CN111228506A - 基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备及使用方法 - Google Patents

基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备及使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备方法，采用共沉淀法制备具有核壳结构的上转换纳米粒子，聚合物改性方法使得该上转换纳米粒子具有水溶性，再采用水热法使得金属有机框架生长在上转换纳米粒子的表面，得到上转换纳米粒子@金属有机框架的核壳结构；将偶氮苯分子修饰于金属有机框架的表面，再将癌症治疗药物加载于金属有机框架中，通过偶氮苯与环糊精之间的主客体作用使环糊精处于金属有机框架的表面，从而对加载于金属有机框架里面的药物起到封闭作用，通过近红外光照射实现释放。本方法制备简单、重复性好且有很好的生物相容性。通过对生物组织具有较深穿透厚度的近红外光对药物起到控释作用。

Description

基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释 体系的制备及使用方法
技术领域
本发明属于纳米生物材料技术领域，涉及一种基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备及使用方法。
背景技术
纳米金属有机骨架材料(Nano Metal-Organic Frameworks,NMOFs)制备简便，结构和孔道可调，可多功能化，粒子尺寸可控，其大孔道及大的比表面积使得其能够装载大量药物分子，通过配位形成的骨架结构又使得其具有生物可降解性。因此，NMOFs在生物医学方面具有广泛的应用前景。新型分子机器超分子纳米阀门功能化的NMOFs既有传统NMOFs药物传输系统的鲁棒性也有分子机器的准确精密性；并且由于超分子大环构筑的分子机器对孔道出口的封堵，传统NMOFs药物传输系统所面临的前释放量大的问题能够得到改善，从而避免了药物流失，降低了对健康细胞的毒副作用；它还具有增加药物装载量，同时结合超分子大环的优良性质。有望将超分子纳米阀门的NMOFs多功能化，带来多重治疗的应用前景。通过对其进行特定的设计和修饰，有望针对病变部位和病变机理实现药物定点、定时、定量释放。如果能将其有效地应用于临床药物可控靶向释放、靶向癌症治疗和基因递送等领域，将会促进医药领域的改革和发展。
谭丽丽等人于2015年首次将超分子纳米阀门通过后修饰的办法安装于NMOFs表面来改善NMOFs药物控释体系长期悬而未决的前释放问题，利用pH和竞争结合分子对超分子纳米阀门进行开关调控，实现了药物刺激可控控释。随后，针对发病部位和发病机理的不同，设计了对pH、Zn2+、Ca2+、温度等多重响应的低生物毒性的锆-MOF纳米阀门，展望了该类新型智能药控体系在大脑神经系统疾病、癌症、骨骼疾病等方面的潜在应用。
随后，武汉大学邓鹤翔教授课题组与张先正教授课题组在NMOFs表面修饰上了基于环糊精的超分子阀门，癌症细胞的偏酸性能够促进该体系进入细胞，细胞内部的还原环境引发药物的释放，小鼠体内与体外实验均表明该体系降低了抗癌药物盐酸阿霉素(DOX)对健康细胞的毒副作用。
虽然在基于超分子纳米阀门门控的NMOFs的构建及其药物靶向释放的研究上，目前已经取得了一些非常好的进展，但是还存在很多需要解决的问题，最突出的问题便是，利用肿瘤微环境的弱酸性或者人体本身存在的各种离子对纳米体系进行药物控释，具有不可控性；其次，如果利用紫外光诱导药物释放，由于紫外光的组织穿透能力差，没有办法刺激到纳米载药体系，从而导致药缓失败。但是如果将上转换纳米粒子引进该体系，将会有效的解决以上两个问题。首先上转换纳米粒子可以将对组织穿透能力强的近红外光转换为紫外和绿光，这可以很好的控制对紫外有刺激响应的纳米药缓体系；此外，光刺激药缓体系更加利于控制，其实用价值更强。
发明内容
要解决的技术问题
为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备方法，将上转换纳米粒子引进基于超分子阀门的金属有机框架体系，上转换纳米粒子可以作为将近红外光转换为紫外光的转换粒子，也可以作为成像的示踪粒子；金属有机框架可以作为药物载体；偶氮苯分子和超分子之间的主客体作用可以实现对药物的封闭以及在紫外光刺激下的释放。
本发明制备方法简单易行，重复性稳定，生物相容性好，可以实现近红外刺激下的药物缓释以及呈像等。
技术方案
一种基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：采用共沉淀法制备掺杂Yb和Tm元素的NaYF4:Yb,Tm核，采用共沉淀法在NaYF4:Yb,Tm核表面生成NaYF4壳，得到NaYF4:Yb,Tm@NaYF4核壳结构；
采用配体交换方法使水溶性高分子聚合物聚乙烯吡咯烷酮取代上转换纳米粒子表面的油酸配体形成水溶性纳米粒子，然后通过离心，洗涤并将其分散于N,N-二甲基甲酰胺中；
步骤2：将2-氨基对苯二甲酸和氯化锆混合后分散于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入步骤1的溶液，然后将其转移至水热釜中于90～120℃反应24～72h，得到金属有机框架包裹的上转换纳米粒子体系，最后通过离心、洗涤和干燥得到固体产物；所述氯化锆与2-氨基对苯二甲酸的摩尔比为10:1～8:1；
步骤3：将步骤2得到的固体产物分散于醋酸中，通氩气除去体系中的氧气，然后加入摩尔量为固体产物1/3的对硝基甲苯于40～60℃反应60～80h，反应停止，得到偶氮苯修饰的金属有机框架包裹的上转换纳米粒子体系，最后离心、洗涤并干燥；
步骤4：将步骤3得到的产物分散于溶有抗癌药物5-氟尿嘧啶的水溶液中搅拌12h，然后加入溶有环糊精的水溶液继续搅拌12h，然后离心、洗涤并室温干燥，得到上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系；所述环糊精的摩尔量为金属有机框架上所修饰偶氮苯的5～10倍。
所述氯化锆包括但不限于采用六水氯化铁、五水氯化铁或氯化铝替代。
所述对硝基甲苯包括但不限于采用对亚硝基甲苯、对硝基甲苯、4-苯基偶氮苯甲酰氯或者偶氮苯-4-苯甲酸替代。
一种所制备的基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的使用方法，其特征在于：用于抗癌药物的缓释。
有益效果
本发明提出的一种基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备方法，首先采用共沉淀法制备了具有核壳结构的上转换纳米粒子，并利用聚合物改性方法使得该上转换纳米粒子具有水溶性，再采用水热法使得金属有机框架生长在上转换纳米粒子的表面，得到上转换纳米粒子@金属有机框架的核壳结构；将偶氮苯分子修饰于金属有机框架的表面，再将癌症治疗药物加载于金属有机框架中，最后通过偶氮苯与环糊精之间的主客体作用使环糊精处于金属有机框架的表面，从而对加载于金属有机框架里面的药物起到封闭作用，防止其提前释放，并可以通过近红外光照射实现释放。本发明提供的方法制备简单、重复性好且有很好的生物相容性。该纳米体系可以防止药物的提前释放，并可以通过对生物组织具有较深穿透厚度的近红外光对药物起到控释作用。此外，该纳米体系还可以通过上转换纳米粒子进行成像而起到监测的作用。
附图说明
图1：上转换纳米粒子的核(左)和核壳结构(右)的TEM图
图2：上转换纳米粒子的核和核壳结构的荧光光谱图(左)和PXRD图(右)
图3：核壳结构上转换纳米粒子@金属有机框架的TEM图(左)和PXRD图(右)
具体实施方式
现结合实施例、附图对本发明作进一步描述：
本发明的具体制备方法如下：
(1)将称量好的YCl3·6H2O、YbCl3·6H2O、TmCl3·6H2O置于三口烧瓶中，加入油酸和1-十八烯，加热至100～120℃除水30～60min，然后加热至160℃，反应1h，冷却至室温。将氟化铵和氢氧化钠的甲醇溶液混合后加入到里面，并于室温下搅拌30～60min，然后升温至70～80℃除去体系中的甲醇，最后升温至300℃反应1.5h，得到掺杂Yb和Tm元素的NaYF4:Yb,Tm核，用同样的方法在其表面生成NaYF4壳，形成NaYF4:Yb,Tm@NaYF4核壳结构。
(2)用配体交换方法使水溶性高分子聚合物聚乙烯吡咯烷酮取代上转换纳米粒子表面的油酸配体形成水溶性纳米粒子，然后通过离心，洗涤并将其分散于N,N-二甲基甲酰胺中，并将其加入到溶有2-氨基对苯二甲酸和氯化锆的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，然后将其转移至水热釜中于90℃～120℃反应24～72h，得到金属有机框架包裹的上转换纳米粒子体系，最后通过离心、洗涤和干燥得到固体产物。
(3)将(2)中固体产物分散于醋酸中，通氩气除去体系中的氧气，然后加入摩尔量为固体产物1/3的对硝基甲苯于40～60℃反应60～80h，反应停止，得到偶氮苯修饰的金属有机框架包裹的上转换纳米粒子体系，最后离心、洗涤并干燥。
(4)将(3)中的产物分散于溶有抗癌药物5-氟尿嘧啶的饱和水溶液中搅拌12h，然后加入溶有环糊精的饱和水溶液继续搅拌12h，然后离心、洗涤并室温干燥。
所述的步骤(1)中，原料YCl4·6H2O不限于此，也可以为GdCl4·6H2O、LuCl4·6H2O等。
所述的步骤(2)中，对其改性时所用的水溶性高分子聚合物也不限于聚乙烯吡咯烷酮，可以是聚乙烯醇，聚乙二醇等。配体交换时，油酸保护的上转换纳米粒子与水溶性高分子聚合物的摩尔比为5:1～10:1。2-氨基对苯二甲酸也可以换为其他含氨基的有机配体；氯化锆也可以用六水氯化铁、五水氯化铁、氯化铝等替代；氯化锆与2-氨基对苯二甲酸的摩尔比为10:1～8:1；氯化锆和2-氨基对苯二甲酸与上转换纳米粒子摩尔比为50:1～200:1。
所述的步骤(3)中所用对硝基甲苯也可以为对亚硝基甲苯、对硝基甲苯、4-苯基偶氮苯甲酰氯或者偶氮苯-4-苯甲酸等。
所述的步骤(4)中加载药物时，应将药物配制成其饱和水溶液，然后再加入制备好的纳米粒子并搅拌过夜；所用环糊精的摩尔量应为金属有机框架上所修饰偶氮苯的5～10倍并搅拌过夜。
具体实施例：
实施例1：
(1)称取210.83mg的YCl3·6H2O，116.25mg的YbCl3·6H2O，1.92mg的TmCl3·6H2O置于三口烧瓶中，加入6ml油酸和15ml的1-十八烯，加热至120℃除水30min，然后加热至160℃，反应1h，冷却至室温。将溶有148.15mg氟化铵和100mg氢氧化钠的10ml甲醇溶液加入到里面，并于室温下搅拌30min，然后升温至70℃除去体系中的甲醇，最后升温至300℃反应1.5h，冷却至室温，先向里面加入10ml乙醇将生成的上转换纳米粒子沉淀出来，并于9000rpm条件下离心5min，去除上清液，所得到的沉淀为NaYF4:Yb,Tm。沉淀先用5ml乙醇和5ml水洗涤并离心，重复3次，然后再用环乙烷分散，乙醇沉淀后离心，重复3次得到最终产物，并分散于4ml的环己烷中。
为了得到核壳结构的上转换纳米粒子，首先称取151.68mg的YCl3·6H2O，置于反应器中，并向里面加入3ml油酸和7.5ml的1-十八烯，然后升温至120℃除水30min，然后加热至160℃，反应1h，降温至80℃，加入上述分散于4ml环己烷中的纳米粒子，并于80℃搅拌反应30min，然后抽真空除去环己烷，待环己烷除干净后，将体系温度降至室温，将溶有74.08mg氟化铵和50mg氢氧化钠的5ml甲醇溶液加入到里面，并于室温下搅拌60min，然后升温至75℃除去体系中的甲醇，最后升温至300℃反应1.5h，冷却至室温，先向里面加入10ml乙醇将生成的上转换纳米粒子沉淀出来，并于9000rpm条件下离心5min，去除上清液，所得到的沉淀为NaYF4:Yb,Tm@NaYF4。沉淀先用5ml乙醇和5ml水洗涤并离心，重复3次，然后再用环乙烷分散，乙醇沉淀后离心，重复3次，得到核壳结构的上转换纳米粒子，并将其分散于8ml环己烷中。
(2)取上述所得核壳结构的上转换纳米粒子100μl，加入300μl乙醇使其沉淀并离心，所得沉淀中加入3μl的0.1M的盐酸，超声30min，然后离心并去除上清液。再将溶有15mg聚乙烯吡咯烷酮的10ml N,N-二甲基甲酰胺溶液加入，超声2h。最后将其加入到溶有6.3mg氯化锆和4.62mg 2-氨基对苯二甲酸的5ml N,N-二甲基甲酰胺溶液，混匀后转移至水热反应釜中，于90℃反应72h，冷却后，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤并离心3次，置于真空干燥箱中50℃过夜烘干。
(3)取(2)中所得样品25.47mg，对硝基甲苯28.9mg于反应器中，加入3ml冰醋酸，于50℃反应72h，得到产物用乙醇洗涤并离心3次，置于真空干燥箱中50℃过夜烘干。
(4)取(3)中烘干的样品3mg，加入到溶有0.55mg 5-氟尿嘧啶的1ml水溶液中，于室温下搅拌12h，然后将溶有32mgβ-环糊精的1.75ml水溶液加入继续搅拌12h，所得产物用水洗涤2次，置于真空干燥箱于室温下过夜烘干。
实施例2：
(1)称取259.24mg的GdCl3·6H2O，116.25mg的YbCl3·6H2O，1.92mg的TmCl3·6H2O置于三口烧瓶中，加入6ml油酸和15ml的1-十八烯，加热至120℃除水30min，然后加热至160℃，反应1h，冷却至室温。将溶有148.15mg氟化铵和100mg氢氧化钠的10ml甲醇溶液加入到里面，并于室温下搅拌30min，然后升温至70℃除去体系中的甲醇，最后升温至300℃反应1.5h，冷却至室温，先向里面加入10ml乙醇将生成的上转换纳米粒子沉淀出来，并于9000rpm条件下离心5min，去除上清液，所得到的沉淀为NaGdF4:Yb,Tm。沉淀先用5ml乙醇和5ml水洗涤并离心，重复3次，然后再用环乙烷分散，乙醇沉淀后离心，重复3次得到最终产物，并分散于4ml的环己烷中。
为了得到核壳结构的上转换纳米粒子，首先称取151.68mg的YCl3·6H2O，置于反应器中，并向里面加入3ml油酸和7.5ml的1-十八烯，然后升温至120℃除水30min，然后加热至160℃，反应1h，降温至80℃，加入上述分散于4ml环己烷中的纳米粒子，并于80℃搅拌反应30min，然后抽真空除去环己烷，待环己烷除干净后，将体系温度降至室温，将溶有74.08mg氟化铵和50mg氢氧化钠的5ml甲醇溶液加入到里面，并于室温下搅拌30min，然后升温至70℃除去体系中的甲醇，最后升温至300℃反应1.5h，冷却至室温，先向里面加入10ml乙醇将生成的上转换纳米粒子沉淀出来，并于9000rpm条件下离心5min，去除上清液，所得到的沉淀为NaGdF4:Yb,Tm@NaGdF4。沉淀先用5ml乙醇和5ml水洗涤并离心，重复3次，然后再用环乙烷分散，乙醇沉淀后离心，重复3次，得到核壳结构的上转换纳米粒子，并将其分散于8ml环己烷中。
(2)取上述所得核壳结构的上转换纳米粒子100μl，加入300μl乙醇使其沉淀并离心，所得沉淀中加入3μl的0.1M的盐酸，超声30min，然后离心并去除上清液。再将溶有15mg聚乙烯醇的10ml N,N-二甲基甲酰胺溶液加入，超声2h。最后将其加入到溶有9.2mg氯化锆和4.62mg 2-氨基对苯二甲酸的5ml N,N-二甲基甲酰胺溶液，混匀后转移至水热反应釜中，于120℃反应24h，冷却后，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤并离心3次，置于真空干燥箱中50℃过夜烘干。
(3)取(2)中所得样品25.47mg，对亚硝基甲苯26.5mg于反应器中，加入3ml冰醋酸，于50℃反应72h，得到产物用乙醇洗涤并离心3次，置于真空干燥箱中50℃过夜烘干。
(4)取(3)中烘干的样品3mg，加入到溶有0.55mg 5-氟尿嘧啶的1ml水溶液中，于室温下搅拌12h，然后将溶有32mgβ-环糊精的1.75ml水溶液加入继续搅拌12h，所得产物用水洗涤2次，置于真空干燥箱于室温下过夜烘干。
实施例3：
(1)称取281.88mg的LuCl3·6H2O，116.25mg的YbCl3·6H2O，1.92mg的TmCl3·6H2O置于三口烧瓶中，加入6ml油酸和15ml的1-十八烯，加热至100℃除水60min，然后加热至160℃，反应1h，冷却至室温。将溶有148.15mg氟化铵和100mg氢氧化钠的10ml甲醇溶液加入到里面，并于室温下搅拌60min，然后升温至80℃除去体系中的甲醇，最后升温至300℃反应1.5h，冷却至室温，先向里面加入10ml乙醇将生成的上转换纳米粒子沉淀出来，并于9000rpm条件下离心5min，去除上清液，所得到的沉淀为NaYF4:Yb,Tm。沉淀先用5ml乙醇和5ml水洗涤并离心，重复3次，然后再用环乙烷分散，乙醇沉淀后离心，重复3次得到最终产物，并分散于4ml的环己烷中。
为了得到核壳结构的上转换纳米粒子，首先称取151.68mg的YCl3·6H2O，置于反应器中，并向里面加入3ml油酸和7.5ml的1-十八烯，然后升温至100℃除水60min，然后加热至160℃，反应1h，降温至80℃，加入上述分散于4ml环己烷中的纳米粒子，并于80℃搅拌反应30min，然后抽真空除去环己烷，待环己烷除干净后，将体系温度降至室温，将溶有74.08mg氟化铵和50mg氢氧化钠的5ml甲醇溶液加入到里面，并于室温下搅拌60min，然后升温至80℃除去体系中的甲醇，最后升温至300℃反应1.5h，冷却至室温，先向里面加入10ml乙醇将生成的上转换纳米粒子沉淀出来，并于9000rpm条件下离心5min，去除上清液，所得到的沉淀为NaYF4:Yb,Tm@NaYF4。沉淀先用5ml乙醇和5ml水洗涤并离心，重复3次，然后再用环乙烷分散，乙醇沉淀后离心，重复3次，得到核壳结构的上转换纳米粒子，并将其分散于8ml环己烷中。
(2)取上述所得核壳结构的上转换纳米粒子100μl，加入300μl乙醇使其沉淀并离心，所得沉淀中加入3μl的0.1M的盐酸，超声30min，然后离心并去除上清液。再将溶有15mg聚乙二醇的10ml N,N-二甲基甲酰胺溶液加入，超声2h。最后将其加入到溶有6.3mg氯化锆和4.62mg 2-氨基对苯二甲酸的5ml N,N-二甲基甲酰胺溶液，混匀后转移至水热反应釜中，于120℃反应24h，冷却后，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤并离心3次，置于真空干燥箱中50℃过夜烘干。
(3)取(2)中所得样品25.47mg，4-苯基偶氮苯甲酰氯51.56mg于反应器中，加入3ml冰醋酸，于50℃反应72h，得到产物用乙醇洗涤并离心3次，置于真空干燥箱中50℃过夜烘干。
(4)取(3)中烘干的样品3mg，加入到溶有0.55mg 5-氟尿嘧啶的1ml水溶液中，于室温下搅拌12h，然后将溶有32mgβ-环糊精的1.75ml水溶液加入继续搅拌12h，所得产物用水洗涤2次，置于真空干燥箱于室温下过夜烘干。
实施例4：
(1)称取210.83mg的YCl3·6H2O，116.25mg的YbCl3·6H2O，1.92mg的TmCl3·6H2O置于三口烧瓶中，加入6ml油酸和15ml的1-十八烯，加热至110℃除水45min，然后加热至160℃，反应1h，冷却至室温。将溶有148.15mg氟化铵和100mg氢氧化钠的10ml甲醇溶液加入到里面，并于室温下搅拌45min，然后升温至75℃除去体系中的甲醇，最后升温至300℃反应1.5h，冷却至室温，先向里面加入10ml乙醇将生成的上转换纳米粒子沉淀出来，并于9000rpm条件下离心5min，去除上清液，所得到的沉淀为NaYF4:Yb,Tm。沉淀先用5ml乙醇和5ml水洗涤并离心，重复3次，然后再用环乙烷分散，乙醇沉淀后离心，重复3次得到最终产物，并分散于4ml的环己烷中。
为了得到核壳结构的上转换纳米粒子，首先称取202.80mg的LuCl3·6H2O，置于反应器中，并向里面加入3ml油酸和7.5ml的1-十八烯，然后升温至110℃除水45min，然后加热至160℃，反应1h，降温至80℃，加入上述分散于4ml环己烷中的纳米粒子，并于80℃搅拌反应30min，然后抽真空除去环己烷，待环己烷除干净后，将体系温度降至室温，将溶有74.08mg氟化铵和50mg氢氧化钠的5ml甲醇溶液加入到里面，并于室温下搅拌30min，然后升温至75℃除去体系中的甲醇，最后升温至300℃反应1.5h，冷却至室温，先向里面加入10ml乙醇将生成的上转换纳米粒子沉淀出来，并于9000rpm条件下离心5min，去除上清液，所得到的沉淀为NaYF4:Yb,Tm@NaYF4。沉淀先用5ml乙醇和5ml水洗涤并离心，重复3次，然后再用环乙烷分散，乙醇沉淀后离心，重复3次，得到核壳结构的上转换纳米粒子，并将其分散于8ml环己烷中。
(2)取上述所得核壳结构的上转换纳米粒子130μl，加入390μl乙醇使其沉淀并离心，所得沉淀中加入3μl的0.1M的盐酸，超声30min，然后离心并去除上清液。再将溶有20mg聚乙烯吡咯烷酮的13ml N,N-二甲基甲酰胺溶液加入，超声2h。最后将其加入到溶有8.2mg氯化锆和6.0mg 2-氨基对苯二甲酸的6.5ml N,N-二甲基甲酰胺溶液，混匀后转移至水热反应釜中，于100℃反应36h，冷却后，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤并离心3次，置于真空干燥箱中50℃过夜烘干。
(3)取(2)中所得样品25.47mg，偶氮苯-4-苯甲酸47.67mg于反应器中，加入3ml冰醋酸，于50℃反应72h，得到产物用乙醇洗涤并离心3次，置于真空干燥箱中50℃过夜烘干。
(4)取(3)中烘干的样品3mg，加入到溶有0.55mg 5-氟尿嘧啶的1ml水溶液中，于室温下搅拌12h，然后将溶有32mgβ-环糊精的1.75ml水溶液加入继续搅拌12h，所得产物用水洗涤2次，置于真空干燥箱于室温下过夜烘干。

Claims (4)

1.一种基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：采用共沉淀法制备掺杂Yb和Tm元素的NaYF4:Yb,Tm核，采用共沉淀法在NaYF4:Yb,Tm核表面生成NaYF4壳，得到NaYF4:Yb,Tm@NaYF4核壳结构；
采用配体交换方法使水溶性高分子聚合物聚乙烯吡咯烷酮取代上转换纳米粒子表面的油酸配体形成水溶性纳米粒子，然后通过离心，洗涤并将其分散于N,N-二甲基甲酰胺中；
步骤2：将2-氨基对苯二甲酸和氯化锆混合后分散于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入步骤1的溶液，然后将其转移至水热釜中于90～120℃反应24～72h，得到金属有机框架包裹的上转换纳米粒子体系，最后通过离心、洗涤和干燥得到固体产物；所述氯化锆与2-氨基对苯二甲酸的摩尔比为10:1～8:1；
步骤3：将步骤2得到的固体产物分散于醋酸中，通氩气除去体系中的氧气，然后加入摩尔量为固体产物1/3的对硝基甲苯于40～60℃反应60～80h，反应停止，得到偶氮苯修饰的金属有机框架包裹的上转换纳米粒子体系，最后离心、洗涤并干燥；
步骤4：将步骤3得到的产物分散于溶有抗癌药物5-氟尿嘧啶的水溶液中搅拌12h，然后加入溶有环糊精的水溶液继续搅拌12h，然后离心、洗涤并室温干燥，得到上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系；所述环糊精的摩尔量为金属有机框架上所修饰偶氮苯的5～10倍。
2.根据权利要求1所述基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备方法，其特征在于：所述氯化锆包括但不限于采用六水氯化铁、五水氯化铁或氯化铝替代。
3.根据权利要求1所述基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的制备方法，其特征在于：所述对硝基甲苯包括但不限于采用对亚硝基甲苯、对硝基甲苯、4-苯基偶氮苯甲酰氯或者偶氮苯-4-苯甲酸替代。
4.一种权利要求1～3任一项所制备的基于上转换纳米粒子@金属有机框架的近红外响应药物缓释体系的使用方法，其特征在于：用于抗癌药物的缓释。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113230401A (zh) * 2021-04-26 2021-08-10 上海大学 一种核壳上转换MOFs光敏复合材料、制备方法及其应用
CN114725619A (zh) * 2022-04-22 2022-07-08 广东工业大学 一种锂电池改性隔膜及其制备方法和锂电池
CN114796514A (zh) * 2022-03-31 2022-07-29 复旦大学 水溶性正离子型超分子有机框架共价纳米仿生给药系统
CN115040687A (zh) * 2022-04-06 2022-09-13 四川大学 内创伤的生物胶水、其制备方法及应用
CN115805063A (zh) * 2022-11-29 2023-03-17 浙江大学 一种多功能多孔核壳状复合纳米材料及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011022638A1 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 Transposagen Biopharmaceuticals, Inc. Trp inhibitors and uses thereof
CN105903016A (zh) * 2016-06-12 2016-08-31 哈尔滨工业大学 一种近红外光激发超分子阀门光控释药的核壳结构药物载体的制备方法
CN106215192A (zh) * 2016-08-18 2016-12-14 南京理工大学 一种pH和光双响应靶向载药体系及其制备方法
CN109172587A (zh) * 2018-09-07 2019-01-11 上海大学 一种pH响应双药物释放的金属有机框架-上转换纳米体系的制备方法与应用
CN110152006A (zh) * 2019-05-22 2019-08-23 辽宁大学 肝靶向性金属有机框架药物载体及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011022638A1 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 Transposagen Biopharmaceuticals, Inc. Trp inhibitors and uses thereof
CN105903016A (zh) * 2016-06-12 2016-08-31 哈尔滨工业大学 一种近红外光激发超分子阀门光控释药的核壳结构药物载体的制备方法
CN106215192A (zh) * 2016-08-18 2016-12-14 南京理工大学 一种pH和光双响应靶向载药体系及其制备方法
CN109172587A (zh) * 2018-09-07 2019-01-11 上海大学 一种pH响应双药物释放的金属有机框架-上转换纳米体系的制备方法与应用
CN110152006A (zh) * 2019-05-22 2019-08-23 辽宁大学 肝靶向性金属有机框架药物载体及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIANGCAN HE ET AL: "Recent progress in nanoscale metal-organic frameworks for drug release and cancer therapy", 《NANOMEDICINE》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113230401A (zh) * 2021-04-26 2021-08-10 上海大学 一种核壳上转换MOFs光敏复合材料、制备方法及其应用
CN114796514A (zh) * 2022-03-31 2022-07-29 复旦大学 水溶性正离子型超分子有机框架共价纳米仿生给药系统
CN115040687A (zh) * 2022-04-06 2022-09-13 四川大学 内创伤的生物胶水、其制备方法及应用
CN114725619A (zh) * 2022-04-22 2022-07-08 广东工业大学 一种锂电池改性隔膜及其制备方法和锂电池
CN114725619B (zh) * 2022-04-22 2024-05-14 广东工业大学 一种锂电池改性隔膜及其制备方法和锂电池
CN115805063A (zh) * 2022-11-29 2023-03-17 浙江大学 一种多功能多孔核壳状复合纳米材料及其制备方法

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