WO2015170506A1 - ゲスト放出制御可能な金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体 - Google Patents

ゲスト放出制御可能な金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体 Download PDF

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和己 佐田
憲太 小門
俊次郎 永田
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国立大学法人北海道大学
日産化学工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a metal organic structure-stimulus responsive polymer composite capable of controlling guest molecule release. More specifically, a metal organic structure comprising an organic ligand and a metal ion linking the organic ligand, and a metal having a stimulus-responsive polymer immobilized on at least a part of the surface of the metal organic structure
  • the present invention relates to an organic structure-stimulus responsive polymer composite.
  • the present invention further relates to a method for producing a metal organic structure-stimulus responsive polymer complex and a method for producing a metal organic structure-stimulus responsive polymer complex containing a guest molecule.
  • a metal organic structure (MOF: Metal-Organic Framework) is known as an organic porous substance having an organic substance as a basic skeleton and having nano-order pores (see Non-Patent Document 1).
  • the metal organic structure is a structure in which organic ligands are integrated by coordination bonds with metal ions.
  • MOF is a porous substance, it has a function of taking in and releasing guest molecules and is expected to be used as a storage material. In particular, controlling the release of guest molecules is an important function for use as a storage material.
  • the reports on the release control of guest molecules of MOF are, for example, 1) by adding a cation (Na + ) to MOF (Non-patent Document 2), 2) MOF silica coating, and decomposition of MOF in response to pH (Non-patent Document 3), 3) A drug molecule is used for the MOF skeleton and MOF decomposition is utilized (Non-patent Document 4).
  • Non-Patent Documents 1 to 4 are specifically incorporated herein by reference.
  • Non-Patent Documents 2 to 4 utilizes an irreversible phenomenon.
  • MOF with reversible release control means Furthermore, there is no known means for quickly controlling release and means for dealing with the release of various guest molecules.
  • An object of the present invention is to provide an MOF having a guest release control function that can perform reversible release control, can perform release control quickly, and can deal with the release of various guest molecules. Furthermore, another object of the present invention is to provide a guest molecule-containing MOF using an MOF having a guest release control function.
  • the present invention is as follows.
  • An organic ligand having two or more functional groups capable of coordinating to a metal atom (coordinating functional group) and a metal ion that binds to the coordination functional group of the organic ligand, and two or more metal ions A metal-organic structure having a structure in which a plurality of organic ligands are linked by binding to a coordination functional group, and a metal organic structure in which a stimulus-responsive polymer is immobilized on at least a part of the surface of the metal-organic structure Structure-stimulus responsive polymer composite.
  • the temperature-responsive polymer is an LCST type having a lower critical solution temperature (LCST) or a UCST type having an upper critical solution temperature (UCST), and the pH-responsive polymer induces a phase transition in response to a pH change.
  • the LCST type temperature-responsive polymer is poly (N-alkyl acrylamide), poly (N-alkyl methacrylamide), poly (N-vinyl alkyl acrylamide), poly (N-vinyl methacrylamide), polyvinyl alkyl ether, polyethylene glycol / Polypropylene glycol block copolymer, acrylic acid ester polymer or methacrylic acid ester polymer having amino group, polyethylene glycol derivative, acrylic acid ester polymer or methacrylic acid ester polymer having oligoethylene glycol in the side chain, or poly
  • the UCST type temperature-responsive polymer is an amino acid, such as polyethylene oxide, poly (vinyl methyl ether), poly (vinyl alcohol), poly (hydroxyethyl methacrylate), polymer.
  • the pH-responsive polymer may be poly (N-vinylalkylacrylamide), poly (N-alkylacrylamide) / polymethacrylic acid copolymer, poly (N-alkylacrylamide) / polyacrylic acid copolymer, poly (2- Ethoxyethyl vinyl ether), polyisobutyl vinyl ether, poly [6- (vinyloxy) hexanoic acid], poly [6- (2-vinyloxyethoxy)] hexanoic acid, or poly [4- (2-vinyloxyethoxy)] benzoic acid The complex according to [3].
  • a metal organic structure comprising a metal ion that binds to a coordination functional group of an organic ligand, and one metal ion is bonded to two or more coordination functional groups to connect a plurality of organic ligands
  • the step of preparing A stimuli-responsive polymer having a reactive functional group with the metal organic structure, a reactive functional group having an organic ligand in the metal-organic structure, and a reactive functional group having the stimuli-responsive polymer;
  • a method for producing a metal organic structure-stimulus responsive polymer composite comprising: [12] [11] The
  • Figure 8 shows the guest release behavior when caffeine is used as a guest and the guest release behavior is traced at 40 ° C at the beginning of the soot measurement and the temperature is changed to 25 ° C 60 minutes after the start of the measurement. .
  • FIG 9, the release behavior of the guest UiO-NH 2 -BDC at 40 ° C. using resorufin the guest and the guest release behavior of UiO-NH 2 -PNIPAM at 25 °C, UiO-NH 2 at 40 ° C. -Shows the release behavior of PNIPAM guests.
  • FIG. 10 shows a TEM photograph of UiO—NH 2 —P2.
  • FIG. 11 shows the result of DLS measurement of UiO—NH 2 —P2 at room temperature.
  • FIG. 12 shows the ATR-IR spectrum of UiO-NH 2 -BDC, the ATR-IR spectrum of P2, and the ATR-IR spectrum of UiO-NH 2 -P2.
  • FIG. 14 shows the XRPD pattern of UiO-66, the XRPD pattern of UiO—NH 2 —BDC, and the XRPD pattern of UiO—NH 2 —P2.
  • FIG. 14 shows the XRPD pattern of UiO-66, the XRPD pattern of UiO—NH 2 —BDC, and the XRPD pattern of UiO—NH 2 —P2.
  • FIG. 15 shows the release behavior of procainamide in a pH buffer solution (pH 6.86 or pH 4.01) according to an absorption spectrum.
  • FIG. 16 shows the release behavior of a guest when procainamide is used as the guest and the pH is alternately changed from 7.3 to 4.4 at intervals of about 20 minutes.
  • FIG. 17 shows a TEM photograph of UiO—NH 2 —P3.
  • FIG. 18 shows the ATR-IR spectrum of UiO-NH 2 -BDC, the ATR-IR spectrum of P3, and the ATR-IR spectrum of UiO-NH 2 -P3.
  • Figure A 19, DMSO-d 6: HF aq 400 ⁇ l:.
  • FIG. 20 shows the XRPD pattern of UiO-66, the XRPD pattern of UiO—NH 2 —BDC, and the XRPD pattern of UiO—NH 2 —P3.
  • FIG. 21 shows the release behavior of resorufin under visible light and ultraviolet light according to an absorption spectrum.
  • FIG. 22 shows the release behavior of a guest when resorufin is used for the guest and alternately irradiated with visible light and ultraviolet light at intervals of about 20 minutes.
  • FIG. 23 shows the mechanism by which the pH-responsive polymer exhibits responsiveness.
  • 24A to 24C show reaction schemes of Examples 1 to 3, respectively.
  • the present invention includes an organic ligand having two or more functional groups capable of coordinating to a metal atom (coordinating functional group), and a metal ion that binds to the coordination functional group of the organic ligand.
  • a metal organic structure having a structure in which ions are bonded to two or more coordination functional groups and linking a plurality of organic ligands, and a stimulus-responsive polymer is immobilized on at least a part of the surface of the metal organic structure
  • the present invention relates to a metal organic structure-stimulus responsive polymer composite. It is preferable that the stimulus-responsive polymer is immobilized by bonding to the organic ligand.
  • a rigid molecule can be a molecule that includes one of these aromatic rings or a molecule in which two or more aromatic rings are linked.
  • the rigid molecule is preferably a molecule having one phenylene structure, a molecule having a diphenylene structure in which two phenylenes are linked, and a molecule having a terphenylene structure in which three phenylene groups are linked.
  • the organic ligand is a compound having two or more functional groups (coordinating functional groups) capable of coordinating with metal ions on the rigid molecule.
  • the coordination functional group include a carboxyl group, pyridinyl group, cyano group, amino group, sulfonyl group, porphyrinyl group, acetylacetonate group, hydroxyl group, Schiff base, amino acid residue and the like.
  • the coordination functional group is preferably a carboxyl group, a pyridyl group, a cyano group, an amino group, a sulfonyl group, and the like, and particularly preferably a carboxyl group.
  • One organic ligand can preferably have two or more coordination functional groups at any position of the organic ligand. From the viewpoint of having a coordination functional group at the end of the organic ligand, easily controlling the structure of the metal organic structure, and obtaining a metal organic structure having relatively large pores. Is preferred.
  • the organic ligand preferably has a reactive functional group having reactivity with the reactive functional group of the stimulus-responsive polymer in order to immobilize the stimulus-responsive polymer.
  • a reactive functional group having reactivity with the reactive functional group of the stimulus-responsive polymer in order to immobilize the stimulus-responsive polymer.
  • One or two or more reactive functional groups can be introduced with respect to one organic ligand.
  • the type of reactive functional group can be appropriately selected according to the type of reactive functional group possessed by the stimulus-responsive polymer. For example, an amino group, an azide group, and analogs thereof, a double bond, a triple bond, an isocyanate group. , Hydroxyl group, thiol group, aldehyde group and the like.
  • the reactive functional group of the stimulus-responsive polymer when the reactive functional group of the stimulus-responsive polymer is a succinimide group or an isocyanate group, the reactive functional group can be an amino group. Moreover, when the reactive functional group which the stimulus responsive polymer has is an alkynyl group, the reactive functional group can be an azide group.
  • a mixed system of an organic ligand having a reactive functional group and an organic ligand having no reactive functional group can be used.
  • organic ligands having different types of reactive functional groups temperature-responsive polymers having different types of reactive functional groups and different physical properties can coexist in one metal organic structure. .
  • preferable organic ligands include the following compounds. These compounds are obtained by referring to, for example, the descriptions of OMYaghi et al., Nature, Vol.423, 12 June 2003, p705-714; H. Deng et al., Science 336, 1018 (2012) Can do. The entire description of these documents is hereby specifically incorporated by reference.
  • the metal ion is, for example, a metal ion of an actinide element or lanthanide element, and is an ion of a metal element belonging to Group 1 to Group 16 of the periodic table.
  • Specific examples of metal ions include Li + , Na + , K + , Rb + , Be 2+ , Mg 2+ , Ca 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ , Sc 3+ , Y 3+ , Ti 4+ , Zr 4+ , Hf 4+ , V 4+ , V 3+ , V 2+ , Nb 3+ , Ta 3+ , Cr 3+ , Mo 3+ , W 3+ , Mn 3+ , Mn 2+ , Re 3+ , Re 2+ , Fe 3+ , Fe 2+ , Ru 3+ , Ru 2+ , Ru 3+ , Os 2+ , Co 3+ , Co 2+ , Rh 2+ , Rh + , Ir 2
  • a solvent and raw materials are put into a container, the temperature is raised to a boiling point temperature or higher, and the pressure in the container is set to a pressure of atmospheric pressure or higher.
  • a solvent in the solvothermal reaction N, N-diethylformamide (DEF) or N, N-dimethylformamide (DMF) other than water is used. This is because they decompose slowly at high temperatures to form amine bases slowly.
  • the conditions for the solvothermal reaction are appropriately set.
  • the metal organic structure is a porous material having nano-order pores.
  • the size of the pores is controlled by the length of the organic ligand in the longitudinal direction (distance between coordination functional groups of the organic ligand).
  • the pore diameter is, for example, in the range of 0.1 to 10 nm, alternatively in the range of 0.1 to 5 nm, alternatively in the range of 0.1 to 3 nm, alternatively in the range of 0.1 to 2 nm, or 0. It can be in the range of 1 to 1 nm. It can adjust suitably by selecting an organic ligand in consideration of the size of the guest molecule taken in the composite_body
  • the metal organic structure is a powder or a particle, and the particle diameter can be, for example, in the range of 1 nm to 5 mm, alternatively in the range of 10 nm to 4 mm, alternatively in the range of 30 nm to 3 mm, alternatively in the range of 50 nm to 2 mm. .
  • the particle size of the metal organic structure can be controlled over a wide range by selecting the synthesis conditions, and nano-order particles can be obtained as a small size, while milli-order particles as a large size. You can also get
  • the metal organic structure-stimulus responsive polymer complex of the present invention is a metal organic structure-stimulus responsive polymer complex in which a stimulus responsive polymer is immobilized on at least a part of the surface of the metal organic structure.
  • LCST type polymer having temperature responsiveness examples include poly (N-alkylacrylamide), poly (N-alkylmethacrylamide), poly (N-vinylalkylacrylamide), poly (N-vinylmethacrylamide), and polyvinyl.
  • Alkyl ethers and polyethylene glycol / polypropylene glycol block copolymers are known.
  • Other LCST type temperature responsive polymers include acrylic ester polymers and methacrylate polymers having amino groups, polyethylene glycol derivatives, and acrylic ester polymers and methacrylate polymers having oligoethylene glycol in the side chain. Polyamino acids and the like are also known.
  • a pH-responsive polymer is generally a polymer whose solubility in a solution (for example, an aqueous solution or pH buffer) changes drastically due to a change in pH. It dissolves in a solution at a high pH range, but becomes insoluble when the pH is lowered to a certain pH. There is a type that dissolves in a solution in a low pH region, and a type that becomes insoluble when it rises to a certain pH.
  • the average molecular weight of the pH-responsive polymer is not particularly limited.
  • the number average molecular weight is in the range of 1,000 to 30,000, preferably in the range of 1,000 to 20,000, more preferably in the range of 1,000 to 10,000, and still more preferably 1,000 to 8,000. Can range. However, it is not intended to be limited to this range.
  • the average molecular weight of the pH-responsive polymer can be measured by, for example, GPC (chloroform).
  • the pH-responsive polymer may be, for example, a poly-n-isopropylacrylamide (PNIPAM) / polyacrylic acid copolymer, which is a poly (N-alkylacrylamide) -based polymer.
  • Poly-n-isopropylacrylamide (PNIPAM) / polyacrylic acid copolymer is preferred as a DDS material because it can change the pH range in which it is dissolved depending on the copolymerization ratio.
  • poly [6- (2-vinyloxyethoxy)] hexanoic acid, poly [4- (2-vinyloxyethoxy)] benzoic acid and the like can also be mentioned as the polyvinyl ether type pH-responsive polymer.
  • the average molecular weight of the photoresponsive polymer is not particularly limited.
  • the number average molecular weight is in the range of 1,000 to 30,000, preferably in the range of 1,000 to 20,000, more preferably in the range of 1,000 to 10,000, and still more preferably 1,000 to 8,000.
  • the average molecular weight of the photoresponsive polymer can be measured by GPC (chloroform), for example.
  • polymer having photoresponsiveness examples include poly (N-alkylacrylamide) / poly ⁇ 6- [4- (4-pyridylazo) phenoxy] hexamethacrylate copolymer, poly (N-alkylacrylamide) / poly [n -(4-Phenylazophenyl) acrylamide] copolymer, poly ⁇ 4- [2- (vinyloxy) ethoxy] azobenzene ⁇ / poly [2- (2-ethoxy) ethoxyethyl vinyl ether] block copolymer, etc. are known ing.
  • the photoresponsive polymer is not particularly limited.
  • poly-n-isopropylacrylamide (PNIPAM) / poly ⁇ 6- [4- ( 4-pyridylazo) phenoxy] hexamethacrylate copolymer Since poly-n-isopropylacrylamide (PNIPAM) / poly ⁇ 6- [4- (4-pyridylazo) phenoxy] hexamethacrylate copolymer can change the polar solvent to be dissolved depending on its copolymerization ratio, Preferred as a material.
  • a polymer having both pH responsiveness and temperature responsiveness is also known depending on the component of the polymer.
  • a metal organic structure-stimulus using such a dual stimulus responsive polymer as a stimulus responsive polymer is also known. Includes responsive polymer conjugates.
  • the stimulus responsive polymer is immobilized on at least a part of the surface of the metal organic structure.
  • the immobilization of the stimulus-responsive polymer is preferably realized by bonding the organic ligand constituting the metal organic structure and the stimulus-responsive polymer. Specifically, it is preferable to bond by the reaction of the reactive functional group of the organic ligand described above and the reactive functional group of the stimulus-responsive polymer.
  • the reactive functional group possessed by the organic ligand and the reactive functional group possessed by the stimulus-responsive polymer are not limited, but the bond formed by these reactions is an amide bond, 1,2,3-triazole bond, or disulfide bond.
  • the functional group 1 is an example of the reactive functional group that the organic ligand has
  • the functional group 2 is an example of the reactive functional group that the stimulus-responsive polymer has. Both can be interchanged.
  • the metal organic structure and the stimulus responsive polymer having a reactive functional group are used as an organic ligand in the metal organic structure.
  • the stimuli-responsive polymer was immobilized on at least a part of the surface of the metal organic structure by subjecting the reactive functional group to the reactive functional group of the stimulus-responsive polymer to react with the reactive functional group.
  • This is a step of obtaining a metal organic structure-stimulus responsive polymer composite. This process will be described below.
  • Example 1 (1) Synthesis of MOF having P1 site (UiO-NH 2 -P1) UiO-NH 2 -BDC (60 mg, about 0.2 mmol: -NH 2 ) was added to the screw tube, and 0.1 M P1 (400 mg, 0.2 mmol) 500 ⁇ l of chloroform solution was added, and the mixture was allowed to stand at 60 ° C. for 48 hours. Thereafter, the MOF was recovered by centrifugation (2,000 rpm, 3 min.) And washed with chloroform and methanol. About 50 mg of the desired UiO-NH2-P1 was obtained. The reaction scheme is shown in FIG. 24A.
  • FIG. 1 shows SEM and TEM photographs of UiO—NH 2 —P1. It was confirmed that UiO-NH 2 -P1 formed a regular octahedral structure with a side of about 200 nm. Also, it can be seen that the size distribution is narrow and MOF crystals of uniform size and shape are formed.
  • FIG. 2 shows the results of DLS measurement (measurement temperature 25 ° C., measurement concentration 5 mg / 1 mL) of UiO—NH 2 -P1 at room temperature. It can be seen that UiO-NH 2 -P1 has a size of about 150 to 400 nm, similar to the results observed by SEM and TEM observations.
  • FIG. 10 shows a TEM photograph of UiO—NH 2 —P2. It was confirmed that UiO-NH 2 -P2 formed a regular octahedral structure with a side of about 200 nm. Also, it can be seen that the size distribution is narrow and MOF crystals of uniform size and shape are formed.
  • FIG. 11 shows the results of DLS measurement (measurement temperature 25 ° C., measurement concentration 5 mg / 1 mL) of UiO—NH 2 —P2 at room temperature. It can be seen that UiO-NH 2 -P2 has a size of about 200 to 400 nm, similar to the results observed by TEM observation.
  • FIG. 14 shows the XRPD pattern of UiO-66, the XRPD pattern of UiO—NH 2 —BDC, and the XRPD pattern of UiO—NH 2 —P2. Since all XRPD patterns are consistent with the UiO-66 diffraction pattern, it is considered that the modification reaction proceeded while maintaining the crystal structure.
  • Fig. 15 shows the release behavior of procainamide in a buffer solution of pH 6.86 and a buffer solution of pH 4.01 according to the absorption spectrum.
  • pH 6.86 buffer solution Open phase
  • pH 4.01 buffer solution Click phase
  • the absorbance does not increase even if the measurement time is extended. It can be seen that there was almost no increase.
  • FIG. 18 shows the ATR-IR spectrum of UiO-NH 2 -BDC, the ATR-IR spectrum of P3, and the ATR-IR spectrum of UiO-NH 2 -P3.
  • a peak derived from P3 (amide 1) was confirmed at 1681 cm -1 from UiO-NH 2 -P3, while a peak at 1257 cm -1 derived from the amino group remained.
  • the P1 modification rate required to cover the entire outermost surface (the outermost surface coating modification) Rate) is estimated to be 5.14%.
  • FIG. 20 shows the XRPD pattern of UiO-66, the XRPD pattern of UiO—NH 2 —BDC, and the XRPD pattern of UiO—NH 2 —P3. Since all XRPD patterns are consistent with the UiO-66 diffraction pattern, it is considered that the modification reaction proceeded while maintaining the crystal structure.
  • Fig. 22 shows the release behavior of the guest when the guest was irradiated with ultraviolet light and visible light alternately at intervals of about 20 minutes using resorufin. It was confirmed that guests were released under ultraviolet light irradiation (Open phase), and guest emission was suppressed under visible light irradiation (Closed phase), and the guest release was controlled step by step. It turns out that it is possible.

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Abstract

可逆的な放出制御が可能であり、放出制御を迅速に行え、かつ多様なゲスト分子の放出に対応可能な、ゲスト放出制御機能を有するＭＯＦを提供する。金属原子に配位可能な官能基（配位官能基）を２以上有する有機配位子と、前記有機配位子の配位官能基と結合する金属イオンと含み、１の金属イオンが２以上の配位官能基と結合して複数の有機配位子を連結した構造を有する金属有機構造体、及び前記金属有機構造体の表面の少なくとも一部に刺激応答性ポリマーを固定化した、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体。前記刺激応答性ポリマーは、前記有機配位子に結合することで固定化されてもよい。

Description

ゲスト放出制御可能な金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体
本発明は、ゲスト分子放出制御可能な金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体に関する。より詳細には、有機配位子と、有機配位子を連結する金属イオンとからなる金属有機構造体、及び前記金属有機構造体の表面の少なくとも一部に刺激応答性ポリマーを固定化した金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体に関する。さらに本発明は、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体の製造方法及びゲスト分子を含有する金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体の製造方法にも関する。
［関連出願の相互参照］
　本出願は、２０１４年５月８日出願の日本特願２０１４－０９７００６号の優先権を主張し、その全記載は、ここに特に開示として援用される。
　有機物を基本骨格にもち、ナノオーダーの空孔を有する有機多孔性物質として、金属有機構造体（ＭＯＦ：Metal-Organic Framework）が知られている（非特許文献１参照）。金属有機構造体は、有機配位子を金属イオンとの配位結合で集積させた構造体である。
ＭＯＦは、多孔性物質であることからゲスト分子の取込み及び放出機能を有し、貯蔵材料としての利用が期待されている。特に、ゲスト分子の放出を制御することは貯蔵材料としての利用において重要な機能である。ＭＯＦのゲスト分子の放出制御に関する報告は、例えば、１）ＭＯＦにカチオン（Ｎａ＋）を添加することによるもの（非特許文献２）、２）ＭＯＦにシリカコーティングし、ｐＨに応答したＭＯＦの分解を利用するもの（非特許文献３）、３）ＭＯＦ骨格に薬物分子を用い、ＭＯＦの分解を利用するもの（非特許文献４）が知られている。
O. M. Yaghi et al. Science, 2002, 295, 469. J. An et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 8376 W. Lin et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 14261 S. R. Miller  et al., Chem. Commun. 2010, 46, 4526.
非特許文献１～４の全記載は、ここに特に開示として援用される。
しかしながら、上記非特許文献２～４において記載されているＭＯＦのゲスト分子の放出は、不可逆的な現象を利用するものである。可逆的な放出制御手段を有するＭＯＦは知られていない。さらに、放出制御を迅速に行える手段、多様なゲスト分子の放出に対応可能な手段も知られていない。
本発明は、可逆的な放出制御が可能であり、放出制御を迅速に行え、かつ多様なゲスト分子の放出に対応可能な、ゲスト放出制御機能を有するＭＯＦを提供することを課題とする。さらに本発明は、ゲスト放出制御機能を有するＭＯＦを用いたゲスト分子含有ＭＯＦを提供することも課題とする。
本発明は、以下のとおりである。
[１]
金属原子に配位可能な官能基（配位官能基）を２以上有する有機配位子と、前記有機配位子の配位官能基と結合する金属イオンと含み、１の金属イオンが２以上の配位官能基と結合して複数の有機配位子を連結した構造を有する金属有機構造体、及び前記金属有機構造体の表面の少なくとも一部に刺激応答性ポリマーを固定化した、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体。
[２]
前記刺激応答性ポリマーは、前記有機配位子に結合することで前記金属有機構造体に固定化される［１］に記載の複合体。
［３］
前記刺激応答性ポリマーは、温度応答性ポリマー、pH応答性ポリマー又は光応答性ポリマーである［１］又は［２］に記載の複合体。
［４］
前記温度応答性ポリマーは、下限臨界溶解温度(LCST)を有するLCSTタイプ、又は上限臨界溶解温度(UCST)を有するUCSTタイプであり、前記pH応答性ポリマーはpH変化に応答し相転移を誘起するタイプであり、光応答性ポリマーは光刺激に応答し相転移を誘起するタイプである［３］に記載の複合体。
［５］
前記LCSTタイプ温度応答性ポリマーが、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)、ポリ（Ｎ－アルキルメタアクリルアミド）、ポリ(Ｎ－ビニルアルキルアクリルアミド)、ポリ（Ｎ－ビニルメタアクリルアミド）、ポリビニルアルキルエーテル、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコールブロック共重合体、アミノ基を有するアクリル酸エステル重合体若しくはメタクリル酸エステル重合体、ポリエチレングリコール誘導体、オリゴエチレングリコールを側鎖に持つアクリル酸エステル重合体若しくはメタクリル酸エステル重合体、又はポリアミノ酸であり、前記UCST型の温度応答性を有するポリマーが、ポリエチレンオキシド、ポリ（ビニルメチルエーテル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ウラシルアクリレート）、ポリ（メチルアクリルアミド）/ポリ（N-アセチルアクリルアミド）共重合体、ポリ（N-アクリロイルアスパラギンアミド）、ポリ（N-アクリロイルグルタミンアミド）、ポリ（N-アクリロイルグリシンアミド）、ポリ（N-メチルアクリロイルアスパラギンアミド）、又はポリ（リボアデニル酸）である［４］に記載の複合体。
［６］
前記pH応答性ポリマーが、ポリ(Ｎ－ビニルアルキルアクリルアミド)、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)／ポリメタクリル酸共重合体、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)／ポリアクリル酸共重合体、ポリ(2-エトキシエチルビニルエーテル)、ポリイソブチルビニルエーテル、ポリ［6-（ビニロキシ）ヘキサン酸］、ポリ[6-(2-ビニルオキシエトキシ)]ヘキサン酸、又はポリ[4-(2-ビニルオキシエトキシ)]安息香酸である［３］に記載の複合体。
［７］
前記光応答性ポリマーが、ポリ(Ｎ－ビニルアルキルアクリルアミド)、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)／ポリ｛6-[4-（4-ピリジルアゾ）フェノキシ]ヘキサメタクリレート共重合体、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)／ポリ[ｎ-（4-フェニルアゾフェニル）アクリルアミド]共重合体、ポリ{4-[2-（ビニロキシ）エトキシ]アゾベンゼン}／ポリ[2-（2-エトキシ）エトキシエチルビニルエーテル]ブロック共重合体である［３］に記載の複合体。
［８］
前記ポリ(Ｎ－ビニルアルキルアクリルアミド)がポリ－ｎ－イソプロピルアクリルアミド（PNIPAM）である［５］～［７］のいずれか１項に記載の複合体。
［９］
金属有機構造体の表面の刺激応答性ポリマーによる修飾率は0%を超え、25%以下の範囲である、但し、修飾率は、金属有機構造体を構成する有機配位子が有する反応性官能基の数と刺激応答性ポリマーのモル比である、［１］～［８］のいずれか１項に記載の複合体。
［１０］
金属有機構造体は、粒子径が１ｎｍ～５ｍｍの範囲である［１］～［９］のいずれか１項に記載の複合体。
［１１］
金属原子に配位可能な官能基（配位官能基）を２以上有し、かつ温度応答性ポリマーが有する反応性官能基と反応性を有する反応性官能基を有する有機配位子と、前記有機配位子の配位官能基と結合する金属イオンと含み、１の金属イオンは、２以上の配位官能基と結合して複数の有機配位子を連結した構造を有する金属有機構造体を調製する工程、
前記金属有機構造体と反応性官能基を有する刺激応答性ポリマーとを、前記金属有機構造体中の有機配位子が有する反応性官能基と、前記刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基とが反応し得る条件に付して、前記金属有機構造体の表面の少なくとも一部に刺激応答性ポリマーを固定化した、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体を得る工程、
を含む、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体の製造方法。
［１２］
［１］～［１０］のいずれかに記載の複合体の製造方法である［１１］に記載の製造方法。
［１３］
［１］～［１０］のいずれか１項に記載の金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体（但し、温度応答性ポリマーは下限臨界溶解温度(LCST)を有するLCSTタイプである）にゲスト分子を取込みかつ封止することを含む、ゲスト分子含有金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体の製造方法であって、
前記温度応答性ポリマーのLCST未満の温度で、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を浸漬することで前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を得る工程、及び
前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を温度応答性ポリマーのLCSTを超える温度に暴露して、取込んだゲスト分子を金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体内に封止することで、ゲスト分子含有金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を得る工程を含む方法。
［１４］
［１］～［１０］のいずれかに記載の金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体（但し、上限臨界溶解温度(UCST）を有するUCSTタイプである）にゲスト分子を取込みかつ封止することを含む、ゲスト分子含有金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体の製造方法であって、
前記温度応答性ポリマーのUCST超の温度で、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を浸漬することで前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を得る工程、及び
前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を温度応答性ポリマーのUCST以下の温度に暴露して、取込んだゲスト分子を金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体内に封止することで、ゲスト分子含有金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を得る工程を含む方法。
［１５］
［１］～［１０］のいずれかに記載の金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体にゲスト分子を取込みかつ封止することを含む、ゲスト分子含有金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体の製造方法であって、
前記pH応答性ポリマーの溶解するpH領域で、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体を浸漬することで前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体を得る工程、及び
前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体をpH応答性ポリマーの不溶化するpH領域に暴露して、取込んだゲスト分子を金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体内に封止することで、ゲスト分子含有金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体を得る工程を含む方法。
［１６］
［１］～［１０］のいずれかに記載の金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体にゲスト分子を取込みかつ封止することを含む、ゲスト分子含有金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体の製造方法であって、
前記光応答性ポリマーの溶解する紫外光照射下で、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体を浸漬することで前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体を得る工程、及び
前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体を光応答性ポリマーの不溶化する可視光照射下に暴露して、取込んだゲスト分子を金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体内に封止することで、ゲスト分子含有金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体を得る工程を含む方法。
[１７]
前記ゲスト分子は、治療薬、予防薬又は検査薬の有効成分である、［１３］～［１６］に記載の方法。
本発明によれば、可逆的な放出制御が可能であり、放出制御を迅速に行え、かつ多様なゲスト分子の放出に対応可能な、ゲスト放出制御機能を有するＭＯＦを提供することができる。
図1には、UiO-NH2-P1のSEMおよびTEM写真を示す。 図2には、UiO-NH2-P1の室温下におけるDLS測定の結果を示す。 図3には、UiO-NH2-BDCのATR-IRスペクトルとP1のATR-IRスペクトルとUiO-NH2-P1のATR-IRスペクトルを示す。 図4には、DMSO-d6：HF aq. = 400 μl : 20 μl混合溶液中のP1の1H NMRスペクトルとUiO-NH2-BDCの1H NMRスペクトルとUiO-NH2-P1の1H NMRスペクトルを示す。 図5には、UiO-66のXRPDパターンとUiO-NH2-BDCのXRPDパターンとUiO-NH2-P1のXRPDパターンを示す。 図6には、吸収スペクトルによる25 ℃と40 ℃でのレソルフィンの放出挙動と、25℃と40 ℃でのカフェインの放出挙動と、25 ℃と40 ℃でのプロカインアミドの放出挙動を示す。 図7には、ゲストにレソルフィンを用いて約20分間隔で温度を20 ℃と40 ℃に交互に変化させた際でのゲストの放出挙動を示す。 図8には、ゲストにカフェインを用いて 測定開始段階では40 ℃でゲストの放出挙動を追跡し、測定開始から60分後に温度を25 ℃に変化させた際でのゲストの放出挙動を示す。 図9には、ゲストにレソルフィンを用いて40 ℃におけるUiO-NH2-BDCのゲストの放出挙動と、25 ℃におけるUiO-NH2-PNIPAMのゲストの放出挙動と、40 ℃におけるUiO-NH2-PNIPAMのゲストの放出挙動を示す。 図10には、UiO-NH2-P2のTEM写真を示す。 図11には、UiO-NH2-P2の室温下におけるDLS測定の結果を示す。 図12には、UiO-NH2-BDCのATR-IRスペクトルとP2のATR-IRスペクトルとUiO-NH2-P2のATR-IRスペクトルを示す。 図13には、DMSO-d6：HF aq. = 400 μl : 20 μl混合溶液中のP2の1H NMRスペクトルとUiO-NH2-BDCの1H NMRスペクトルとUiO-NH2-P2の1H NMRスペクトルを示す。 図14には、UiO-66のXRPDパターンとUiO-NH2-BDCのXRPDパターンとUiO-NH2-P2のXRPDパターンを示す。 図15には、吸収スペクトルによるpH緩衝液（pH 6.86又はpH 4.01）でのプロカインアミドの放出挙動を示す。 図16には、ゲストにプロカインアミドを用いて約20分間隔でpHを7.3以上と4.4以下に交互に変化させた際でのゲストの放出挙動を示す。 図17には、UiO-NH2-P3のTEM写真を示す。 図18には、UiO-NH2-BDCのATR-IRスペクトルとP3のATR-IRスペクトルとUiO-NH2-P3のATR-IRスペクトルを示す。 図19には、DMSO-d6：HF aq. = 400 μl : 20 μl混合溶液中のP3の1H NMRスペクトルとUiO-NH2-BDCの1H NMRスペクトルとUiO-NH2-P3の1H NMRスペクトルを示す。 図20には、UiO-66のXRPDパターンとUiO-NH2-BDCのXRPDパターンとUiO-NH2-P3のXRPDパターンを示す。 図21には、吸収スペクトルによる可視光下と紫外光下でのレソルフィンの放出挙動を示す。 図22には、ゲストにレソルフィンを用いて約20分間隔で可視光と紫外光を交互に照射させた際でのゲストの放出挙動を示す。 図23には、pH応答性ポリマーが応答性を示す機構を示す。 図24のA～Cに実施例1～3の反応スキームをそれぞれ示す。
［金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体］
本発明は、金属原子に配位可能な官能基（配位官能基）を２以上有する有機配位子と、前記有機配位子の配位官能基と結合する金属イオンと含み、１の金属イオンが２以上の配位官能基と結合して複数の有機配位子を連結した構造を有する金属有機構造体、及び前記金属有機構造体の表面の少なくとも一部に刺激応答性ポリマーを固定化した、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体に関する。前記刺激応答性ポリマーは、前記有機配位子に結合することで固定化されたものであることが好ましい。
　金属有機構造体は、有機配位子と金属イオンとをソルボサーマル反応させることで得られる物質であり、その基本構造は、例えば、非特許文献１やＷＯ２０１２／１２０９０５に記載されている。ＷＯ２０１２／１２０９０５の全記載は、ここに特に開示として援用される。
　＜有機配位子＞
有機配位子は、いわゆる「剛直分子」と称される分子構造を有する。剛直分子とは、分子内の回転や屈曲が制限されている分子であり、環状分子や芳香環または芳香環が連結した棒状分子が挙げられる。環状分子の例にはシクロデキストリンが挙げられる。芳香環の例には、フェニレン、ナフチレン、アントラセニレン、ペンタセン、ポルフィリン、カルボラン、チオフェン、ピリジン、フラーレン（例えば、Ｃ６０）などが含まれる。例えば、剛直分子は、これらの芳香環の１つを含む分子または芳香環が２つ以上連結した分子であることができる。剛直分子は、好ましくは、１つのフェニレン構造を有する分子、２つのフェニレンが連結したジフェニレン構造を有する分子、３つのフェニレン基が連結したターフェニレン構造を有する分子であることができる。
　有機配位子は、前記剛直分子に、金属イオンに配位可能な官能基（配位官能基）を２以上有する化合物である。配位官能基の例には、カルボキシル基、ピリジニル基、シアノ基、アミノ基、スルホニル基、ポルフィリニル基、アセチルアセトナート基、水酸基、シッフ塩基、アミノ酸残基などが含まれる。配位官能基としては、好ましくはカルボキシル基、ピリジル基、シアノ基、アミノ基、スルホニル基などであり、特に、カルボキシル基が好ましい。配位官能基がカルボキシル基であることで、金属イオンとの間で強固な配位結合を形成することができる。１つの有機配位子は、好ましくは、２個以上の配位官能基を有機配位子のいずれかの位置に有することができる。配位官能基を有機配位子の末端に有するものであることもでき、金属有機構造体の構造の制御が容易であり、かつ比較的大きな空孔を有する金属有機構造体を得るという観点からは好ましい。
　さらに本発明においては、有機配位子は、刺激応答性ポリマーを固定化するために、刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基との反応性を有する反応性官能基を有することが好ましい。この反応性官能基は、１つの有機配位子に対して１または２以上の導入することができる。反応性官能基の種類は、刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基の種類に応じて適宜選択でき、例えば、アミノ基、アジド基、およびその類縁体、二重結合、三重結合、イソシアナート基、水酸基、チオール基、アルデヒド基などを挙げることができる。例えば、刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基がスクシンイミド基またはイソシアネート基である場合、反応性官能基はアミノ基であることができる。また、刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基がアルキニル基である場合、反応性官能基はアジド基であることができる。
尚、金属有機構造体を形成するに当たっては、反応性官能基を有する有機配位子と反応性官能基を有さない有機配位子の混合系を用いることもできる。あるいは、異なる種類の反応性官能基を有する有機配位子を用いて、異なる種類の反応性官能基を有し、物性が異なる温度応答性ポリマーを１つの金属有機構造体に共存させることもできる。
　好ましい有機配位子の例には、以下の化合物が含まれる。これらの化合物は、例えば、O.M.Yaghi et al., Nature, Vol.423, 12 June 2003, p705-714; H. Deng et al., Science 336, 1018(2012)の記載を参照して入手することができる。これらの文献の全記載は、ここに特に開示として援用される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
＜金属イオン＞
　金属イオンは、例えば、アクチニド元素やランタニド元素の金属イオンであり、元素周期表の第１族～第１６族の金属元素のイオンである。金属イオンの具体例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋、Ｓｃ３＋、Ｙ３＋、Ｔｉ４＋、Ｚｒ４＋、Ｈｆ４＋、Ｖ４＋、Ｖ３＋、Ｖ２＋、Ｎｂ３＋、Ｔａ３＋、Ｃｒ３＋、Ｍｏ３＋、Ｗ３＋、Ｍｎ３＋、Ｍｎ２＋、Ｒｅ３＋、Ｒｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｆｅ２＋、Ｒｕ３＋、Ｒｕ２＋、Ｏｓ３＋、Ｏｓ２＋、Ｃｏ３＋、Ｃｏ２＋、Ｒｈ２＋、Ｒｈ＋、Iｒ２＋、Iｒ＋、Ｎｉ２＋、Ｎｉ＋、Ｐｄ２＋、Ｐｄ＋、Ｐｔ２＋、Ｐｔ＋、Ｃｕ２＋、Ｃｕ＋、Ａｇ＋、Ａｕ＋、Ｚｎ２＋、Ｃｄ２＋、Ｈｇ２＋、Ａｌ３＋、Ｇａ３＋、Iｎ３＋、Ｔｌ３＋、Ｓｉ４＋、Ｓｉ２＋、Ｇｅ４＋、Ｇｅ２＋、Ｓｎ４＋、Ｓｎ２＋、Ｐｂ４＋、Ｐｂ２＋、Ａｓ５＋、Ａｓ３＋、Ａｓ＋、Ｓｂ５＋、Ｓｂ３＋、Ｓｂ＋、Ｂｉ５＋、Ｂｉ３＋、Ｂｉ＋及びこれらの組み合わせが含まれる。金属イオンは、好ましくはＺｒ４＋を挙げることができる。
　＜金属有機構造体＞
金属有機構造体は、有機配位子と金属イオンとを常法（例えば、S. M. Cohen et al., Chem. Commun., 2010, 46, 7700.; V. Guillerm et at., Chem. Commun., 2010, 46,767; N. Stock et al., Chem. Rev. 2012, 112, 933-969及びO. M. Yaghi et al. Science, 2002, 295, 469.参照）に基づいて例えばソルボサーマル反応させることで、金属有機構造体が製造される。（これらの文献の全記載は、ここに特に開示として援用される。）ソルボサーマル反応は、通常、酸または塩基の存在下で行われ、常温から高温(３００℃)まで、大気圧下または圧力容器中に溶媒と原料を投入し、沸点温度以上まで昇温し、容器内の圧力が大気圧以上の条件で行う。ソルボサーマル反応における溶媒として、また、水以外のＮ,Ｎ-ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）またはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が用いられる。これらは高温で分解して緩やかにアミン塩基を生成するからである。ソルボサーマル反応の条件は、適宜設定される。
　金属有機構造体は、結晶性を有していることが好ましい。結晶性を有する、または結晶性が高い金属有機構造体を容易に製造するとい観点からは、結晶成長時に表面エネルギーを制御できる阻害剤、例えば、安息香酸や酢酸などの有機酸を用いることができる。但し、阻害剤を用いなくとも結晶性を有する、または結晶性が高い金属有機構造体を製造することはできる。結晶性を有することは、X線回折において回折パターンが観察されることで確認できる。
また、金属有機構造体は、ナノオーダーの空孔を有する多孔性物質である。空孔のサイズは、有機配位子の長手方向の長さ（有機配位子が有する配位官能基同士の距離）などによって制御される。空孔の径は、具体的には、例えば、０．１～１０ｎｍの範囲、あるいは０．１～５ｎｍの範囲、あるいは０．１～３ｎｍの範囲、あるいは０．１～２ｎｍの範囲、あるいは０．１～１ｎｍの範囲であることができる。本発明の複合体に取り込むゲスト分子のサイズを考慮して、有機配位子を選定することで、適宜調整することができる。
金属有機構造体は、粉末又は粒子物であり、粒子径は、例えば、１ｎｍ～５ｍｍの範囲、あるいは１０ｎｍ～４ｍｍの範囲、あるいは３０ｎｍ～３ｍｍの範囲、あるいは５０ｎｍ～２ｍｍの範囲であることができる。金属有機構造体の粒子径は、合成条件を選択することが広い範囲において制御することが可能であり、小さいサイズとしてはナノオーダーの粒子を得ることができ、一方大きいサイズとしてはミリオーダーの粒子を得ることもできる。
＜金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体＞
本発明の金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体は、前記金属有機構造体の表面の少なくとも一部に刺激応答性ポリマーを固定化した金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体である。
温度応答性ポリマーは、一般に、温度変化により水に対する溶解性が劇的に変化するポリマーであり、低温では水に溶解するが、ある温度（下限臨界溶解温度：lower critical solution temperature: LCST）まで昇温すると不溶化するLCSTタイプと、高温では水に溶解するが、ある温度（上限臨界溶解温度：upper critical solution temperature: UCST）まで昇温すると不溶化するUCSTタイプがある。温度応答性ポリマーの平均分子量は、特に制限はないが、例えば、数平均分子量が1,000～30,000の範囲、好ましくは1,000～20,000の範囲、より好ましくは1,000～10,000の範囲、さらに好ましくは1,000～8,000の範囲、最も好ましくは1,000～5,000の範囲である。但し、この範囲に限定される意図ではない。温度応答性ポリマーの平均分子量は、例えば、GPC(クロロホルム)で測定することができる。
LCST型の温度応答性を有するポリマーとしては、例えば、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)、ポリ（Ｎ－アルキルメタアクリルアミド）、ポリ(Ｎ－ビニルアルキルアクリルアミド)、ポリ（Ｎ－ビニルメタアクリルアミド）、ポリビニルアルキルエーテル、及びポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコールブロック共重合体が知られている。その他のLCST型温度応答性ポリマーとしては、アミノ基を有するアクリル酸エステル重合体やメタクリル酸エステル重合体、ポリエチレングリコール誘導体、オリゴエチレングリコールを側鎖に持つアクリル酸エステル重合体やメタクリル酸エステル重合体、ポリアミノ酸なども知られている。
UCST型の温度応答性を有するポリマーとしては、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリ（ビニルメチルエーテル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ウラシルアクリレート）、ポリ（メチルアクリルアミド）/ポリ（N-アセチルアクリルアミド）共重合体、ポリ（N-アクリロイルアスパラギンアミド）、ポリ（N-アクリロイルグルタミンアミド）、ポリ（N-アクリロイルグリシンアミド）、ポリ（N-メチルアクリロイルアスパラギンアミド）、ポリ（リボアデニル酸）などが知られている。
本発明においては、温度応答性ポリマーは、特に制限されるものではないが、例えば、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)である、ポリ－ｎ－イソプロピルアクリルアミド（PNIPAM）、ポリ－ｎ－ｎ－ジプロピルメタクリルアミド、及びポリ－ｎ－ｎ－ジエチルアクリルアミドからなる群から選ばれるポリアクリルアミドであることができる。ポリ－ｎ－イソプロピルアクリルアミド（PNIPAM）は体温に近い３２℃にＬＣＳＴを有することから、ＤＤＳ素材として好ましい。
温度応答性ポリマーは、以下の文献を参照することができ、これらの文献の全記載は、ここに特に開示として援用される。
［温度応答の系のポリマーの参照文献］
・Wang, X.; Qiu, X.; Wu, C. Macromolecules1998, 31, 2972.
・Aoshima, S.; Oda, H.; Kobayashi, E. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry 1992, 11, 2407.
・Yoshimitsu, H.; Kanazawa, A.; Kanaoka, S.; Aoshima, S. Macromolecules, 2012, 45, 9427.
これらの文献の全記載は、ここに特に開示として援用される。
pH応答性ポリマーは、一般に、pH変化により溶液（例えば、水溶液、pH緩衝液）に対する溶解性が劇的に変化するポリマーであり、高いpH領域では溶液に溶解するが、あるpHまで低下すると不溶化するタイプと、低いpH領域では溶液に溶解するが、あるpHまで上昇すると不溶化するタイプがある。
pH応答性ポリマーが応答性を示す機構を図２３のスキームに示す。
pH応答性ポリマーの平均分子量は、特に制限はないが、例えば、数平均分子量が1,000～30,000の範囲、好ましくは1,000～20,000の範囲、より好ましくは1,000～10,000の範囲、さらに好ましくは1,000～8,000の範囲であることができる。但し、この範囲に限定される意図ではない。pH応答性ポリマーの平均分子量は、例えば、GPC(クロロホルム)で測定することができる。
pH応答性ポリマーは、特に制限されるものではないが、例えば、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)／ポリメタクリル酸共重合体、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)／ポリアクリル酸共重合体、ポリ(2-エトキシエチルビニルエーテル)、ポリイソブチルビニルエーテル、ポリ［6-（ビニロキシ）ヘキサン酸］などが知られている。
さらに、pH応答性ポリマーとしては、例えば、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)系ポリマーである、ポリ－ｎ－イソプロピルアクリルアミド（PNIPAM）／ポリアクリル酸共重合体であることもできる。ポリ－ｎ－イソプロピルアクリルアミド（PNIPAM）／ポリアクリル酸共重合体はその共重合比によって溶解するpH領域を変化させることが可能なためＤＤＳ素材として好ましい。さらに、ポリビニルエーテル型のpH応答性ポリマーとして、ポリ[6-(2-ビニルオキシエトキシ)]ヘキサン酸、ポリ[4-(2-ビニルオキシエトキシ)]安息香酸なども挙げることができる。
pH応答性ポリマーは、以下の文献を参照することができ、これらの文献の全記載は、ここに特に開示として援用される。
［pH応答性ポリマーの参照文献］
・Gu, J.; Xia, F.; Wu, Y.; Qu, X.; Yang, Z.; Jiang, L. Journal of Controlled Release 2007, 117, 396.
・Hoare, T.; Pelton, R. Macromolecules2004, 37, 2544.
・Mohan, Y. M.; Premkumar, T.; Joseph, D. K.; Geckeler, K. E. Reactive ＆ Functional Polymers 2007, 67, 844.
・Yoo, M. K.; Sung, Y. K.; Lee, Y. M. Cho, C. S. Polymer 2000, 41, 5713.
・Oda, Y.; Tsujino, T.; Kanaoka, S.; Aoshima, S. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry 2012, 50, 2993.
これらの文献の全記載は、ここに特に開示として援用される。
光応答性ポリマーは、一般に、光照射により溶媒に対する溶解性が劇的に変化するポリマーであり、可視光の照射では溶媒に溶解するが、紫外光を照射すると不溶化するタイプと、紫外光の照射では溶媒に溶解するが、可視光を照射すると不溶化するタイプがある。光応答性ポリマーが応答性を示す機構は、アゾベンゼンやアゾピリジンのシス(溶解)-トランス(凝集)異性化反応により、ポリマーの極性が変化することによる。
光応答性ポリマーの平均分子量は、特に制限はないが、例えば、数平均分子量が1,000～30,000の範囲、好ましくは1,000～20,000の範囲、より好ましくは1,000～10,000の範囲、さらに好ましくは1,000～8,000の範囲1,000～30,000の範囲、好ましくは1,000～20,000の範囲、より好ましくは1,000～10,000の範囲、さらに好ましくは1,000～8,000の範囲であることができる。但し、この範囲に限定される意図ではない。光応答性ポリマーの平均分子量は、例えば、GPC(クロロホルム)で測定することができる。
光応答性を有するポリマーとしては、例えば、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)／ポリ｛6-[4-（4-ピリジルアゾ）フェノキシ]ヘキサメタクリレート共重合体、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)／ポリ[ｎ-（4-フェニルアゾフェニル）アクリルアミド]共重合体、ポリ{4-[2-（ビニロキシ）エトキシ]アゾベンゼン}／ポリ[2-（2-エトキシ）エトキシエチルビニルエーテル]ブロック共重合体などが知られている。
本発明においては、光応答性ポリマーは、特に制限されるものではないが、例えば、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)である、ポリ－ｎ－イソプロピルアクリルアミド（PNIPAM）／ポリ｛6-[4-（4-ピリジルアゾ）フェノキシ]ヘキサメタクリレート共重合体であることができる。ポリ－ｎ－イソプロピルアクリルアミド（PNIPAM）／ポリ｛6-[4-（4-ピリジルアゾ）フェノキシ]ヘキサメタクリレート共重合体はその共重合比によって溶解する極性溶媒を変化させることが可能であることからＤＤＳ素材として好ましい。
光応答性ポリマーは、以下の文献を参照することができ、これらの文献の全記載は、ここに特に開示として援用される。
［光応答性ポリマーの参照文献］
・Irie, M.; Kungwatchakun, D. Proc. Japan Acad. Ser. B 1992, 68, 127.
・Han, K.; Su, W.; Zhong, M.; Yan, Q.; Luo, Y.; Zhang, Q.; Li, Y. Macromol. Rapid Commun. 2008, 29, 1866.
・Shen, G.; Xue, G.; Cai, J.; Zou, G. Li, Y.; Zhong, M.; Zhang, Q. Soft Matter 2012, 8, 9127.
・Yoshida, T.; Kanaoka, S. Aoshima, S. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry 2005, 43, 5337.
・Cui, L.; Zhao, Y. Chem. Mater.2004, 16, 2076.
これらの文献の全記載は、ここに特に開示として援用される。
ポリマーの構成成分によっては、ｐＨ応答性と温度応答性の両方を有するポリマーも知られており、本発明でもこのようなデァアル刺激応答性ポリマーを刺激応答性ポリマーとして用いた金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体を包含する。
本発明の金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体においては、金属有機構造体の表面の少なくとも一部に刺激応答性ポリマーが固定化されている。刺激応答性ポリマーの固定化は、金属有機構造体を構成する有機配位子と刺激応答性ポリマーとが結合することで実現することが好ましい。具体的には、前述した有機配位子が有する反応性官能基と刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基との反応により結合することが好ましい。有機配位子が有する反応性官能基及び刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基は、限定されないが、これらの反応により形成される結合はアミド結合、1,2,3-トリアゾール結合、ジスルフィド結合、ヒドラゾン結合、又はチオエーテル結合であることができる。これらの結合を形成し得る有機配位子が有する反応性官能基及び刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基の例を以下の表に例示する。官能基１が、有機配位子が有する反応性官能基の例であり、官能基２が、刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基の例である。両者を入れ換えることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
［金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体の製造方法］
本発明の金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体の製造方法は、以下の金属有機構造体を調製する工程（１）及び金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体を得る工程（２）を含む。
金属有機構造体を調製する工程（１）は、金属原子に配位可能な官能基（配位官能基）を２以上有し、かつ刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基と反応性を有する反応性官能基を有する有機配位子と、前記有機配位子の配位官能基と結合する金属イオンと含み、１の金属イオンが２以上の配位官能基と結合して複数の有機配位子を連結した構造を有する金属有機構造体を調製する工程である。この工程の詳細は、前記金属有機構造体の調製方法において説明したとおりである。
金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体を得る工程（２）は、前記金属有機構造体と反応性官能基を有する刺激応答性ポリマーとを、前記金属有機構造体中の有機配位子が有する反応性官能基と、前記刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基とが反応し得る条件に付して、前記金属有機構造体の表面の少なくとも一部に刺激応答性ポリマーを固定化した、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体を得る工程である。この工程について以下に説明する。
有機配位子が有する反応性官能基と他の分子が有する反応性官能基との反応は、例えば、K. Sada et al., CrystEngComm, 2012, 14, 4137.に記載の方法に準じて行うことができ、有機配位子が有する反応性官能基と刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基の種類に応じて適宜調整できる。
例えば、反応性官能基を有する有機配位子に対して、反応性官能基を有する刺激応答性ポリマーを、有機配位子の反応性官能基に対する刺激応答性ポリマーの反応性官能基のモル比が1:0.1～10の範囲、好ましくは1:0.5～5の範囲、より好ましくは1:1～2の範囲で、有機溶媒中で混合し、所定時間放置することで、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体を得ることができる。有機溶媒は、刺激応答性ポリマーを溶解し、有機配位子を分散し得る有機溶媒であれば特に限定はなく、例えば、クロロホルムなどを利用できる。放置(反応)温度及び時間は、有機配位子及び刺激応答性ポリマーの種類などを考慮して適宜選択できるが、常温(例えば、20℃)～有機溶媒の沸点の範囲とすることが適当である。但し、有機配位子及び刺激応答性ポリマーの種類によっては、例えば、オートクレーブを用いて、有機溶媒の沸点を超える温度での反応を実施することもできる。放置(反応)時間は、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体の生成量(率)を考慮して適宜決定することができるが、例えば、1分から100時間の範囲とすることができる。但し、この範囲に限定される意図ではない。
反応終了後は、有機溶媒から例えば、遠心分離により固液分離し、所望により洗浄して、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体を得ることができる。
金属有機構造体と、金属有機構造体に固定化される刺激応答性ポリマーの質量比は、特に制限はない。刺激応答性ポリマーの種類や分子量にもよるが、刺激応答性ポリマーのサイズは、金属有機構造体の細孔のサイズより、一般的には大きく、そのため刺激応答性ポリマーは金属有機構造体の細孔内に入ることなく、金属有機構造体の表面に固定化されることが多い。この場合、金属有機構造体に固定化される刺激応答性ポリマーの質量比は、主に金属有機構造体の種類（特に金属有機構造体を構成する有機配位子が有する反応性官能基の数）及び表面積、刺激応答性ポリマーの分子量に依存して決まる。一方、本発明の複合体の性能面からは、金属有機構造体に取り込まれたゲスト分子の金属有機構造体内への閉じ込めと、放出を良好に行うという観点から、予定されるゲスト分子の種類や刺激応答性ポリマーの種類などを考慮して、金属有機構造体に固定化される刺激応答性ポリマーの質量比は、適宜決定できる。金属有機構造体に固定化される刺激応答性ポリマーの、金属有機構造体を構成する有機配位子が有する反応性官能基の数とのモル比（これを刺激応答性ポリマーの「修飾率」と呼ぶ）は、例えば0％を超え、25%以下範囲であることができる。修飾率は、好ましくは1～20%の範囲、より好ましくは2%～15%の範囲、さらに好ましくは3%～15%の範囲である。
尚、修飾率は、刺激応答性ポリマーでの修飾前の金属有機構造体の1H NMRスペクトルと刺激応答性ポリマーでの修飾後の金属有機構造体の1H NMRスペクトルから、修飾前後の金属有機構造体中の有機配位子に由来したピークの積分比から、実際に刺激応答性ポリマーで修飾された有機配位子の量を求めることで算出できる。また、金属有機構造体の最表面全体を覆うのに必要な刺激応答性ポリマーの量(最表面被覆修飾率と呼ぶ)は以下のように見積もることができる。MOFが正八面体であり、MOFの一辺の長さを200 nmと仮定し、最表面の格子構造の厚みを14 Aと仮定するとが見積もられる。実際の修飾率が、最表面被覆修飾率より大きいこともある。何故なら、金属有機構造体は多孔質であり、内部に存在する有機配位子が有する反応性官能基と刺激応答性ポリマーとが反応することも十分にあり得るからである。例えば、実施例に示したUiO-NH2-P1の場合、最表面被覆修飾率は5.14%と見積もられたのに対して、1H NMRスペクトルで求めたP1部位の修飾率は約11%であった。
［ゲスト分子含有金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体の製造方法］
本発明は、ゲスト分子含有本発明の金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体を製造する方法を包含する。この方法は、本発明の金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体にゲスト分子を取込んで、ゲスト分子を取込みかつ封止した（包接した）金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体を得る工程を含む。
刺激応答性ポリマーが、下限臨界溶解温度(LCST）を有するLCSTタイプである場合、ゲスト分子の取込みは、温度応答性ポリマーのLCST未満の温度で、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を浸漬することで実施できる。温度応答性ポリマーのLCSTは、温度応答性ポリマーに固有の特性（温度）である。ゲスト分子の取込み及び放出を行いたい温度域を考慮して温度応答性ポリマーの種類を選択することで、ゲスト分子の取込み及び放出する温度は設定できる。温度応答性ポリマーのLCST未満の温度では、温度応答性ポリマーは、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に溶解し得る状態となり、金属有機構造体に固定化されているので溶媒中において親和した状態となる。遊離した状態の温度応答性ポリマー鎖の間を、溶媒から金属有機構造体に向けてゲスト分子が移動でき、その結果、ゲスト分子が金属有機構造体に取込まれる。
刺激応答性ポリマーが、上限臨界溶解温度(UCST）を有するUCSTタイプである場合、ゲスト分子の取込みは、温度応答性ポリマーのUCST超の温度で、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を浸漬することで実施できる。温度応答性ポリマーのUCSTは、温度応答性ポリマーに固有の特性（温度）である。ゲスト分子の取込み及び放出を行いたい温度域を考慮して温度応答性ポリマーの種類を選択することで、ゲスト分子の取込み及び放出する温度は設定できる。温度応答性ポリマーのUCST超の温度では、温度応答性ポリマーは、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に溶解し得る状態となり、金属有機構造体に固定化されているので溶媒中において親和した状態となる。親和した状態とは、金属有機構造体の表面に修飾されているポリマーが溶媒の水分子と水素結合を形成し、ポリマー鎖が伸張している状態を意味する。遊離した状態の温度応答性ポリマー鎖の間を、溶媒から金属有機構造体に向けてゲスト分子が移動でき、その結果、ゲスト分子が金属有機構造体に取込まれる。
刺激応答性ポリマーがpH変化に応答し相転移を誘起するタイプである場合、ゲスト分子の取込みは、pH応答性ポリマーの溶解するpH領域で、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体を浸漬することで実施できる。pH応答性ポリマーの溶解領域は、pH応答性ポリマーに固有の特性（pH）である。ゲスト分子の取込み及び放出を行いたいpH領域を考慮してpH応答性ポリマーの種類を選択することで、ゲスト分子の取込み及び放出するpH領域は設定できる。pH応答性ポリマーの溶解領域のpHでは、pH応答性ポリマーは、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に溶解し得る状態となり、金属有機構造体に固定化されているので溶媒中において親和した状態となる。遊離した状態のpH応答性ポリマー鎖の間を、溶媒から金属有機構造体に向けてゲスト分子が移動でき、その結果、ゲスト分子が金属有機構造体に取込まれる。
刺激応答性ポリマーが、光刺激に応答し相転移を誘起するタイプである場合、ゲスト分子の取込みは、光応答性ポリマーの溶解する波長の光照射下で、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体を浸漬することで実施できる。光応答性ポリマーの溶解領域は、光応答性ポリマーに固有の特性（照射光の波長）である。ゲスト分子の取込み及び放出を行いたい溶解領域を考慮して光応答性ポリマーの種類を選択することで、ゲスト分子の取込み及び放出する照射光の波長は設定できる。光応答性ポリマーの溶解領域では、光応答性ポリマーは、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に溶解し得る状態となり、金属有機構造体に固定化されているので溶媒中において親和した状態となる。遊離した状態の光応答性ポリマー鎖の間を、溶媒から金属有機構造体に向けてゲスト分子が移動でき、その結果、ゲスト分子が金属有機構造体に取込まれる。
金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体へのゲスト分子の取込み量や取込み速度は、溶媒中のゲスト分子の状態（溶解又は分散状態）、ゲスト分子の濃度、温度（刺激応答性ポリマーの遊離状態）により変化するので、これらを調整することで適宜コントロールすることができる。ゲスト分子を溶解又は分散する溶媒は、ゲスト分子の種類に応じて適宜決定でき、例えば、水、有機溶媒、水と有機溶媒の混合系などを例示できる。有機溶媒を用いる場合には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、トルエン、ヘキサン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジエチルホルムアミド（DEF）、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド（DMSO）、テトラヒドロフラン（THF）、アセトニトリル、1,4-ジオキサンなどを利用できる。
ゲスト分子の種類には制限はなく、例えば、治療薬、予防薬又は検査薬の有効成分であることができる。より具体的には、癌や悪性腫瘍の治療薬、予防薬又は検査薬の有効成分であることができる。例えば、以下のものを例示できる。但し、これらはあくまでも例示であり、これらに限定される意図ではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
所定時間ゲスト分子の取込みを行い、ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体は、刺激応答性ポリマーがLCSTタイプである場合、温度応答性ポリマーのLCSTを超える温度に暴露して、温度応答性ポリマーを凝集させ、取込んだゲスト分子を金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体内に封止する。具体的には、所定時間ゲスト分子の取込みを行った後、金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体及びゲスト分子を含有する溶媒を、温度応答性ポリマーのLCSTを超える温度に昇温する。この昇温は、ゲスト分子の複合体内への封止をより確実に行うという観点からは、比較的急速に行うことが好ましい。
所定時間ゲスト分子の取込みを行い、ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体は、温度応答性ポリマーがUCSTタイプである場合、温度応答性ポリマーのUCST以下の温度に暴露して、温度応答性ポリマーを凝集させ、取込んだゲスト分子を金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体内に封止する。具体的には、所定時間ゲスト分子の取込みを行った後、金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体及びゲスト分子を含有する溶媒を、温度応答性ポリマーのUCST以下の温度に降温する。この降温は、ゲスト分子の複合体内への封止をより確実に行うという観点からは、比較的急速に行うことが好ましい。
上記方法で調製した、ゲスト分子含有金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体は、適当な溶媒中で、再度、温度応答性ポリマーの下限臨界溶解温度未満の温度に暴露することで、ゲスト分子を金属有機構造体から放出し得る状態になる。即ち、温度応答性ポリマーが溶媒中において遊離した状態になり、ゲスト分子が金属有機構造体に封止された状態から、放出し得る状態に変化する。ゲスト分子を放出する溶媒は、特に制限はなく、本発明の金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を薬剤放出システム（ＤＤＳ）に利用する場合には、体液（血液、リンパ液、唾液など）であることもできる。
所定時間ゲスト分子の取込みを行い、ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体は、刺激応答性ポリマーがpH変化に応答し相転移を誘起するタイプである場合、pH応答性ポリマーが不溶化するpH領域の溶媒に暴露して、pH応答性ポリマーを凝集させ、取込んだゲスト分子を金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体内に封止する。具体的には、所定時間ゲスト分子の取込みを行った後、金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体及びゲスト分子を含有する溶媒を、pH応答性ポリマーが不溶化するpH領域の溶媒に浸漬させる。この操作は、ゲスト分子の複合体内への封止をより確実に行うという観点からは、比較的急速に行うことが好ましい。
上記方法で調製した、ゲスト分子含有金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体は、再度、pH応答性ポリマーが溶解するpH領域の溶媒に暴露することで、ゲスト分子を金属有機構造体から放出し得る状態になる。即ち、pH応答性ポリマーが溶媒中において遊離した状態になり、ゲスト分子が金属有機構造体に封止された状態から、放出し得る状態に変化する。
所定時間ゲスト分子の取込みを行い、ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体は、刺激応答性ポリマーが光刺激に応答し相転移を誘起するタイプである場合、光応答性ポリマーが不溶化する可視光領域下に暴露して、光応答性ポリマーを凝集させ、取込んだゲスト分子を金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体内に封止する。具体的には、所定時間ゲスト分子の取込みを行った後、金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体及びゲスト分子を含有する溶媒を、光応答性ポリマーが不溶化する可視光を照射させる。この操作は、ゲスト分子の複合体内への封止をより確実に行うという観点からは、比較的急速に行うことが好ましい。
上記方法で調製した、ゲスト分子含有金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体は、適当な溶媒中で、再度、光応答性ポリマーが溶解する紫外光照射下に暴露することで、ゲスト分子を金属有機構造体から放出し得る状態になる。即ち、光応答性ポリマーが溶媒中において遊離した状態になり、ゲスト分子が金属有機構造体に封止された状態から、放出し得る状態に変化する。
以下、本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明する。但し、実施例は本発明の例示であって、本発明は実施例に限定される意図ではない。
分析装置
（１）走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）
・装置：ＪＳＭ－７４００、日本電子（株）
・加速電圧：１．０ｋＶ
・サンプル処理：導電性の物質によるサンプル処理はせず
（２）透過型電子顕微鏡写真（ＴＥＭ）
・装置：Ｈ－８０００、（株）日立ハイテクノロジーズ
・操作電圧：２００ｋＶ
・サンプル処理：導電性の物質によるサンプル処理はせず
（３）1Ｈ－ＮＭＲスペクトル
・装置：ＡＶＡＮＣＥ５００（５００ＭＨｚ）、ブルカー・バイオスピン（株）製
（４）Ｘ線回折装置（ＸＲＰＤ）
・測定装置：Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ、ブルカー・エイエックスエス（株）製
（５）全反射測定法－ＩＲ（ATR-IR）
・測定装置： ＦＴＩＲ－４１００　ＳＫ、日本電子（株）
（６）ＤＬＳ
・測定装置：Beckman-Coulter Delsa Nano HC
原料
MonoNH2-BDC（BDC：ベンゼンジカルボン酸）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
ポリマーP1
数平均分子量＝2,000（カタログ値）
　　GPC(クロロホルム)での測定結果：
　　数平均分子量＝2,000, 重量平均分子量＝2,100, 分子量分布＝1.05
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
ポリマーP2
数平均分子量＝2,000（カタログ値）
　　GPC(クロロホルム)での測定結果：
　　数平均分子量＝4,100, 重量平均分子量＝4,200, 分子量分布＝1.02
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
ポリマーP3
数平均分子量＝2,000（カタログ値）
　　GPC(クロロホルム)での測定結果：
　　数平均分子量＝4,630, 重量平均分子量＝4,150, 分子量分布＝1.12
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
参考例１ アミノ基を有するMOF（UiO-NH2-BDC）の合成
　オートクレーブ用試験管にMonoNH2-BDC (11 mg, 51 μmol)、ZrCl4(12 mg, 51 μmol)を加え、DMF（600 mL）に溶解させた。その後、120℃まで加熱し24時間静置した。静置後、室温まで放冷し、遠心分離（2,000 rpm, 3 min.）にてサンプルを回収しDMFおよびメタノールにて洗浄操作を行うことで、正八面対型の黄色結晶(約20 mg)を得た。目的とするUiO-NH2-BDCが得られたことは、SEMおよびTEM観察、ATR-IRスペクトル測定、XRPD測定により確認した。
実施例１ 
（１）P1部位を有するMOF（UiO-NH2-P1）の合成
　スクリュー管にUiO-NH2-BDC（60 mg, 約0.2 mmol:-NH2）を加え、0.1 M P1（400 mg, 0.2 mmol）クロロホルム溶液500 μlを添加し、60 ℃にて48時間静置を行った。その後、遠心分離（2,000 rpm, 3min.）にてMOFを回収しクロロホルムおよびメタノールにて洗浄操作を行った。目的とするUiO-NH2-P1を約50mg得た。反応スキームを図２４Ａに示す。
　図1には、UiO-NH2-P1のSEMおよびTEM写真を示す。UiO-NH2-P1は一辺が200 nm程度の正八面体型構造を形成している様子が確認された。またサイズの分布は狭く、均一なサイズおよび形状のMOF結晶が形成されていることがわかる。
　図2には、UiO-NH2-P1の室温下におけるDLS測定（測定温度25℃、測定濃度5mg/1 mL）の結果を示す。UiO-NH2-P1はSEMおよびTEM観察で見られた結果と同様に150～400 nm程度のサイズを有していることがわかる。
　図3には、UiO-NH2-BDCのATR-IRスペクトルとP1のATR-IRスペクトルとUiO-NH2-P1のATR-IRスペクトルを示す。図2に示されるように、UiO-NH2-P1からは1627 cm-1にP1（amide 1）由来であるピークが確認された一方で、アミノ基に由来した1257 cm-1のピークが残存していることがわかる。
　これらのATR-IRスペクトルの結果から、UiO-NH2-P1では未反応のアミノ基が残存していることがわかる。
　図4には、DMSO-d6：HF aq. = 400 μl : 20 μl混合溶液中のP1の1H NMRスペクトルとUiO-NH2-BDCの1H NMRスペクトルとUiO-NH2-P1の1H NMRスペクトルを示す。UiO-NH2-P1の1H NMRスペクトルから、P1修飾後の配位子に由来したピークおよび未修飾の配位子に由来したピークの存在が確認された。また、P1修飾後に由来したピークの積分比から、P1部位の修飾率は約11%であり、P1は十分にUiO-NH2-BDC表面を覆うことが可能な値であった。MOFが正八面体であり、MOFの一辺の長さを200 nmと仮定し、最表面の格子構造の厚みを14 Aと仮定すると最表面全体を覆うのに必要なP1修飾率(最表面被覆修飾率)は5.14%であると見積もられる。
　図5には、UiO-66のXRPDパターンとUiO-NH2-BDCのXRPDパターンとUiO-NH2-P1のXRPDパターンを示す。いずれのXRPDパターンにおいてもUiO-66型の回折パターンと一致していることから、結晶構造が維持されたまま修飾反応が進行したと考えられる。
　（２）UiO-NH2-P1に内包したゲスト分子の放出制御
　スクリュー管に50 mM ゲスト（レソルフィン、カフェイン、プロカインアミド）水溶液 1 mlを調製しUiO-NH2-P1（約10 mg）を添加し、24時間静置した。その後、サンプルを遠心分離（10,000 rpm, 5 min.）にて回収し、洗浄操作（遠心分離：10,000 rpm, 5 min. 20 times, 溶媒；水）を行うことで測定サンプルを調製した。また7日間の測定期間の後にHF aq.にてMOFを分解し、得られたゲストの吸光度をゲストの全内包量として規格化を行った。
　図6には、吸収スペクトルによる25 ℃と40 ℃でのレソルフィンの放出挙動と、25℃と40 ℃でのカフェインの放出挙動と、25 ℃と40 ℃でのプロカインアミドの放出挙動を示す。いずれのゲストにおいても、25 ℃（Open相）では測定時間を延長するにつれてゲストの放出量が増加していく一方で、40 ℃（Closed相）では、測定時間を延長しても吸光度の増加はほぼ見られなかったことがわかる。
　7日間の測定期間においても40 ℃（Closed相）ではいずれのゲストの放出を抑制することが可能であることが示唆された。このことからP1部位が温度に応答したゲートとして機能していることがわかる。
　図7には、ゲストにレソルフィンを用いて約20分間隔で温度を20 ℃と40 ℃に交互に変化させた際でのゲストの放出挙動を示す。25℃（Open相）の際にゲストが放出される様子が確認され、40 ℃（Closed相）の際にはゲストの放出が抑制されており、段階的にゲストの放出が制御可能であることがわかる。
　図8には、ゲストにカフェインを用いて 測定開始段階では40 ℃でゲストの放出挙動を追跡し、測定開始から60分後に温度を25 ℃に変化させた際でのゲストの放出挙動を示す。40 ℃の段階ではゲストの放出が抑制されている一方で、25 ℃に変化させることでゲストの放出が開始している様子がわかる。
 　図9には、ゲストにレソルフィンを用いて40 ℃におけるUiO-NH2-BDCのゲストの放出挙動と、25 ℃におけるUiO-NH2-P1のゲストの放出挙動と、40 ℃におけるUiO-NH2-P1のゲストの放出挙動を示す。40 ℃におけるUiO-NH2-BDCのゲストの放出挙動と、25 ℃におけるUiO-NH2-P1のゲストの放出挙動を比較すると、P1を修飾することで、ゲストの放出速度が遅くなっている様子がわかる。このことから、UiO-NH2-P1の表面に修飾されたP1がゲストの放出を阻害していることが考えられる。
実施例２
（１）P2部位を有するMOF（UiO-NH2-P2）の合成
　スクリュー管にUiO-NH2-BDC（60 mg, 約0.2 mmol:-NH2）を加え、0.1 M P2（820 mg, 0.2 mmol）クロロホルム溶液500 μlを添加し、60 ℃にて48時間静置を行った。その後、遠心分離（2,000 rpm, 3min.）にてMOFを回収しクロロホルムおよびメタノールにて洗浄操作を行った。目的とするUiO-NH2-P2を約50mg得た。尚、P2はpH4.01以下のpH領域ではプロトン化により不溶化し、pH6.86以上のpH領域では、脱プロトン化により溶解する。反応スキームを図２４Ｂに示す。
　図10には、UiO-NH2-P2のTEM写真を示す。UiO-NH2-P2は一辺が200 nm程度の正八面体型構造を形成している様子が確認された。またサイズの分布は狭く、均一なサイズおよび形状のMOF結晶が形成されていることがわかる。
　図11には、UiO-NH2-P2の室温下におけるDLS測定（測定温度25℃、測定濃度5mg/1 mL）の結果を示す。UiO-NH2-P2はTEM観察で見られた結果と同様に200～400 nm程度のサイズを有していることがわかる。
　図12には、UiO-NH2-BDCのATR-IRスペクトルとP2のATR-IRスペクトルとUiO-NH2-P2のATR-IRスペクトルを示す。図12に示されるように、UiO-NH2-P2からは1627 cm-1にP2（amide 1）由来であるピークが確認された一方で、アミノ基に由来した1257 cm-1のピークが残存していることがわかる。
　これらのATR-IRスペクトルの結果から、UiO-NH2-P2では未反応のアミノ基が残存していることがわかる。
　図13には、DMSO-d6：HF aq. = 400 μl : 20 μl混合溶液中のP2の1H NMRスペクトルとUiO-NH2-BDCの1H NMRスペクトルとUiO-NH2-P2の1H NMRスペクトルを示す。UiO-NH2-P2の1H NMRスペクトルから、P2修飾後の配位子に由来したピークおよび未修飾の配位子に由来したピークの存在が確認された。また、P2修飾後に由来したピークの積分比から、P2部位の修飾率は約5.3%であり、P2は十分にUiO-NH2-BDC表面を覆うことが可能な値であった。MOFが正八面体であり、MOFの一辺の長さを346 nmと仮定し、最表面の格子構造の厚みを14 Aと仮定すると最表面全体を覆うのに必要なP2修飾率(最表面被覆修飾率)は3,86%であると見積もられる。
　図14には、UiO-66のXRPDパターンとUiO-NH2-BDCのXRPDパターンとUiO-NH2-P2のXRPDパターンを示す。いずれのXRPDパターンにおいてもUiO-66型の回折パターンと一致していることから、結晶構造が維持されたまま修飾反応が進行したと考えられる。
　（２）UiO-NH2-P2に内包したゲスト分子の放出制御
　スクリュー管に50 mM ゲスト（プロカインアミド）水溶液(蒸留水の実測pH 7.12) 1 mlを調製しUiO-NH2-P2（約10 mg）を添加し、24時間静置した。その後、サンプルを遠心分離（10,000 rpm, 5 min.）にて回収し、洗浄操作（遠心分離：10,000 rpm, 5 min. 20 times, 溶媒；水）を行うことで測定サンプルを調製した。また7日間の測定期間の後にHF aq.にてMOFを分解し、得られたゲストの吸光度をゲストの全内包量として規格化を行った。
　図15には、吸収スペクトルによるpH 6.86の緩衝液中とpH 4.01の緩衝液中でのプロカインアミドの放出挙動を示す。pH 6.86の緩衝液中（Open相）では測定時間を延長するにつれてゲストの放出量が増加していく一方で、pH 4.01の緩衝液中（Closed相）では、測定時間を延長しても吸光度の増加はほぼ見られなかったことがわかる。
　7日間の測定期間においてもpH 4.01の緩衝液中（Closed相）ではゲストの放出を抑制することが可能であることが示唆された。このことからP2部位がpHに応答したゲートとして機能していることがわかる。
　図16には、ゲストにプロカインアミドを用いて約20分間隔でpHを7.3以上 と4.4以下に交互に変化させた際でのゲストの放出挙動を示す。pHを7.3以上（Open相）の際にゲストが放出される様子が確認され、4.4以下（Closed相）の際にはゲストの放出が抑制されており、段階的にゲストの放出が制御可能であることがわかる。
実施例３
（１）P3部位を有するMOF（UiO-NH2-P3）の合成
　スクリュー管にUiO-NH2-BDC（60 mg, 約0.2 mmol:-NH2）を加え、0.1 M P3（920 mg, 0.2 mmol）クロロホルム溶液500 μlを添加し、60 ℃にて48時間静置を行った。その後、遠心分離（2,000 rpm, 3min.）にてMOFを回収しクロロホルムおよびメタノールにて洗浄操作を行った。目的とするUiO-NH2-P3を約50mg得た。尚、クロロホルムはP3を常時溶解できる溶媒であり、クロロホルム溶液中では、P3の光異性化は勘案する必要はない。また、P3は4WのUVランプを10秒間照射するとP3中のアゾピリジン部位がcis型に異性化し、分子内での極性が高まり、極性溶媒においては可溶化する。反応スキームを図２４Ｃに示す。
　図17には、UiO-NH2-P3のTEM写真を示す。UiO-NH2-P3は一辺が200 nm程度の正八面体型構造を形成している様子が確認された。またサイズの分布は狭く、均一なサイズおよび形状のMOF結晶が形成されていることがわかる。
　図18には、UiO-NH2-BDCのATR-IRスペクトルとP3のATR-IRスペクトルとUiO-NH2-P3のATR-IRスペクトルを示す。図12に示されるように、UiO-NH2-P3からは1681 cm-1にP3（amide 1）由来であるピークが確認された一方で、アミノ基に由来した1257 cm-1のピークが残存していることがわかる。
　これらのATR-IRスペクトルの結果から、UiO-NH2-P3では未反応のアミノ基が残存していることがわかる。
　図19には、DMSO-d6：HF aq. = 400 μl : 20 μl混合溶液中のP3の1H NMRスペクトルとUiO-NH2-BDCの1H NMRスペクトルとUiO-NH2-P3の1H NMRスペクトルを示す。UiO-NH2-P3の1H NMRスペクトルから、P3修飾後の配位子に由来したピークおよび未修飾の配位子に由来したピークの存在が確認された。また、P3修飾後に由来したピークの積分比から、P3部位の修飾率は約13.2%であり、P2は十分にUiO-NH2-BDC表面を覆うことが可能な値であった。MOFが正八面体であり、MOFの一辺の長さを200 nmと仮定し、最表面の格子構造の厚みを14 Aと仮定すると最表面全体を覆うのに必要なP1修飾率(最表面被覆修飾率)は5.14%であると見積もられる。
　図20には、UiO-66のXRPDパターンとUiO-NH2-BDCのXRPDパターンとUiO-NH2-P3のXRPDパターンを示す。いずれのXRPDパターンにおいてもUiO-66型の回折パターンと一致していることから、結晶構造が維持されたまま修飾反応が進行したと考えられる。
　（２）UiO-NH2-P3に内包したゲスト分子の放出制御
　スクリュー管に50 mM ゲスト（レソルフィン）水溶液 1 mlを調製しUiO-NH2-P3（約10 mg）を添加し、24時間静置した。その後、サンプルを遠心分離（10,000 rpm, 5 min.）にて回収し、洗浄操作（遠心分離：10,000 rpm, 5 min. 20 times, 溶媒；水）を行うことで測定サンプルを調製した。また7日間の測定期間の後にHF aq.にてMOFを分解し、得られたゲストの吸光度をゲストの全内包量として規格化を行った。
　図21には、吸収スペクトルによる可視光照射下と紫外光照射下でのレソルフィンの放出挙動を示す。紫外光照射下（Open相）では測定時間を延長するにつれてゲストの放出量が増加していく一方で、可視光照射下（Closed相）では、測定時間を延長しても吸光度の増加はほぼ見られなかったことがわかる。
　12時間の測定期間においても可視光照射下（Closed相）ではゲストの放出を抑制することが可能であることが示唆された。このことからP3部位が光に応答したゲートとして機能していることがわかる。
　図22には、ゲストにレソルフィンを用いて約20分間隔で紫外光と可視光を交互に照射させた際でのゲストの放出挙動を示す。紫外光照射下（Open相）の際にゲストが放出される様子が確認され、可視光照射下（Closed相）の際にはゲストの放出が抑制されており、段階的にゲストの放出が制御可能であることがわかる。
本発明は、ゲスト分子の取込み及び放出機能を有する機能性材料に関する分野に有用である。
 

Claims (17)

  1. 金属原子に配位可能な官能基（配位官能基）を２以上有する有機配位子と、前記有機配位子の配位官能基と結合する金属イオンと含み、１の金属イオンが２以上の配位官能基と結合して複数の有機配位子を連結した構造を有する金属有機構造体、及び前記金属有機構造体の表面の少なくとも一部に刺激応答性ポリマーを固定化した、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体。
  2. 前記刺激応答性ポリマーは、前記有機配位子に結合することで前記金属有機構造体に固定化される請求項１に記載の複合体。
  3. 前記刺激応答性ポリマーは、温度応答性ポリマー、pH応答性ポリマー又は光応答性ポリマーである請求項１又は２に記載の複合体。
  4. 前記温度応答性ポリマーは、下限臨界溶解温度(LCST)を有するLCSTタイプ、又は上限臨界溶解温度(UCST)を有するUCSTタイプであり、前記pH応答性ポリマーはpH変化に応答し相転移を誘起するタイプであり、光応答性ポリマーは光刺激に応答し相転移を誘起するタイプである請求項３に記載の複合体。
  5. 前記LCSTタイプ温度応答性ポリマーが、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)、ポリ（Ｎ－アルキルメタアクリルアミド）、ポリ(Ｎ－ビニルアルキルアクリルアミド)、ポリ（Ｎ－ビニルメタアクリルアミド）、ポリビニルアルキルエーテル、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコールブロック共重合体、アミノ基を有するアクリル酸エステル重合体若しくはメタクリル酸エステル重合体、ポリエチレングリコール誘導体、オリゴエチレングリコールを側鎖に持つアクリル酸エステル重合体若しくはメタクリル酸エステル重合体、又はポリアミノ酸であり、前記UCST型の温度応答性を有するポリマーが、ポリエチレンオキシド、ポリ（ビニルメチルエーテル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ウラシルアクリレート）、ポリ（メチルアクリルアミド）/ポリ（N-アセチルアクリルアミド）共重合体、ポリ（N-アクリロイルアスパラギンアミド）、ポリ（N-アクリロイルグルタミンアミド）、ポリ（N-アクリロイルグリシンアミド）、ポリ（N-メチルアクリロイルアスパラギンアミド）、又はポリ（リボアデニル酸）である請求項４に記載の複合体。
  6. 前記pH応答性ポリマーが、ポリ(Ｎ－ビニルアルキルアクリルアミド)、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)／ポリメタクリル酸共重合体、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)／ポリアクリル酸共重合体、ポリ(2-エトキシエチルビニルエーテル)、ポリイソブチルビニルエーテル、ポリ［6-（ビニロキシ）ヘキサン酸］、ポリ[6-(2-ビニルオキシエトキシ)]ヘキサン酸、又はポリ[4-(2-ビニルオキシエトキシ)]安息香酸である請求項３に記載の複合体。
  7. 前記光応答性ポリマーが、ポリ(Ｎ－ビニルアルキルアクリルアミド)、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)／ポリ｛6-[4-（4-ピリジルアゾ）フェノキシ]ヘキサメタクリレート共重合体、ポリ(Ｎ－アルキルアクリルアミド)／ポリ[ｎ-（4-フェニルアゾフェニル）アクリルアミド]共重合体、ポリ{4-[2-（ビニロキシ）エトキシ]アゾベンゼン}／ポリ[2-（2-エトキシ）エトキシエチルビニルエーテル]ブロック共重合体である請求項３に記載の複合体。
  8. 前記ポリ(Ｎ－ビニルアルキルアクリルアミド)がポリ－ｎ－イソプロピルアクリルアミド（PNIPAM）である請求項５～７のいずれか１項に記載の複合体。
  9. 金属有機構造体の表面の刺激応答性ポリマーによる修飾率は0%を超え、25%以下の範囲である、但し、修飾率は、金属有機構造体を構成する有機配位子が有する反応性官能基の数と刺激応答性ポリマーのモル比である、請求項１～８のいずれか１項に記載の複合体。
  10. 金属有機構造体は、粒子径が１ｎｍ～５ｍｍの範囲である請求項１～９のいずれか１項に記載の複合体。
  11. 金属原子に配位可能な官能基（配位官能基）を２以上有し、かつ温度応答性ポリマーが有する反応性官能基と反応性を有する反応性官能基を有する有機配位子と、前記有機配位子の配位官能基と結合する金属イオンと含み、１の金属イオンは、２以上の配位官能基と結合して複数の有機配位子を連結した構造を有する金属有機構造体を調製する工程、
    前記金属有機構造体と反応性官能基を有する刺激応答性ポリマーとを、前記金属有機構造体中の有機配位子が有する反応性官能基と、前記刺激応答性ポリマーが有する反応性官能基とが反応し得る条件に付して、前記金属有機構造体の表面の少なくとも一部に刺激応答性ポリマーを固定化した、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体を得る工程、
    を含む、金属有機構造体－刺激応答性ポリマー複合体の製造方法。
  12. 請求項１～１０のいずれかに記載の複合体の製造方法である請求項１１に記載の製造方法。
  13. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体（但し、温度応答性ポリマーは下限臨界溶解温度(LCST)を有するLCSTタイプである）にゲスト分子を取込みかつ封止することを含む、ゲスト分子含有金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体の製造方法であって、
    前記温度応答性ポリマーのLCST未満の温度で、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を浸漬することで前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を得る工程、及び
    前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を温度応答性ポリマーのLCSTを超える温度に暴露して、取込んだゲスト分子を金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体内に封止することで、ゲスト分子含有金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を得る工程を含む方法。
  14. 請求項１～１０のいずれかに記載の金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体（但し、上限臨界溶解温度(UCST）を有するUCSTタイプである）にゲスト分子を取込みかつ封止することを含む、ゲスト分子含有金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体の製造方法であって、
    前記温度応答性ポリマーのUCST超の温度で、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を浸漬することで前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を得る工程、及び
    前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を温度応答性ポリマーのUCST以下の温度に暴露して、取込んだゲスト分子を金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体内に封止することで、ゲスト分子含有金属有機構造体－温度応答性ポリマー複合体を得る工程を含む方法。
  15. 請求項１～１０のいずれかに記載の金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体にゲスト分子を取込みかつ封止することを含む、ゲスト分子含有金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体の製造方法であって、
    前記pH応答性ポリマーの溶解するpH領域で、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体を浸漬することで前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体を得る工程、及び
    前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体をpH応答性ポリマーの不溶化するpH領域に暴露して、取込んだゲスト分子を金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体内に封止することで、ゲスト分子含有金属有機構造体－pH応答性ポリマー複合体を得る工程を含む方法。
  16. 請求項１～１０のいずれかに記載の金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体にゲスト分子を取込みかつ封止することを含む、ゲスト分子含有金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体の製造方法であって、
    前記光応答性ポリマーの溶解する紫外光照射下で、ゲスト分子を溶解又は分散した溶媒中に金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体を浸漬することで前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体を得る工程、及び
    前記ゲスト分子を取込んだ金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体を光応答性ポリマーの不溶化する可視光照射下に暴露して、取込んだゲスト分子を金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体内に封止することで、ゲスト分子含有金属有機構造体－光応答性ポリマー複合体を得る工程を含む方法。
  17. 前記ゲスト分子は、治療薬、予防薬又は検査薬の有効成分である、請求項１３～１６に記載の方法。
     
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