CN110152006A - 肝靶向性金属有机框架药物载体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及肝靶向性金属有机框架药物载体及其制备方法和应用。以肝靶向性基团甘草次酸GA为靶向基团,有或无链桥连接GA,所述链桥是1,4‑丁二胺,对金属有机框架材料UiO‑66‑COOH或UiO‑66‑NH2进行表面化学修饰,制得的肝靶向性药物载体,进一步装载5‑FU,得5‑FU@UiO‑66‑NH2‑GA和5‑FU@UiO‑66‑COOH‑1,4‑丁二胺‑GA。本发明所制备的肝靶向性金属有机框架药物载体具有载药率高,肝靶向性强,稳定性高等优点,尤其是连接1,4‑丁二胺链的UiO‑66‑COOH‑1,4‑丁二胺‑GA,充分游离在MOFs表面的GA使MOFs具有较强的肝靶向性。
Description
技术领域
本发明涉及金属有机框架药物载体制备领域,特别涉及甘草次酸修饰金属有机框架药物载体的制备方法。
背景技术
金属有机框架材料(MOFs)是一类新型多孔性杂化材料,MOFs材料具有四个显著优点:第一:多孔性,因此MOFs具有较大的比表面积,可实现较高的载药量,这是MOFs作为药物载体最显著的特征。第二:结构多样性,金属离子和有机配体的种类及金属价态的多样性构成了具有不同拓扑结构的MOFs材料。第三:结构稳定性,芳香类MOFs具有较高的热稳定性及较强的耐碱性。第四:不饱和的金属配位点,合成MOFs的环境中含有丰富的有机溶剂,这些有机溶剂游离镶嵌在MOFs空隙中使MOFs形成许多不饱和的金属位点,在经过加热或抽真空去除这些溶剂小分子后,使不饱和的金属位点充分暴露,可以与带有氨基、羧基、羟基等官能团的药物分子产生分子间作用力,达到有效装载药物的作用。金属有机框架材料UiO-66-NH2和UiO-66-COOH属于羧酸类MOFs,比含N杂环类MOFs更加稳定,在酸性略强的环境中容易分解,可以实现有效释放药物,生物相容性较好。
肝癌是最常见的致命癌症之一,目前,临床上主要采用手术切除癌变的肝脏组织来治疗肝癌,同时以化疗、放疗等治疗方式来进行后续维持治疗,防止正常肝细胞进一步被感染恶化。化疗最大的缺点是细胞毒性大,会滥杀滥伤分布于各组织的正常细胞,不仅对患者的身体产生极大的副作用,而且在恶性肿瘤发生转移或再生后更加难以治愈。因此,设计与制造出具有靶向治疗肝癌的药物或药物载体是亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供以GA为靶向基团修饰金属有机框架材料UiO-66-NH2和UiO-66-COOH,得到肝靶向性药物载体UiO-66-NH2-GA和UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的方法,实现肝靶向性输送肝癌治疗药物。
为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:肝靶向性金属有机框架药物载体,所述肝靶向性金属有机框架药物载体是以肝靶向性基团甘草次酸GA为靶向基团,有或无链桥连接GA,对金属有机框架材料进行表面化学修饰;所述金属有机框架材料是UiO-66-COOH或UiO-66-NH2;所述链桥是1,4-丁二胺。
进一步的,当金属有机框架材料为UiO-66-COOH时,以1,4-丁二胺为链桥连接UiO-66-COOH和GA,对UiO-66-COOH进行表面化学修饰,制得UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA。
进一步的,当金属有机框架材料为UiO-66-NH2时,无链桥连接GA,直接以GA对UiO-66-NH2进行表面化学修饰,制得UiO-66-NH2-GA。
肝靶向性金属有机框架药物载体的制备方法,包括如下步骤:将金属有机框架材料UiO-66-COOH、1,4-丁二胺-GA、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和DMF混匀,20~60℃下搅拌反应10~30h,离心,洗涤,干燥,得UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA。或,将金属有机框架材料UiO-66-NH2、GA、EDC·HCl和DMF混匀,20~60℃下搅拌反应10~30h,离心,洗涤,干燥,得UiO-66-NH2-GA。
进一步的,所述UiO-66-COOH的制备方法,包括如下步骤:取偏苯三酸和ZrCl4,加入去离子水,混匀,70~150℃,反应10~30h,冷却至室温,离心,洗涤,干燥,得UiO-66-COOH。
进一步的,所述1,4-丁二胺-GA的制备方法,包括如下步骤:取1,4-丁二胺、GA、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),以二氯化碳为溶剂,20~60℃反应,10~30h,旋转蒸发,冷却析出,得1,4-丁二胺-GA。
进一步的,按质量比,1,4-丁二胺:GA=(0.05~0.1):1。
进一步的,所述UiO-66-NH2的制备方法,包括如下步骤:取氨基对苯二甲酸和ZrCl4,加入N,N-二甲基甲酰胺、乙酸和去离子水,70~150℃反应5~60min,冷却,离心,洗涤,干燥,得UiO-66-NH2。
进一步的,按质量比,GA:UiO-66-NH2=(1~15):1;按质量比,1,4-丁二胺-GA:UiO-66-COOH=(1~10):1。
上述的肝靶向性金属有机框架药物载体在制备治疗肝癌药物中的应用。
进一步的,所述肝癌药物为5-FU。
进一步的,方法如下:将5-FU乙醇溶液和UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA或UiO-66-NH2-GA乙醇溶液混合,超声2~20min后剧烈搅拌蒸发乙醇,离心,洗涤,冻干,得到5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA或5-FU@UiO-66-NH2-GA。
进一步的,按质量比,5-FU:UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA=(1~10):1;5-FU:UiO-66-NH2-GA=(1~15):1。
本发明中,肝靶向性金属有机框架药物载体,是以金属有机框架材料UiO-66-NH2与UiO-66-COOH分别作为基础载体,在其结构上修饰GA。一种在UiO-66-NH2结构上直接进行GA修饰,另一种以1,4-丁二胺为链桥连接UiO-66-COOH与GA。本发明中,使GA充分暴露在MOFs的表面,可以与肝脏细胞上的GA受体更好地识别。最后,将模型药物5-FU装载进上述MOFs中,得到具有肝靶向的药物载体。
本发明的有益效果如下:
1、目前,金属有机框架材料中应用的金属离子主要是包括3d过渡金属、3p金属或镧系的二价或三价离子。其中,锆因其具有低毒性、良好的氧化还原活性和光催化性能,广泛应用于金属有机框架材料中。UiO-66-COOH与UiO-66-NH2是由有机配体偏苯三酸及氨基对苯二甲酸分别与锆构建成的一种具有良好晶型结构和超大比表面积的金属有机框架材料。与其他金属有机框架材料相比,羧酸类金属有机框架UiO-66-COOH与UiO-66-NH2具有较大的比表面积,多孔隙率,热稳定性强,较强的耐碱性及一定的耐酸性等特点。在肝细胞表面镶嵌着许多甘草次酸特异性结合位点。通过在MOFs的表面修饰GA,可以实现MOFs的肝靶向性,本发明以UiO-66-COOH与UiO-66-NH2为基础载体,以GA为靶向基团对MOFs进行修饰,制备具有肝靶向性的金属有机框架药物载体,具有稳定性高、生物相容性好、易降解等特性,可应用于药物载体行业。
2、本发明提供的UiO-66-NH2与UiO-66-COOH制备方法简单,节约资源,且适合工业化大生产。
3、本发明制备的UiO-66-NH2-GA和UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA两种MOFs不仅可以装载5-FU,而且还可以有效装载其他肝癌药物,可以使有效药物分子直接作用于癌症患处,减少药物对正常组织的伤害,减轻患者的疼痛,拓宽了药物载体的应用空间。
4、本发明制备的UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA具有比UiO-66-NH2-GA更强的靶向性,证明使用长链连接靶向基团,可以使GA充分裸露出来,可以使其更好地与靶向位点结合,为其他靶向基团的修饰及应用提供设计思路。
5、本发明,甘草次酸(GA)是一种从甘草中提取分离出来的具有抗炎、抗病毒、抗溃疡等多种药理活性的甘草酸苷元。在肝细胞表面镶嵌着许多甘草次酸特异性结合位点。通过在MOFs的表面修饰GA,可以实现MOFs的肝靶向性,实现活性药物分子在肝脏中的靶向蓄积。GA修饰的药物载体具有靶向性高,效果显著,以及可提高用药安全性的特点。
附图说明
图1是UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(A)和UiO-66-NH2-GA(B)的XRD图谱。
图2是UiO-66-NH2-GA的SEM图。
图3是5-FU@UiO-66-NH2-GA的SEM图
图4是5-FU(A)、UiO-66-NH2-GA(B)、5-FU@UiO-66-NH2-GA(C)和5-FU&UiO-66-NH2-GA(D,5-FU与UiO-66-NH2-GA的物理混合物)的红外光谱图。
图5是5-FU、UiO-66-NH2-GA、5-FU@UiO-66-NH2-GA和5-FU&UiO-66-NH2-GA(5-FU与UiO-66-NH2-GA的物理混合物)的DSC图。
图6是5-FU@UiO-66-NH2-GA(A)、5-FU&UiO-66-NH2-GA(B,5-FU与UiO-66-NH2-GA的物理混合物)、UiO-66-NH2-GA(C)、5-FU(D)的XRD图谱。
图7是5-FU@UiO-66-NH2-GA的粒径分布图。
图8是UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的SEM图。
图9是5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的SEM图。
图10是5-FU(A)、UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(B)、5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(C)、5-FU&UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(D,5-FU与UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的物理混合物)的红外光谱图。
图11是5-FU、UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA、5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA、5-FU&UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(5-FU与UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的物理混合物)的DSC图。
图12是5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(A)、5-FU&UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(B,5-FU与UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的物理混合物)、UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(C)、5-FU(D)的XRD图谱。
图13是5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA粒径分布图。
图14是5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA、5-FU@UiO-66-NH2-GA与5-FU的体外抗肿瘤活性图。
图15是5-FU@UiO-66-NH2-GA在pH 5.5,6.5,7.4PBS中的释放曲线图。
图16是5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA在pH 5.5,6.5,7.4PBS中的释放曲线图。
图17是5-FU在血浆中的浓度-时间趋势图(Mean±SD,n=4)。
图18是5-FU在肝组织中的浓度-时间趋势图(Mean±SD,n=4)。
图19是DiR染料(A),DiR@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(B),DiR@UiO-66-NH2-GA(C)的小鼠体内荧光成像图。
图20为DiR染料(A),DiR@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(B),DiR@UiO-66-NH2-GA(C)的心、肝、脾、肺、肾荧光成像图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细的描述,以下描述的具体实施例不用于限定本发明,仅用以解释本发明。
以下实施例中GA(β型)、5-FU(>99.9%)和ZrCl4购自阿拉丁试剂(上海)有限公司;偏苯三酸、氨基对苯二甲酸购自上海麦克林生化科技有限公司。对于实施例中所用的各种试剂及操作,除另有说明外,均为本领域常规的试剂和操作。
5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA与5-FU@UiO-66-NH2-GA的载药率计算公式如(1)
其中:
LE为MOFs中药物的载药量百分数;
We为包封于MOFs内的药量;
Wm表示载药MOFs的总重量。
计算5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA与5-FU@UiO-66-NH2-GA的累积释放率Q,计算公式为:
其中:
Ct为各时间点测得释放介质中的药物浓度(mg/mL);
W为投入药物的总量(mg);
V0为释放介质的总体积;
V为每次取样的体积。
实施例1
(一)肝靶向性金属有机框架药物载体UiO-66-NH2-GA的制备
1、称取1.0g ZrCl4与0.75氨基对苯二甲酸,置于50mL圆底烧瓶中,加入29mL乙酸与67mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF),最后加入5mL去离子水充分混匀。将圆底烧瓶置于100℃油浴中反应15min,得淡黄色混悬液,冷却至室温,转移至50mL离心管中离心(5000r/min,15min)。然后用无水乙醇洗涤、超声(40Hz,5min)、离心(5000r/min,15min),洗涤过程重复三次。离心后将产物置于60℃鼓风干燥箱中进行干燥,得UiO-66-NH2。
2、称取UiO-66-NH2 185mg,GA 270mg和EDC·HCl 85.5mg,置于50mL圆底烧瓶中,加入25mL DMF,于25℃水浴搅拌反应24h,超声除杂,离心(5000r/min,15min),用无水乙醇洗涤,将产物置于冻干机冻干10h,获得UiO-66-NH2-GA。
(二)5-FU@UiO-66-NH2-GA的制备
取10mL浓度为0.03g/mL的5-FU乙醇溶液和10mL浓度为0.012g/mL的UiO-66-NH2-GA乙醇溶液,充分混匀,超声10min后剧烈搅拌下蒸发至2mL。将所得混悬液置于离心机(10000r/min)离心5min,保留上清液待后续测定,5mL甲醇洗涤离心所得固体产物三次以清除产物表面吸附的5-FU,保留洗涤液待后续测定。将产物置于冻干机冻干10h,得到5-FU@UiO-66-NH2-GA。将保留的上清液和保留的洗涤液合并,测定没有被负载的5-FU的含量。
(三)结果
1、图1显示了UiO-66-NH2-GA(B)的XRD图谱,由图1可见,UiO-66-NH2-GA具有高强度的尖锐衍射峰,形态结构稳定。在2θ=7.46°、12.09°、14.21°、16.85°、22.38°、31.32°处出现特征峰,分别与(111),(022),(113),(004),(115),(121)晶面相对应。
2、图2是UiO-66-NH2-GA的SEM图,由图2可见,UiO-66-NH2-GA粒径分布均匀,呈正八面体结构,粒径大小在200nm左右。图3是5-FU@UiO-66-NH2-GA的SEM图,由图3可见,载药后UiO-66-NH2-GA的晶体结构仍呈良好的正八面体结构,粒径大小未发生明显变化,说明载药过程对UiO-66-NH2-GA的晶体结构未产生影响。
3、图4是5-FU(A)、UiO-66-NH2-GA(B)、5-FU@UiO-66-NH2-GA(C)和5-FU&UiO-66-NH2-GA(D,5-FU与UiO-66-NH2-GA的物理混合物)的红外光谱图,由图4可见,1570cm-1对应OCO不对称伸缩振动峰;1440cm-1~1380cm-1对应OCO对称伸缩振动峰;1220cm-1~1300cm-1对应C-N伸缩振动峰。1680cm-1~1630cm-1对应5-FU的C=O伸缩振动峰;1655cm-1~1590cm-1对应5-FU的N-H弯曲振动峰,载药后该峰仍存在,可得5-FU已成功载入UiO-66-NH2-GA。
4、图5是5-FU、UiO-66-NH2-GA、5-FU@UiO-66-NH2-GA和5-FU&UiO-66-NH2-GA(5-FU与UiO-66-NH2-GA的物理混合物)的DSC图,由图5可见,对比四条热吸收曲线,5-FU@UiO-66-NH2-GA与UiO-66-NH2-GA类似,未出现5-FU的吸收峰。5-FU@UiO-66-NH2-GA和5-FU&UiO-66-NH2-GA的热吸收曲线明显不同,说明5-FU被包载到载体UiO-66-NH2-GA中。
5、图6是5-FU@UiO-66-NH2-GA(A)、5-FU&UiO-66-NH2-GA(B,5-FU与UiO-66-NH2-GA的物理混合物)、UiO-66-NH2-GA(C)、5-FU(D)的XRD图谱,由图6可见,UiO-66-NH2-GA在载药前后XRD谱图几乎一致,都显示出高强度的尖锐衍射,说明载药后UiO-66-NH2-GA的晶型结构没有发生改变。物理混合物中有明显的5-FU衍射峰,而5-FU@UiO-66-NH2-GA中5-FU在UiO-66-NH2-GA中的衍射峰被掩盖,不显现5-FU的晶型性质,说明已成功将5-FU装载到UiO-66-NH2-GA中。
6、图7是5-FU@UiO-66-NH2-GA的粒径分布图,由图7可见,5-FU@UiO-66-NH2-GA的平均粒径为205±10nm,粒径大小分布均匀,可以作为良好的药物载体。
7、参照公式(1)计算5-FU载药量,本实施例中5-FU的载药量为51.9%。
实施例2
(一)肝靶向性金属有机框架药物载体UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的制备
1、称取0.6g ZrCl4与0.55g偏苯三酸,置于50mL圆底烧瓶中,加入12.5mL去离子水充分混匀。将圆底烧瓶置于100℃油浴中反应24h,得乳白色混悬液,冷却至室温,转移至50mL离心管中离心(5000r/min,15min)。然后用无水乙醇洗涤、超声(40Hz,5min)、离心(5000r/min,15min),洗涤过程重复三次。离心后将产物放在60℃干燥箱中进行干燥,得UiO-66-COOH。
2、称取1.175g GA,0.088g 1,4-丁二胺,0.573g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.345g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)于100mL圆底烧瓶中,加入50mL二氯化碳作为反应溶剂,25℃反应24h,然后将反应混合物进行旋转蒸发浓缩,将冷的乙醚倒入反应瓶中,析出产物,过滤,得产物1,4-丁二胺-GA。
3、称取UiO-66-COOH 213.2mg,1,4-丁二胺-GA 270mg,EDC·HCl 95.5mg,置于50mL圆底烧瓶中,加入30mL DMF,25℃反应24h,超声除杂,离心(5000r/min,15min)得产物,将产物置于冻干机冻干10h,获得UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA。
(二)5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的制备
取10mL浓度为0.03g/mL的5-FU乙醇溶液和10mL浓度为0.012g/mL的UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA乙醇溶液,充分混匀,超声10min后剧烈搅拌下蒸发至2mL。将所得混悬液置于离心机(10000r/min)离心5min,保留上清液待后续测定,5mL甲醇洗涤离心所得固体产物三次以清除产物表面吸附的5-FU,保留洗涤液待后续测定。将产物置于冻干机冻干10h,得到5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA。将保留的上清液和保留的洗涤液合并,测定没有被负载的5-FU的含量。
(三)结果
1、图1显示了UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(A)的XRD图谱,由图1可见,UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA具有高强度的尖锐衍射峰,形态结构稳定。在2θ=7.46°、12.09°、14.21°、16.85°、22.38°、31.32°处出现特征峰,分别与(111),(022),(113),(004),(115),(121)晶面相对应。
2、图8是UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的SEM图,由图8可见,UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA粒径分布均匀,呈正八面体结构,粒径大小在200nm左右。图9是5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的SEM图,由图9可见,载药后UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的晶体结构仍呈良好的正八面体结构,粒径大小未发生明显变化,说明载药过程对UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的晶体结构未产生影响。
3、图10是5-FU(A)、UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(B)、5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(C)、5-FU&UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(D,5-FU与UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的物理混合物)的红外光谱图,由图10可见,其中UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA对应的谱图:3500cm-1~3000cm-1区域宽峰,对应于O-H伸缩振动峰,1654cm-1~1585cm-1对应OCO不对称伸缩振动峰,1398cm-1对应OCO对称伸缩振动峰,1650cm-1~1640cm-1对应C=O伸缩振动峰。5-FU对应的谱图:1690cm-1~1650cm-1对应C=O伸缩振动峰,1640cm-1~1610cm-1对应N-H弯曲振动峰,载药后该峰仍存在,可得5-FU已成功载入UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA。
4、图11是5-FU、UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA、5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA、5-FU&UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(5-FU与UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的物理混合物)的DSC图,由图11可见,对比四条热吸收曲线,5-FU的最大吸收出现在281℃左右,5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA与UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA类似,没有5-FU的吸收峰。5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA和5-FU&UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的热吸收曲线明显不同,说明5-FU被包载到载体UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA中。
5、图12是5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(A)、5-FU&UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(B,5-FU与UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的物理混合物)、UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA(C)、5-FU(D)的XRD图谱。由图12可见,UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA在载药前后XRD谱图几乎一致,都显示出高强度的尖锐衍射,说明载药后UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的晶型结构没有发生改变。物理混合物中有明显的5-FU衍射峰,而5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA中5-FU在UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA中的衍射峰被掩盖,不显现5-FU的晶型性质,说明已成功将5-FU装载到UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA中。
6、图13是5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA粒径分布图,由图13可见,5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的平均粒径为205±10nm,粒径大小分布均匀,可以作为良好的药物载体。。
7、参照公式(1)计算5-FU载药量,本实施例中5-FU的载药量为65.2%。
实施例3
一、体外抗肿瘤活性研究
收集对数期的HepG2细胞,调细胞密度至100000个/mL,向96孔板每孔中加入100μL,置于含5%CO2,37℃的恒温培养箱中孵育,培养24h,加入浓度梯度的5-FU@UiO-66-NH2-GA、5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA与5-FU药物,设7个梯度,分别为0、1、0.3、1、3、10、30、100μmol/L,设一组空白对照,空白对照组每孔加入100μL不含胎牛血清的DMEM培养液,设6个复孔。继续培养24h,加入20μL MTT溶液,继续培养4h,弃去培养液,加入200μL的DMSO,置振荡器振荡5min,在酶标仪OD=490nm处测量各孔的吸光度。最后计算各组IC50值。MTT试验重复五次,筛选最佳结果。结果如图14所示。
由图14可见,MTT试验结果如下:
5-FU@UiO-66-NH2-GA IC50=13.78μmol/L
5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA IC50=3.86μmol/L
5-FU IC50=38.75μmol/L
由图14可见,结果表明5-FU@UiO-66-NH2-GA与5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的IC50值均小于单独使用5-FU时的IC50值,说明使用GA修饰的MOFs材料作为抗癌药物5-FU的载体可以显著提高5-FU的抗癌效果,初步验证了本发明提出的用甘草次酸修饰的金属有机框架作为药物载体可以协同治疗癌症,提高药物疗效的设想。
二、药物的体外释放研究
使用正向动态透析法对5-FU的释放进行测定,分别配制pH=7.4,6.5,5.5的PBS缓冲溶液作为释放介质,称取5mg 5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA与5mg 5-FU@UiO-66-NH2-GA分别分散在5mL的PBS缓冲溶液中,置于透析袋(MWCO:3500D)中,将透析袋紧密密封后放入盛有250mL PBS缓冲溶液的锥形瓶中,在37℃恒温振荡器中震荡(100r/min)。分别于0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48、60、72h各时间点取2mL PBS释放介质,及时补充新鲜PBS缓冲溶液。根据公式(2)计算各时间点的累积释放率,结果如图15和图16所示。
图15是5-FU@UiO-66-NH2-GA在pH 5.5,6.5,7.4PBS中的释放曲线图,由图15可见,5-FU@UiO-66-NH2-GA在pH 5.5时表现出较高的累积释放率,对不同pH下的释放曲线进行分析,当pH=5.5时,5-FU在前24h释放迅速,约81%,48h后稳定在86%,48h后基本释放完全;当pH=6.5时,在前12h释放迅速,约66%,48h后稳定在70%,48h后基本释放完全;pH=7.4时,在前12h释放迅速,约52%,48h后稳定在55%,48h后基本释放完全。
图16是5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA在pH 5.5,6.5,7.4PBS中的释放曲线图,由图16可见,5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA在pH 5.5时表现出较高的累积释放率,对不同pH下的释放曲线进行分析,当pH=5.5时,5-FU在前24h释放迅速,约85%,48h后稳定在92%,48h后基本释放完全;当pH=6.5时,在前12h释放迅速,约70%,48h后稳定在77%,48h后基本释放完全;pH=7.4时,在前12h释放迅速,约55%,48h后稳定在56%,48h后基本释放完全。
三、组织分布试验
(1)取昆明小鼠,雌雄各半,体重为20±2g,共72只,随机分为三组,每组24只(于不同测试时间点的每个小组分为4只),A组为5-FU组,B组为5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA实验组,C组为5-FU@UiO-66-NH2-GA实验组。各组在实验24h前均进行禁食,但不禁水。
(2)分别配制5-FU,5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA与5-FU@UiO-66-NH2-GA的生理盐水注射液,小鼠给药剂量以5-FU的含量进行计算,为10.0mg/kg。
(3)对各组小鼠进行尾静脉注射0.2mL的各组分注射液。分别在0.5、1、3、6、12、24h时间点对小鼠采集处理血液样品及小鼠肝组织。结果如图17和图18所示。
图17是5-FU在血浆中的浓度-时间趋势图(Mean±SD,n=4),由图17可见,小鼠经尾静脉注射5-FU,5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA和5-FU@UiO-66-NH2-GA后,5-FU溶液组在0.5h时,小鼠血浆中的5-FU的含量为45.87μg/mL,在1h及之后的各时间点5-FU含量急剧下降,说明5-FU经尾静脉注射进入血液循环之后,迅速被清除;而5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA和5-FU@UiO-66-NH2-GA实验组能够明显延长5-FU在血液中的循环时间,且直至24h仍能检测到少量的5-FU,可以说明将5-FU装载进UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA和UiO-66-NH2-GA后,可以有效延长5-FU的血液循环时间,使5-FU充分发挥抗癌活性。而且5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA比5-FU@UiO-66-NH2-GA更容易保留在血液中。
图18是5-FU在肝组织中的浓度-时间趋势图(Mean±SD,n=4),由图18可见,5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA和5-FU@UiO-66-NH2-GA实验组中的药物浓度均明显高于对照组,而且5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA和5-FU@UiO-66-NH2-GA实验组中的5-FU在肝组织中一直保持较高的浓度,24h后仍保持在20%以上,而且从图中可以明显看出,5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA组比5-FU@UiO-66-NH2-GA组在肝组织的浓度更高,可以说明在MOFs的表面修饰上GA之后,可以实现肝靶向性。而且证明了通过1,4-丁二胺链连接UiO-66-COOH与GA可以更好地实现肝靶向性。
五、活体成像研究
(1)取18只昆明小鼠分为三组,分别为A、B和C组,每组6只,A组为DiR荧光染料溶液对照组,经尾静脉注射0.1mL 30μg/mL的DiR荧光染料溶液,B组经尾静脉注射0.1mL含30μg/mL DiR的DiR@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA的溶液,C组经尾静脉注射0.1mL含30μg/mL DiR的DiR@UiO-66-NH2-GA的溶液,腹腔注射0.3mL10mg/mL的戊巴比妥钠溶液进行麻醉,分别于0.5、1、3、6、12和24h用AniView100多模式动物活体成像仪拍摄记录各组小鼠的荧光成像情况(Ex=748nm,Em=780nm,曝光时间为1s)。结果如图19所示。
由图19可见,DiR@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA组在尾静脉注射0.5h后即表现出较强的荧光性且主要汇集于肝脏部位,在12h时达到最强荧光。DiR@UiO-66-NH2-GA组在尾静脉注射0.5h后即表现出较强的荧光性且主要汇集于肝脏部位,在12h时也达到最强荧光。DiR荧光染料组在尾静脉注射后,经肝脏代谢,荧光逐渐变弱,只出现肝脏代谢荧光,未见肝靶向性。通过三组活体成像图片对比,可以看出DiR@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA组与DiR@UiO-66-NH2-GA组均表现出较强的的肝靶向性,且DiR@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA组肝靶向性更强。
(2)24h后,对各组小鼠脱颈处死,解剖取出肝组织,再次进行荧光分析,肝组织成像图如图20所示。
由图20可见,DiR@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA组主要蓄积在肝脏,肝靶向性明显,DiR@UiO-66-NH2-GA组肝脏中的荧光略低于DiR@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA组,分析原因,可能是GA通过1,4-丁二胺链连接到UiO-66-COOH上,GA可以充分裸露在UiO-66-COOH表面,可与肝脏中GA特异性受体更好地靶向连接,所以荧光更强,这个实验结果同时验证了本课题提出的猜想:在MOFs的表面上通过长链连接靶向基团比直接连接靶向基团可以实现更强的靶向性,靶向基团可以与靶向位点更准确的连接。
Claims (10)
1.肝靶向性金属有机框架药物载体,其特征在于,所述肝靶向性金属有机框架药物载体是以肝靶向性基团甘草次酸GA为靶向基团,有或无链桥连接GA,对金属有机框架材料进行表面化学修饰;所述金属有机框架材料是UiO-66-COOH或UiO-66-NH2;所述链桥是1,4-丁二胺。
2.根据权利要求1所述的肝靶向性金属有机框架药物载体,其特征在于,当金属有机框架材料为UiO-66-COOH时,以1,4-丁二胺为链桥连接UiO-66-COOH和GA,对UiO-66-COOH进行表面化学修饰,制得UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA;当金属有机框架材料为UiO-66-NH2时,无链桥连接GA,直接以GA对UiO-66-NH2进行表面化学修饰,制得UiO-66-NH2-GA。
3.权利要求2所述的肝靶向性金属有机框架药物载体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:将金属有机框架材料UiO-66-COOH、1,4-丁二胺-GA、EDC·HCl和DMF混匀,20~60℃下搅拌反应10~30h,离心,洗涤,干燥,得UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA;或,将金属有机框架材料UiO-66-NH2、GA、EDC·HCl和DMF混匀,20~60℃下搅拌反应10~30h,离心,洗涤,干燥,得UiO-66-NH2-GA。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述UiO-66-COOH的制备方法,包括如下步骤:取偏苯三酸和ZrCl4,加入去离子水,混匀,70~150℃,反应10~30h,冷却至室温,离心,洗涤,干燥,得UiO-66-COOH。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述1,4-丁二胺-GA的制备方法,包括如下步骤:取1,4-丁二胺、GA、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,以二氯化碳为溶剂,20~60℃反应,10~30h,旋转蒸发,冷却析出,得1,4-丁二胺-GA。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述UiO-66-NH2的制备方法,包括如下步骤:取氨基对苯二甲酸和ZrCl4,加入N,N-二甲基甲酰胺、乙酸和去离子水,70~150℃反应5~60min,冷却,离心,洗涤,干燥,得UiO-66-NH2。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,按质量比,GA:UiO-66-NH2=(1~15):1;按质量比,1,4-丁二胺-GA:UiO-66-COOH=(1~10):1。
8.权利要求1或2所述的肝靶向性金属有机框架药物载体在制备治疗肝癌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,所述肝癌药物为5-FU。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,方法如下:将5-FU乙醇溶液和UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA或UiO-66-NH2-GA乙醇溶液混合,超声2~20min后剧烈搅拌蒸发乙醇,离心,洗涤,冻干,得到5-FU@UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA或5-FU@UiO-66-NH2-GA;按质量比,5-FU:UiO-66-COOH-1,4-丁二胺-GA=(1~10):1;5-FU:UiO-66-NH2-GA=(1~15):1。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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