CN108126207A - 氧化石墨烯靶向药物载体材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氧化石墨烯靶向药物载体材料，氧化石墨烯材料包括RGDF多肽分子、氧化石墨烯材料和负载在氧化石墨烯上抗肿瘤药物，其中，RGDF多肽分子和氧化石墨烯材料通过共价键相连，其中，氧化石墨烯的活性官能团包括氨基和/或羟基、羧基、环氧基；氧化石墨烯材料为RGDF多肽分子通过与氨基化的氧化石墨烯发生酰胺反应所得到的产物。本发明的药物载体生物相容性，毒副作用小，溶解性能好，载药率高；负载抗肿瘤药物的载体进入人体后可以在体内稳定循环，通过多肽分子使抗肿瘤药物富集在肿瘤细胞部位，具有靶向性，此外，还可以使得多肽上的受体结合位点不暴露在外，提高了抗肿瘤多肽分子在体内的稳定性。

Description

氧化石墨烯靶向药物载体材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及纳米靶向药物载体领域，特别是涉及一种氧化石墨烯靶向药物载体材料及其制备方法和应用。
背景技术
伴随着工业文明的进程，全球范围内，无论是在发达国家，还是发展中国家，恶性肿瘤的发病率和死亡率都呈现逐年增加的趋势。世界卫生组织(WHO)在本世纪初曾公布一组统计资料，2000年全球恶性肿瘤年发病人数突破1000万，死亡人数达到700万，预计到2020年，全球每年恶性肿瘤发病人数将达到1500万，年死亡人数将突破1000万。目前，我国城市人口每年因恶性肿瘤的死亡人数已经超过因心、脑血管疾病的死亡人数，成为总人口死亡构成的第一大死因要素，在农村，恶性肿瘤也成为死亡率上升最快的一大类疾病。
目前，恶性肿瘤的治疗方法为多种，主要包括外科手术、内科化疗和放射治疗。但外科手术治疗肿瘤存在极大的手术风险，对人体的创伤极大，而且易产生并发症；内科化疗治疗费用高，而且效果不佳，副作用较大；放射治疗周期较长，费用较为昂贵，而且会产生一系列并发症，同时还会伴随着毒副作用反应。近年来，纳米药物作为一种新兴技术，为肿瘤的精确定位和早期诊断、靶向、长效和联合治疗提供了重要的研发平台，为克服传统药物非特异性靶向和非选择性损伤机体组织的瓶颈问题提供了可能。
中国专利申请号为CN201410201129.9，发明专利名称为：一种多肽直接修饰的碳纳米材料及其制备方法和应用，该药物载体对人体身体具有较大的毒副作用，载药率和药物释放量较低，而且该药物载体负载药物后进入人体稳定性较差，需要较大剂量才能具有较好的治疗效果。
发明内容
基于此，有必要针对上述药物载体对人体具有较大的毒副作用，载药率和药物释放量较低的技术问题，提供一种氧化石墨烯靶向药物载体材料及其制备方法和应用。
本发明为解决上述技术问题，采用如下技术方案：
一种氧化石墨烯靶向药物载体材料，所述氧化石墨烯材料包括RGDF多肽分子、氧化石墨烯材料和负载在氧化石墨烯上抗肿瘤药物，其中，所述RGDF多肽分子和氧化石墨烯材料通过共价键相连，其中，所述氧化石墨烯的活性官能团包括氨基和/或羟基、羧基、环氧基；所述氧化石墨烯材料为RGDF多肽分子通过与氨基化的氧化石墨烯发生酰胺反应所得到的产物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的氧化石墨烯靶向药物载体材料通过多肽分子的修饰后生物相容性，毒副作用小，溶解性能好，载药率和药物释放量高；负载抗肿瘤药物的载体进入人体后可以在体内稳定循环，通过多肽分子使抗肿瘤药物富集在肿瘤细胞部位，具有靶向性，此外，还可以使得多肽上的受体结合位点不暴露在外，提高了抗肿瘤多肽分子在体内的稳定性。
优选地，RGDF的氨基酸序列为SEQ ID NO:1所示。
优选地，所述抗肿瘤药物为盐酸阿霉素、卡培他滨、易瑞沙、唑来膦酸的一种。
本发明还提供一种氧化石墨烯靶向药物载体材料的制备方法，包括如下步骤：
1)取RGDF多肽分子添加于pH缓冲溶液中，然后添加EDC、NHS进行活化，得到活化后的RGDF多肽溶液；
2)取氨基化的氧化石墨烯材料添加于所述活化后的RGDF多肽溶液中，超声处理，得到混合物；
3)所述混合物在常温反应2h-3h，反应所得产物进行离心提纯后得到所述氧化石墨烯材料；
4)将氧化石墨烯靶向药物载体材料添加到去离子水中超声溶解，与乙醇溶解的抗肿瘤药物混合，经超声处理，室温搅拌，采用透析法除去乙醇及游离药物，干燥，得到氧化石墨烯靶向药物载体材料。
本发明制备的氧化石墨烯靶向药物载体有利于在肿瘤部位的富集，提高了药物的靶向性，减少了对正常细胞的毒副作用。
优选地，所述RGDF多肽分子与氨基化的氧化石墨烯材料的质量比为1：(1-10)。
进一步地，所述RGDF多肽分子：EDC:NHS的质量比为1：(2-10)：(1-5)。
更优选地，所述所述RGDF多肽分子：EDC:NHS的质量比为1：10：2。
优选地，所述pH缓冲溶液为磷酸缓冲溶液、PBS缓冲溶液、MES缓冲溶液的一种。
优选地，所述pH缓冲溶液的pH值为5.2-7.2。
优选地，步骤1)中，活化时间为20min-30min。
优选地，步骤3)中，所述离心的的速率为10000r/min-20000r/min。
优选地，步骤4)中，所述氧化石墨烯靶向药物载体材料与去离子水的重量比为1：(50-80)。
优选地，步骤4)中，所述室温搅拌的时间为12h-20h。
优选地，步骤4)中，所述抗肿瘤药物为盐酸阿霉素、卡培他滨、易瑞沙、唑来膦酸的一种。
本发明还提供了一种氧化石墨烯靶向药物载体材料在制备抗肿瘤药物中的应用。
相比现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的靶向药物载体生物相容性好，对人体的毒副作用小，而且该载体的载药率高，进而具有较好的治疗效果。
优选地，所述肿瘤为胃癌、肝癌、肠癌、骨癌或肺癌。
附图说明
图1为氧化石墨烯靶向药物载体材料的TEM图。
图2为氧化石墨烯靶向药物载体在小鼠体内血液循环中的稳定性实验结果图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
本实施例包括如下步骤来制备氧化石墨烯靶向药物载体。
1)取0.5g RGDF多肽分子添加于pH为5.2的磷酸缓冲溶液中，然后添加EDC、NHS进行活化，其中，RGDF多肽分子：EDC:NHS的质量比为1：10：2，活化的时间为20min，即得到活化后的RGDF多肽溶液；
2)取5g氨基化的氧化石墨烯材料添加于上述活化后的RGDF多肽溶液中，超声处理，得到混合物；
3)将上述得到的混合物在常温反应2h，反应所得产物进行离心提纯，离心速率为10000r/min，得到氧化石墨烯靶向药物载体材料；
4)取2g氧化石墨烯靶向药物载体材料添加到50mL的去离子水中超声溶解，与200mL乙醇溶解的80mg盐酸阿霉素混合，经超声处理，室温搅拌12h，采用透析法除去乙醇及游离药物，采用真空干燥箱干燥，其干燥温度为50℃，得到氧化石墨烯靶向药物载体。
实施例2
本实施例包括如下步骤来制备氧化石墨烯靶向药物载体。
1)取1.0g RGDF多肽分子添加于pH为6.4的MES冲溶液中，然后添加EDC、NHS进行活化，其中，RGDF多肽分子：EDC:NHS的质量比为1：8：4，活化的时间为25min，即得到活化后的RGDF多肽溶液；
2)取8g氨基化的氧化石墨烯材料添加于上述活化后的RGDF多肽溶液中，超声处理，得到混合物；
3)将上述得到的混合物在常温反应3h，反应所得产物进行离心提纯，离心速率为20000r/min，得到氧化石墨烯靶向药物载体材料；
4)取4g氧化石墨烯靶向药物载体材料添加到200mL的去离子水中超声溶解，与200mL乙醇溶解的80mg卡培他滨混合，经超声处理，室温搅拌20h，采用透析法除去乙醇及游离药物，采用真空干燥箱干燥，其干燥温度为50℃，得到氧化石墨烯靶向药物载体。
实施例3
1)取1.5g RGDF多肽分子添加于pH为7.2的PBS缓冲溶液中，然后添加EDC、NHS进行活化，其中，RGDF多肽分子：EDC:NHS的质量比为1：6：1，活化的时间为30min，即得到活化后的RGDF多肽溶液；
2)取10g氨基化的氧化石墨烯材料添加于上述活化后的RGDF多肽溶液中，超声处理，得到混合物；
3)将上述得到的混合物在常温反应3h，反应所得产物进行离心提纯，离心速率为15000r/min，得到氧化石墨烯靶向药物载体材料；
4)取6g氧化石墨烯靶向药物载体材料添加到400mL的去离子水中超声溶解，与200mL乙醇溶解的80mg易瑞沙混合，经超声处理，室温搅拌24h，采用透析法除去乙醇及游离药物，采用真空干燥箱干燥，其干燥温度为50℃，得到氧化石墨烯靶向药物载体。
实施例4
1)取2g RGDF多肽分子添加于pH为7.2的PBS缓冲溶液中，然后添加EDC、NHS进行活化，其中，RGDF多肽分子：EDC:NHS的质量比为1：5：2，活化的时间为30min，即得到活化后的RGDF多肽溶液；
2)取10g氨基化的氧化石墨烯材料添加于上述活化后的RGDF多肽溶液中，超声处理，得到混合物；
3)将上述得到的混合物在常温反应3h，反应所得产物进行离心提纯，离心速率为15000r/min，得到氧化石墨烯靶向药物载体材料；
4)取8g氧化石墨烯靶向药物载体材料添加到500mL的去离子水中超声溶解，与200mL乙醇溶解的80mg唑来膦酸混合，经超声处理，室温搅拌24h，采用透析法除去乙醇及游离药物，采用真空干燥箱干燥，其干燥温度为50℃，得到氧化石墨烯靶向药物载体。
对实施例1所制备的氧化石墨烯靶向药物载体材料进行形貌的表征
使用透射电镜对实施例1制备的药物载体进行表征，表征结果如图1所示。
对比例1
氧化碳纳米颗粒的制备
1)用表面洁净光滑的瓷砖在蜡烛的火焰上方收集未充分燃烧的黑色烟雾，将附着在瓷砖上的黑色物质(蜡烛灰，主要成分为碳)用药勺刮下并保存于玻璃瓶；
2)取出一定质量的蜡烛灰，加入等体积DMF溶剂和浓硝酸，在一定温度下回流反应一段时间；
3)将步骤(2)所得反应液通过梯度离心进行分离，梯度离心分离的步骤为：
a)低转速6000r/min，离心5min，将大尺寸的颗粒沉淀除去，收集上层黑色液体并超声分散处理2h；
b)用稀氢氧化钠溶液将步骤(a)所得黑色液体的pH值调节到中性，然后将液体经过9000r/min，离心5min，进一步将尺寸相对较大的颗粒沉淀分离，收集上层黑褐色透明液体；
c)将步骤(b)所得黑褐色透明液体以13000r/min，离心10min，收集黑褐色沉淀，并用一定体积的水溶解沉淀并定容，超声分散处理30min，即得到氧化型碳纳米颗粒溶液，4℃冰箱保存备用。
c(RGDfK)环肽修饰氧化碳纳米颗粒药物载体的制备：
1)取50mg上述所制备的表面处于氧化态的碳纳米材料溶解在1mL HEPES缓冲溶液中，超声处理15min，让材料充分分散，然后加入1.5mL体积的HEPES缓冲溶液，继续超声处理5min，然后加入4mg的c(RGDfK)环肽，得到混合物；
2)将步骤(1)所得混合物在25℃常温下，磁力搅拌反应24h，得到反应产物；
3)将步骤(2)所得反应产物在5000r/min转速下，离心分离10min，反复离心3次每次均用HEPES缓冲溶液冲洗，使得游离的未被修饰到材料表面的多肽去除干净，最后将表面修饰有多肽分子的碳纳米材料用1mL体积的HEPES缓冲溶液溶解并定容，然后超声处理10min，得到c(RGDfK)环肽直接修饰的氧化碳纳米颗粒，大小为30～60nm，置于4℃冰箱保存备用。
4)取20mg c(RGDfK)环肽直接修饰的氧化碳纳米颗粒添加到400mL的去离子水中超声溶解，与200mL乙醇溶解的80mg盐酸阿霉素混合，经超声处理，室温搅拌24h，采用透析法除去乙醇及游离药物，采用真空干燥箱干燥，其干燥温度为50℃，得到负载药物的载体。
试验1
本实施例对实施例1-4、对比例1中制备的药物载体在不同pH值的条件下进行药物释放试验，方法如下：
分别将实施例1中制备的药物载体平均分配到3个截留分子量与所制备的药物载体的分子相近的透析管中，每管200μL，以1.5L的pH为5.2、6.4、7.2的磷酸缓冲溶液作为释放介质，从透析管放入到释放介质那一刻记为0h，在1、2、4、6、8、10、12、24h取出3个透析管。采用电感耦合等离子体质谱测定各个时刻透析管中药物的浓度，按照生物药剂学与生物动力学中的计算方法计算药物释放量。如图2所示，实验结果表明，在pH为5.2的磷酸缓冲溶液中，药物载体的释放量最大。
对实施例2-4、对比例1中制备的药物载体进行上述相同的试验，试验结果如下表1所示。从表1中可知，本发明的实施例1-4所制备的药物载体的释放量明显优于对比例1中所制备的药物载体的释放量。
表1
试验组 5.2 6.4 7.2
实施例1 85％ 70％ 65％
实施例2 75％ 60％ 52％
实施例3 70％ 62％ 50％
实施例4 72％ 61％ 48％
对比例1 50％ 40％ 30％
试验2
本实施例对实施例1、对比例1中制备的药物载体进行细胞毒性试验，方法如下：
将实施例1制得的氧化石墨烯靶向药物载体作为细胞毒性试验的样品。先将肝癌HepG2细胞接种于96孔板中，培养24h后，然后加入不同组等量浓度的样品，分别为空白对照组、对比例1所制备的c(RGDfK)环肽直接修饰的氧化碳纳米颗粒靶向药物载体，加入培养基后，分别培养24h和48h后，于酶标仪450nm处读取吸收值，根据空白组和样品组的吸收值计算各组细胞的存活率。
从表2结果中可以看出，空白对照组：空白组的细胞为100％的存活率，对比例1组：对比例1所制备的c(RGDfK)环肽直接修饰的氧化碳纳米颗粒药物载体，该组细胞培养48h比24h那一组的细胞凋亡多，说明随着培养时间增加，该纳米颗粒被细胞内吞的多，释放DXR也越多，进而细胞凋亡的也更多；由实施例1组可知：修饰RGDF多肽分子的氧化石墨烯在24h和48h培养的细胞死亡率高，说明RGDF起到靶向性的作用，导致HepG2细胞内摄入的RGDF修饰的氧化石墨烯靶向药物载体更多，DXR释放也更多。由此可知，本发明的实施例1相比对比例1具有明显的靶向和癌细胞致死效果。
表2
试验组 24h 48h
空白对照组 100％ 100％
实施例1 40％ 20％
对比例1 80％ 70％
试验3
本实施例对实施例1、对比例1中制备的药物载体进行稳定性试验，方法如下：
利用实施例1中制备的氧化石墨烯靶向药物载体(简记为RGDF-GO)进行测定，以对比例1所制备的c(RGDfK)环肽修饰的氧化碳纳米颗粒为对照样品，各取2μmol的c(RGDfK)环肽修饰的氧化碳纳米颗粒和RGDF-GO，将2μmol的荧光分子Cy5分别偶联至上述纳米颗粒和RGDF-GO的氨基上，获得偶联荧光分子的材料。将偶联Cy5的纳米颗粒和RGDF-GO分别溶解于5μL二甲基亚砜中，接着加入到1mL的pH值为7.2的磷酸盐缓冲液中，将混合液于功率为500W的超声波清洗仪中超声处理5min，室温静置3h。体系中的二甲基亚砜以及多余的荧光分子通过在pH7.2的磷酸盐缓冲液中透析除去。
将偶联荧光分子的纳米颗粒和RGDF-GO于尾静脉处注射入小鼠体内，于0.5h、1h、3h、5h等时间点分别从尾静脉处取小鼠血液30μL，于10000r/min离心10min后，取上清获得血浆。利用小动物活体成像仪检测血浆中的荧光信号，与注射荧光标记的对比例1比较。
如图2所示，注射荧光标记的药物载体组的血浆中的荧光信号存在的时间显著延长，这说明本发明的实施例1比对比例1在体内血液循环中更稳定。
试验4
本实施例对实施例1-4、对比例1中制备的药物载体进行药物负载量进行检测，方法如下：
取20mg氧化石墨烯靶向药物载体材料添加到200mL的去离子水中超声溶解，与200mL乙醇溶解的80mg卡培他滨混合，经超声处理，室温搅拌20h，采用透析法除去乙醇及游离药物。用紫外-可见光谱仪测定混合液中的卡培他滨的浓度，计算卡培他滨在氧化石墨烯上的负载量为1.5mg/mg。
对实施例2-4、对比例1中制备的药物载体进行上述相同的试验，药物的负载量如表3所示。从表3中可知，本发明的实施例所制备的药物载体所负载的药量明显高于对比例1所制备的药物载体所负载的药量。
表3
试验组 负载量
实施例1 1.5mg/mg
实施例2 1.4mg/mg
实施例3 1.3mg/mg
实施例4 1.45mg/mg
对比例1 1.02mg/mg
本发明的氧化石墨烯靶向药物载体通过多肽分子的修饰后生物相容性，毒副作用小，溶解性能好，载药率和药物释放量高；负载抗肿瘤药物的载体进入人体后可以在体内稳定循环，通过多肽分子使抗肿瘤药物富集在肿瘤细胞部位，具有靶向性，此外，还可以使得多肽上的受体结合位点不暴露在外，提高了抗肿瘤多肽分子在体内的稳定性。
以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
序列表
<110>某某
<120>氧化石墨烯靶向药物载体材料及其制备方法和应用
<141>2018-03-08
<160>1
<170>SIPOSequenceListing 1.0
<210>1
<211>4
<212>PRT
<213>Artificial Sequence
<400>1
Ala Gly Ala Pro 1
序列表
<110> 广西中医药大学
<120> 氧化石墨烯靶向药物载体材料及其制备方法和应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Ala Gly Ala Pro
1

Claims (16)

1.一种氧化石墨烯靶向药物载体材料，其特征在于，所述氧化石墨烯材料包括RGDF多肽分子、氧化石墨烯材料和负载在氧化石墨烯上抗肿瘤药物，其中，所述RGDF多肽分子和氧化石墨烯材料通过共价键相连，其中，所述氧化石墨烯的活性官能团包括氨基和/或羟基、羧基、环氧基；所述氧化石墨烯材料为RGDF多肽分子通过与氨基化的氧化石墨烯发生酰胺反应所得到的产物。
2.根据权利要求1所述的氧化石墨烯靶向药物载体材料，其特征在于，RGDF的氨基酸序列为SEQ ID NO:1所示。
3.根据权利要求1所述的氧化石墨烯靶向药物载体材料，其特征在于，所述抗肿瘤药物为盐酸阿霉素、卡培他滨、易瑞沙、唑来膦酸的一种。
4.一种氧化石墨烯靶向药物载体材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)取RGDF多肽分子添加于pH缓冲溶液中，然后添加EDC、NHS进行活化，得到活化后的RGDF多肽溶液；
2)取氨基化的氧化石墨烯材料添加于所述活化后的RGDF多肽溶液中，超声处理，得到混合物；
3)所述混合物在常温反应2h-3h，反应所得产物进行离心提纯后得到所述氧化石墨烯材料；
4)将氧化石墨烯靶向药物载体材料添加到去离子水中超声溶解，与乙醇溶解的抗肿瘤药物混合，经超声处理，室温搅拌，采用透析法除去乙醇及游离药物，干燥，得到氧化石墨烯靶向药物载体材料。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述RGDF多肽分子与氨基化的氧化石墨烯材料的质量比为1：(1-10)。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述RGDF多肽分子：EDC:NHS的质量比为1：(2-10)：(1-5)。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述所述RGDF多肽分子：EDC:NHS的质量比为1：10：2。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述pH缓冲溶液为磷酸缓冲溶液、PBS缓冲溶液、MES缓冲溶液的一种。
9.根据权利要求4-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述pH缓冲溶液的pH值为5.2-7.2。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，活化时间为20min-30min。
11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述离心的的速率为10000r/min-20000r/min。
12.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述氧化石墨烯靶向药物载体材料与去离子水的重量比为1：(50-80)。
13.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述室温搅拌的时间为12h-20h。
14.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述抗肿瘤药物为盐酸阿霉素、卡培他滨、易瑞沙、唑来膦酸的一种。
15.一种氧化石墨烯靶向药物载体材料在制备抗肿瘤药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为胃癌、肝癌、肠癌、骨癌或肺癌。
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