CN108794656A - 一种广谱活性氧簇清除性材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种广谱活性氧簇清除性材料及其制备方法和应用。该广谱活性氧簇清除性材料的化学结构为广谱活性氧簇清除性材料能够实现多种活性氧(包括双氧水、次氯酸根、超氧阴离子和羟自由基)的同时有效清除。在较低浓度H2O2存在下快速水解,而在其他水溶液中稳定,同时低剂量材料能够清除大量的自由基。可用于制备治疗炎症或氧化应激损伤相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体是一种广谱活性氧簇清除性材料的组成、制备方法及其在防治炎症相关疾病中的应用。
背景技术
炎症是基于不同的刺激,人体产生的自动防御性反应[1]。一般来说,局部和系统的炎症反应能够消除感染,促进受损组织的修复和愈合。然而过量和不受控制的急性或慢性炎症反应反而会导致一系列的疾病,包括风湿性关节炎、慢性肺梗阻、肝炎、糖尿病、心脑血管疾病和神经退行性疾病等[2-4]。因此,抗炎对于这一系列疾病的治疗就显得十分重要。一直以来,糖皮质激素和非甾体抗炎药这两大类药物在炎症疾病的治疗过程中发挥着重要作用[5-6]。随着这两大类药物的广泛应用,在病人身上相继体现了许多毒副作用,比如增加了心血管疾病的风险,导致了骨质疏松、胃肠道出血和慢性肾病等[7-8]。为了克服传统小分子治疗药物的这些缺点,临床上开始使用能够靶向到特定的炎症分子、受体或者炎症信号通路的生物制剂来进行抗炎治疗[9-10]。代表性的药物有英夫利昔、依那西普和阿那白滞素等,虽然这些药物取得了一定程度上的成功,但是依然存在着价格昂贵,易产生免疫反应,不耐受等缺点[11]。
大量研究表明,基本上所有的炎症疾病的病理过程都和过量的活性氧刺激息息相关[12]。在急性炎症反应过程中,活化的吞噬细胞会产生大量的活性氧来杀死病原体或者其他的入侵物种[13],但是过量的活性氧会导致局部的组织损伤或者引起慢性炎症[14]。因此,一种行之有效的方法是体外引入具有理想的广谱活性氧清除性的药物来达到治疗炎性病变相关疾病的目的。目前已报道的活性氧清除特性的药物主要集中在合成的或者天然的小分子化合物。4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物和4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物是在生物实验中利用非常广泛的氮氧自由基,具有良好的清除活性氧的作用。动物实验表明氮氧化物能够有效缓解急性和慢性炎症相关疾病,例如急性肺损伤,动脉粥样硬化,胰腺炎,结肠炎等等[15-17]。但是研究亦表明,针对炎症组织全身给药后,小分子活性氧清除药物在体内没有特异性分布、半衰期短、生物利用度低,进而限制了其在临床上的使用[18-19]。
为了避免上述小分子抗炎和活性氧清除性试剂的不足,新的策略是将功能化的纳米材料引入炎症相关疾病的治疗方案。许多研究证明了这种策略确实能够有效的治疗炎症相关疾病,含有2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的两性共聚纳米药物在动物实验中取得了较大的成功[20]。但是相关的临床试验表明,单一种类的活性氧清除可能会导致最终并不理想的治疗结果[21]。
发明内容
针对上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种广谱活性氧簇清除性材料的组成及制备方法。本发明的再一目的是验证其在防治各种炎症或氧化应激损伤相关疾病中的作用。
为实现上述目的,本发明采取如下措施:
本发明所述作为广谱活性氧簇清除性材料,其的化学结构为
其中:
n=6、7或8,分别对应活性氧清除性α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精材料;
R1为-H、且每个环糊精分子中至少有一个R1基团为R2为-H、 且每个环糊精分子中至少有一个R2基团为
上述广谱活性氧簇清除性材料的制备方法,包括以下步骤:
(1)氮气保护下,2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物与1~5倍量的N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂Ⅰ中反应,得咪唑羰基2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物。
(2)催化剂存在下,环糊精与1~100倍量步骤(1)所得的咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物在强极性有机溶剂中于4~100℃下反应2~100h;然后在混合溶剂中沉淀、离心收集,干燥,得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
(3)氮气保护下,苯硼酸频哪醇酯衍生物与1~10倍量的N,N'-羰基二咪唑或三光气在有机溶剂Ⅰ中反应,得苯硼酸频哪醇酯衍生物。
(4)催化剂存在下,步骤(2)所得产物与1~100倍量步骤(3)所得的苯硼酸频哪醇酯衍生物在强极性有机溶剂中于4~100℃下反应2~100h;然后在水中沉淀、离心收集,最后干燥,即得广谱活性氧簇清除性材料。
在上述制备方法中,步骤(1)中所述2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔数与有机溶剂Ⅰ的体积比为1mmol:1~10mL。
在上述制备方法中,步骤(2)所述催化剂与咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔比为1:0.1~8;所述咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔数与强极性有机溶剂的体积之比为1mmol:0.5~10mL;所述咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔数和混合溶剂的体积之比为1mmol:1~100mL。所述混合溶剂为乙醇/乙醚或甲醇/乙醚,比例为1mL:1~10mL。
在上述制备方法中,步骤(3)所述N,N'-羰基二咪唑或三光气的摩尔数与有机溶剂I的体积之比为1mmol:1~5mL。
在上述制备方法中,步骤(4)所述催化剂与苯硼酸频哪醇酯衍生物的摩尔比为1:0.1~5;所述苯硼酸频哪醇酯衍生物的摩尔数与强极性有机溶剂的体积之比为1mmol:0.5~10mL。
在上述制备方法中,各试剂可进行如下选择:所述有机溶剂I为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯;所述催化剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或4-二甲氨基吡啶;强极性有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
本发明的广谱活性氧簇清除性材料在制备治疗炎症或氧化应激损伤相关疾病的药物中的应用,其特征在于:所述炎症包括变态反应性炎症、非特异性炎症以及感染性炎症。所述的非特异性炎症为物理性炎症,包括外伤或手术引起的红肿、疼痛;感染性炎症包括细菌、细菌产物或病毒造成的炎症;炎症相关性疾病包括动脉粥样硬化,缺血再灌注损伤或者肿瘤术后复发等相关疾病。
上述广谱活性氧簇清除性材料在制备治疗腹膜炎、急性肺损伤、哮喘、药物导致的肝毒性和/或动脉粥样硬化的药物中的应用。
本发明以腹膜炎、急性肺损伤、哮喘、药物导致的肝毒性和动脉粥样硬化为模型,验证本发明的药物在防治炎症相关疾病中的作用。本发明所述的炎症包括变态反应性炎症、非特异性炎症以及感染性炎症。具体可以是广谱活性氧簇清除性材料在制备预防或治疗腹膜炎相关疾病、预防或治疗急性肺损伤药物中的应用。其中所述广谱活性氧簇清除性材料的给药方式包括口服、静脉注射、皮下注射、肌肉注射,以及以上方式的任意组合。
本发明的有益效果在于:
(1)由所述广谱活性氧簇清除性材料制备的纳米粒具有良好的体内生物相容性,在体内可降解,且降解产物对机体无毒副作用。且广谱活性氧簇清除性材料易溶于甲醇、乙醇、乙腈等常见溶剂。
(2)所述广谱活性氧簇清除性材料在环糊精骨架上通过共价键同时连接了哌啶氮氧化物和苯硼酸频哪醇酯单元,能够实现广谱性活性氧的同时有效清除。该广谱活性氧簇清除性材料在清除双氧水、次氯酸根、超氧阴离子和羟自由基方面明显优于单一种类的活性氧清除性材料;
(3)所述广谱活性氧簇清除性材料局部或静脉注射给药后,能够响应与炎症性病灶局部的高活性氧微环境,易于在炎症病灶部位靶向富集,释放自由基清除剂而发挥药效。
(4)所述广谱活性氧簇清除性材料对腹膜炎、急性肺损伤、哮喘和药物导致的肝毒性的治疗效果明显优于相同剂量的小分子药物和单一种类的活性氧清除性材料。
(5)所述广谱活性氧簇清除性材料制备的纳米粒大小可以通过制备工艺参数来调控,制备方法相对简单且成本较低,易于实现所述纳米药物的产业化。
(6)所述广谱活性氧簇清除性材料具有良好的体内外生物安全性。
附图说明
图1是β-环糊精与咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物和4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的广谱活性氧簇清除性材料在氘代甲醇中的1H NMR图谱。
图2是广谱活性氧簇清除性材料制备的纳米粒的透射电子显微镜(TEM)图。
图3是广谱活性氧簇清除性材料对不同活性氧(双氧水、次氯酸根、超氧阴离子和羟自由基)的清除能力曲线。
图4是广谱活性氧簇清除性材料制备的纳米粒在PBS和含有不同浓度H2O2的PBS中的水解曲线。
图5是广谱活性氧簇清除性材料纳米粒有效降低小鼠腹膜炎中炎症因子和活性氧水平,其效果优于小分子对照药物4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物。
图6是广谱活性氧簇清除性材料纳米粒靶向富集与小鼠急性肺损伤的炎症病灶部位。
图7是广谱活性氧簇清除性材料纳米粒有效降低小鼠急性肺损伤中炎症因子和活性氧水平,其效果优于小分子对照药物。
图8是广谱活性氧簇清除性材料纳米粒有效降低小鼠哮喘模型中炎症因子和活性氧水平,其效果优于小分子对照药物。
图9是广谱活性氧簇清除性材料纳米粒有效降低小鼠药物导致肝损伤中炎症因子和活性氧水平,其效果优于小分子对照药物。
图10是广谱活性氧簇清除性材料纳米粒有效治疗小鼠动脉粥样硬化的效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的发明内容作进一步的详细描述。应理解,本发明的实施例只用于说明本发明而非限制本发明,在不脱离本发明技术思想的情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段,做出的各种替换和变更,均应包括在本发明的范围内。
实施例1
在氮气保护下,10mmol 4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与20mmol N,N'-羰基二咪唑在20mL无水二氯甲烷中反应得到咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物;9mmol 4-二甲氨基吡啶存在下,2mmolα-环糊精与6mmol的咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物在20mL二甲基亚砜中于30℃反应,24小时后,通过在100mL乙醇/乙醚(1:3)中沉淀、离心收集、真空干燥得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
氮气保护下,5mmol 3-羟甲基苯硼酸频哪醇酯与10mmol N,N'-羰基二咪唑在20mL无水氯仿中反应得到3-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;9mmol 4-二甲氨基吡啶存在下,0.3mmol修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料与6mmol的3-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在20mL二甲基亚砜中于30℃反应,24小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到广谱活性氧簇清除性材料。
本实施例获得的材料中活性氧清除性为α-环糊精,取代基为以及
实施例2
在氮气保护下,10mmol 4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与15mmol N,N'-羰基二咪唑在15mL无水氯仿中反应得到咪唑羰基氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物;8mmolN,N'-二环己基碳二亚胺存在下,3mmolβ-环糊精与8mmol的咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物在40mL N,N’-二甲基甲酰胺中于40℃反应,12小时后,通过在200mL甲醇/乙醚(1:5)中沉淀、离心收集、真空干燥得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
氮气保护下,5mmol 4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯与15mmol N,N'-羰基二咪唑在30mL无水二氯甲烷中反应得到4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;8mmol N,N'-二环己基碳二亚胺存在下,0.5mmol修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料与9mmol的4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在30mL N,N’-二甲基甲酰胺中于40℃反应,12小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到广谱活性氧簇清除性材料。
本实施例获得的材料中活性氧清除性为β-环糊精,取代基为以及
实施例3
在氮气保护下,10mmol 4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与30mmol N,N'-羰基二咪唑在20mL无水四氢呋喃中反应得到咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物;5mmol N,N'-二异丙基碳二亚胺存在下,1mmolγ-环糊精与30mmol的咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物在50mL N,N’-二甲基乙酰胺中于50℃反应,8小时后,通过在50mL甲醇/乙醚(1:1)中沉淀、离心收集、真空干燥得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
氮气保护下,8mmol 3-羟甲基苯硼酸频哪醇酯与20mmol N,N'-羰基二咪唑在25mL无水乙酸乙酯中反应得到3-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;5mmol N,N'-二异丙基碳二亚胺存在下,0.1mmol修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料与2.5mmol的3-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在25mL N,N’-二甲基乙酰胺中于50℃反应,8小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到广谱活性氧簇清除性材料。
本实施例获得的材料中活性氧清除性为γ-环糊精,取代基为以及
实施例4
在氮气保护下,10mmol 4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与25mmol N,N'-羰基二咪唑在20mL无水四氢呋喃中反应得到咪唑羰基氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物;6.5mmol N,N'-二异丙基碳二亚胺存在下,1mmolβ-环糊精与21mmol的咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物在30mL二甲亚砜中于20℃反应,48小时后,通过在300mL甲醇/乙醚(1:10)中沉淀、离心收集、真空干燥得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
氮气保护下,9mmol 2-羟甲基苯硼酸频哪醇酯与25mmol N,N'-羰基二咪唑在40mL无水二氯甲烷中反应得到2-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;6.5mmol 4-二甲氨基吡啶存在下,0.2mmol修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料与6.5mmol的2-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在20mL二甲亚砜中于20℃反应,48小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到广谱活性氧簇清除性材料。
本实施例获得的材料中活性氧清除性为β-环糊精,取代基为以及
实施例5
在氮气保护下,10mmol 4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与10mmol N,N'-羰基二咪唑在40mL无水二氯甲烷中反应得到咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物;9mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下,1mmolβ-环糊精与14mmol的咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物在30mL二甲亚砜中于30℃反应,24小时后,通过在100mL乙醇/乙醚(1:6)中沉淀、离心收集、真空干燥得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
氮气保护下,9mmol 4-羧甲基苯硼酸频哪醇酯与18mmol N,N'-羰基二咪唑在40mL无水乙酸乙酯中反应得到4-咪唑羰基-苯硼酸频哪醇酯;9mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下,0.3mmol修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料与6.5mmol的4-咪唑羰基-苯硼酸频哪醇酯在40mL二甲亚砜中于30℃反应,48小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到广谱活性氧簇清除性材料。
本实施例获得的材料中活性氧清除性为β-环糊精,取代基为以及
实施例6
在氮气保护下,10mmol 4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与25mmol N,N'-羰基二咪唑在10mL无水氯仿中反应得到咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物;18mmol 4-二甲氨基吡啶存在下,3mmolβ-环糊精与25mmol的咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物在50mL二甲亚砜中于30℃反应,12小时后,通过在150mL甲醇/乙醚(1:8)中沉淀、离心收集、真空干燥得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
氮气保护下,9mmol 2-羧甲基苯硼酸频哪醇酯与20mmol N,N'-羰基二咪唑在40mL无水二氯甲烷中反应得到2-咪唑羰基-苯硼酸频哪醇酯;2mmol 4-二甲氨基吡啶存在下,0.2mmol修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料与4mmol的2-咪唑羰基-苯硼酸频哪醇酯在20mL二甲亚砜中于30℃反应,48小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到广谱活性氧簇清除性材料。
本实施例获得的材料中活性氧清除性为β-环糊精,取代基为以及
实施例7
在氮气保护下,10mmol 4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与10mmol N,N'-羰基二咪唑在100mL无水二氯甲烷中反应得到咪唑羰基氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物;10mmol 4-二甲氨基吡啶存在下,3mmolα-环糊精与3mmol的咪唑羰基氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物在100mLN,N’-二甲基甲酰胺中于80℃反应,8小时后,通过在300mL甲醇/乙醚(1:10)中沉淀、离心收集、真空干燥得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
氮气保护下,5mmol 3-羧甲基苯硼酸频哪醇酯与25mmol N,N'-羰基二咪唑在100mL无水二氯甲烷中反应得到3-咪唑羰基-苯硼酸频哪醇酯;4mmol 4-二甲氨基吡啶存在下,0.15mmol修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料与15mmol的3-咪唑羰基-苯硼酸频哪醇酯在25mL二甲亚砜中于80℃反应,8小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到广谱活性氧簇清除性材料。
本实施例获得的材料中活性氧清除性为α-环糊精,取代基为以及
实施例8
在氮气保护下,10mmol 4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与50mmol N,N'-羰基二咪唑在80mL无水二氯甲烷中反应得到咪唑羰基氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物;450mmol 4-二甲氨基吡啶存在下,3mmolα-环糊精与300mmol的咪唑羰基氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物在3000mLN,N’-二甲基甲酰胺中于100℃反应,100小时后,通过在3000mL甲醇/乙醚(1:10)中沉淀、离心收集、真空干燥得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
氮气保护下,5mmol 3-羟基苯硼酸频哪醇酯与5mmol三光气在25mL无水二氯甲烷中反应得到3-酰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;4mmol 4-二甲氨基吡啶存在下,0.15mmol修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料与15mmol的3-酰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在25mL二甲亚砜中于80℃反应,8小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到广谱活性氧簇清除性材料。
本实施例获得的材料中活性氧清除性为α-环糊精,取代基为以及
实施例9
在氮气保护下,10mmol 4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与50mmol N,N'-羰基二咪唑在100mL无水二氯甲烷中反应得到咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物;8mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下,1mmolβ-环糊精与1mmol的咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物在70mL二甲亚砜中于90℃反应,2小时后,通过在100mL乙醇/乙醚(1:3)中沉淀、离心收集、真空干燥得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
氮气保护下,9mmol 4-氨基苯硼酸频哪醇酯与18mmol三光气在40mL无水乙酸乙酯中反应得到4-酰基氨基-苯硼酸频哪醇酯;9mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下,0.3mmol修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料与6.5mmol的4-酰基氨基-苯硼酸频哪醇酯在40mL二甲亚砜中于30℃反应,48小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到广谱活性氧簇清除性材料。
本实施例获得的材料中活性氧清除性为β-环糊精,取代基为以及
实施例10
在氮气保护下,5mmol 4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与10mmol N,N'-羰基二咪唑在20mL无水二氯甲烷中反应得到咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物;4.5mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下,1mmolβ-环糊精与45mmol的咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物在22.5mL二甲亚砜中于4℃反应,24小时后,通过在45mL乙醇/乙醚(1:10)中沉淀、离心收集、真空干燥得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
氮气保护下,9mmol 3-氨基甲基苯硼酸频哪醇酯与90mmol三光气在45mL无水乙酸乙酯中反应得到3-酰基甲氨基-苯硼酸频哪醇酯;0.5mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下,5mmol修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料与5mmol的3-酰基甲氨基-苯硼酸频哪醇酯在50mL二甲亚砜中于4℃反应,100小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到广谱活性氧簇清除性材料。
本实施例获得的材料中活性氧清除性为β-环糊精,取代基为以及
实施例11
在氮气保护下,8mmol 4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与50mmol N,N'-羰基二咪唑在100mL无水二氯甲烷中反应得到咪唑羰基氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物;40mmol 4-二甲氨基吡啶存在下,3mmolγ-环糊精与40mmol的咪唑羰基氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物在100mLN,N’-二甲基甲酰胺中于60℃反应,10小时后,通过在500mL甲醇/乙醚(1:10)中沉淀、离心收集、真空干燥得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
氮气保护下,5mmol 4-羟基苯硼酸频哪醇酯与25mmol三光气在125mL无水二氯甲烷中反应得到4-酰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;4mmol 4-二甲氨基吡啶存在下,0.15mmol修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料与1mmol的4-酰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在0.5mL二甲亚砜中于30℃反应,24小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到广谱活性氧簇清除性材料。
本实施例获得的材料中活性氧清除性为γ-环糊精,取代基为以及
实施例12
在氮气保护下,3mmol 4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与12mmol N,N'-羰基二咪唑在40mL无水二氯甲烷中反应得到咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物;9mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下,5mmolβ-环糊精与20mmol的咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物在50mL二甲亚砜中于70℃反应,4小时后,通过在300mL乙醇/乙醚(1:2)中沉淀、离心收集、真空干燥得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。
氮气保护下,9mmol 2-氨基苯硼酸频哪醇酯与27mmol三光气在80mL无水乙酸乙酯中反应得到2-酰基氨基-苯硼酸频哪醇酯;15mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下,1mmol修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料与4mmol的2-酰基氨基-苯硼酸频哪醇酯在30mL二甲亚砜中于50℃反应,12小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到广谱活性氧簇清除性材料。
本实施例获得的材料中活性氧清除性为β-环糊精,取代基为以及
图1是β-环糊精与咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物和4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的广谱活性氧簇清除性材料在氘代甲醇中的1H NMR图谱。其中编号a-d对应苯硼酸频哪醇酯基团的质子峰信号;e-j对应环糊精葡萄糖单元中C相连的质子峰;k-m对应2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物基团的质子峰信号。
实施例13
取β-环糊精与咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物和4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的广谱活性氧簇清除性材料,采用纳米沉淀法制备纳米粒。图2为纳米粒的透射电子显微镜(TEM)图,平均粒径为109nm。
图3是β-环糊精与咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物和4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的广谱活性氧簇清除性材料(TPCD)分别清除双氧水、次氯酸根、超氧阴离子和羟自由基的效果图。从图中可以看出该材料确实能够实现光谱清除活性氧簇的目的,并且随着材料浓度的增大,相应的活性氧簇的清除能力迅速增强。
图4是β-环糊精与咪唑羰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物和4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的广谱活性氧簇清除性材料制备的纳米粒在磷酸缓冲盐溶液(PBS,0.01M,pH 7.4)和含有不同浓度H2O2的PBS中的水解曲线。由图3可知,在H2O2存在下,相应纳米粒的水解速度明显加快,且水解速率随着H2O2浓度的增大而增大表明本发明所述广谱活性氧簇清除性材料制备的纳米粒具有活性氧响应性。
以上制备的广谱活性氧簇清除性材料,通过图5到图9进行了验证试验。
图5是广谱活性氧簇清除性材料纳米粒治疗小鼠腹膜炎的图片。腹腔注射1mg/mLzymosan得到腹膜炎模型小鼠。结果表明1mg/kg剂量的广谱活性氧簇清除性材料纳米粒可以有效降低小鼠腹膜液中的MPO、H2O2及炎症因子TNF-α、IL-1β的水平,其效果优于相同剂量的小分子对照药物4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物。
图6是小鼠肺部组织的离体荧光成像结果,表明广谱活性氧簇清除性材料纳米粒可靶向富集于小鼠肺部,故广谱活性氧簇清除性材料纳米粒具有炎症病灶部位的靶向性。
图7是广谱活性氧簇清除性材料纳米粒治疗小鼠急性肺损伤的图片。通过给小鼠鼻腔滴注50μL LPS(1mg/mL)得到急性肺损伤模型小鼠。结果表明1mg/kg剂量的广谱活性氧簇清除性材料纳米粒有效降低急性肺损伤小鼠肺部灌洗液中中性粒细胞、炎症因子及活性氧水平,其效果优于相同剂量的小分子对照药物4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物。
图8是广谱活性氧簇清除性材料纳米粒治疗小鼠哮喘的图片。通过给小鼠同时腹腔注射OVA和鼻腔滴注50微升LPS,并连续用1%OVA溶液雾化一周得到哮喘模型小鼠。结果表明1mg/kg剂量的广谱活性氧簇清除性材料纳米粒有效降低哮喘小鼠肺部灌洗液中中性粒细胞、炎症因子及活性氧水平,其效果优于相同剂量的小分子对照药物。
图9是是广谱活性氧簇清除性材料纳米粒治疗小鼠药物导致的肝毒性的图片。通过腹腔给予对乙酰氨基酚(250mg/kg)得到肝损伤的小鼠模型。结果表明1mg/kg剂量的广谱活性氧簇清除性材料纳米粒有效降低肝损伤小鼠血清中ALT和AST的表达,同时能够减少炎症因子的浓度。
图10是是广谱活性氧簇清除性材料纳米粒治疗ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的图片。通过高脂喂养ApoE-/-小鼠十四周得到动脉粥样硬化小鼠模型。结果表明100mg/kg剂量的广谱活性氧簇清除性材料纳米粒有效减少主动脉动脉粥样硬化斑块的产生,效果优于对照的小分子药物。
亦即是说,本发明所述广谱活性氧簇清除性材料具有光谱清除活性氧的功效,并且功能基团和骨架材料通过共价键连接,到达靶部位后又能解离释放出药物分子,降低了药物分子在体内循环中泄露的可能性,增强了纳米药物的靶向性。本发明所述广谱活性氧簇清除性材料能够治疗多种炎症性疾病,在防治氧化应激损伤性疾病中的发挥作用与优势。
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[21]P.Mecocci,M.C.Polidori,Biochim.Biophys.Acta 2012,1822,631.
Claims (9)
1.一种广谱活性氧簇清除性材料,所述广谱活性氧簇清除性材料的化学结构为
其中:
n=6、7或8,分别对应活性氧清除性α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精材料;
R1为-H、且每个环糊精分子中至少有一个R1基团为R2为-H、 且每个环糊精分子中至少有一个R2基团为
2.权利要求1所述广谱活性氧簇清除性材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)氮气保护下,2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物与1~5倍量的N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂Ⅰ中反应,得咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物;
(2)催化剂存在下,环糊精与1~100倍量步骤(1)所得的咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物在强极性有机溶剂中于4~100℃下反应2~100h;然后在混合溶剂中沉淀、离心收集,干燥,得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的环糊精材料;
(3)氮气保护下,苯硼酸频哪醇酯衍生物与1~10倍量的N,N'-羰基二咪唑或三光气在有机溶剂Ⅰ中反应,得苯硼酸频哪醇酯衍生物;
(4)催化剂存在下,步骤(2)所得产物与1~100倍量步骤(3)所得的苯硼酸频哪醇酯衍生物在强极性有机溶剂中于4~100℃下反应2~100h;然后在水中沉淀、离心收集,最后干燥,即得广谱活性氧簇清除性材料。
3.根据权利要求2所述广谱活性氧簇清除性材料的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔数与有机溶剂Ⅰ的体积比为1mmol:1~10mL。
4.根据权利要求2所述广谱活性氧簇清除性材料的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述催化剂与咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔比为1:0.1~8;所述咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔数与强极性有机溶剂的体积之比为1mmol:0.5~10mL;所述咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔数和混合溶剂的体积之比为1mmol:1~100mL。
5.根据权利要求2所述广谱活性氧簇清除性材料的制备方法,其特征在于:步骤(3)所述N,N'-羰基二咪唑或三光气的摩尔数与有机溶剂I的体积之比为1mmol:1~5mL。
6.根据权利要求2所述广谱活性氧簇清除性材料的制备方法,其特征在于:步骤(4)所述催化剂与苯硼酸频哪醇酯衍生物的摩尔比为1:0.1~5;所述苯硼酸频哪醇酯衍生物的摩尔数与强极性有机溶剂的体积之比为1mmol:0.5~10mL。
7.根据权利要求2到6任一项所述广谱活性氧簇清除性材料的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂I为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯;所述催化剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或4-二甲氨基吡啶;强极性有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
8.根据权利要求7所述广谱活性氧簇清除性材料的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中混合溶剂为乙醇/乙醚、甲醇/乙醚,比例为1mL:1~10mL。
9.权利要求1所述广谱活性氧簇清除性材料在制备治疗炎症或氧化应激损伤相关疾病的药物中的应用,其特征在于:所述炎症或氧化应激损伤相关疾病包括腹膜炎、急性肺损伤、哮喘、药物导致的肝毒性和动脉粥样硬化。
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