独特的物理化学特性相结合；同时通过对材料及工艺的同步改进，使制得的复合材料形貌均一、且具有良好的生物相容性，能够实现化疗与近红外诱导的PDT联合协同治疗，可拓宽MOF基纳米结构的光学响应范围，简化了制备步骤；该复合材料具有从紫外/可见光区域到潜在的紫外-可见-近红外全范围的优点，从而使该优化后的UCNP@MOF复合材料，在治疗体系具有广阔的应用前景。
本发明的目的，还在于提供一种上述核壳上转换MOFs光敏复合材料，作为制备荧光成像剂的材料，及在协同化疗和近红外光动力治疗的应用。
本发明的目的，具体通过以下技术方案实现：
一种核壳上转换MOFs光敏复合材料，其特征在于，其是以上转换纳米颗粒NaYF4:Yb,Er@NaYF4为核，以光敏Al-MOF为壳层，该壳层同时负载抗癌药物DOX的MOFs结构纳米复合材料，即UCNP@MOF-DOX；该纳米复合材料在980 nm近红外光激发下发射出红光与绿光。
所述上转换纳米颗粒NaYF4:Yb,Er@NaYF4中，Yb的用量为NaYF4摩尔量的15%～25%，Er的用量为NaYF4摩尔量的1%～3%。
所述MOFs结构为Al-MOF，其中Al-MOF与NaYF4:Yb,Er@NaYF4的浓度比为1: 2。
所述的抗癌药物DOX为盐酸多柔比星，其质量占比为UCNP@MOF-DOX纳米复合材料总质量的7.0 %～8.0%。
一种前述核壳上转换MOFs光敏复合材料的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1) 制备NaYF4:Yb,Er纳米颗粒、作为内核: 采用“热共沉淀”法，称取0.78 mmolY(CH3COO)3、0.2 mmol的Yb (CH3COO)3和0.02 mmol的Er (CH3COO)3) 金属-乙酸盐前体，放入含有6 mL OA和15 mL ODE混合溶液的100 mL烧瓶中；加热至150°C形成均匀溶液，然后冷却到60°C以下；随后，向烧瓶中加入5mL含2.5 mmol NaOH和4 mmol NH4F的甲醇溶液并加热至120 ℃以蒸发甲醇；氩气Ar保护下升温至300 ℃ 维持1h后冷却至室温；将产物NaYF4:Yb, Er纳米颗粒用乙醇沉淀，分别用乙醇/环己烷洗涤两次再分散在环己烷中，制得NaYF4:Yb,Er纳米颗粒胶体溶液，其中的NaYF4:Yb,Er纳米颗粒作为最终复合材料的内核；
(2) 制备NaYF4:Yb,Er@NaYF4核壳上转换纳米颗粒：将已制备的5 mL NaYF4:Yb,Er胶体溶液加入含有壳前体0.8 mmol 的Y(CH3COO)3)的12 mL OA和30 mL ODE的混合物中；将混合物加热至150°C并保持0.5 h以除去环己烷，然后冷却到60°C；随后，向烧瓶中加入5 mL含有1.685 mmol NaOH和1 mmol NH4F的甲醇溶液，真空条件下加热至120℃以除去氧气和低沸点成分；将所得溶液加热至300°C 并在氩气环境下保护1h；冷却至室温后，将NaYF4:Yb,Er@NaYF4核-壳纳米粒子用乙醇沉淀，用乙醇/环己烷洗涤两次，重新分散于20 mL环己烷中；
(3) 制备PVP改性的UCNPs：将得到的10 mL NaYF4: Yb, Er@NaYF4纳米颗粒分散在15 mL含有浓盐酸的乙醇中超声处理；通过离心收集无油酸配体的NaYF4: Yb, Er@NaYF4UCNPs，用乙醇和去离子水洗涤3次并分散在去离子水(10 mL)中；加入50 mg PVP连续剧烈搅拌24小时；最后，离心收集PVP官能化的UCNPs，用乙醇和去离子水洗涤多次以除去过量的PVP分子，得到PVP改性的UCNPs；
(4) 制备核壳上转换UCNP@MOF-DOX纳米复合材料：将得到的PVP改性的UCNPs 5mg/mL与0.025 mmol AlCl3·6H2O，0.0126 mmol H6L与0.02 mmol CTAB水溶液混合，并在100 ℃下加热8小时，离心收集紫色固体并用DMF和水洗涤多次得到UCNP@MOF；向0.5 mL盐酸阿霉素溶液中加入3mg UCNP@MOF；在黑暗中搅拌48小时，离心分离、干燥，得到UCNP@MOF-DOX产物，即为UCNP@MOF-DOX纳米复合材料。
所述步骤(1)包括如下具体步骤：
(11) 取0.78 mmol Y(CH3COO)3, 0.2 mmol的Yb (CH3COO)3和0.02 mmol的Er(CH3COO)3) 金属-乙酸盐前体，放入含有6 mL OA和15 mL ODE混合溶液的100 mL烧瓶中；加热至150°C形成均匀溶液，然后冷却到60 °C以下；
(12) 向烧瓶中加入5mL含2.5 mmol NaOH和4 mmol NH4F的甲醇溶液，并加热至120 ℃以蒸发甲醇；抽真空30min，氩气(Ar)保护下升温至300 ℃ 维持1h后冷却至室温；将所得产物NaYF4:Yb, Er纳米颗粒用乙醇沉淀，分别用乙醇/环己烷洗涤两次，再分散在环己烷中。
所述步骤(11)中在该加热至150 °C形成均匀溶液的反应过程，采用转速为550rpm的磁力搅拌；
所述步骤(12)中2.5 mmol NaOH和4 mmol NH4F要用5 mL甲醇溶液现配现用；乙醇沉淀离心转速为8000 r/min，环己烷洗涤离心转速为2000 r/min。
所述步骤(3)包括如下具体步骤：
(31) 将10 mL NaYF4: Yb, Er@NaYF4纳米颗粒分散在15 mL含有浓盐酸的乙醇中超声处理20 min；离心收集无油酸配体的NaYF4: Yb, Er@NaYF4 UCNPs，用乙醇和去离子水洗涤3次并分散在10 mL去离子水中；乙醇中含有的浓盐酸的量为130 μL；
(32) 加入50 mg PVP连续搅拌24 h，离心收集PVP官能化的UCNPs，用乙醇和去离子水洗涤多次以除去过量的PVP分子；其中PVP 的分子量Mw=40000，搅拌反应温度为30 ℃，乙醇与去离子水洗涤离心转速为13000 r/min。
所述步骤(4)中离心收集紫色固体，DMF洗涤高速离心，是在13000 r/min的条件下离心10～15 min取沉淀；去离子水洗涤低速离心，在1500 r/min的条件下离心3～5 min取上清液；提前配置盐酸阿霉素溶液浓度为1mg/mL，避光储存。
前述核壳上转换MOFs光敏复合材料的应用，其特征在于，将其用作制备荧光成像的材料。
前述核壳上转换MOFs光敏复合材料的应用，其特征在于，将其用作制备协同化疗与近红外光动力治疗的光敏材料。
本发明的优点在于：
(1)本发明提供的核壳上转换MOFs光敏复合材料及其制备方法，其是以上转换纳米颗粒为核，光敏Al-MOF为壳层同时负载抗癌药物DOX，将上转换纳米颗粒(UCNPs)的光上转换特性与Al-MOFs独特的物理化学特性相结合，即UCNP@MOF-DOX纳米复合材料。本发明的纳米复合材料在980 nm激光激发下, UCNPs的绿色上转换发射可以引发光敏Al-MOFs产生大量的单线态氧(1O2)用于光动力治疗, 协同近红外光诱导的PDT与化疗表现出优异的抗肿瘤效果。
(2) 本发明采用的镧系掺杂上转换纳米粒子(UCNPs)是一类特殊的光学材料，它可以吸收近红外(NIR)光，并将其转化为可调谐的从紫外到近红外区域的短波长发射，已与MOFs集成并表现出有趣的光学特性。特别是通过 "自下而上 "的策略在UCNPs上组装MOFs，结合MOFs的明确孔隙与UCNPs的光上转换特性，在过去几年中受到了持续关注。事实上，已经证实将MOFs与UCNPs整合构建新型能量转移系统不仅可以克服与单个组分相关的固有局限性(如MOFs在近红外区域相对较窄的吸收光谱)，还可以赋予MOFs额外的功能。本发明将UCNPs和MOFs协同作用开发近红外激活的MOFs光敏剂并通过高效的能量转移过程以达到PDT的功效。
(3)本发明提供的基于核壳上转换MOFs光敏复合材料及其制备方法，重点在于，采用“共沉淀”法合成的前体NaYF4:Yb,Er@NaYF4纳米颗粒由于其独特的反斯托克斯发光性能，将近红外光转成紫外可见光，具有优异的光稳定性，较强的组织穿透能力，无背景荧光干扰。在生物成像与光动力治疗等领域具有较大应用前景。
(4) 本发明提供的基于核壳上转换MOFs光敏复合材料，其制备工艺简单，高效、稳定，可重复性高，无需特殊设备，易于工业化生产。
(5) 本发明提供的基于核壳上转换MOFs光敏复合材料的应用，由于对纳米材料进行了PVP修饰改性处理，纳米复合材料具有良好的水溶性与生物相容性。同时MOFs材料可降解，克服长期滞留体内的危险，突出UCNPs和MOFs结合协同近红外光诱导的PDT与化疗表现出优异的抗肿瘤效果，在生物医学领域有较高的应用价值。
下面结合附图与具体实施方式，对本发明进一步详细说明。
附图说明
图1为本发明实施例制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料的透射电镜图。
图2为本发明实施例制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料的紫外吸收与上转换发射光谱图。
图3为发明实施例制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料在不同pH值(7.4和5.5)的PBS缓冲液中DOX的时间依赖性释放曲线图。
图4为发明实施例制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料在有无近红外激光照射下，纳米材料对抗HeLa细胞增值效果图。其中，光照条件为1W cm -2的 980 nm激光照射10min。
图5为发明实施例制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料协同化疗与PDT治疗对抗HeLa荷瘤BALB/c小鼠肿瘤的抑制实验中的小鼠体重变化曲线图。
图6为发明实施例制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料协同化疗与PDT治疗对抗HeLa荷瘤BALB/c小鼠肿瘤的抑制实验中的肿瘤生长曲线图。
具体实施方式
请参见图1至图6，以下通过实施例和附图对本发明的技术方案进行细致说明。
实施例1：
本实施例提供的核壳上转换MOFs光敏复合材料，其是以上转换纳米颗粒NaYF4:Yb,Er@NaYF4为核，以光敏Al-MOF为壳层，该壳层同时负载抗癌药物DOX的MOFs结构纳米复合材料，即UCNP@MOF-DOX；该纳米复合材料在980 nm近红外光激发下发射出红光与绿光；所述上转换纳米颗粒NaYF4:Yb,Er@NaYF4中，Yb的用量为NaYF4摩尔量的15 %～25 %，本实施例中为15%；Er的用量为NaYF4摩尔量的1 %～3 %，本实施例在为1%。所述MOFs结构为Al-MOF，其中Al-MOF与NaYF4:Yb,Er@NaYF4的浓度比为1: 2。所述的抗癌药物DOX为盐酸多柔比星，其质量占比为UCNP@MOF-DOX纳米复合材料总质量的7.0 %～8.0 %，本实施例中为7%。
一种前述核壳上转换MOFs光敏复合材料的制备方法，具体包括以下步骤：
(1) 制备NaYF4:Yb,Er纳米颗粒、作为内核: 采用“热共沉淀”法，称取0.78 mmolY(CH3COO)3、0.2 mmol的Yb (CH3COO)3和0.02 mmol的Er (CH3COO)3) 金属-乙酸盐前体，放入含有6 mL OA和15 mL ODE混合溶液的100 mL烧瓶中；加热至150°C形成均匀溶液，然后冷却到60°C以下；随后，向烧瓶中加入5mL含2.5 mmol NaOH和4 mmol NH4F的甲醇溶液并加热至120 ℃以蒸发甲醇；氩气Ar保护下升温至300 ℃ 维持1h后冷却至室温；将产物NaYF4:Yb, Er纳米颗粒用乙醇沉淀，分别用乙醇/环己烷洗涤两次再分散在环己烷中，制得NaYF4:Yb,Er纳米颗粒胶体溶液，其中的NaYF4:Yb,Er纳米颗粒作为最终复合材料的内核；
(2) 制备NaYF4:Yb,Er@NaYF4核壳上转换纳米颗粒：将已制备的5 mL NaYF4:Yb,Er胶体溶液加入含有壳前体0.8 mmol 的Y(CH3COO)3)的12 mL OA和30 mL ODE的混合物中；将混合物加热至150°C并保持0.5 h以除去环己烷，然后冷却到60°C；随后，向烧瓶中加入5 mL含有1.685 mmol NaOH和1 mmol NH4F的甲醇溶液，真空条件下加热至120℃以除去氧气和低沸点成分；将所得溶液加热至300°C 并在氩气环境下保护1h；冷却至室温后，将NaYF4:Yb,Er@NaYF4核-壳纳米粒子用乙醇沉淀，用乙醇/环己烷洗涤两次，重新分散于20 mL环己烷中；
(3) 制备PVP改性的UCNPs：将得到的10 mL NaYF4: Yb, Er@NaYF4纳米颗粒分散在15 mL含有浓盐酸的乙醇中超声处理；通过离心收集无油酸配体的NaYF4: Yb, Er@NaYF4UCNPs，用乙醇和去离子水洗涤3次并分散在去离子水(10 mL)中；加入50 mg PVP连续剧烈搅拌24小时；最后，离心收集PVP官能化的UCNPs，用乙醇和去离子水洗涤多次以除去过量的PVP分子，得到PVP改性的UCNPs；其中的浓盐酸的量为130 μL且超声处理20 min；其中PVP的分子量Mw=40000，搅拌反应温度为30 ℃，乙醇与去离子水洗涤离心转速为13000 r/min；
(4) 制备核壳上转换UCNP@MOF-DOX纳米复合材料：将得到的PVP改性的UCNPs 5mg/mL与0.025 mmol AlCl3·6H2O，0.0126 mmol H6L与0.02 mmol CTAB水溶液混合，并在100 ℃下加热8小时，离心收集紫色固体并用DMF和水洗涤多次得到UCNP@MOF；向0.5 mL盐酸阿霉素溶液中加入3mg UCNP@MOF；在黑暗中搅拌48小时，离心分离、干燥，得到UCNP@MOF-DOX产物，即为UCNP@MOF-DOX纳米复合材料。
其中的DMF洗涤高速离心，是在13000 r/min的条件下离心10～15 min取沉淀；去离子水洗涤低速离心，在1500 r/min的条件下离心3～5 min取上清液；提前配置盐酸阿霉素溶液浓度为1mg/mL，避光储存。
本实施例提供的核壳上转换MOFs光敏复合材料，其发明原理是UCNPs在近红外激发下同时发出绿色和红色的发射，MOFs的吸收区域与UNCPs的绿色发射匹配良好，可以实现从UCNP核到MOF壳层的高效能量转移，从而激活光敏MOFs产生细胞毒性活性氧(ROS)。该复合材料形貌均一，具有良好的水溶性、生物相容性与上转换光效率。可应用于荧光成像和光动力治疗。
前述核壳上转换MOFs光敏复合材料的应用，将其用作制备荧光成像的材料。
前述核壳上转换MOFs光敏复合材料的应用，将其用作制备协同化疗与近红外光动力治疗的光敏材料。
附图1为本实施例制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料的透射电镜图，观察可知，核壳结构UCNP@MOF纳米复合物形貌均匀，尺寸范围在47-62 nm之间，MOF壳层厚度约为10nm，对于在生物体内循环有重要意义。
附图2为本实施例制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料的紫外吸收与上转换发射光谱图。Al-MOF 的紫外-可见吸收光谱显示出典型的4个卟啉型MOFs的q波段在415、515、583和636 nm处，与UCNPs在350～700 nm范围内发射光谱重叠促进UCNPs到Al-MOF结构域的发光共振能量转移(LRET)。
实施例2：
本实施例提供的核壳上转换MOFs光敏复合材料、制备方法及其应用，其与实施例1基本上相同，其不同之处在于：
本实施例提供的核壳上转换MOFs光敏复合材料，所述上转换纳米颗粒NaYF4:Yb,Er@NaYF4中，Yb的用量为NaYF4摩尔量的20%，Er的用量为NaYF4摩尔量的2%；所述的抗癌药物DOX为盐酸多柔比星，其质量占比为UCNP@MOF-DOX纳米复合材料总质量的7.5 %。
所述步骤(1)包括如下具体步骤：
(11) 取0.78 mmol Y(CH3COO)3, 0.2 mmol的Yb (CH3COO)3和0.02 mmol的Er(CH3COO)3) 金属-乙酸盐前体，放入含有6 mL OA和15 mL ODE混合溶液的100 mL烧瓶中；加热至150°C形成均匀溶液，然后冷却到60 °C以下；在该加热至150 °C形成均匀溶液的反应过程，采用转速为550 rpm的磁力搅拌；
(12) 向烧瓶中加入5mL含2.5 mmol NaOH和4 mmol NH4F的甲醇溶液，并加热至120 ℃以蒸发甲醇；抽真空30min，氩气(Ar)保护下升温至300 ℃ 维持1h后冷却至室温；将所得产物NaYF4:Yb, Er纳米颗粒用乙醇沉淀，分别用乙醇/环己烷洗涤两次，再分散在环己烷中；其中2.5 mmol NaOH和4 mmol NH4F要用5 mL甲醇溶液为现配现用；乙醇沉淀离心转速为8000 r/min，环己烷洗涤离心转速为2000 r/min。
所述步骤(3)包括如下具体步骤：
(31) 将10 mL NaYF4: Yb, Er@NaYF4纳米颗粒分散在15 mL含有浓盐酸的乙醇中超声处理20 min；离心收集无油酸配体的NaYF4: Yb, Er@NaYF4 UCNPs，用乙醇和去离子水洗涤3次并分散在10 mL去离子水中；乙醇中含有的浓盐酸的量为130 μL；
(32) 加入50 mg PVP连续搅拌24 h，离心收集PVP官能化的UCNPs，用乙醇和去离子水洗涤多次以除去过量的PVP分子；其中PVP 的分子量Mw=40000，搅拌反应温度为30 ℃，乙醇与去离子水洗涤离心转速为13000 r/min。
所述步骤(4)中的离心收集紫色固体，DMF洗涤高速离心，是在13000 r/min的条件下离心10～15 min取沉淀；去离子水洗涤低速离心，在1500 r/min的条件下离心3～5 min取上清液；提前配置盐酸阿霉素溶液浓度为1mg/mL，避光储存。
实施例3：
本实施例提供的核壳上转换MOFs光敏复合材料、制备方法及其应用，其与实施例1、2均基本上相同，其不同之处在于：
本实施例提供的核壳上转换MOFs光敏复合材料，所述上转换纳米颗粒NaYF4:Yb,Er@NaYF4中，Yb的用量为NaYF4摩尔量的25%，Er的用量为NaYF4摩尔量的3%；所述的抗癌药物DOX为盐酸多柔比星，其质量占比为UCNP@MOF-DOX纳米复合材料总质量的8 %。
该核壳UCNP@MOF上转换纳米材料，其是以上转换纳米颗粒为核，光敏Al-MOF为壳层同时负载设定比例的抗癌药物DOX。
实施例4
本实施提供的核壳上转换MOFs光敏复合材料、制备方法及应用，与实施例1-3均基本相同，其不同之处在于，其具体将实施例2制得的核壳上转换MOFs光敏复合材料负载抗癌药物DOX，进一步作为治疗剂，应用于化疗的方法，包括以下步骤：
(1)3mg UCNP@MOF加入 0.5 mL盐酸阿霉素溶液(1mg/mL)中，黑暗中搅拌吸附48小时后得到UCNP@MOF-DOX产物通过离心分离并用水洗涤；
(2)将透析袋(8000Da分子量截止值)中的2mL UCNP@MOF-DOX(1mg/mL)分散到5 mLHEPES缓冲液(pH 7.4或pH 5.5)中，37℃下缓慢搅拌在预定时间点收集透析液。
(3)用紫外-可见吸收光谱法测定DOX的释放量。
图3为实施例2制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料在不同pH值(7.4和5.5)的PBS缓冲液中DOX的时间依赖性释放曲线图。观察可知，Dox的负载量为7.5 wt %，DOX的释放曲线与pH值相关，酸性条件下释放速率增加。
实施例5
本实施例提供的核壳上转换MOFs光敏复合材料、制备方法及应用，与实施例1-4均基本相同，其不同之处在于，其具体为将实施例3制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料，进行体外毒性评估，其方法包括以下步骤：
(1) 将宫颈癌HeLa细胞以6×104个细胞/孔的密度播种于96孔板中，与含10 %FBS和1 %青霉素/链霉素的DMEM共孵育，在37 ℃下5 % CO2浓度的培养箱中培养24 h；
(2) 用含有不同浓度UCNP@MOF (0、12.5、25和50 μg/mL) 的新鲜培养基替换细胞培养基。
(3) 培养24 h后，用1W/cm2功率密度的980 nm近红外光照射10 min)，再孵育24h。
(4) 每孔中加入10 μL CCK-8溶液，孵育3 h。用多功能酶标仪在450 nm处检测HeLa细胞存活率，由细胞存活率与复合纳米材料浓度的关系作图。
图4为实施例3制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料在有无近红外激光照射下，纳米材料对抗HeLa细胞增值效果图。其中，光照条件为1W cm -2的 980 nm激光照射10 min。由图可知UCNP@MOF以一系列剂量浓度(0、12.5、25、50 μg/mL)递送培养HeLa细胞，细胞存活率达到95%以上，说明材料对细胞无显著的毒性且具有良好的生物相容性。而在980 nm激光照射下，当UCNP@MOF浓度达到50 μg/mL时，细胞存活率显著下降仅为42 %。表明浓度依赖性的PDT治疗效果：在相同功率密度的近红外光照射下，UCNP@MOF材料浓度越高，癌细胞存活率越低。
实施例6
本实施例提供的核壳上转换MOFs光敏复合材料、制备方法及应用，与实施例1-5均基本相同，其不同之处在于：其具体为将核壳上转换MOFs光敏复合材料，进一步制备为治疗剂，应用于动物模型及体内肿瘤的诊断和治疗，其包括以下步骤：
A、在雌性BALB/c小鼠右腋皮下注射5× 106个HeLa细胞, 待肿瘤体积生长到50-100 mm3；
B、将HeLa荷瘤BALB/c小鼠随机分为六组(n = 3), (1) PBS, (2) PBS+激光组,(3) UCNP@MOF, (4) UCNP@MOF-DOX, (5) UCNP@MOF+激光组, (6) UCNP@MOF-DOX+激光组(5mg/mL, 100μL )。分别注射100μL六组材料2小时后，将小鼠暴露于1 W·cm-2功率密度的980 nm激光照射15 min，为了避免过热造成组织损伤，激光照射每5分钟间隔3分钟。治疗期间每隔一天记录肿瘤大小与体重变化，连续处理14天。
图5为实施例3制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料协同化疗与PDT治疗对抗HeLa荷瘤BALB/c小鼠肿瘤的抑制实验中的小鼠体重变化曲线图。由图中显示6组小鼠在14天治疗期间的相对体重逐渐增加，说明该纳米复合材料无明显的全身毒性且不影响小鼠健康状况。
图6为实施例3制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料协同化疗与PDT治疗对抗HeLa荷瘤BALB/c小鼠肿瘤的抑制实验中的肿瘤生长曲线图。PBS与仅用980 nm激光或UCNP@MOF处理的组，肿瘤体积随着时间推移明显增加，说明980 nm激光或UCNP@MOF纳米复合材料对肿瘤生长没有抑制作用。同时，对于UCNP@MOF-DOX处理的治疗组，相比于对照组 (PBS) 肿瘤生长缓慢，这得益于DOX药物的抗癌作用。而UCNP@MOF+激光组由于近红外诱导的PDT效应显著抑制了肿瘤的生长。此外，与单独化疗或PDT治疗相比，UCNP@MOF-DOX+激光组小鼠的相对肿瘤体积最小，显示近红外诱导PDT与化疗的协同作用具有更优异的抗肿瘤效果。
本发明提供核壳上转换MOFs光敏复合材料及其制备方法，是以上转换纳米颗粒为核，利用PVP分子作为UCNPs表面MOFs壳的成核位点介导MOFs在其表面异质成核生长；同时光敏Al-MOF壳层负载抗癌药物DOX，将上转换纳米颗粒(UCNPs)的光上转换特性与Al-MOFs独特的物理化学特性相结合，得到协同近红外光诱导的PDT与化疗一体化的核壳上转换MOFs光敏复合材料。本发明提供的纳米复合材料具有良好的水溶性与生物相容性，制备工艺简单，高效、稳定，可重复性高，无需特殊设备，易于工业化生产。
本发明的特点还在于，采用“共沉淀”法合成的前体NaYF4:Yb,Er@NaYF4纳米颗粒由于其独特的反斯托克斯发光性能，将近红外光转成紫外可见光，具有优异的光稳定性，较强的组织穿透能力，无背景荧光干扰。同时MOFs材料可降解，克服长期滞留体内的危险。将UCNPs和MOFs结合制备的核壳上转换MOFs光敏复合材料，980 nm激光激发下, UCNPs的绿色上转换发射可以引发光敏Al-MOFs产生大量的单线态氧(1O2)用于光动力治疗，在生物成像与光动力治疗等领域具有较大应用前景。
本发明并不限于上述实施方式，采用与其相同或者相似方法所得到的其它类似的纳米复合材料的方法，在本发明各实施例记载的各组分取值范围内具体选择具体的数值、用于进一步改善水溶性以及功能化的不同的有机分子等，均在本发明保护范围内，本发明实施例不再一一列出。
以上所述仅为本发明的示例性实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种核壳上转换MOFs光敏复合材料，其特征在于，其是以上转换纳米颗粒NaYF4:Yb,Er@NaYF4为核，以光敏Al-MOF为壳层，该壳层同时负载抗癌药物DOX的MOFs结构纳米复合材料，即UCNP@MOF-DOX；该纳米复合材料在980 nm近红外光激发下发射出红光与绿光。
2.根据权利要求1所述的核壳上转换MOFs光敏复合材料，其特征在于，所述上转换纳米颗粒NaYF4:Yb,Er@NaYF4中，Yb的用量为NaYF4摩尔量的15%～25%，Er的用量为NaYF4摩尔量的1%～3%。
3.根据权利要求1所述的核壳上转换MOFs光敏复合材料，其特征在于，所述MOFs结构为Al-MOF，其中Al-MOF与NaYF4:Yb,Er@NaYF4的浓度比为1: 2。
4.根据权利要求1所述的核壳上转换MOFs光敏复合材料，其特征在于，所述的抗癌药物DOX为盐酸多柔比星，其质量占比为UCNP@MOF-DOX纳米复合材料总质量的7.0%～8.0%。
5.一种根据权利要求1-4之一所述核壳上转换MOFs光敏复合材料的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1) 制备NaYF4:Yb,Er纳米颗粒、作为内核: 采用“热共沉淀”法，称取0.78 mmol Y(CH3COO)3、0.2 mmol的Yb (CH3COO)3和0.02 mmol的Er (CH3COO)3) 金属-乙酸盐前体，放入含有6 mL OA和15 mL ODE混合溶液的100 mL烧瓶中；加热至150°C形成均匀溶液，然后冷却到60°C以下；随后，向烧瓶中加入5mL含2.5 mmol NaOH和4 mmol NH4F的甲醇溶液并加热至120 ℃以蒸发甲醇；氩气Ar保护下升温至300 ℃维持1h后冷却至室温；将产物NaYF4:Yb,Er纳米颗粒用乙醇沉淀，分别用乙醇/环己烷洗涤两次再分散在环己烷中，制得NaYF4:Yb,Er纳米颗粒胶体溶液，其中的NaYF4:Yb,Er纳米颗粒作为最终复合材料的内核；
(2) 制备NaYF4:Yb,Er@NaYF4核壳上转换纳米颗粒：将已制备的5 mL NaYF4:Yb,Er胶体溶液加入含有壳前体0.8 mmol 的Y(CH3COO)3)的12 mL OA和30 mL ODE的混合物中；将混合物加热至150°C并保持0.5 h以除去环己烷，然后冷却到60°C；随后，向烧瓶中加入5 mL含有1.685 mmol NaOH和1 mmol NH4F的甲醇溶液，真空条件下加热至120℃以除去氧气和低沸点成分；将所得溶液加热至300°C 并在氩气环境下保护1h；冷却至室温后，将NaYF4:Yb,Er@NaYF4核-壳纳米粒子用乙醇沉淀，用乙醇/环己烷洗涤两次，重新分散于20 mL环己烷中；
(3) 制备PVP改性的UCNPs：将得到的10 mL NaYF4: Yb, Er@NaYF4纳米颗粒分散在15mL含有浓盐酸的乙醇中超声处理；通过离心收集无油酸配体的NaYF4: Yb, Er@NaYF4UCNPs，用乙醇和去离子水洗涤3次并分散在去离子水(10 mL)中；加入50 mg PVP连续剧烈搅拌24小时；最后，离心收集PVP官能化的UCNPs，用乙醇和去离子水洗涤多次以除去过量的PVP分子，得到PVP改性的UCNPs；
(4) 制备核壳上转换UCNP@MOF-DOX纳米复合材料：将得到的PVP改性的UCNPs 5 mg/mL与0.025 mmol AlCl3·6H2O，0.0126 mmol H6L与0.02 mmol CTAB水溶液混合，并在100 ℃下加热8小时，离心收集紫色固体并用DMF和水洗涤多次得到UCNP@MOF；向0.5 mL盐酸阿霉素溶液中加入3mg UCNP@MOF；在黑暗中搅拌48小时，离心分离、干燥，得到UCNP@MOF-DOX产物，即为UCNP@MOF-DOX纳米复合材料。
6.如权利要求5所述的核壳上转换MOFs光敏复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括如下具体步骤：
(11)取0.78 mmol Y(CH3COO)3, 0.2 mmol的Yb (CH3COO)3和0.02 mmol的Er(CH3COO)3) 金属-乙酸盐前体，放入含有6 mL OA和15 mL ODE混合溶液的100 mL烧瓶中；加热至150°C形成均匀溶液，然后冷却到60 °C以下；在该加热至150 °C形成均匀溶液的反应过程，采用转速为550 rpm的磁力搅拌；
(12) 向烧瓶中加入5mL含2.5 mmol NaOH和4 mmol NH4F的甲醇溶液，并加热至120 ℃以蒸发甲醇；抽真空30min，氩气(Ar)保护下升温至300 ℃ 维持1h后冷却至室温；将所得产物NaYF4:Yb, Er纳米颗粒用乙醇沉淀，分别用乙醇/环己烷洗涤两次，再分散在环己烷中；其中2.5 mmol NaOH和4 mmol NH4F用5 mL甲醇溶液现配现用；乙醇沉淀离心转速为8000r/min，环己烷洗涤离心转速为2000 r/min。
7.如权利要求5所述的核壳上转换MOFs光敏复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)包括如下具体步骤：
(31)将10 mL NaYF4: Yb, Er@NaYF4纳米颗粒分散在15 mL含有浓盐酸的乙醇中超声处理20 min；离心收集无油酸配体的NaYF4: Yb, Er@NaYF4 UCNPs，用乙醇和去离子水洗涤3次并分散在10 mL去离子水中；乙醇中含有的浓盐酸的量为130 μL；
(32) 加入50 mg PVP连续搅拌24 h，离心收集PVP官能化的UCNPs，用乙醇和去离子水洗涤多次以除去过量的PVP分子；其中PVP 的分子量Mw=40000，搅拌反应温度为30 ℃，乙醇与去离子水洗涤离心转速为13000 r/min。
8.如权利要求5所述的核壳上转换MOFs光敏复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中离心收集紫色固体，DMF洗涤高速离心，是在13000 r/min的条件下离心10～15 min取沉淀；去离子水洗涤低速离心，在1500 r/min的条件下离心3～5 min取上清液；提前配置盐酸阿霉素溶液浓度为1mg/mL，避光储存。
9.如权利要求1-4之一所述核壳上转换MOFs光敏复合材料的应用，其特征在于，将其用作制备荧光成像的材料。
10.如权利要求1-4之一所述核壳上转换MOFs光敏复合材料的应用，其特征在于，将其用作制备协同化疗与近红外光动力治疗的光敏材料。
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