CN107375937B - 利用MOFs对药物分子进行指令化和程序化释放的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明利用官能团配体与特定药物分子之间的对应性，利用MOFs对药物分子进行指令化和程序化释放，包括制备含有功能基团的MOFs材料；将与功能基团具有对应性的药物分子负载到含有功能基团的MOFs材料上，得到负载有药物分子的MOFs材料；将负载有药物分子的MOFs材料置于释放环境中进行药物释放，通过调节MOFs材料中官能团的种类和比例，来调控药物的释放行为。

Description

利用MOFs对药物分子进行指令化和程序化释放的方法
技术领域
本发明属于药物分子释放技术领域，尤其涉及一种利用MOFs对药物分子进行指令化和程序化释放的方法。
背景技术
金属-有机框架材料[Metal-organic Frameworks，MOFs，又称金属有机框架，金属有机骨架材料，金属有机配合物或配位聚合物(coordination polymer)]是由金属离子或离子簇与多齿有机配体自组装而成，兼具有机材料和无机材料共同的特性。自2010年Yaghi课题组合成了一系列同拓扑多官能团金属-有机框架材料(H.Deng,C.J.Doonan,H.Furukawa,R.B.Ferreira,J.Towne,C.B.Knobler,B.Wang,O.M.Yaghi,Science.2010,327,846)并证明其多组分官能团具有连续调控性，使得多组分金属-有机框架材料的发展和应用备受关注。多官能团金属-有机框架材料(MTV-MOFs,Multivariate Metal-organicFrameworks)由于在同一结构的框架中同时具有多种有机官能团，使得同一个MOFs材料的孔中可以具有不同的化学环境。同时MOFs骨架上的官能团提供了多种活性位点，能够选择性的结合特定的客体分子，因此在催化(Q.Liu,H.Cong,H.Deng,J.Am.Chem.Soc.2016,138,13822)，吸附(Y-B.Zhang,H.Furukawa,N.Ko,W.Nie,H.J.Park,S.Okajima,K.E.Cordova,H.Deng,J.Kim,O.M.Yaghi,J.Am.Chem.Soc.2015,137,2641)等领域受到广泛关注。MOF的巨大比表面积和丰富的结构多样性使其在客体分子负载，特别是药物分子的负载方面具有重要的应用价值。
目前用于药物负载的材料大多只有单一的固定能级，与药物分子的相互作用强弱不能调节，使得释放曲线以及释放速率较为单一。而现在对疾病的治疗过程中，对于用药量以及药物在体内的释放量都有个体差异性，需要因人而异。所以这些具有单一结构，单一能级的材料不能满足这些要求。并且，这些材料大多是利用如光、pH等外界刺激或者利用材料本身降解实现对药物分子释放的控制研究，这种释放机理很难找出主客体相互作用对应性，不能够得到理想的释放效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种可控的药物分子释放方法，利用MOFs材料的可修饰性，向MOFs的框架中引入不同的功能基团，这些功能基团的加入改变了MOFs材料孔道的微环境，药物分子在其中会受到强度不一的相互作用的协同作用，调节功能基团在框架中的比例，可以在微观上调节相互作用的强弱，从而宏观上使得药物分子可控性释放，实现药物分子的指令化和程序化释放。指令化是指在单一药物释放中，根据医疗实际需求，精确调控释放曲线、瞬时释放速率和释放峰值的时间。程序化是指在多药物释放体系中，通过对每一种药物组分释放曲线的精确调控，实现对组合药物释放顺序以及释放峰值间隔的调节。
本发明的技术方案可以通过以下技术措施来实现：
利用MOFs对药物分子进行指令化和程序化释放的方法，包括如下步骤：
(1)制备含有两种或两种以上功能基团的MOFs材料；
(2)将与步骤(1)中的功能基团具有对应性的一种或多种药物分子负载到含有功能基团的MOFs材料上，得到负载有药物分子的MOFs材料；
(3)将负载有药物分子的MOFs材料置于释放环境中进行药物释放。
优选地，通过调节MOFs材料中功能基团的种类和比例，来调控药物的释放行为。
优选地，所述的弱相互作用的方式包括氢键、π键、静电作用、亲疏水、范德华力或氢和π形成的弱键。
优选地，所述的功能基团为-H，-NH2，-Br，-Cl2，-NO2，-CH2，-F，-C2H2，-C4H4，-OH，-C2H2，-OR中的任意两种或多种组合。
优选地，所述的药物分子包括含有大π体系类的药物分子，含有羧基，羟基类以及酰胺类的药物分子。
优选地，所述功能基团为-H和-NH2时，选择Ibu或RhB药物分子中的任一种，所述功能基团为-H和-C4H4时，选择Ibu或RhB药物分子中的任一种，当所述功能基团为-NH2和-C4H4时，可选择Ibu、RhB、DOX中的任一种或者两种药物分子的混合物Ibu和RhB、Ibu和DOX。
优选地，步骤(1)中制备含有功能基团的MOFs材料的方法包括，将对苯二甲酸与2-氨基对苯二甲酸或1,4-萘二苯甲酸按比例混合，再将混合物与六水合氯化铁一起加入到N,N-二甲基甲酰胺中，经溶解，加热，离心，回流，干燥，得到MIL-101(Fe)-(NH2)x或MIL-101(Fe)-(C4H4)y材料，其中，x为-NH2在MOFs材料配体中的比例，y为-C4H4在MOFs材料配体中的比例，0≤x，y≤1；或将2-氨基对苯二甲酸或1,4-萘二苯甲酸按比例混合，再将混合物与六水合氯化铁一起加入到N,N-二甲基甲酰胺中，经溶解，加热，离心，回流，干燥，得到MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)y材料，其中，x+y＝1。
优选地，步骤(2)中负载药物分子的方法包括溶液浸泡法，具体为将含有功能基团的MOFs材料加入到含药物分子的溶剂中，经搅拌、离心、洗涤得到负载药物分子的MOFs材料。
优选地，步骤(2)得到负载有药物分子的MOFs材料后，向负载有药物分子的MOFs材料中加入保护层材料的水溶液，再加入GDA，在紫外灯下辐射30min，洗涤，干燥，得到包裹由保护层的MOFs材料。，再进行步骤(3)的药物释放。
优选地，所述保护层材料为透明质酸。
本发明利用多组分金属-有机框架材料的多孔性以及可设计性，在同一框架中引入多种官能团调控MOFs框架孔的微环境。由于特定的官能团与特定的药物分子可以形成特定的弱相互作用(氢键，π-π键，亲疏水，静电作用，范德华力等)，可控的调节了一种或多种药物分子同时释放。与当前依赖于外界刺激或自身降解而实现的药物释放不同在于本发明的药物释放分子扩散出框架克服了弱相互作用且没有破坏材料结构。
通过控制MOFs材料中官能团的比例，调节MOFs材料与药物分子相互作用的强弱，以此得到单一药物指令化的释放，实现了释放曲线、瞬时释放速率和释放峰值的时间的理想化调控。并且在多种药物同时释放的体系中，对多种药物释放实现程序化设计，使得每一组分释放曲线的分别精确调控，实现对多种药物释放顺序以及释放峰值间隔的调节。
附图说明
利用附图对本发明作进一步说明，但附图中的实施例不构成对本发明的任何限制。
图1是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x样品对Ibu的释放曲线，其中自上至下分别是MIL-101(Fe)(圆圈)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.3(正三角)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.5(倒三角)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.7(菱形)，MIL-101(Fe)-NH2(五角星)；
图2是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x样品对RhB的释放曲线，其中自上至下分别是MIL-101(Fe)-NH2(五角星)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.7(正三角)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.5(倒三角)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.3(圆圈)，MIL-101(Fe)(菱形)；
图3是本发明MIL-101(Fe)-(C4H4)x样品对Ibu的释放曲线，其中自上至下分别是MIL-101(Fe)(五角星)，MIL-101(Fe)-(C4H4)0.3(圆圈)，MIL-101(Fe)-(C4H4)0.5(菱形)，MIL-101(Fe)-(C4H4)0.7(正三角)，MIL-101(Fe)-C4H4(倒三角)。；
图4是本发明MIL-101(Fe)-(C4H4)x样品对RhB的释放曲线，其中自上至下分别是MIL-101(Fe)(五角星)，MIL-101(Fe)-(C4H4)0.3(正三角)，MIL-101(Fe)-(C4H4)0.5(倒三角)，MIL-101(Fe)-(C4H4)0.7(圆圈)，MIL-101(Fe)-C4H4(菱形)；
图5是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品对Ibu的释放曲线，其中自上至下分别是MIL-101(Fe)-NH2(菱形)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.7(C4H4)0.3(圆圈)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.5(C4H4)0.5(正三角)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.7(C4H4)0.3(倒三角)，MIL-101(Fe)-C4H4(五角星)；
图6是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品对RhB的释放曲线，其中自上至下分别是MIL-101(Fe)-NH2(五角星)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.7(C4H4)0.3(倒三角)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.5(C4H4)0.5(正三角)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.7(C4H4)0.3(圆圈)，MIL-101(Fe)-C4H4(菱形)；
图7是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品对DOX的释放曲线，其中自上至下分别是MIL-101(Fe)-NH2(五角星)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.7(C4H4)0.3(圆圈)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.5(C4H4)0.5(正三角)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.3(C4H4)0.7(倒三角)，MIL-101(Fe)-C4H4(菱形)；
图8是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品对Ibu和RhB两种药物分子的释放曲线，其中a自上至下分别是MIL-101(Fe)-C4H4(五角星)，(MIL-101(Fe)-(NH2)0.3(C4H4)0.7(圆圈)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.5(C4H4)0.5(正三角)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.7(C4H4)0.3(倒三角)，MIL-101(Fe)-NH2(菱形)；b自上至下分别是MIL-101(Fe)-NH2(五角星)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.7(C4H4)0.3(倒三角)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.5(C4H4)0.5(正三角)，(MIL-101(Fe)-(NH2)0.3(C4H4)0.7(圆圈)，MIL-101(Fe)-C4H4(菱形)；
图9是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品对Ibu和DOX两种药物分子的释放曲线，其中a自上至下分别是MIL-101(Fe)-C4H4(菱形)，(MIL-101(Fe)-(NH2)0.3(C4H4)0.7(圆圈)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.5(C4H4)0.5(正三角)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.7(C4H4)0.3(倒三角)，MIL-101(Fe)-NH2(五角星)；b自上至下分别是MIL-101(Fe)-NH2(五角星)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.7(C4H4)0.3(圆圈)，MIL-101(Fe)-(NH2)0.5(C4H4)0.5(正三角)，(MIL-101(Fe)-(NH2)0.3(C4H4)0.7(倒三角)，MIL-101(Fe)-C4H4(菱形)。
图10是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品同时负载Ibu和DOX两种药物时，DOX每天的释放量。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面将进一步阐述本发明的具体实施例。
MOFs材料的制备：
(1)：将对苯二甲酸和2-氨基对苯二甲酸按一定的摩尔比与六水合氯化铁一起加入到N,N-二甲基甲酰胺，再经加热，离心，回流，干燥，得到MIL-101(Fe)-(NH2)x样品，其中x为氨基在MOFs材料配体中的比例；
(2)：将对苯二甲酸和1,4-萘二苯甲酸按一定的摩尔比与六水合氯化铁一起加入到N,N-二甲基甲酰胺，再经加热，离心，回流，干燥，得到MIL-101(Fe)-(C4H4)x样品，其中x为-C4H4在MOFs材料配体中的比例；
(3)：将2-氨基对苯二甲酸和1,4-萘二苯甲酸按一定的摩尔比与六水合氯化铁一起加入到N,N-二甲基甲酰胺，再经加热，离心，回流，干燥，得到MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品，其中x为氨基在MOFs材料配体中的比例。
同理可制得-H，-NH2，-Br，-Cl2，-NO2，-CH2，-F，-C2H2，-C4H4，-OH，-C2H2，-OR等官能团，中任意两种或多种官能团的MOFs材料，如MIL-101(Fe)-(OH)x(C2H2)1-x、MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)y(F)1-x-y、MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)y(Br)z(NH2)w(F)1-x-y-z-w等。
单一药物分子的负载：
将所得含有功能基团的MOFs材料，加入到相应药物分子溶液或药物分子的混合溶液中，经过搅拌得到负载药物分子的MOFs材料。
所述的药物分子包括含有大π体系类的药物分子，含有羧基，羟基类及酰胺类的药物分子，进一步的包括Ibu、RhB、DOX、具有-COOH的青霉素，头孢分子、具有-OH的阿司匹林、乙酰螺旋霉素、多西他赛、具有-NH2的氯霉素、带有π体系的土霉素，表阿霉素以及伊立替康药、带有-CH2、-CH3的红霉素、利福平等。
本实施例中以含有-NH2、-H、-C4H4功能基团的组合的MOFs为例，将所得的含有功能基团组合的MOFs材料分别加入到浓度为80mg/mL的Ibu、RhB或DOX乙醇溶液中，经过24h的搅拌，经离心得到负载有Ibu、RhB或DOX药物分子的MOFs。将透明质酸溶解在去离子水溶液中，超声至完全溶解，向负载有药物分子的MOFs中加入透明质酸的水溶液，加入GDA后，在紫外灯下辐射30min，去离子水洗涤3次后，真空干燥后，得到负载药物分子的复合材料，然后进行释放行为的测试。
多种药物分子的负载：
本实施例中同样以含有-NH2、-H、-C4H4功能基团的组合的MOFs为例，将所得的含有功能基团组合的MOFs材料加入到Ibu和RhB的混合溶液或者Ibu和DOX的混合溶液中，经过搅拌，离心得到负载有Ibu/RhB或者Ibu/DOX的MOFs。向负载有两种药物分子的MOFs中加入透明质酸的水溶液，加入GDA后，在紫外灯下辐射30min，去离子水洗涤3次后，真空干燥后，得到负载药物分子的MOFs，然后进行释放行为的测试。
释放行为测试：
将上述负载有药物分子的MOFs装入透析袋，放入4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲溶液中，在特定的时间间隔取出释放溶液，检测其释放量，并绘制释放曲线。
实验结果分析：
图1是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x样品对Ibu的释放曲线，由图中可知随NH2基团比例增加，Ibu药物分子的释放减缓。
图2是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x样品对RhB的释放曲线，由图中可知随NH2基团比例增加，RhB药物分子的释放减缓。
图3是本发明MIL-101(Fe)-(C4H4)x样品对Ibu的释放曲线，由图中可知随C4H4基团比例增加，Ibu药物分子的释放减缓。
图4是本发明MIL-101(Fe)-(C4H4)x样品对RhB的释放曲线，由图中可知随C4H4基团比例增加，RhB药物分子的释放减缓。
图5是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品对Ibu的释放曲线，由图中可知随NH2基团比例减小，C4H4基团比例增加，Ibu药物分子的释放减缓。
图6是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品对RhB的释放曲线，由图中可知随NH2基团比例减小，C4H4基团比例增加，RhB药物分子的释放减缓。
图7是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品对DOX的释放曲线，由图中可知随NH2基团比例减小，C4H4基团比例增加，DOX药物分子的释放减缓。
图8是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品同时负载Ibu和RhB两种药物时对两种药物分子的释放曲线，由图中可知随NH2基团比例增加，C4H4基团比例减小，Ibu药物分子的释放减缓，而RhB药物分子的释放加快。
图9是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品同时负载Ibu和DOX两种药物时对两种药物分子的释放曲线，由图中可知随NH2基团比例增加，C4H4基团比例减小，Ibu药物分子的释放减缓，而DOX药物分子的释放加快。
图10是本发明MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x样品同时负载Ibu和DOX两种药物时，DOX每天的释放量，由图中可知，DOX每天的最大释放量的峰值跨度达到12天，总的释放时间超过40天。
本发明使用MIL-101(Fe)-(NH2)x，MIL-101(Fe)-(C4H4)x，MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x(x＝0-1)分别单负载，Ibu，RhB和DOX在这些单负载的体系中，MOFs与药物分子间的相互作用能级实现了连续调节，并从其中得出了不同官能团与不同药物分子之间的一对一的相互作用相对强弱的关系，Ibu与-NH2官能团形成较强的相互作用，RhB，DOX与-C4H4官能团形成较强的相互作用，从而产生一对一的特异选择性，进而控制药物的释放。改变功能基团比例，调控了药物释放的曲线，释放速率以及释放峰值出现的时间，实现了药物分子的指令化释放。
本发明还利用-NH2与Ibu以及-C4H4与RhB和DOX一一对应性，实现对Ibu和RhB，Ibu和DOX的同时连续调节释放。在MIL-101(Fe)-(NH2)x(C4H4)1-x同时负载Ibu和RhB，Ibu和DOX的体系中，随着-NH2比例增加时，Ibu释放速率减慢，而相反的RhB和DOX的释放加快。这说明通过改变MOFs中的官能团，能够准确的同时调控两种药物分子的释放行为，得到多种药物分子同时指令化释放。且在Ibu和DOX共释放的体系中，DOX每天的最大释放量的峰值跨度达到12天，总的释放时间超过40天，该结果是在本发明第一次得到。通过调节配体在框架中的比例，能够得到理想的药物释放曲线以及最大释放量出现的时间，实现药物程序化释放。
本发明涉及的功能基团中，-NH2、-OH、-OR、-F、-Cl2可能与具有-COOH的青霉素，头孢分子，具有-OH的阿司匹林、乙酰螺旋霉素、多西他赛以及具有-NH2的氯霉素、阿莫西林之间形成氢键，-C4H4、-C2H2有可能与带有π体系的土霉素，表阿霉素以及伊立替康药形成π-π相互作用，还可能与带有-CH2、-CH3的红霉素、利福平药物分子形成CH/π弱相互作用，-F也能够与疏水药物分子紫杉醇形成亲疏水的相互作用。所以将任意两种组合例如-(OH)x(C2H2)1-x应该能够同时调控青霉素和表阿霉素或者红霉素。-(NH2)x(C4H4)y(F)1-x-y调节青霉素，伊立替康以及紫杉醇。更多的组合官能团可能会可以调节更多的药物分子同时进行调节。原因是改变官能团比例和种类，调节MOFs的能级，利用弱相互作用对于含有特定官能团的药物分子进行筛选释放，调节释放速率的快慢，实现药物分子的程序化释放。
本发明可能能够应用于所有能够被官能团修饰的孔材料体系：UiO-66，UiO-67，UiO-68，MIL-53，MIL-88，MIL-101(金属节点包括Cr，Fe，V等)等MIL系列；IRMOF-n(1-16)，IRMOF-74(金属节点包括Zn，Mg，Fe，V，Ni等)，MOF-177，MOF-520，MOF-525等MOF体系；UMCM-1等UMCM体系，PCN-222，PCN-224等PCN系列；NU-100，NU-110等NU系列；ZIF-8，ZIF-9等ZIF系列等，以及其他能够使用直接法或后修饰法合成的孔材料。
本发明制备的MOFs负载多种药物分子的复合材料制备方法简单，并利用保护层提高了材料的稳定性，且通过官能团的修饰，连续调控了MOFs的能级以及主客体相互作用的强弱，实现了同时调控多种药物释放曲线，释放量以及释放速率，因此实现了多种药物分子同时指令化和程序化的释放。
且本方法可以应用到能够调节官能团的所有MOFs或者能够精确调控官能团的其他纳米材料中，并通过对多种官能团的调节，调节载体能级以实现客体分子(不仅是药物分子)的释放，有可能也会调节客体分子与主体材料之间利用弱相互作用(氢键，π-π键，亲疏水，静电作用，范德华力等)而达到的吸附，分离，筛选等。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (5)

1.MOFs在制备对药物分子进行指令化和程序化释放的药物中的应用，其特征在于，包括如下步骤：
（1）制备含有功能基团的MOFs材料，所述的功能基团为-NH2和-C4H4；
（2）将与步骤（1）中的功能基团具有弱相互作用的两种药物分子负载到含有功能基团的MOFs材料孔道中，得到负载有药物分子的MOFs材料，所述药物分子为Ibu和RhB或者Ibu和DOX；
（3）通过控制MOFs材料中官能团的比例，调节MOFs材料与药物分子相互作用的强弱，以此得到多种药物释放的程序化设计。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，步骤（1）中制备含有功能基团的MOFs材料的方法包括，将2-氨基对苯二甲酸或1,4-萘二苯甲酸按比例混合，再将混合物与六水合氯化铁一起加入到N,N-二甲基甲酰胺中，经溶解，加热，离心，回流，干燥，得到MIL-101(Fe)-(NH2) x (C4H4)y材料，其中，x+y=1。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，步骤（2）中负载药物分子的方法包括溶液浸泡法，具体为将含有功能基团的MOFs材料加入到含药物分子的溶剂中，经搅拌、离心、洗涤得到负载药物分子的MOFs材料。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，步骤（2）得到负载有药物分子的MOFs材料后，向负载有药物分子的MOFs材料中加入保护层材料的水溶液，再加入GDA，在紫外灯下辐射30min，洗涤，干燥，得到包裹有保护层的MOFs材料。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述保护层材料为透明质酸。
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