CN106573068A - 能够控制客体放出的金属有机结构体‑刺激响应性聚合物复合体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供能够进行可逆的放出控制、迅速地进行放出控制、且能够应对多种客体分子的放出的具有客体放出控制功能的MOF。包含具备2个以上能够与金属原子配位的官能团(配位官能团)的有机配位基和与上述有机配位基的配位官能团键合的金属离子，并且具有1个金属离子与2个以上的配位官能团键合而将多个有机配位基连结的结构的金属有机结构体；以及在上述金属有机结构体的表面的至少一部分上固定刺激响应性聚合物而得到的金属有机结构体‑刺激响应性聚合物复合体。上述刺激响应性聚合物也可以通过与上述有机配位基键合而被固定。

Description

能够控制客体放出的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复 合体
技术领域
本发明涉及能够控制客体分子放出的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体。更详细而言，涉及由有机配位基和连结有机配位基的金属离子构成的金属有机结构体、以及在上述金属有机结构体的表面的至少一部分上固定刺激响应性聚合物而得到的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体。进而本发明还涉及金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的制造方法及含有客体分子的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的制造方法。
[关联申请的相互参照]
本申请主张2014年5月8日申请的日本特愿2014-097006号的优先权，其全部记载特别地作为公开内容而援引于此。
背景技术
作为在基本骨架中具有有机物且具有纳米级的空孔的有机多孔性物质，已知有金属有机结构体(MOF：Metal-Organic Framework)(参照非专利文献1)。金属有机结构体是将有机配位基通过与金属离子的配位键集聚而成的结构体。
MOF由于为多孔性物质，所以具有客体分子的摄入及放出功能，作为储藏材料的利用受到期待。特别是，对客体分子的放出的控制在作为储藏材料的利用中是重要的功能。关于MOF的客体分子的放出控制的报告，已知有例如1)利用在MOF中添加阳离子(Na+)的放出控制(非专利文献2)；2)对MOF进行二氧化硅涂布，利用对pH进行响应的MOF的分解的放出控制(非专利文献3)；3)在MOF骨架中使用药物分子，利用MOF的分解的放出控制(非专利文献4)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：O.M.Yaghi等.Science，2002，295，469.
非专利文献2：J.An等.，J.Am.Chem.Soc.2009，131，8376
非专利文献3：W.Lin等.，J.Am.Chem.Soc.2009，131，14261
非专利文献4：S.R.Miller等.，Chem.Commun.2010，46，4526.
非专利文献1～4的全部记载特别地作为公开内容而援引于此。
发明内容
发明所要解决的问题
然而，上述非专利文献2～4中记载的MOF的客体分子的放出是利用不可逆的现象的放出。具有可逆的放出控制手段的MOF是未知的。进而，可迅速地进行放出控制的手段、能够应对多种客体分子的放出的手段也是未知的。
本发明的课题是提供能够进行可逆的放出控制、迅速地进行放出控制、且能够应对多种客体分子的放出的、具有客体放出控制功能的MOF。进而本发明的课题是提供使用了具有客体放出控制功能的MOF的含有客体分子的MOF。
用于解决问题的方法
本发明如下所述。
[1]一种金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体，其是在金属有机结构体的表面的至少一部分上固定刺激响应性聚合物而得到的复合体，
所述金属有机结构体包含具备2个以上能够与金属原子配位的官能团(配位官能团)的有机配位基、和与上述有机配位基的配位官能团键合的金属离子，并且具有1个金属离子与2个以上的配位官能团键合而将多个有机配位基连结的结构。
[2]根据[1]所述的复合体，其中，
上述刺激响应性聚合物通过与上述有机配位基键合而固定于上述金属有机结构体上。
[3]根据[1]或[2]所述的复合体，其中，
上述刺激响应性聚合物为温度响应性聚合物、pH响应性聚合物或光响应性聚合物。
[4]根据[3]所述的复合体，其中，
上述温度响应性聚合物为具有下限临界溶解温度(LCST)的LCST类型、或具有上限临界溶解温度(UCST)的UCST类型，上述pH响应性聚合物为响应pH变化而诱发相转变的类型，光响应性聚合物为响应光刺激而诱发相转变的类型。
[5]根据[4]所述的复合体，其中，
上述LCST类型温度响应性聚合物为聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚(N-烷基甲基丙烯酰胺)、聚(N-乙烯基烷基丙烯酰胺)、聚(N-乙烯基甲基丙烯酰胺)、聚乙烯基烷基醚、聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物、具有氨基的丙烯酸酯聚合物或甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙二醇衍生物、侧链上具有低聚乙二醇的丙烯酸酯聚合物或甲基丙烯酸酯聚合物、或聚氨基酸，上述UCST型的具有温度响应性的聚合物为聚环氧乙烷、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基醇)、聚(甲基丙烯酸羟基乙酯)、聚(尿嘧啶丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰胺)/聚(N-乙酰基丙烯酰胺)共聚物、聚(N-丙烯酰基天冬酰胺)、聚(N-丙烯酰基谷氨酰胺)、聚(N-丙烯酰基甘氨酰胺)、聚(N-甲基丙烯酰基天冬酰胺)、或聚(核糖腺苷酸)。
[6]根据[3]所述的复合体，其中，
上述pH响应性聚合物为聚(N-乙烯基烷基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)/聚甲基丙烯酸共聚物、聚(N-烷基丙烯酰胺)/聚丙烯酸共聚物、聚(2-乙氧基乙基乙烯基醚)、聚异丁基乙烯基醚、聚[6-(乙烯氧基)己酸]、聚[6-(2-乙烯基氧基乙氧基)]己酸、或聚[4-(2-乙烯基氧基乙氧基)]苯甲酸。
[7]根据[3]所述的复合体，其中，
上述光响应性聚合物为聚(N-乙烯基烷基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)/聚{6-[4-(4-吡啶基偶氮)苯氧基]六甲基丙烯酸酯共聚物、聚(N-烷基丙烯酰胺)/聚[N-(4-苯基偶氮苯基)丙烯酰胺]共聚物、聚{4-[2-(乙烯氧基)乙氧基]偶氮苯}/聚[2-(2-乙氧基)乙氧基乙基乙烯基醚]嵌段共聚物。
[8]根据[5]～[7]中任一项所述的复合体，其中，
上述聚(N-乙烯基烷基丙烯酰胺)为聚-N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的复合体，其中，
金属有机结构体的表面的利用刺激响应性聚合物的修饰率为超过0％且25％以下的范围，其中，修饰率为构成金属有机结构体的有机配位基所具有的反应性官能团的数目与刺激响应性聚合物的摩尔比。
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的复合体，其中，
金属有机结构体的粒径为1nm～5mm的范围。
[11]一种金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的制造方法，其包括以下工序：
调制金属有机结构体的工序，所述金属有机结构体包含有机配位基和金属离子，所述有机配位基具备2个以上能够与金属原子配位的官能团(配位官能团)，且具备与温度响应性聚合物所具有的反应性官能团具有反应性的反应性官能团，所述金属离子与上述有机配位基的配位官能团键合，并且，所述金属有机结构体具有1个金属离子与2个以上的配位官能团键合而将多个有机配位基连结的结构；
得到金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的工序，对上述金属有机结构体和具有反应性官能团的刺激响应性聚合物赋予上述金属有机结构体中的有机配位基所具有的反应性官能团与上述刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团可以发生反应的条件，将刺激响应性聚合物固定在上述金属有机结构体的表面的至少一部分上。
[12]根据[11]所述的制造方法，
其是[1]～[10]中任一项所述的复合体的制造方法。
[13]一种方法，
其是包含将客体分子摄入且密封在[1]～[10]中任一项所述的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体(其中，温度响应性聚合物为具有下限临界溶解温度(LCST)的LCST类型)中的步骤的含有客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体的制造方法，其包括以下的工序：
在低于上述温度响应性聚合物的LCST的温度下，通过将金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体浸渍在溶解或分散有客体分子的溶剂中来得到摄入有上述客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体的工序；以及
通过将摄入有上述客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体暴露在超过温度响应性聚合物的LCST的温度中，将摄入的客体分子密封在金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体内，从而得到含有客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体的工序。
[14]一种方法，
其是包含将客体分子摄入且密封在[1]～[10]中任一项所述的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体(其中，为具有上限临界溶解温度(UCST)的UCST类型)中的步骤的含有客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体的制造方法，其包括以下的工序：
在超过上述温度响应性聚合物的UCST的温度下，通过将金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体浸渍在溶解或分散有客体分子的溶剂中来得到摄入有上述客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体的工序；以及
将摄入有上述客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体暴露在温度响应性聚合物的UCST以下的温度中，将摄入的客体分子密封在金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体内，从而得到含有客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体的工序。
[15]一种方法，
其是包含将客体分子摄入且密封在[1]～[10]中任一项所述的金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体中的步骤的含有客体分子的金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体的制造方法，其包括以下的工序：
在上述pH响应性聚合物发生溶解的pH区域中，通过将金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体浸渍在溶解或分散有客体分子的溶剂中来得到摄入有上述客体分子的金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体的工序；以及
通过将摄入有上述客体分子的金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体暴露在pH响应性聚合物发生不溶化的pH区域中，将摄入的客体分子密封在金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体内，从而得到含有客体分子的金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体的工序。
[16]一种方法，
其是包含将客体分子摄入且密封在[1]～[10]中任一项所述的金属有机结构体-光响应性聚合物复合体中的步骤的含有客体分子的金属有机结构体-光响应性聚合物复合体的制造方法，其包括以下的工序：
在上述光响应性聚合物溶解的紫外光照射下，通过将金属有机结构体-光响应性聚合物复合体浸渍在溶解或分散有客体分子的溶剂中来得到摄入有上述客体分子的金属有机结构体-光响应性聚合物复合体的工序；以及
通过将摄入有上述客体分子的金属有机结构体-光响应性聚合物复合体暴露在光响应性聚合物发生不溶化的可见光照射下，将摄入的客体分子密封在金属有机结构体-光响应性聚合物复合体内，从而得到含有客体分子的金属有机结构体-光响应性聚合物复合体的工序。
[17]根据[13]～[16]所述的方法，其中，
上述客体分子为治疗药、预防药或检查药的有效成分。
发明效果
根据本发明，能够提供能够进行可逆的放出控制、可迅速地进行放出控制、且能够应对多种客体分子的放出的具有客体放出控制功能的MOF。
附图说明
图1中示出UiO-NH2-P1的SEM及TEM照片。
图2中示出UiO-NH2-P1的室温下的DLS测定的结果。
图3中示出UiO-NH2-BDC的ATR-IR光谱、P1的ATR-IR光谱和UiO-NH2-P1的ATR-IR光谱。
图4中示出DMSO-d6：HF aq.＝400μl：20μl混合溶液中的P1的1H NMR光谱、UiO-NH2-BDC的1H NMR光谱和UiO-NH2-P1的1H NMR光谱。
图5中示出UiO-66的XRPD图案、UiO-NH2-BDC的XRPD图案和UiO-NH2-P1的XRPD图案。
图6中示出利用吸收光谱的25℃和40℃下的试卤灵的放出行为、25℃和40℃下的咖啡因的放出行为、和25℃和40℃下的普鲁卡因酰胺的放出行为。
图7中示出客体中使用试卤灵并以约20分钟间隔使温度在20℃与40℃间交替变化时的客体的放出行为。
图8中示出客体中使用咖啡因并追踪在测定开始阶段客体在40℃下的放出行为，从测定开始起60分钟后使温度变化成25℃时的客体的放出行为。
图9中示出客体中使用试卤灵且40℃下的UiO-NH2-BDC的客体的放出行为、25℃下的UiO-NH2-PNIPAM的客体的放出行为、和40℃下的UiO-NH2-PNIPAM的客体的放出行为。
图10中示出UiO-NH2-P2的TEM照片。
图11中示出UiO-NH2-P2的室温下的DLS测定的结果。
图12中示出UiO-NH2-BDC的ATR-IR光谱、P2的ATR-IR光谱和UiO-NH2-P2的ATR-IR光谱。
图13中示出DMSO-d6：HF aq.＝400μl：20μl混合溶液中的P2的1H NMR光谱、UiO-NH2-BDC的1H NMR光谱和UiO-NH2-P2的1H NMR光谱。
图14中示出UiO-66的XRPD图案、UiO-NH2-BDC的XRPD图案和UiO-NH2-P2的XRPD图案。
图15中示出利用吸收光谱的pH缓冲液(pH 6.86或pH 4.01)中的普鲁卡因酰胺的放出行为。
图16中示出客体中使用普鲁卡因酰胺并以约20分钟间隔使pH在7.3以上和4.4以下交替变化时的客体的放出行为。
图17中示出UiO-NH2-P3的TEM照片。
图18中示出UiO-NH2-BDC的ATR-IR光谱、P3的ATR-IR光谱和UiO-NH2-P3的ATR-IR光谱。
图19中示出DMSO-d6：HF aq.＝400μl：20μl混合溶液的P3的1H NMR光谱、UiO-NH2-BDC的1H NMR光谱和UiO-NH2-P3的1H NMR光谱。
图20中示出UiO-66的XRPD图案、UiO-NH2-BDC的XRPD图案和UiO-NH2-P3的XRPD图案。
图21中示出利用吸收光谱的可见光下和紫外光下的试卤灵的放出行为。
图22中示出客体中使用试卤灵并以约20分钟间隔交替地照射可见光和紫外光时的客体的放出行为。
图23中示出pH响应性聚合物显示响应性的机理。
图24的A～C中分别示出实施例1～3的反应路线。
具体实施方式
[金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体]
本发明涉及金属有机结构体、及在上述金属有机结构体的表面的至少一部分上固定刺激响应性聚合物而得到的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体，所述金属有机结构体包含具备2个以上能够与金属原子配位的官能团(配位官能团)的有机配位基和与上述有机配位基的配位官能团键合的金属离子，并且具有1个金属离子与2个以上的配位官能团键合而将多个有机配位基连结的结构。上述刺激响应性聚合物优选为通过与上述有机配位基键合而被固定的刺激响应性聚合物。
金属有机结构体为通过使有机配位基与金属离子进行溶剂热反应而得到的物质，其基本结构例如记载于非专利文献1和WO2012/120905中。WO2012/120905的全部记载特别地作为公开内容而援引于此。
<有机配位基>
有机配位基具有被称为所谓的“刚直分子”的分子结构。刚直分子是指分子内的旋转或弯曲受到限制的分子，可列举出环状分子、芳香环或连结有芳香环的棒状分子。环状分子的例子中可列举出环糊精。芳香环的例子中包含亚苯基、亚萘基、亚蒽基、并五苯、卟啉、碳硼烷、噻吩、吡啶、富勒烯(例如C60)等。例如，刚直分子可以是包含这些芳香环中的1个的分子或2个以上的芳香环连结而成的分子。刚直分子可以优选为具有1个亚苯基结构的分子、具有2个亚苯基连结而成的二亚苯基结构的分子、具有3个亚苯基连结而成的亚联三苯基结构的分子。
有机配位基是在上述刚直分子中具有2个以上能够与金属离子配位的官能团(配位官能团)的化合物。配位官能团的例子中包含羧基、吡啶基、氰基、氨基、磺酰基、卟啉基、乙酰基丙酮酸酯基、羟基、希夫碱基、氨基酸残基等。作为配位官能团，优选为羧基、吡啶基、氰基、氨基、磺酰基等，特别优选羧基。通过配位官能团为羧基，能够在与金属离子间形成牢固的配位键。1个有机配位基可以优选在有机配位基的任一位置具有2个以上的配位官能团。也可以是在有机配位基的末端具有配位官能团，这从得到金属有机结构体的结构的控制容易、且具有较大的空孔的金属有机结构体的观点出发是优选的。
进而在本发明中，有机配位基为了将刺激响应性聚合物固定，优选含有与刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团具有反应性的反应性官能团。该反应性官能团相对于1个有机配位基可以导入1个或2个以上。反应性官能团的种类可以根据刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团的种类而适当选择，可列举出例如氨基、叠氮基、及其类似物、双键、三键、异氰酸酯基、羟基、硫醇基、醛基等。例如，刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团为琥珀酰亚胺基或异氰酸酯基时，反应性官能团可以是氨基。此外，刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团为炔基时，反应性官能团可以是叠氮基。
另外，在形成金属有机结构体时，也可以使用具有反应性官能团的有机配位基和不具有反应性官能团的有机配位基的混合系。或者，也可以使用具有不同种类的反应性官能团的有机配位基，使具有不同种类的反应性官能团、且物性不同的温度响应性聚合物在1个金属有机结构体中共存。
优选的有机配位基的例子中包含以下的化合物。这些化合物可以参照例如O.M.Yaghi等.，Nature，Vol.423，12June 2003，p705-714；H.Deng等.，Science 336，1018(2012)的记载来获得。这些文献的全部记载特别地作为公开内容而援引于此。
[化学式1-1]
[化学式1-2]
[化学式1-3]
<金属离子>
金属离子是例如锕系元素或镧系元素的金属离子，是元素周期表的第1族～第16族的金属元素的离子。金属离子的具体例子中包含Li+、Na+、K+、Rb+、Be2+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2 +、Sc3+、Y3+、Ti4+、Zr4+、Hf4+、V4+、V3+、V2+、Nb3+、Ta3+、Cr3+、Mo3+、W3+、Mn3+、Mn2+、Re3+、Re2+、Fe3+、Fe2 +、Ru3+、Ru2+、Os3+、Os2+、Co3+、Co2+、Rh2+、Rh+、Ir2+、Ir+、Ni2+、Ni+、Pd2+、Pd+、Pt2+、Pt+、Cu2+、Cu+、Ag+、Au+、Zn2+、Cd2+、Hg2+、Al3+、Ga3+、In3+、Tl3+、Si4+、Si2+、Ge4+、Ge2+、Sn4+、Sn2+、Pb4+、Pb2+、As5+、As3+、As+、Sb5+、Sb3+、Sb+、Bi5+、Bi3+、Bi+及它们的组合。金属离子优选可列举出Zr4+。
<金属有机结构体>
金属有机结构体通过使有机配位基与金属离子基于常规方法(例如参照S.M.Cohen等.，Chem.Commun.，2010，46，7700.；V.Guillerm等，Chem.Commun.，2010，46，767；N.Stock等.，Chem.Rev.2012，112，933-969及O.M.Yaghi等.Science，2002，295，469.)例如进行溶剂热反应来制造金属有机结构体。(这些文献的全部记载特别地作为公开内容而援引于此。)溶剂热反应通常在酸或碱的存在下进行，从常温到高温(300℃)为止，在大气压下或压力容器中投入溶剂和原料，升温至沸点温度以上，在容器内的压力为大气压以上的条件下进行。作为溶剂热反应中的溶剂，还可以使用除水以外的N,N-二乙基甲酰胺(DEF)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。这是由于它们在高温下分解而缓慢地生成胺碱。溶剂热反应的条件可以适当设定。
金属有机结构体优选具有结晶性。从容易制造具有结晶性、或结晶性高的金属有机结构体的观点出发，可以使用在结晶生长时能够控制表面能的抑制剂、例如苯甲酸或醋酸等有机酸。但是，不使用抑制剂也能够制造具有结晶性、或结晶性高的金属有机结构体。具有结晶性可以通过在X射线衍射中观察衍射图案来确认。
此外，金属有机结构体是具有纳米级的空孔的多孔性物质。空孔的尺寸通过有机配位基的长度方向的长度(有机配位基所具有的配位官能团彼此的距离)等来控制。具体而言，空孔的直径例如可以为0.1～10nm的范围、或者0.1～5nm的范围、或者0.1～3nm的范围、或者0.1～2nm的范围、或者0.1～1nm的范围。可以通过考虑摄入本发明的复合体中的客体分子的尺寸来选定有机配位基，从而进行适当调整。
金属有机结构体是粉末或颗粒物，粒径可以为例如1nm～5mm的范围、或者10nm～4mm的范围、或者30nm～3mm的范围、或者50nm～2mm的范围。金属有机结构体的粒径通过选择合成条件能够在广的范围内进行控制，作为小的尺寸，能够得到纳米级的粒子，另一方面，作为大的尺寸，还能够得到毫米级的粒子。
<金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体>
本发明的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体是在上述金属有机结构体的表面的至少一部分上固定刺激响应性聚合物而得到的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体。
温度响应性聚合物一般是其相对于水的溶解性通过温度变化而显著地发生变化的聚合物，有在低温下溶解于水中但若升温至一定温度(下限临界溶解温度：lowercritical solution temperature：LCST)则发生不溶化的LCST类型、和在高温下溶解于水中但若升温至一定温度(上限临界溶解温度：upper critical solution temperature：UCST)则发生不溶化的UCST类型。温度响应性聚合物的平均分子量没有特别限制，例如数均分子量为1,000～30,000的范围，优选为1,000～20,000的范围，更优选为1,000～10,000的范围，进一步优选为1,000～8,000的范围，最优选为1,000～5,000的范围。但是，并不意图限定于该范围。温度响应性聚合物的平均分子量例如可以通过GPC(氯仿)进行测定。
作为LCST型的具有温度响应性的聚合物，已知有例如聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚(N-烷基甲基丙烯酰胺)、聚(N-乙烯基烷基丙烯酰胺)、聚(N-乙烯基甲基丙烯酰胺)、聚乙烯基烷基醚、及聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物。作为其他LCST型温度响应性聚合物，还已知有具有氨基的丙烯酸酯聚合物或甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙二醇衍生物、在侧链上具有低聚乙二醇的丙烯酸酯聚合物或甲基丙烯酸酯聚合物、聚氨基酸等。
作为UCST型的具有温度响应性的聚合物，已知有例如聚环氧乙烷、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基醇)、聚(甲基丙烯酸羟基乙酯)、聚(尿嘧啶丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰胺)/聚(N-乙酰基丙烯酰胺)共聚物、聚(N-丙烯酰基天冬酰胺)、聚(N-丙烯酰基谷氨酰胺)、聚(N-丙烯酰基甘氨酰胺)、聚(N-甲基丙烯酰基天冬酰胺)、聚(核糖腺苷酸)等。
在本发明中，温度响应性聚合物没有特别限制，例如可以是作为聚(N-烷基丙烯酰胺)的选自聚-N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚-N,N-二丙基甲基丙烯酰胺、及聚-N,N-二乙基丙烯酰胺组成的组中的聚丙烯酰胺。聚-N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)由于在接近体温的32℃下具有LCST，所以作为DDS原材料而优选。
温度响应性聚合物可以参照以下的文献，这些文献的全部记载特别地作为公开内容而援引于此。
[温度响应系的聚合物的参照文献]
·Wang，X.；Qiu，X.；Wu，C.Macromolecules 1998，31，2972.
·Aoshima，S.；Oda，H.；Kobayashi，E.Journal of Polymer Science Part A：Polymer Chemistry 1992，11，2407.
·Yoshimitsu，H.；Kanazawa，A.；Kanaoka，S.；Aoshima，S.Macromolecules，2012，45，9427.
这些文献的全部记载特别地作为公开内容而援引于此。
pH响应性聚合物一般是其相对于溶液(例如水溶液、pH缓冲液)的溶解性通过pH变化而显著地发生变化的聚合物，有在高的pH区域中溶解于溶液中但若降低至一定的pH则发生不溶化的类型、和在低的pH区域中溶解于溶液中但若上升至一定的pH则发生不溶化的类型。
将pH响应性聚合物显示响应性的机理示于图23的路线图中。
pH响应性聚合物的平均分子量没有特别限制，例如数均分子量可以为1,000～30,000的范围，优选为1,000～20,000的范围，更优选为1,000～10,000的范围，进一步优选为1,000～8,000的范围。但是，并不意图限定于该范围。pH响应性聚合物的平均分子量例如可以通过GPC(氯仿)进行测定。
pH响应性聚合物没有特别限制，已知有例如聚(N-烷基丙烯酰胺)/聚甲基丙烯酸共聚物、聚(N-烷基丙烯酰胺)/聚丙烯酸共聚物、聚(2-乙氧基乙基乙烯基醚)、聚异丁基乙烯基醚、聚[6-(乙烯氧基)己酸]等。
进而，作为pH响应性聚合物，例如还可以是作为聚(N-烷基丙烯酰胺)系聚合物的聚-N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)/聚丙烯酸共聚物。聚-N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)/聚丙烯酸共聚物由于能够根据其共聚比使发生溶解的pH区域变化，所以作为DDS原材料而优选。进而，作为聚乙烯基醚型的pH响应性聚合物，还可列举出聚[6-(2-乙烯基氧基乙氧基)]己酸、聚[4-(2-乙烯基氧基乙氧基)]苯甲酸等。
pH响应性聚合物参照以下的文献，这些文献的全部记载特别地作为公开内容而援引于此。
[pH响应性聚合物的参照文献]
·Gu，J.；Xia，F.；Wu，Y.；Qu，X.；Yang，Z.；Jiang，L.Journal of ControlledRelease 2007，117，396.
·Hoare，T.；Pelton，R.Macromolecules 2004，37，2544.
·Mohan，Y.M.；Premkumar，T.；Joseph，D.K.；Geckeler，K.E.Reactive&Functional Polymers 2007，67，844.
·Yoo，M.K.Sung，Y.K.；Lee，Y.M.Cho，C.S.Polymer 2000，41，5713.
·Oda，Y.；Tsujino，T.；Kanaoka，S.；Aoshima，S.Journal of Polymer SciencePart A：Polymer Chemistry 2012，50，2993.
这些文献的全部记载特别地作为公开内容而援引于此。
光响应性聚合物一般是其相对于溶剂的溶解性通过光照射而显著地发生变化的聚合物，有在可见光的照射下溶解于溶剂但若照射紫外光则发生不溶化的类型、和在紫外光的照射下溶解于溶剂中但若照射可见光则发生不溶化的类型。光响应性聚合物显示响应性的机理是通过偶氮苯或偶氮吡啶的顺式(溶解)-反式(凝聚)异构化反应而使聚合物的极性发生变化。
光响应性聚合物的平均分子量没有特别限制，例如数均分子量可以为1,000～30,000的范围，优选为1,000～20,000的范围，更优选为1,000～10,000的范围，进一步优选为1,000～8,000的范围，1,000～30,000的范围，优选为1,000～20,000的范围，更优选为1,000～10,000的范围，进一步优选为1,000～8,000的范围。但是，并不意图限定于该范围。光响应性聚合物的平均分子量例如可以通过GPC(氯仿)进行测定。
作为具有光响应性的聚合物，已知有例如聚(N-烷基丙烯酰胺)/聚{6-[4-(4-吡啶基偶氮)苯氧基]六甲基丙烯酸酯共聚物、聚(N-烷基丙烯酰胺)/聚[N-(4-苯基偶氮苯基)丙烯酰胺]共聚物、聚{4-[2-(乙烯氧基)乙氧基]偶氮苯}/聚[2-(2-乙氧基)乙氧基乙基乙烯基醚]嵌段共聚物等。
在本发明中，光响应性聚合物没有特别限制，例如可以是作为聚(N-烷基丙烯酰胺)的聚-N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)/聚{6-[4-(4-吡啶基偶氮)苯氧基]六甲基丙烯酸酯共聚物。聚-N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)/聚{6-[4-(4-吡啶基偶氮)苯氧基]六甲基丙烯酸酯共聚物由于能够根据其共聚比而使发生溶解的极性溶剂变化，所以作为DDS原材料而优选。
光响应性聚合物可以参照以下的文献，这些文献的全部记载特别地作为公开内容而援引于此。
[光响应性聚合物的参照文献]
·Irie，M.；Kungwatchakun，D.Proc.Japan Acad.Ser.B 1992，68，127.
·Han，K.；Su，W.；Zhong，M.；Yan，Q.；Luo，Y.；Zhang，Q.；Li，Y.Macromol.RapidCommun.2008，29，1866.
·Shen，G.；Xue，G.；Cai，J.；Zou，G.Li，Y.；Zhong，M.；Zhang，Q.Soft Matter2012，8，9127.
·Yoshida，T.；Kanaoka，S.Aoshima，S.Journal of Polymer Science Part A：Polymer Chemistry 2005，43，5337.
·Cui，L.；Zhao，Y.Chem.Mater.2004，16，2076.
这些文献的全部记载特别地作为公开内容而援引于此。
根据聚合物的构成成分，还已知有具有pH响应性和温度响应性这两者的聚合物，本发明中也包含将这样的双刺激响应性聚合物作为刺激响应性聚合物使用的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体。
在本发明的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体中，在金属有机结构体的表面的至少一部分上固定有刺激响应性聚合物。刺激响应性聚合物的固定优选通过构成金属有机结构体的有机配位基与刺激响应性聚合物进行键合来实现。具体而言，优选通过上述的有机配位基所具有的反应性官能团与刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团的反应进行键合。有机配位基所具有的反应性官能团及刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团没有限定，但通过它们的反应而形成的键可以是酰胺键、1,2,3-三唑键、二硫键、腙键、或硫醚键。将可形成这些键的有机配位基所具有的反应性官能团及刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团的例子例示于以下的表中。官能团1为有机配位基所具有的反应性官能团的例子，官能团2为刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团的例子。也可以将两者互换。
[表1]
官能团1 官能团2 所形成的键
氨基 琥珀酸酯基 酰胺
叠氮基 炔基 1,2,3-三唑
硫醇基 巯基 二硫
醛基 酰肼基 腙
硫醇基 马来酰亚胺基 硫醚
氨基 异氰酸酯基 脲
[金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的制造方法]
本发明的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的制造方法包括以下的调制金属有机结构体的工序(1)及得到金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的工序(2)。
调制金属有机结构体的工序(1)是调制包含有机配位基和金属离子的金属有机结构体的工序，所述有机配位基具备2个以上能够与金属原子配位的官能团(配位官能团)，且具备与刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团具有反应性的反应性官能团，所述金属离子与上述有机配位基的配位官能团键合，且所述金属有机结构体具有1个金属离子与2个以上的配位官能团键合而将多个有机配位基连结的结构。该工序的详细情况如上述金属有机结构体的调制方法中说明的那样。
得到金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的工序(2)是对上述金属有机结构体和具有反应性官能团的刺激响应性聚合物赋予上述金属有机结构体中的有机配位基所具有的反应性官能团与上述刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团可以发生反应的条件，从而在上述金属有机结构体的表面的至少一部分上固定刺激响应性聚合物，得到金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的工序。对于该工序在以下进行说明。
有机配位基所具有的反应性官能团与其他分子所具有的反应性官能团的反应例如可以依据K.Sada等.，Cryst Eng Comm，2012，14，4137.中记载的方法来进行，可以根据有机配位基所具有的反应性官能团和刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团的种类而进行适当调整。
例如，通过相对于具有反应性官能团的有机配位基，将具有反应性官能团的刺激响应性聚合物以刺激响应性聚合物的反应性官能团相对于有机配位基的反应性官能团的摩尔比为1：0.1～10的范围、优选为1：0.5～5的范围、更优选为1：1～2的范围在有机溶剂中混合，并放置规定时间，能够得到金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体。有机溶剂只要是可以将刺激响应性聚合物溶解并将有机配位基分散的有机溶剂就没有特别限定，例如可以利用氯仿等。放置(反应)温度及时间可以考虑有机配位基及刺激响应性聚合物的种类等而适当选择，但设定为常温(例如20℃)～有机溶剂的沸点的范围是适合的。但是，根据有机配位基及刺激响应性聚合物的种类，例如也可以使用高压釜来实施超过有机溶剂的沸点的温度下的反应。放置(反应)时间可以考虑金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的生成量(率)而适当决定，例如可以设定为1分钟到100小时的范围。但是，并不意图限定于该范围。
反应结束后，从有机溶剂中例如通过离心分离进行固液分离，并根据期望进行洗涤，可以得到金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体。
金属有机结构体与被固定在金属有机结构体上的刺激响应性聚合物的质量比没有特别限制。也根据刺激响应性聚合物的种类或分子量的不同而不同，但刺激响应性聚合物的尺寸通常比金属有机结构体的细孔的尺寸大，因此，刺激响应性聚合物不会进入金属有机结构体的细孔内，大多被固定于金属有机结构体的表面。该情况下，被固定于金属有机结构体上的刺激响应性聚合物的质量比主要依赖于金属有机结构体的种类(特别是构成金属有机结构体的有机配位基所具有的反应性官能团的数目)及表面积、刺激响应性聚合物的分子量来决定。另一方面，从本发明的复合体的性能方面出发，从被摄入金属有机结构体中的客体分子良好地进行向金属有机结构体内的关入和放出的观点出发，可以考虑预定的客体分子的种类或刺激响应性聚合物的种类等而适当决定被固定于金属有机结构体上的刺激响应性聚合物的质量比。被固定于金属有机结构体上的刺激响应性聚合物的、与构成金属有机结构体的有机配位基所具有的反应性官能团的数目的摩尔比(将其称为刺激响应性聚合物的“修饰率”)例如可以是超过0％且25％以下的范围。修饰率优选为1～20％的范围，更优选为2％～15％的范围，进一步优选为3％～15％的范围。
另外，修饰率可以通过下述方法算出：根据被刺激响应性聚合物修饰前的金属有机结构体的1H NMR光谱和被刺激响应性聚合物修饰后的金属有机结构体的1H NMR光谱，由修饰前后的金属有机结构体中的来自有机配位基的峰的积分比而求出实际被刺激响应性聚合物修饰的有机配位基的量，由此算出。此外，可以如以下那样估算出为了将金属有机结构体的最表面整体覆盖所需要的刺激响应性聚合物的量(称为最表面被覆修饰率)。可以估算MOF为正八面体，将MOF的一边的长度假定为200nm，将最表面的晶格结构的厚度假定为有时，实际的修饰率也会大于最表面被覆修饰率。其原因是由于，金属有机结构体为多孔质，存在于内部的有机配位基所具有的反应性官能团也能够与刺激响应性聚合物充分进行反应。例如，在实施例中示出的UiO-NH2-P1的情况下，最表面被覆修饰率被估算为5.14％，与此相对照，通过1H NMR光谱求出的P1部位的修饰率约为11％。
[含有客体分子的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的制造方法]
本发明包含制造含有客体分子的本发明的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的方法。该方法包括以下工序：在本发明的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体中摄入客体分子，得到将客体分子摄入且密封(包合)的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体。
当刺激响应性聚合物为具有下限临界溶解温度(LCST)的LCST类型时，客体分子的摄入可以通过在低于温度响应性聚合物的LCST的温度下，在溶解或分散有客体分子的溶剂中浸渍金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体来实施。温度响应性聚合物的LCST为温度响应性聚合物所固有的特性(温度)。通过考虑想要进行客体分子的摄入及放出的温度域来选择温度响应性聚合物的种类，从而可以设定客体分子的摄入及放出的温度。在低于温度响应性聚合物的LCST的温度下，温度响应性聚合物成为可溶解于溶解或分散有客体分子的溶剂中的状态，由于被固定在金属有机结构体上，所以在溶剂中成为亲和的状态。在游离状态的温度响应性聚合物链之间，客体分子能够从溶剂朝向金属有机结构体移动，其结果是，客体分子被摄入金属有机结构体中。
当刺激响应性聚合物为具有上限临界溶解温度(UCST)的UCST类型时，客体分子的摄入可以通过在超过温度响应性聚合物的UCST的温度下，在溶解或分散有客体分子的溶剂中浸渍金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体来实施。温度响应性聚合物的UCST为温度响应性聚合物所固有的特性(温度)。通过考虑想要进行客体分子的摄入及放出的温度域来选择温度响应性聚合物的种类，从而可以设定客体分子的摄入及放出的温度。在超过温度响应性聚合物的UCST的温度下，温度响应性聚合物成为可溶解于溶解或分散有客体分子的溶剂中的状态，由于被固定在金属有机结构体上，所以在溶剂中成为亲和的状态。亲和的状态是指被修饰在金属有机结构体的表面上的聚合物与溶剂的水分子形成氢键，聚合物链伸长的状态。在游离状态的温度响应性聚合物链之间，客体分子能够从溶剂朝向金属有机结构体移动，其结果是，客体分子被摄入金属有机结构体中。
当刺激响应性聚合物为响应pH变化而诱发相转变的类型时，客体分子的摄入可以通过在pH响应性聚合物发生溶解的pH区域中，将金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体浸渍在溶解或分散有客体分子的溶剂中来实施。pH响应性聚合物的溶解区域为pH响应性聚合物所固有的特性(pH)。通过考虑想要进行客体分子的摄入及放出的pH区域来选择pH响应性聚合物的种类，从而可以设定客体分子的摄入及放出的pH区域。在pH响应性聚合物的溶解区域的pH中，pH响应性聚合物成为可溶解于溶解或分散有客体分子的溶剂中的状态，由于被固定在金属有机结构体上，所以在溶剂中成为亲和的状态。在游离的状态的pH响应性聚合物链之间，客体分子能够从溶剂朝向金属有机结构体移动，其结果是，客体分子被摄入金属有机结构体中。
当刺激响应性聚合物为响应光刺激而诱发相转变的类型时，客体分子的摄入可以通过在光响应性聚合物发生溶解的波长的光照射下，在溶解或分散有客体分子的溶剂中浸渍金属有机结构体-光响应性聚合物复合体来实施。光响应性聚合物的溶解区域为光响应性聚合物所固有的特性(照射光的波长)。通过考虑想要进行客体分子的摄入及放出的溶解区域来选择光响应性聚合物的种类，从而可以设定客体分子的摄入及放出的照射光的波长。在光响应性聚合物的溶解区域中，光响应性聚合物成为可溶解于溶解或分散有客体分子的溶剂中的状态，由于被固定在金属有机结构体上，所以在溶剂中成为亲和的状态。在游离的状态的光响应性聚合物链之间，客体分子能够从溶剂朝向金属有机结构体移动，其结果是，客体分子被摄入金属有机结构体中。
由于金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体中的客体分子的摄入量或摄入速度根据溶剂中的客体分子的状态(溶解或分散状态)、客体分子的浓度、温度(刺激响应性聚合物的游离状态)而发生变化，所以可以通过调整它们来适当控制。溶解或分散客体分子的溶剂可以根据客体分子的种类而适当决定，可例示出例如水、有机溶剂、水与有机溶剂的混合系等。在使用有机溶剂的情况下，可以利用例如甲醇、乙醇、丙醇、甲苯、己烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DEF)、氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、乙腈、1,4-二噁烷等。
对于客体分子的种类没有限制，可以是例如治疗药、预防药或检查药的有效成分。更具体而言，可以是癌或恶性肿瘤的治疗药、预防药或检查药的有效成分。例如可例示出以下的物质。但是，它们说到底是例示，并不意图限定于它们。
[化学式2]
进行规定时间客体分子的摄入而摄入有客体分子的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体在刺激响应性聚合物为LCST类型的情况下，暴露于超过温度响应性聚合物的LCST的温度下，使温度响应性聚合物凝聚并将摄入的客体分子密封在金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体内。具体而言，在进行规定时间客体分子的摄入后，将含有金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体及客体分子的溶剂升温至超过温度响应性聚合物的LCST的温度。从更可靠地进行客体分子向复合体内的密封的观点出发，该升温优选比较急速地进行。
进行规定时间客体分子的摄入而摄入有客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体在温度响应性聚合物为UCST类型的情况下，暴露于温度响应性聚合物的UCST以下的温度下，使温度响应性聚合物凝聚并将摄入的客体分子密封在金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体内。具体而言，在进行规定时间客体分子的摄入后，将含有金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体及客体分子的溶剂降温至温度响应性聚合物的UCST以下的温度。从更可靠地进行客体分子向复合体内的密封的观点出发，该降温优选比较急速地进行。
通过上述方法调制的含有客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体通过在适合的溶剂中再次暴露在低于温度响应性聚合物的下限临界溶解温度的温度下，变成可以将客体分子从金属有机结构体中放出的状态。即，变成温度响应性聚合物在溶剂中游离的状态，客体分子由被密封在金属有机结构体中的状态变化成可放出的状态。将客体分子放出的溶剂没有特别限制，在将本发明的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体利用于药剂放出系统(DDS)的情况下，也可以是体液(血液、淋巴液、唾液等)。
进行规定时间客体分子的摄入而摄入有客体分子的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体在刺激响应性聚合物为响应pH变化而诱发相转变的类型的情况下，暴露在pH响应性聚合物发生不溶化的pH区域的溶剂中，使pH响应性聚合物凝聚并将摄入的客体分子密封在金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体内。具体而言，在进行规定时间客体分子的摄入后，使含有金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体及客体分子的溶剂浸渍到pH响应性聚合物发生不溶化的pH区域的溶剂中。从更可靠地进行客体分子向复合体内的密封的观点出发，该操作优选比较急速地进行。
通过上述方法调制的含有客体分子的金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体通过再次暴露在pH响应性聚合物发生溶解的pH区域的溶剂中，变成可以将客体分子从金属有机结构体中放出的状态。即，变成pH响应性聚合物在溶剂中游离的状态，客体分子由被密封在金属有机结构体中的状态变化成可放出的状态。
进行规定时间客体分子的摄入而摄入有客体分子的金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体在刺激响应性聚合物为响应光刺激而诱发相转变的类型的情况下，暴露在光响应性聚合物发生不溶化的可见光区域下，使光响应性聚合物凝聚并将摄入的客体分子密封在金属有机结构体-光响应性聚合物复合体内。具体而言，在进行规定时间客体分子的摄入后，对含有金属有机结构体-光响应性聚合物复合体及客体分子的溶剂照射光响应性聚合物发生不溶化的可见光。从更可靠地进行客体分子向复合体内的密封的观点出发，该操作优选比较急速地进行。
通过上述方法调制的含有客体分子的金属有机结构体-光响应性聚合物复合体通过在适合的溶剂中再次暴露在光响应性聚合物发生溶解的紫外光照射下，变成可以将客体分子从金属有机结构体中放出的状态。即，变成光响应性聚合物在溶剂中游离的状态，客体分子由被密封在金属有机结构体中的状态变化成可放出的状态。
实施例
以下，基于实施例对本发明更详细地进行说明。但是，实施例为本发明的例示，本发明并不意图限定于实施例。
分析装置
(1)扫描型电子显微镜照片(SEM)
·装置：JSM-7400、日本电子株式会社
·加速电压：1.0kV
·样品处理：不进行利用导电性物质的样品处理
(2)透射型电子显微镜照片(TEM)
·装置：H-8000、Hitachi High-Technologies Corporation
·操作电压：200kV
·样品处理：不进行利用导电性物质的样品处理
(3)1H-NMR光谱
·装置：AVANCE500(500MHz)、Bruker BioSpin K.K.制
(4)X射线衍射装置(XRPD)
·测定装置：D8ADVANCE、Bruker AXS K.K.制
(5)全反射测定法-IR(ATR-IR)
·测定装置：FTIR-4100SK、日本电子株式会社
(6)DLS
·测定装置：Beckman-Coulter Delsa Nano HC
原料
MonoNH2-BDC(BDC：苯二羧酸)
[化学式3]
聚合物P1
数均分子量＝2,000(目录值)
利用GPC(氯仿)的测定结果：
数均分子量＝2,000，重均分子量＝2,100，分子量分布＝1.05
[化学式4]
聚合物P2
数均分子量＝2,000(目录值)
利用GPC(氯仿)的测定结果：
数均分子量＝4,100，重均分子量＝4,200，分子量分布＝1.02
[化学式5]
聚合物P3
数均分子量＝2,000(目录值)
利用GPC(氯仿)的测定结果：
数均分子量＝4,630，重均分子量＝4,150，分子量分布＝1.12
[化学式6]
[表2]
·各聚合物的响应性和分子量
各聚合物 数均分子量 重均分子量 分子量分布(Mw/Mn)
P1(温度响应) 2,000 2,100 1.05
P2(pH响应) 4,100 4,200 1.02
P3(光响应) 4,630 4,150 1.12
参考例1具有氨基的MOF(UiO-NH2-BDC)的合成
在高压釜用试管中加入MonoNH2-BDC(11mg，51μmol)、ZrCl4(12mg，51μmol)，使其溶解于DMF(600mL)中。之后，加热至120℃并静置24小时。静置后，放冷至室温，利用离心分离(2,000rpm，3min.)将样品回收并利用DMF及甲醇进行洗涤操作，从而得到正八面体型的黄色结晶(约20mg)。通过SEM及TEM观察、ATR-IR光谱测定、XRPD测定，确认得到作为目标的UiO-NH2-BDC。
实施例1
(1)具有P1部位的MOF(UiO-NH2-P1)的合成
在螺旋管中加入UiO-NH2-BDC(60mg，约0.2mmol：-NH2)，添加0.1M P1(400mg，0.2mmol)氯仿溶液500μl，在60℃下进行48小时静置。之后，利用离心分离(2,000rpm，3min.)将MOF回收并利用氯仿及甲醇进行洗涤操作。得到约50mg作为目标的UiO-NH2-P1。将反应路线示于图24A中。
图1中示出UiO-NH2-P1的SEM及TEM照片。确认UiO-NH2-P1形成一边为200nm左右的正八面体型结构的样子。此外获知尺寸的分布窄，形成均匀的尺寸及形状的MOF晶体。
图2中示出UiO-NH2-P1的室温下的DLS测定(测定温度为25℃、测定浓度为5mg/1mL)的结果。获知UiO-NH2-P1与通过SEM及TEM观察见到的结果同样地具有150～400nm左右的尺寸。
图3中示出UiO-NH2-BDC的ATR-IR光谱、P1的ATR-IR光谱和UiO-NH2-P1的ATR-IR光谱。如图2中所示的那样，获知由UiO-NH2-P1在1627cm-1处确认到来自P1(amide 1)的峰，另一方面，来自氨基的1257cm-1的峰残留。
由这些ATR-IR光谱的结果获知，在UiO-NH2-P1中残留有未反应的氨基。
图4中示出DMSO-d6：HF aq.＝400μl：20μl混合溶液中的P1的1H NMR光谱、UiO-NH2-BDC的1H NMR光谱和UiO-NH2-P1的1H NMR光谱。由UiO-NH2-P1的1H NMR光谱，确认到来自P1修饰后的配位基的峰及来自未修饰的配位基的峰的存在。此外，根据来自P1修饰后的峰的积分比，P1部位的修饰率为约11％，为P1能够充分覆盖UiO-NH2-BDC表面的值。MOF为正八面体，若将MOF的一边的长度假定为200nm，将最表面的晶格结构的厚度假定为则为了将最表面整体覆盖所需要的P1修饰率(最表面被覆修饰率)估算为5.14％。
图5中示出UiO-66的XRPD图案、UiO-NH2-BDC的XRPD图案和UiO-NH2-P1的XRPD图案。由于在任一XRPD图案中均与UiO-66型的衍射图案一致，所以可认为在维持晶体结构的状态下进行了修饰反应。
(2)内包于UiO-NH2-P1中的客体分子的放出控制
在螺旋管中调制50mM客体(试卤灵、咖啡因、普鲁卡因酰胺)水溶液1ml并添加UiO-NH2-P1(约10mg)，静置24小时。之后，通过将样品利用离心分离(10,000rpm，5min.)回收并进行洗涤操作(离心分离：10,000rpm，5min.20times，溶剂：水)来调制测定样品。此外，在7天的测定期间后，利用HF aq.将MOF分解，将所得到的客体的吸光度作为客体的全内包量进行标准化。
图6中示出利用吸收光谱的25℃和40℃下的试卤灵的放出行为、25℃和40℃下的咖啡因的放出行为、和25℃和40℃下的普鲁卡因酰胺的放出行为。获知在任一客体中，均在25℃(Open相)下随着延长测定时间而客体的放出量逐渐增加，另一方面，在40℃(Closed相)下，即使延长测定时间也几乎见不到吸光度的增加。
暗示了在7天的测定期间也有可能在40℃(Closed相)下抑制任一客体的放出。由此获知，P1部位作为响应温度的门而发挥功能。
图7中示出客体中使用试卤灵以约20分钟间隔使温度在20℃和40℃间交替变化时的客体的放出行为。在25℃(Open相)时确认到客体被放出的样子，在40℃(Closed相)时客体的放出被抑制，获知能够阶段性地控制客体的放出。
图8中示出客体中使用咖啡因并追踪在测定开始阶段以40℃客体的放出行为，从测定开始起60分钟后使温度变化成25℃时的客体的放出行为。获知在40℃的阶段客体的放出被抑制，另一方面，通过使其变化成25℃而客体开始放出的样子。
图9中示出客体中使用试卤灵且40℃下的UiO-NH2-BDC的客体的放出行为、25℃下的UiO-NH2-P1的客体的放出行为、和40℃下的UiO-NH2-P1的客体的放出行为。若将40℃下的UiO-NH2-BDC的客体的放出行为与25℃下的UiO-NH2-P1的客体的放出行为进行比较，则获知通过修饰P1，使得客体的放出速度变慢的样子。由此认为，被修饰在UiO-NH2-P1的表面的P1阻碍客体的放出。
实施例2
(1)具有P2部位的MOF(UiO-NH2-P2)的合成
在螺旋管中加入UiO-NH2-BDC(60mg，约0.2mmol：-NH2)，添加0.1M P2(820mg，0.2mmol)氯仿溶液500μl，在60℃下进行48小时静置。之后，利用离心分离(2,000rpm，3min.)将MOF回收并利用氯仿及甲醇进行洗涤操作。得到约50mg作为目标的UiO-NH2-P2。另外，P2在pH4.01以下的pH区域中通过质子化而发生不溶化，在pH6.86以上的pH区域中，通过脱质子化而溶解。将反应路线示于图24B中。
图10中示出UiO-NH2-P2的TEM照片。确认到UiO-NH2-P2形成一边为200nm左右的正八面体型结构的样子。此外获知尺寸的分布窄、形成均匀的尺寸及形状的MOF晶体。
图11中示出UiO-NH2-P2的室温下的DLS测定(测定温度为25℃、测定浓度为5mg/1mL)的结果。获知UiO-NH2-P2与通过TEM观察见到的结果同样地具有200～400nm左右的尺寸。
图12中示出UiO-NH2-BDC的ATR-IR光谱、P2的ATR-IR光谱和UiO-NH2-P2的ATR-IR光谱。如图12中所示的那样，获知由UiO-NH2-P2在1627cm-1处确认到来自P2(amide 1)的峰，另一方面，来自氨基的1257cm-1的峰残留。
由这些ATR-IR光谱的结果获知，UiO-NH2-P2中残留有未反应的氨基。
图13中示出DMSO-d6：HF aq.＝400μl：20μl混合溶液中的P2的1H NMR光谱、UiO-NH2-BDC的1H NMR光谱和UiO-NH2-P2的1H NMR光谱。由UiO-NH2-P2的1H NMR光谱，确认到来自P2修饰后的配位基的峰及来自未修饰的配位基的峰的存在。此外，根据来自P2修饰后的峰的积分比，P2部位的修饰率为约5.3％，为P2能够充分覆盖UiO-NH2-BDC表面的值。MOF为正八面体，若将MOF的一边的长度假定为346nm，将最表面的晶格结构的厚度假定为则为了将最表面整体覆盖所需要的P2修饰率(最表面被覆修饰率)估算为3.86％。
图14中示出UiO-66的XRPD图案、UiO-NH2-BDC的XRPD图案和UiO-NH2-P2的XRPD图案。由于在任一XRPD图案中均与UiO-66型的衍射图案一致，所以可认为在维持晶体结构的状态下进行了修饰反应。
(2)内包于UiO-NH2-P2中的客体分子的放出控制
在螺旋管中调制50mM客体(普鲁卡因酰胺)水溶液(蒸馏水的实测pH 7.12)1ml并添加UiO-NH2-P2(约10mg)，静置24小时。之后，通过将样品利用离心分离(10,000rpm，5min.)回收并进行洗涤操作(离心分离：10,000rpm，5min.20times，溶剂；水)来调制测定样品。此外，在7天的测定期间后利用HF aq.将MOF分解，将所得到的客体的吸光度作为客体的全内包量进行标准化。
图15中示出利用吸收光谱的pH 6.86的缓冲液中与pH 4.01的缓冲液中的普鲁卡因酰胺的放出行为。获知在pH 6.86的缓冲液中(Open相)中随着延长测定时间而客体的放出量逐渐增加，另一方面，在pH 4.01的缓冲液中(Closed相)，即使延长测定时间也几乎见不到吸光度的增加。
暗示了在7天的测定期间也有可能在pH 4.01的缓冲液中(Closed相)抑制客体的放出。由此获知，P2部位作为响应pH的门而发挥功能。
图16中示出客体中使用普鲁卡因酰胺以约20分钟间隔使pH在7.3以上和4.4以下交替变化时的客体的放出行为。在pH 7.3以上(Open相)时确认到客体被放出的样子，在4.4以下(Closed相)时客体的放出被抑制，获知能够阶段性地控制客体的放出。
实施例3
(1)具有P3部位的MOF(UiO-NH2-P3)的合成
在螺旋管中加入UiO-NH2-BDC(60mg，约0.2mmol：-NH2)，添加0.1M P3(920mg，0.2mmol)氯仿溶液500μl，在60℃下进行48小时静置。之后，利用离心分离(2,000rpm，3min.)将MOF回收并利用氯仿及甲醇进行洗涤操作。得到约50mg作为目标的UiO-NH2-P3。另外，氯仿为能够将P3常时溶解的溶剂，在氯仿溶液中，不需要考虑P3的光异构化。此外，P3若照射10秒钟4W的UV灯，则P3中的偶氮吡啶部位异构化成cis型，分子内的极性提高，在极性溶剂中发生可溶化。将反应路线示于图24C中。
图17中示出UiO-NH2-P3的TEM照片。确认到UiO-NH2-P3形成一边为200nm左右的正八面体型结构的样子。此外获知尺寸的分布窄、形成均匀的尺寸及形状的MOF晶体。
图18中示出UiO-NH2-BDC的ATR-IR光谱、P3的ATR-IR光谱和UiO-NH2-P3的ATR-IR光谱。如图12中所示的那样，获知由UiO-NH2-P3在1681cm-1处确认到来自P3(amide 1)的峰，另一方面，来自氨基的1257cm-1的峰残留。
由这些ATR-IR光谱的结果获知，UiO-NH2-P3中残留有未反应的氨基。
图19中示出DMSO-d6：HF aq.＝400μl：20μl混合溶液中的P3的1H NMR光谱、UiO-NH2-BDC的1H NMR光谱和UiO-NH2-P3的1H NMR光谱。由UiO-NH2-P3的1H NMR光谱，确认到来自P3修饰后的配位基的峰及来自未修饰的配位基的峰的存在。此外，根据来自P3修饰后的峰的积分比，P3部位的修饰率为约13.2％，为P2能够充分覆盖UiO-NH2-BDC表面的值。MOF为正八面体，若将MOF的一边的长度假定为200nm，将最表面的晶格结构的厚度假定为则为了将最表面整体覆盖所需要的P1修饰率(最表面被覆修饰率)估算为5.14％。
图20中示出UiO-66的XRPD图案、UiO-NH2-BDC的XRPD图案和UiO-NH2-P3的XRPD图案。由于在任一XRPD图案中均与UiO-66型的衍射图案一致，所以可认为在维持晶体结构的状态下进行了修饰反应。
(2)内包于UiO-NH2-P3中的客体分子的放出控制
在螺旋管中调制50mM客体(试卤灵)水溶液1ml并添加UiO-NH2-P3(约10mg)，静置24小时。之后，通过将样品利用离心分离(10,000rpm，5min.)回收并进行洗涤操作(离心分离：10,000rpm，5min.20times，溶剂；水)来调制测定样品。此外，在7天的测定期间后利用HFaq.将MOF分解，将所得到的客体的吸光度作为客体的全内包量进行标准化。
图21中示出利用吸收光谱的可见光照射下和紫外光照射下的试卤灵的放出行为。获知在紫外光照射下(Open相)随着延长测定时间而客体的放出量逐渐增加，另一方面，在可见光照射下(Closed相)，即使延长测定时间也几乎见不到吸光度的增加。
暗示了在12小时的测定期间也有可能在可见光照射下(Closed相)抑制客体的放出。由此获知，P3部位作为响应光的门而发挥功能。
图22中示出客体中使用试卤灵以约20分钟间隔使紫外光和可见光交替照射时的客体的放出行为。在紫外光照射下(Open相)时确认到客体被放出的样子，在可见光照射下(Closed相)时客体的放出被抑制，获知能够阶段性地控制客体的放出。
产业上的可利用性
本发明在涉及具有客体分子的摄入及放出功能的功能性材料的领域中是有用的。

Claims (17)

1.一种金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体，其是在金属有机结构体的表面的至少一部分上固定刺激响应性聚合物而得到的复合体，
所述金属有机结构体包含具备2个以上能够与金属原子配位的官能团即配位官能团的有机配位基、和与所述有机配位基的配位官能团键合的金属离子，并且具有1个金属离子与2个以上的配位官能团键合而将多个有机配位基连结的结构。
2.根据权利要求1所述的复合体，其中，所述刺激响应性聚合物通过与所述有机配位基键合而被固定于所述金属有机结构体上。
3.根据权利要求1或2所述的复合体，其中，所述刺激响应性聚合物为温度响应性聚合物、pH响应性聚合物或光响应性聚合物。
4.根据权利要求3所述的复合体，其中，所述温度响应性聚合物为具有下限临界溶解温度即LCST的LCST类型、或具有上限临界溶解温度即UCST的UCST类型，所述pH响应性聚合物为响应pH变化而诱发相转变的类型，光响应性聚合物为响应光刺激而诱发相转变的类型。
5.根据权利要求4所述的复合体，其中，所述LCST类型温度响应性聚合物为聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚(N-烷基甲基丙烯酰胺)、聚(N-乙烯基烷基丙烯酰胺)、聚(N-乙烯基甲基丙烯酰胺)、聚乙烯基烷基醚、聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物、具有氨基的丙烯酸酯聚合物或甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙二醇衍生物、在侧链上具有低聚乙二醇的丙烯酸酯聚合物或甲基丙烯酸酯聚合物、或聚氨基酸，所述UCST型的具有温度响应性的聚合物为聚环氧乙烷、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基醇)、聚(甲基丙烯酸羟基乙酯)、聚(尿嘧啶丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰胺)/聚(N-乙酰基丙烯酰胺)共聚物、聚(N-丙烯酰基天冬酰胺)、聚(N-丙烯酰基谷氨酰胺)、聚(N-丙烯酰基甘氨酰胺)、聚(N-甲基丙烯酰基天冬酰胺)、或聚(核糖腺苷酸)。
6.根据权利要求3所述的复合体，其中，所述pH响应性聚合物为聚(N-乙烯基烷基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)/聚甲基丙烯酸共聚物、聚(N-烷基丙烯酰胺)/聚丙烯酸共聚物、聚(2-乙氧基乙基乙烯基醚)、聚异丁基乙烯基醚、聚[6-(乙烯氧基)己酸]、聚[6-(2-乙烯基氧基乙氧基)]己酸、或聚[4-(2-乙烯基氧基乙氧基)]苯甲酸。
7.根据权利要求3所述的复合体，其中，所述光响应性聚合物为聚(N-乙烯基烷基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)/聚{6-[4-(4-吡啶基偶氮)苯氧基]六甲基丙烯酸酯共聚物、聚(N-烷基丙烯酰胺)/聚[n-(4-苯基偶氮苯基)丙烯酰胺]共聚物、聚{4-[2-(乙烯氧基)乙氧基]偶氮苯}/聚[2-(2-乙氧基)乙氧基乙基乙烯基醚]嵌段共聚物。
8.根据权利要求5～7中任一项所述的复合体，其中，所述聚(N-乙烯基烷基丙烯酰胺)为聚-n-异丙基丙烯酰胺即PNIPAM。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的复合体，其中，金属有机结构体的表面的利用刺激响应性聚合物的修饰率为超过0％且25％以下的范围，其中，修饰率为构成金属有机结构体的有机配位基所具有的反应性官能团的数目与刺激响应性聚合物的摩尔比。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的复合体，其中，金属有机结构体的粒径为1nm～5mm的范围。
11.一种金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的制造方法，其包括以下工序：
调制金属有机结构体的工序，所述金属有机结构体包含有机配位基和金属离子，所述有机配位基具备2个以上能够与金属原子配位的官能团即配位官能团，且具备与温度响应性聚合物所具有的反应性官能团具有反应性的反应性官能团，所述金属离子与所述有机配位基的配位官能团键合，并且，所述金属有机结构体具有1个金属离子与2个以上的配位官能团键合而将多个有机配位基连结的结构；
得到金属有机结构体-刺激响应性聚合物复合体的工序，对所述金属有机结构体和具有反应性官能团的刺激响应性聚合物赋予所述金属有机结构体中的有机配位基所具有的反应性官能团与所述刺激响应性聚合物所具有的反应性官能团可以发生反应的条件，将刺激响应性聚合物固定在所述金属有机结构体的表面的至少一部分上。
12.根据权利要求11所述的制造方法，其是权利要求1～10中任一项所述的复合体的制造方法。
13.一种方法，其是含有客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体的制造方法，包含将客体分子摄入且密封在权利要求1～10中任一项所述的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体中的步骤，其中，温度响应性聚合物为具有下限临界溶解温度即LCST的LCST类型，
所述方法包括以下的工序：
在低于所述温度响应性聚合物的LCST的温度下，通过将金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体浸渍在溶解或分散有客体分子的溶剂中来得到摄入有所述客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体的工序；以及
通过将摄入有所述客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体暴露在超过温度响应性聚合物的LCST的温度下，将摄入的客体分子密封于金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体内，从而得到含有客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体的工序。
14.一种方法，其是含有客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体的制造方法，包含将客体分子摄入且密封在权利要求1～10中任一项所述的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体中的步骤，其中，温度响应性聚合物为具有上限临界溶解温度即UCST的UCST类型，
所述方法包括以下的工序：
在超过所述温度响应性聚合物的UCST的温度下，通过将金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体浸渍在溶解或分散有客体分子的溶剂中来得到摄入有所述客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体的工序；以及
通过将摄入有所述客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体暴露在温度响应性聚合物的UCST以下的温度下，将摄入的客体分子密封于金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体内，从而得到含有客体分子的金属有机结构体-温度响应性聚合物复合体的工序。
15.一种方法，其是含有客体分子的金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体的制造方法，包含将客体分子摄入且密封在权利要求1～10中任一项所述的金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体中的步骤，
所述方法包括以下的工序：
在所述pH响应性聚合物发生溶解的pH区域中，通过将金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体浸渍在溶解或分散有客体分子的溶剂中来得到摄入有所述客体分子的金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体的工序；以及
通过将摄入有所述客体分子的金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体暴露在pH响应性聚合物发生不溶化的pH区域中，将摄入的客体分子密封于金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体内，从而得到含有客体分子的金属有机结构体-pH响应性聚合物复合体的工序。
16.一种方法，其是含有客体分子的金属有机结构体-光响应性聚合物复合体的制造方法，包含将客体分子摄入且密封在权利要求1～10中任一项所述的金属有机结构体-光响应性聚合物复合体中的步骤，
所述方法包括以下的工序：
在所述光响应性聚合物发生溶解的紫外光照射下，通过将金属有机结构体-光响应性聚合物复合体浸渍在溶解或分散有客体分子的溶剂中来得到摄入有所述客体分子的金属有机结构体-光响应性聚合物复合体的工序；以及
通过将摄入有所述客体分子的金属有机结构体-光响应性聚合物复合体暴露在光响应性聚合物发生不溶化的可见光照射下，将摄入的客体分子密封于金属有机结构体-光响应性聚合物复合体内，从而得到含有客体分子的金属有机结构体-光响应性聚合物复合体的工序。
17.根据权利要求13～16所述的方法，其中，所述客体分子为治疗药、预防药或检查药的有效成分。
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